JPH01261382A - アルキレンジアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の技術的分野］ 本発明は、新規なアルキレンジアミン誘導体およびグル
タミン酸遮断剤に関するものである。

［発明の背景］ グルタミン酸は甲殻類では興奮性神経伝達物質であると
いう説が有力である。また、グルタミン酸はは乳類中枢
神経においても興奮性の神経伝達物質の一つの候補物質
と考えられている。

グルタミン酸のこれらの機能を抑制する遮断剤としては
グルタミン酸のγ−メチルエステルが良く知られている
。しかしながら、グルタミン酸のγ−メチルエステルの
グルタミン酸遮断作用は、１０−２〜１０−３Ｍの高濃
度で作用が現われる程度にすぎず、実用的なグルタミン
酸遮断剤としては充分ということはできない。

またジルチアゼム（Ｄｉｌｔｉａｚｅ■）およびカロベ
リン（Ｃａｒｏｂｅｒｉｎｅ）がグルタミン酸の反応を
抑制することも報告されている（生体の化学、３０（２
）：８２−９１．１９７９）が、その作用は他の伝達物
質の遮断剤、例えば、アセチルコリンに対する抗コリン
剤、ヒスタミンに対する抗ヒスタミン剤等の作用に比べ
弱く、グルタミン酸遮断作用としては、ザリガニ開鋏筋
標本にグルタミンＩｖ（ＩＸＩＯ−’Ｍ）を適用した際
に誘発される脱分極に対して、ジルチアゼムとカロベリ
ンとは共に薬物濃度（２Ｘ１０−４Ｍ）でおよそ３０％
の抑制しか示さず、またこの作用は選択的なものでない
。

さらにまた、５−メチル−１−フェニル−２−（３−ピ
ペリジノプロピルアミン）ヘキサン−１−オールなどの
７ミノアルコールがグルタミン酸遮断作用を示すことも
報告されているが、このアミノアルコールのグルタミン
酸遮断作用も低濃度では充分とはいえない。

また、アルキレンジアミン誘導体もしくはその塩がグル
タミン酸の遮断剤として有用であることも知られている
（特開昭６２−２７７３７１号公報、同６２−２７７３
７２号公報参照）。

［発明の構成］ 本発明は、特にグルタミン酸の遮断剤として有用な新規
なアルキレンジアミン誘導体もしくはその塩を提供する
ものである。

本発明の新規なアルキレンジアミン誘導体は下記の式を
有するものである。

［ただし、 Ｒ１は、炭素数３〜１６の直鎖状もしくは分枝状の脂肪
族炭化水素基、炭素数５〜１６の脂環式炭化水素基、ア
ルキル基で置換されたかもしくは置換されていないアリ
ール基、アルキル基で置換されたかもしくは置換されて
いないアリール基置換アルキル基（アルキル基の炭素数
は２〜１６）、炭素数３〜１６のエーテル結合を含む脂
肪族炭化水素基、炭素数６〜１０の脂環式炭化水素同志
もしくは該脂環式炭化水素と炭素数１〜８の脂肪族炭化
水素基とがエーテル結合で結合された基、またはアルキ
ル基で置換されたかもしくは置換されていないアリール
基同志もしくは該アリール基と炭素数１〜８の脂肪族炭
化水素基とがエーテル結合で結合された基であり。

Ｙは酸素原子または硫黄原子であり、 Ｚは酸素原子または＞ＮＲ７基（ただし、Ｒ１は水素原
子または炭素数１〜８の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族
炭化水素基である）であり、Ｒ２は、水素原子、炭素数
１−１１の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族炭化水素基、
またはと同じであり、ＳはＯ〜３の整数である）で表さ
れる基であり、 Ｒ３は、水素原子、炭素数１−ｔｔの直鎖状もしくは分
枝状の脂肪族炭化水素基、アルキル基置換もしくは非置
換のアリール基置換アルキルｊＪｉ（アルキル基の炭素
数は１〜８）、アルキル基置換もしくは非置換のアリー
ル基で置換された水酸基を有するアルキル基（アルキル
基の炭素数は１〜８）、ｊＲＪ数２〜１１のエステル結
合を含む脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１１．のエーテ
ル結合を含む脂肪族炭化水素基、またはアルキル基にエ
ーテル結合を含むアルアルキル基（アルキル基の炭素数
は２〜５）であり。

Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は、互いに同一でも、異っていて
もよく、水素原子、炭素数６以下の直鎖状もしくは分枝
状の飽和もしくは不飽和のアルキル基、炭素数６以下の
フルコキシ基、炭素数６以下のアシル基、炭素数６以下
のアシルオキシ基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいアルアルキル基（アルキ
ル基のＴＲ”Ｘ　ｔｌ□は１〜５）、ヒドロキシル基、
ヒドロキシアルキル基（アルキル基の炭素数は１〜３）
、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基であ
り、ｍおよびｎは、Ｏまたはｌであり、 ｐは２〜ｌＯの整数であり、 ｑは４〜７の整数である］。

上記の式において、脂肪族炭化水素基は飽和炭化水素基
および不飽和炭化水素基のいずれであってもよいが、飽
和炭化水素基であることが好ましい。

１１７１は、炭素数３〜１６の直鎖状もしくは分枝状の
アルキル２！（例、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、あるいは２−エチルヘキシル、５−メ
チルヘキシル、４−メチル−１−（３−メチルブチル）
ペンチル、５−メチル−１−（３−メチルブチル）ヘキ
シル、３−フェニル−１−（３−メチルブチル）プロピ
ル）、もしくはフェニル基であることが好ましい。

Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜１１の直鎖状もしくは分
校状のアルキル基（例、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシル）、もしくは
、 Ｉ Ｒ’−Ｚ−Ｃ−（ＣＨ２）ｓ−（ただし、Ｒ１，Ｙおよ
びＺは前記と同じであり、Ｓは０〜３の整数である）で
表される基であることが好ましく。

Ｒ３は、水素原子、炭素数１−’１１の直鎖状もしくは
分枝状のアルキル基（例、プロピル、インプロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキシル
、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシル）、炭素数
２〜１１のエステル結合を含む脂肪族炭化水素基（例、
ブチリルオキシプロピル、インブチリルオキシエチル、
バレリルオキシエチル、インバレリルオキシエチル、カ
プロイルオキシエチル、イソカプロイルオキシエチル）
、炭素数３〜１４のエーテル結合を含む脂肪族炭化水素
基（例、イソプロポキシエチル、インブチルオキシエチ
ル、インプロポキシプロビル、ペンチルオキシプロピル
、イソペンチルオキシエチル）、アリールオキシアルキ
ル（アルキル基の炭素数は２〜５）、もしくはアラルキ
゛ルオキシアルキル（アルキル基の炭素数は２〜５）で
あることが好ましい。

Ｒａ、　Ｒ５およびＲ６は、互いに同一でも、異ってい
てもよく、水素原子、炭素数６以下の直鎖状もしくは分
枝状の飽和もしくは不飽和のアルキル基（例、ブチル、
イソブチル、ペンチル□、インペンチル、ヘキシル）、
炭素ａ６以下のフルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、インブトキ
シ、ペンチルオキシ、官ソペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ）、炭素数６以下のアシル基（例、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、バレリル）、炭素数６以下の７シ
ルオキシ基（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブ
チリルオキシ）、置換基を有していてもよいアリール基
（例、フェニル、ナフチル、トルイル、キシリル）、置
換基を有していてもよいアルアルキル基（ただし、アル
キル基の炭素数は１〜５、例、ベンジル、フェニルエチ
ル、フェニルプロピル、キシリルメチル）、ヒドロキシ
ル基、ヒドロキシアルキル基（アルキル基の炭素数は１
〜３、例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル）、ハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素）、ニトリル基、
ニトロ基、アミノ基である。

また、上記の式において、ｐは２または３であることが
好ましく、モしてｑは５もしくは６であることが好まし
い。

本発明のアルキレンジアミン誘導体は、置換基を有する
ピペリジン基、ピロリジン基、ベルヒドロアゼピン基、
ベルヒドロアゾシン基がその窒素原子を介してアルキル
アミンの炭素原子に結合している化合物であり、任意の
有機酸もしくは無機酸との塩としても得ることができる
。そのような有機酸の例としては、シュウ酸、フマル酸
、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸を挙げることができ、また無機
酸の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン
酸を挙げることができる。

なお、本発明の化合物を殺昆虫剤などの農薬として用い
る場合には、任意の酸との塩にて使用することができる
が、医薬として用いる場合には生理的に許容し得る酸と
の塩として使用することが必要である。そのような酸の
例としては、塩酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸を挙ケることができる。

本発明のフルキレンジアミン誘導体の例としては下記の
化合物を挙げることができる。

Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）グルタミン酸ビス（３
−メチルブチル）アミド ビス（３−メチルブチル）　　２−（３−ピペリジノプ
ロピルアミノ）マロネート Ｎ、Ｎ’−ビス（３−メチルブチル）−２−（３−ピペ
リジノプロピルアミノ）プロパンジアミド Ｎ−［４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンチル
］−α−（３−ピペリジノプロピルアミノ）アセタミド 上記の各化合物と、塩酸、フマル酸、マレイン酸、シュ
ウ酸などの酸との塩 本発明のアルキレンジアミン誘導体を医薬品として用い
る場合には、通常の医薬品投与に際して利用される組成
物とじて各種の形態（例、粉末、顆粒、錠剤、注射薬、
座薬）にて使用される。

本発明のアルキレンジアミン誘導体を神経疾患治療薬と
して用いる場合の投与量は、注射剤では１日０．１ｍｇ
　〜５０ｍｇ、経口投与では１日１ｍｇ〜５００　ｍ　
ｇの範囲の量であるが年令、症状等により増減すること
ができる。

また、本発明のフルキレンジアミン誘導体を昆虫類など
の害虫駆除に用いる場合には、そのまま水で希釈して使
用するか、または農薬補助剤を用いて農薬製造分野にお
いて一般的に行われている方法により種々の形態にして
使用することができる。また、実際の使用に際しては、
直接そのまま使用するか、または水で所望濃度に希釈し
て使用することができる。農薬補助剤としては例えば希
釈剤（例、溶媒、増量剤、担体）、界面活性剤（例、乳
化剤、分散剤）、安定剤、固着剤を挙げることができる
。

［発明の効果］ 本発明のフルキレンジアミン誘導体は、特ニクルタミン
酸遮断剤として有用であり、既知のグルタミン酸のγ−
メチルエステル、ジルチアゼムおよびカロベリンなどの
グルタミン酸遮断剤のグルタミン酸遮断作用に比べ１０
倍〜１００倍以上作用が強い、また、既知の５−メチル
−１−フェニル−２−（３−ピペリジノプロピルアミノ
）ヘキサン−１−オールなどのアミノアルコールに比較
しても顕著に強いグルタミン酸遮断作用を示す。

なお、本発明のアルキレンジアミン誘導体は急性毒性お
よび亜急性毒性のいずれも低いため、グルタミン酸遮断
剤として実用上好ましい。

また、は乳類の脳内にグルタミン酸を注入すると、けい
れん様症状を呈することが知られているから、グルタミ
ン酸遮断剤である本発明のアルキレンジアミン誘導体は
、神経系のバランスの崩れや筋パルスの異常光道などに
起因する神経疾患治療薬として有用である。一方、神経
筋接合部においてグルタミン酸が興奮性神経伝達物質と
して働いている昆虫類に対しては、神経筋接合部を遮断
し昆虫の活動を減弱させることから農薬として有用であ
る。

次に本発明のアルキレンジアミン誘導体の合成例を示す
。

［実施例１］ Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）グルタミン酸ビス（３
−メチルブチル）アミド　ニ塩＃塩＝（ｉ）Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルグルタミンビス（３−メチルブチル
）アミド： Ｚ−ＤＬ−グルタミン酸２．８２ｇ（１０ミリモル）及
びＮ−ヒドロキシスフシイミド２．３１ｇ（２０，１ミ
リモル）の塩化メチレン６０ｒｎｌ懸濁液に、水冷攪拌
下Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド４．１３
ｇ　（２０，０ミリモル）の塩化エチレン２０ｍｆＬ溶
液を約１５分間かけて滴下した。滴下後、室温で１時間
攪拌を行ない、再度反応混合物を水冷してイソアミルア
ミン１．７５ｇ　（２０，１ミリモル）の塩化メチレン
１０ｍ文溶液を１５分間で滴下した０滴下後、室温で一
晩纜拌し、析出した不溶物を濾別し、塩化メチレンで洗
浄した。症液と洗液を合せて、ＩＮ−塩酸、飽和重曹水
、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾繰後、減圧下溶媒留去して白色結晶４．０ｇを得た
。これを酢酸エチル４０　ｍ　ｌに加熱溶解し、不溶物
は濾別した。

濾液を濃縮乾固後、残渣を酢酸エチルから再結晶して、
標題の化合物を白色結晶として２　、７３ｇ（収率：６
５．０％）得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ又３　）　δ　： ０．８９（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

０．９０（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）。

１．０　〜１．８（６Ｈ，ｓｒ）。

１．８　〜２．５（４Ｈ，履）。

２．９〜３．５（４Ｈ，ｍ）。

３．９〜４．３（ＩＨ，■）。

５．０９（２Ｈ，ｓ）。

５．７〜６．１（ＩＨ，鳳）。

６．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

６．５〜７．０（ＩＨ，■）。

７．３２（５Ｈ，ｍ） ＩＲｐＫＩｋ　　（ｃｍ−’）　　： ３２９０　．２９５０　．２９２０　．１６９０　　。

１６４０．１５３０，１４４５，１３６５゜１２７０．
１２４０．　１０５０ （ｉｉ）グルタミン酸　ビス（３−メチルブチル）アミ
ド： 上記化合物（ｉ）１．４９ｇ　（３，５５ミリモル）及
び１０％Ｐｄ／Ｃ０，２２ｇにメタノール１６ｍ文を加
え、常温常圧で４詩間接触水素添加した。触媒を濾別後
、濾液を減圧上濃縮し、残渣に酢酸エチル２５ｍ文を加
えた後、ＩＮ塩酸（７ｍｌ　Ｘ　３）で抽出した。抽出
液を１０％水酸化ナトリウム水溶液−で塩基性とし、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して標題の
化合物を白色結晶として７４４ｍｇ　（収率ニア３．６
％）得た。

ＮＭＲ（０００文３）δ： ０．９１（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

０．９２（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）　。

１．１〜２．１（８Ｈ，諺）。

１．６２（２Ｈ，ｓ）。

２．１〜２．５（２Ｈ，腸）。

２．９〜３．５（５）１．ｍ）　。

６．０〜６．４（１）１．ｍ）。

７．１〜７．５（ＩＨ，＋＊）。

ＩＲｙ＆Ｈ（ｃｍ−’）： ３２９０．２９５０．２９２０，１６３５゜１５４０、
　１４６５．　１３６５ （ｉｉｉ）Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）グルタミン
酸ビス（３−メチルブチル）アミド　ニ塩酸塩二 前記化合物７１９ｍｇ（２，５２ミリモル）及び１−（
３−クロロプロピル）ピペリジン４０８ｍｇ（２，５２
ミリモル）を７０℃で混融後、１１０℃で２．５時間加
熱した。冷却後、反応混合物をエタノ−６ｍＪＬに溶解
し、濃塩酸０．２２ｒｎｌを加えて減圧上濃縮した。残
留物をアセトンＧＩｎλに溶解し、エーテル８ｍ文を加
えて攪拌した。２．５時間後、析出した結晶を辿取し、
アセトンで洗浄、乾燥して標題の化合物の組体４５９ｍ
ｇ（収率：３７．７％）を得た。このものをエタノール
−アセトンから再結晶して標題化合物を白色結晶２７０
ｍｇ　（収率２２．２％）として得た。

ｍｐ：２００〜２０２℃（分解） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３　０　Ｄ　）　　δ　：０．９１
（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

０．９２（６Ｈ，ｄ）。

１．２　〜２．６（１８Ｈ，ｍ）。

２．７〜３．８（１２Ｈ，ｍ）。

３．９６（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ） Ｉ　　Ｒν４０　　（ｃ　ｍ−’）　　：３３６０　．
２９５０　．１　６７５　．１　５５０　　。

１４５０．１４４０ Ｍ　蕩Ｊｆ！　２％は、上記塩酸塩を水酸化ナトリウム
水溶液で処理して得た。

ＮＭＲ（Ｃ００文３）δ： ０．９１（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

０．９２（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　。

１．１〜２．７（２７Ｈ，腸）。

２．８〜３．０（５）１．嘗）。

６．２〜６．６（ＩＨ，ｍ）。

７．１　〜７．５（ＩＨ，腸）。

ＩＲｙＭＳｄｔ（Ｃｍ−’）： ３２８０．２９５０．２９３０．１６４０　。

１５５０．１４６５ ［実施例２］ ビス（３−メチルブチル）２−（３−ピペリジノプロピ
ルアミノ）マロネート　シュウ耐塩：（ｉ）ビス（３−
メチルブチル）マロネート：マロン酸１０．４ｇ　（１
００ミリモル）、イソアミルアルコール５２．９ｇ（６
００ミリモル）及びＰ−トルエンスルホン酸０．０２ｇ
のベンゼン６０　ｍ　ｆＬ温溶液、ディーン・シュタル
ク（Ｄｅａｒ＋−９ｔａｒｋ）装置で水を共沸留去しな
がら１６時間攪拌下に加熱還流した。冷接、反応混合物
を飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下にベンゼン及び過剰のイソ
アミルアルコールを留去後、残渣物を減圧蒸留して無色
油状物の標題化合物ｔｓ、９ｇ（収率：６９．２％）を
得た。

ｂ、ｐ、：　１０１−１０２℃／　２　ｍ　ｍ　Ｈｚ（
文献値、１４４〜１４６℃／　ｌ　２　ｍ　ｍ　ｇ　）
ＮＭＲ（Ｃ００文３）・δ： ０．９２（１２Ｈ，ｄ）　。

１．０〜１．９（６Ｈ，ｍ）。

３．５５（２Ｈ，ｓ）。

３．９〜４．３（４）１．ｍ） （ｉｉ）ビス（３−メチルブチル）　２−ブロモマロネ
ート： Ｌ記化合物（ｉ）６．１１ｇ（２５，０ミリモル）の四
塩化炭素１２ｍＪｌ溶液に臭素４．１２ｇ（２５，８ミ
リモル）の約１／ｌＯを滴下し、反応混合物を温風で暖
めて反応を開始させた。残りの臭素は室温で約１０分間
かけて滴下し１滴下後反応混合物を１時間加熱還流した
。冷接１反応混合物にエーテル３０ｍｕを加え、５％炭
酩ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで洗浄後、減圧下溶媒留去して、標題の化合物の
相体７．７７ｇ（収率：９６．２％）を無色油状物とし
て得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ１３）δ： ０．９３（１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ｌｌｉＨｚ）　。

１．０〜２．０（６Ｈ，ｍ）　。

３．９〜４．４（４）１．ｍ）　。

４．８２（２Ｈ，鵬） （ｉｉｉ）ビス（３−メチルブチル）　　２−（３−ピ
ペリジノプロピルアミノ）マロネート　シュウ酸１１！
： １−（３−アミノプロピル）−ピペリジン１．３２ｇ（
９，２８ミリモル）のベンゼン６ｍ文溶液に、上記化合
物（ｉｉ）相体、１．５０ｇのベンゼン６ｍｌ溶液を、
攪拌しながら２５分間で滴下した０滴下後、室温で１．
５時間攪拌を続け、反応混合物を水（１０ｍＭで５回）
、続いて飽和食塩水（１０ｍＪＬで１回）で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液に
小過剰の塩酸／エタノールを加え、減圧下にベンゼン及
びエタノールを留去した。残渣にエーテル３０　ｍ　ｌ
を加え、不溶物を濾別し、濾液を水（１０ｍＭで３回）
で抽出した。抽出した水層を炭酸水素ナトリウムを加え
てアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。この抽出
液を食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下溶媒留去して値色油状の標題化合物の遊離塩基の相体
０．３５ｇを得た。

この相体０．３５ｇをエタノール６ｍＪ１に溶解し、シ
ュウ酸Φ二水和物２３０ｍｇ　（１，８ミリモル）のエ
タノール２ｍＪｌ溶液を加えた。減圧下溶媒留去後、得
られた淡黄白色結晶をエタノ−ルーア七トンから再結晶
して、白色結晶の標題化合物２９４ｍｇを得た。

ｍｐ：１４６〜１４８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０．８７（１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　。

１．０　〜２．０（１４Ｈ，鵬） ２．５〜２．７（２Ｈ，＊）　。

２．８〜３．４（６Ｈ，厘）。

３．８〜４．４（５Ｈ，層） ＩＲｙｌｌＨ（Ｃｍ−’）： ３４４０．３４００，２９５０，２９２０゜２６７０．
１７６５，１７４０，１６４０゜１６１０．１４００．
１２３０．７１５遊離塩基は標題化合物を炭酸水素ナト
リウムで処理して得た。

ＮＭＲ（ＤＤＣ交３）δ： ０．９２（１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　。

１．０　〜１．９（１５Ｈ，ｍ）。

２．１　〜２．５（８Ｈ，ｍ）。

２．６０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．９〜４．３（５Ｌ層） ＩＲｙ＆Ｓｊ’（Ｃｍ−’）　　； ２９５０．２９２０，１６５０，１６３０゜１４６０、
　１２００．　１１５０ ［実施例３１ Ｎ、Ｎ’−ビス（３−メチルブチル）−２−（３−ピペ
リジノプロピルアミノ）プロパンジアミド　ニ塩酸塩： （ｉ）Ｎ、Ｎ’−ビス（３−メチルブチル）プロパンジ
アミド： マロン酸（２，０８ｇ、２０．０ミリモル）及びＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド（５，０６ｇ、４４ミリモル）
の酢酸エチル２０ｍ文混合物を氷冷し、攪拌下ジシクロ
へキシルカルボジイミド（９，０８ｇ、４４ミリモル）
の酢酸エチル２０ｍ１溶液を滴下した０滴下終了後、１
時間水冷下撹拌した。イソアミルアミン（３，８４ｇ、
４４ミリモル）の酢酸エチル（２０ｍＪｌ）溶液を水冷
下滴下し１滴下完了後室温で２時間攪拌した。不溶物を
濾別し、線源をＩＮ−塩酸、重畳水、ついで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、白色結晶（３，６０ｇ）を得た。このものをざ
らにヘキサンから再結晶して標題の化合物を白色結晶と
して得た。（収量３．００ｇ、８２．２％）。

ＮＭＲ（ＤＤＣｆＬ３）δ： ０．９０（１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）　。

１．２　〜１．９（６Ｈ，層）。

３．１５（２Ｈ，ｓ）。

３．１〜３．４（４Ｈ，ｍ）。

７．２（２Ｈ，ｂｒ） ＩＲｙ＆９＋ｉ　　（ｃｍ−’）： ３３１０．２９５０，２８６０，１６６０゜１６３０．
１５３０，１３６５，１３０５゜１２３０．１１５０．
９９５ （ｉｉ）Ｎ　、　Ｎ　’−ビス（３−メチルブチル）−
２−ブロモプロパンジアミド： 臭素６．４６ｇをクロロホルムで５０ｍＪｌにうすめて
臭素−クロロホルム溶液（０，１３ｇ／ｍ文）溶液を調
製した。（ｉ）で調製したアミド（２，５５ｇ、１４ミ
リモル）のクロロホルム３５ｍｊＬ溶液に、上記臭素−
クロロホルム溶液（１７，２ｍＭ、１４ミリモル）を滴
下した。室温にて終夜攪拌した０反応混合物を重曹水、
ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウで乾燥後
減圧下溶媒留去して、黄色の粗結晶（３，５８ｇ）を得
た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、目的物（２，１８ｇ）を得た。ヘキサンから再
結晶して、標題の化合物を白色結晶として得た（収量２
　、０４ｇ　、　５５　、７％）。

ＮＭＲ（ＤＤＣ文３）δ： ０．９１（１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）　。

１．２〜１．９（６Ｌｍ）。

３．１〜３．３（４）１．輸）。

４．６９（ＩＨ，ｓ）。

７．２６（２Ｈ，ｂｒ） Ｉ　　Ｒｐ　ＫＮ　　（ｃ　ｍ−’）　　：３４００　
．３２７０　．３０７０　．２９５０　　。

２８６０．１６７０，１５５５，１４６０゜１４３５．
１３８０，１３６０，１３０５゜１２６５．１２２０，
１１９０，１１８０゜１００５．８２５，６２０ （ｉｉｉ）　Ｎ　、　Ｎ　’−ビス（３−メチルブチル
）−２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）プロパンジ
アミド　二塩酸塩： 上記％／ブロモ体（ｉｉ）（１，３１ｇ、５．０ミリモ
ル）のベンゼン（１０ｍＪ１）溶液に室温下１−（３−
７ミノプロビル）ピペリジン（１，４２ｇ、１０ミリモ
ル）のベンゼン（５ｍｆＬ）溶液を滴下した。室温にて
３時間攪拌した後、反応混合物を水、ついで飽和食塩水
で洗浄し、無水ｉｔ酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒
留去して無色油状（１，５８ｇ）を得た。このものをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得た油状
物をエタノールに溶解して６Ｎ−塩＃／エタノールの小
過剰を加えて減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え
てｃＷｉしたところ結晶化した。このものを酢酸エチル
−エタノールから再結晶して標題の化合物を白色側状晶
として得た（収量６５０ｍｇ、２８．５％）。

ｍ　ｐ　：　２１７〜２２１　”Ｃｊ　（分解）ＩＲｙ
ｌｉＨＩｃ　（ｃｍ−’）： ３３８０．３２２０，２９４０，１６９５゜遊離１１！
基は、上記二塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で処理し
、クロロホルムで抽出して得た。

ＮＭＲ（ＤＤＣ交３）δ： ０．９１（１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ｆｉ、２Ｈｚ）　。

１．２〜１．９（１４Ｈ，ｍ）。

２．１〜２．９（９）１．■）。

３．１〜３．４（４Ｈ，ｍ）　。

３．５８（ＩＨ，ｓ）。

７．６（２Ｈ，ｍ） ＩＲνｌ１ｆｌｌｉ（Ｃニー１）よ ３３５０．３３００．２９５０．２８７０　。

２７６０．１６５５，１５１０，１４４０゜１３６５．
１３００．　１２６５，１２４０゜１１５０．１１２５ ［実施例４］ Ｎ−［４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンチル
］−α−（３−ピペリジノプロピルアミノ）アセタミド
　二塩酸塩： （ｉ）α−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−［４
−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンチル］アセト
アミド： Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン０．８６ｇ（４
，１ミリモル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド０．４
７ｇ（４，１ミリモル）との塩化メチレン１６　ｍ　ｌ
溶液に水冷下ＤＣＣ０，８５ｇの塩化メチレン溶液（１
０ｎｎＪｌ）をゆっくり滴下した。滴下完了後、水冷下
で１時間攪拌し、ついで水冷下２，８−ジメチルノナン
−５−アミン０．７０ｇの塩化メチレン溶液（１０ｍＭ
）滴下した０滴下完了後、水冷下で１時間。

ついで室温下−晩攪拌した。析出物を濾別し塩化メチレ
ンで洗浄し、洗液と線源とを併せて減圧下濃縮した。残
渣に酢酸エチルを加えて溶解させ不溶成分を濾別後、Ｉ
Ｎ−塩酸、重曹水、ついで飽和食塩水の順で洗すし、無
水硫酸ナトリウムで屹燥した。減圧上溶媒留去して白色
固体を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し、標題の化合物を得た（収量１．１６
ｇ、７８％）。

ＮＭＲ（ＤＤＣす３）δ： ０．８６（１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）　。

０．９〜１．８（ＩＯＨ，鵬）。

３．６〜４．１（ＩＨ，ｍ）。

３．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈ２）。

５．１２（２Ｈ，ｓ）。

５．５０（ＩＨ，ｂｒ）　。

５．７５（ＩＨ，ｄ）。

７．３３（５Ｈ，腸） ＩＲｙｌｉＨ（ｃｍ−’）： ３３８０．３２７５，３１４０，３０７０゜２９４０．
２８６０，１７２５，１６５０゜１５４０．１４６５，
１４４５，１４３０゜１３９５．１３８０，１３４５，
１２７０゜１２５０，１１５５，１０８０，１０６０゜
７６０．７２０，６９０，６３０ （ｉｉ）グリシン−［４−メチル−１−（３−メチルブ
チル）ペンチルアミド］　： （ｉ）で調製したアセトアミド１．１６ｇ（３，２０ミ
リモル）のメタノール溶液（１５ｍＪ１）に１０％パラ
ジウム−炭素（０，２１ｇ）を加えて、水素ガス気流五
三晩攪拌した０反応混合物を一過し、メタノールで洗浄
、濾液と洗液とを併せて減圧下濃縮した。残渣を塩酸酸
性水に溶解させ、エーテルで洗浄後、水酸化ナトリウム
水溶液にて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。

抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去
して標題の化合物を白色固体として得た（収量０．６２
ｇ、８５％）。

ＮＭＲ（ＤＤＣ！１３）δ： ０．８７（１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）　。

１．０−１．８（１２Ｈ，ｍ）。

３．３４（２Ｈ，ｓ）。

３．６〜４．２（ＩＨ，ｓ）。

６．７〜７．１（ＩＨ，ｄ） Ｉ　　Ｒｐ　！！］長　（ｃｍ−’）：３２８０．２９
５０，２８６０，１６３５゜１５２５．１４６０，１３
８０．１３６０（ｉｉｉ）　Ｎ　−［４−メチル−１−
（３−メチルブチル）ペンチル］−α−（３−ピペリジ
ノプロビルアミン）アセタミド　ニ塩＃塩： （ｉｉ）で調製したグリシン−［４−メチル−１−（３
−メチルブチル）ペンチルアミド０．５７ｇと１−（３
−クロロプロピル）ピペリジン０．４０ｇとを混合し、
窒素ガス雰囲気下１１０℃で４時間攪拌した。この反応
混合物を室温まで冷却後、ＩＮ塩酸に溶解し、クロロホ
ルムで洗浄した。この水層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で塩基性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗浄し、１ｉ＆酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒留去し、残渣をエタノールに溶解し、
過剰の塩酸−エタノールを加えた。減圧下溶媒留去し、
残渣を酢酸エチルより再結品して、標題化合物を白色結
晶として、０．４０ｇ得た。（収率：３８％）　　ｍｐ
：２２１〜２２５℃（分解） ＩＲｙＫＨ（ｃｍ−’）： ３４００．３２４０．２９４０．２８６０　。

２７３０．１６７５，１５４０，１４５０゜標題化合物
を水酸化ナトリウム水溶液と処理し、クロロホルムで抽
出してＮ−［４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペ
ンチル１−α−（３−ピペリジノプロビルアミン）アセ
タミドを油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ０文、）δ： ０．８７（１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）　。

０．９〜１．８　（１９Ｈ，■）。

２．１〜２．５（６）１．ｗ）。

２．６２（２Ｂ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

３．２３（２Ｈ，ｓ）。

３．６〜４．１（ｌ）１．蕩）。

６．９（ＩＨ，ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ　ｄ）Ｉ　Ｒｙｎ
ｓｉＬ（ａｍ−’）　　： ３２８０．２９２５，２８３０．２７Ｂ０゜１６４５．
１５１０，１４６０，１３７５゜１３６０．１１５０．
１１２、 特許出願人　　日本ケミファ株式会社 代　理　人　　弁理士　　柳川泰男

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式を有するアルキレンジアミン誘導体もしくは
   その塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ただし、 Ｒ＾１は、炭素数３〜１６の直鎖状もしくは分枝状の脂
   肪族炭化水素基、炭素数５〜１６の脂環式炭化水素基、
   アルキル基で置換されたかもしくは置換されていないア
   リール基、アルキル基で置換されたかもしくは置換され
   ていないアリール基置換アルキル基（アルキル基の炭素
   数は２〜１６）、炭素数３〜１６のエーテル結合を含む
   脂肪族炭化水素基、炭素数６〜１０の脂環式炭化水素同
   志もしくは該脂環式炭化水素と炭素数１〜８の脂肪族炭
   化水素基とがエーテル結合で結合された基、またはアル
   キル基で置換されたかもしくは置換されていないアリー
   ル基同志もしくは該アリール基と炭素数１〜８の脂肪族
   炭化水素基とがエーテル結合で結合された基であり、 Ｙは酸素原子または硫黄原子であり、 Ｚは酸素原子または＞ＮＲ＾７基（ただし、Ｒ＾７は水
   素原子または炭素数１〜８の直鎖状もしくは分枝状の脂
   肪族炭化水素基である）であり、 Ｒ＾２は、水素原子、炭素数１〜１１の直鎖状もしくは
   分枝状の脂肪族炭化水素基、または ▲数式、化学式、表等があります▼（ただし、Ｒ＾１、
   ＹおよびＺは上記と同じであり、ｓは０〜３の整数であ
   る）で表される基であり、 Ｒ＾３は、水素原子、炭素数１〜１１の直鎖状もしくは
   分枝状の脂肪族炭化水素基、アルキル基置換もしくは非
   置換のアリール基置換アルキル基（アルキル基の炭素数
   は１〜８）、アルキル基置換もしくは非置換のアリール
   基で置換された水酸基を有するアルキル基（アルキル基
   の炭素数は１〜８）、炭素数２〜１１のエステル結合を
   含む脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１１のエーテル結合
   を含む脂肪族炭化水素基、またはアルキル基にエーテル
   結合を含むアルアルキル基（アルキル基の炭素数は２〜
   ５）であり、 Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は、互いに同一でも、異っ
   ていてもよく、水素原子、炭素数６以下の直鎖状もしく
   は分枝状の飽和もしくは不飽和のアルキル基、炭素数６
   以下のアルコキシ基、炭素数６以下のアシル基、炭素数
   ６以下のアシルオキシ基、置換基を有していてもよいア
   リール基、置換基を有していてもよいアルアルキル基（
   アルキル基の炭素数は１〜５）、ヒドロキシル基、ヒド
   ロキシアルキル基（アルキル基の炭素数は１〜３）、ハ
   ロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基であり、
   ｍおよびｎは、０または１であり、 ｐは２〜１０の整数であり、 ｑは４〜７の整数である］。 ２、下記式を有するアルキレンジアミン誘導体もしくは
   その塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ただし、 Ｒ＾１は、炭素数３〜１６の直鎖状もしくは分枝状の脂
   肪族炭化水素基、炭素数５〜１６の脂環式炭化水素基、
   アルキル基で置換されたかもしくは置換されていないア
   リール基、アルキル基で置換されたかもしくは置換され
   ていないアリール基置換アルキル基（アルキル基の炭素
   数は２〜１６）、炭素数３〜１６のエーテル結合を含む
   脂肪族炭化水素基、炭素数６〜１０の脂環式炭化水素同
   志もしくは該脂環式炭化水素と炭素数１〜８の脂肪族炭
   化水素基とがエーテル結合で結合された基、またはアル
   キル基で置換されたかもしくは置換されていないアリー
   ル基同志もしくは該アリール基と炭素数１〜８の脂肪族
   炭化水素基とがエーテル結合で結合された基であり、 Ｙは酸素原子または硫黄原子であり、 Ｚは酸素原子または＞ＮＲ＾７基（ただし、Ｒ＾７は水
   素原子または炭素数１〜８の直鎖状もしくは分枝状の脂
   肪族炭化水素基である）であり、 Ｒ＾２は、水素原子、炭素数１〜１１の直鎖状もしくは
   分枝状の脂肪族炭化水素基、または ▲数式、化学式、表等があります▼（ただし、Ｒ＾１、
   ＹおよびＺは上記と同じであり、ｓは０〜３の整数であ
   る）で表される基であり、 Ｒ＾３は、水素原子、炭素数１〜１１の直鎖状もしくは
   分枝状の脂肪族炭化水素基、アルキル基置換もしくは非
   置換のアリール基置換アルキル基（アルキル基の炭素数
   は１〜８）、アルキル基置換もしくは非置換のアリール
   基で置換された水酸基を有するアルキル基（アルキル基
   の炭素数は１〜８）、炭素数２〜１１のエステル結合を
   含む脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１１のエーテル結合
   を含む脂肪族炭化水素基、またはアルキル基にエーテル
   結合を含むアルアルキル基（アルキル基の炭素数は２〜
   ５）であり、 Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は、互いに同一でも、異っ
   ていてもよく、水素原子、炭素数６以下の直鎖状もしく
   は分枝状の飽和もしくは不飽和のアルキル基、炭素数６
   以下のアルコキシ基、炭素数６以下のアシル基、炭素数
   ６以下のアシルオキシ基、置換基を有していてもよいア
   リール基、置換基を有していてもよいアルアルキル基（
   アルキル基の炭素数は１〜５）、ヒドロキシル基、ヒド
   ロキシアルキル基（アルキル基の炭素数は１〜３）、ハ
   ロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基であり、
   ｍおよびｎは、０または１であり、 ｐは２〜１０の整数であり、 ｑは４〜７の整数である］ を有効成分として含むグルタミン酸遮断剤。