JPH01261385A - ６―α―ヒドロキシメチルＨＭＧ―ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の中間体及び製造法 - Google Patents
６―α―ヒドロキシメチルＨＭＧ―ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の中間体及び製造法Info
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- JPH01261385A JPH01261385A JP1048440A JP4844089A JPH01261385A JP H01261385 A JPH01261385 A JP H01261385A JP 1048440 A JP1048440 A JP 1048440A JP 4844089 A JP4844089 A JP 4844089A JP H01261385 A JPH01261385 A JP H01261385A
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- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
高コレステロール血症は細動脈硬化症のような虚血性心
臓血管病の重要な危険因子の一つである事が知られζい
る。胆汁酸隔離剤力ゞこの症状の治療に用いられて来た
。これら薬剤は緩和な効果を示すが、多量に服用しなけ
ればならない。すなわち−度に数グラム服用するため非
常に好ましくない。
臓血管病の重要な危険因子の一つである事が知られζい
る。胆汁酸隔離剤力ゞこの症状の治療に用いられて来た
。これら薬剤は緩和な効果を示すが、多量に服用しなけ
ればならない。すなわち−度に数グラム服用するため非
常に好ましくない。
現在、市販され入手できるメバコール■ （ロバスタチ
ン） （ＭＥＶＡＣＯＲ■ （ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ
） ）は、酵素、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害し
、コレステロール生合成を制限する機能を有する非常に
活性のある抗高コレステロール血症剤の１つである。天
然の醗酵生成物であるメバスタチン（ｍｅｖａ−ｓｔａ
ｔｉｎ）及びロバスタチンに加えて、それらの、種々の
半合成及び全合成同族体がある。
ン） （ＭＥＶＡＣＯＲ■ （ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ
） ）は、酵素、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害し
、コレステロール生合成を制限する機能を有する非常に
活性のある抗高コレステロール血症剤の１つである。天
然の醗酵生成物であるメバスタチン（ｍｅｖａ−ｓｔａ
ｔｉｎ）及びロバスタチンに加えて、それらの、種々の
半合成及び全合成同族体がある。
天然産化合物及びそれらの半合成同族体は以下の一般的
構造式を有する。
構造式を有する。
式中：
Ｒ３は水素、Ｃ１−、アルキル又は、フェニル、ジメチ
ルアミノ、もしくはアセチルアミノから成る群より選ば
れる基で置換されたＣ１−、アルキルであり；かつ である。
ルアミノ、もしくはアセチルアミノから成る群より選ば
れる基で置換されたＣ１−、アルキルであり；かつ である。
Ｈ又はＯＨであり；Ｍは−ＣＨＲ”であり；Ｒｈは水素
又はヒドロキシであり； Ｒ２は水素又はメチルでありＨａ、ｂＳｃ及びｄは単結
合、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの１つは二重結合又はａ及
びＣ又はｂ及びｄの両者は二重粘ある。） 米国特許第４．５１７，３７３号は、上記−数式で表わ
される化合物の半合成ヒドロキシ含有化合物を開示して
いる。式中のＲ４は、 である。
又はヒドロキシであり； Ｒ２は水素又はメチルでありＨａ、ｂＳｃ及びｄは単結
合、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの１つは二重結合又はａ及
びＣ又はｂ及びｄの両者は二重粘ある。） 米国特許第４．５１７，３７３号は、上記−数式で表わ
される化合物の半合成ヒドロキシ含有化合物を開示して
いる。式中のＲ４は、 である。
米国特許第４．５３７．８５９号及び米国特許第４．４
４８．９７９号も上記−数式で表わされる半合成ヒドロ
キシ含有化合物を開示している。式中のＲ８である。
４８．９７９号も上記−数式で表わされる半合成ヒドロ
キシ含有化合物を開示している。式中のＲ８である。
これらの化合物は、対応する非ヒドロキシル化基質上で
特定の微生物の作用で製造される。米国特許第４．５３
７．８５９号に記載された、この微生物は一乙オノ監乙
４ｊ−工肪９汀止神）属である。
特定の微生物の作用で製造される。米国特許第４．５３
７．８５９号に記載された、この微生物は一乙オノ監乙
４ｊ−工肪９汀止神）属である。
係属中の米国特許出願第０４８．１３６号（１９８７年
、５月１５日提出）は上記−最式の６−置換化金物を開
示している。式中のＲ”は 及びＲ′、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１′及びＲ９は広く一般に定
義される有機残基である。） 上記米国特許出願第０４８．１３６号の化合物で、ａ及
びＣが二重結合の化合物は、ロバスタチン又は、６−メ
チル置換基を有するその同族体の微生物変換により製造
された。ａ、ｂ又はＣの１つが二重結合、又はａ、ｂ、
ｃの全てが単結合の化合物は、８−ヒドロキシ−６−メ
チル誘導体から合成法で製造された。
、５月１５日提出）は上記−最式の６−置換化金物を開
示している。式中のＲ”は 及びＲ′、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１′及びＲ９は広く一般に定
義される有機残基である。） 上記米国特許出願第０４８．１３６号の化合物で、ａ及
びＣが二重結合の化合物は、ロバスタチン又は、６−メ
チル置換基を有するその同族体の微生物変換により製造
された。ａ、ｂ又はＣの１つが二重結合、又はａ、ｂ、
ｃの全てが単結合の化合物は、８−ヒドロキシ−６−メ
チル誘導体から合成法で製造された。
係属中の米国特許出願第１３１６９５号（１９８７年１
２月１１日提出）は６−ジスメチル−６−カルボキシロ
バスタチン及びその８−アシル同族体の％Ａ造法及び製
造中間体を開示している。数ある工程のうちで、この方
法は、光化学転位反応を用いている。
２月１１日提出）は６−ジスメチル−６−カルボキシロ
バスタチン及びその８−アシル同族体の％Ａ造法及び製
造中間体を開示している。数ある工程のうちで、この方
法は、光化学転位反応を用いている。
本発明は新規中間体及びそれらの新規製造法に関する。
該中間体はロバスタチンの６−ゾスメチルー６−α−ヒ
ドロキシメチル誘導体（Ｔ）及びその８−アシル同族体
の新規製造に有用である。
ドロキシメチル誘導体（Ｔ）及びその８−アシル同族体
の新規製造に有用である。
上記、ロバスタチンの６−ヒドロキシメチル誘導体及び
その同族体は高コレステロール血症の治療に有用であり
、係属中の米国特許出願筒０４８．１３６号（１９８７
年５月１５日提出）に開示されている。
その同族体は高コレステロール血症の治療に有用であり
、係属中の米国特許出願筒０４８．１３６号（１９８７
年５月１５日提出）に開示されている。
ロバスタチンの６−ゾスメチルー６−α−ヒドロキシメ
チル誘導体（１）製造のための本発明の全合成工程を工
程図１に示す。
チル誘導体（１）製造のための本発明の全合成工程を工
程図１に示す。
本発明の式（５）の中間体は、以下に示す新規工程（ｉ
）で製造される。すなわち： （Ａ）下記式の化合物（２）： （式中の、 ｎはＯ〜３であり； Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、Ｃｌ−Ｓアルキル、
又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している炭素原子と
共に、これらが−諸で、炭素数３〜８の炭素環を形成し
； Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−、アルキ
ル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルキルチオ、
フェニル、フェニルチオ又は置換基がＶ及びＷである置
換フェニル、ｎが２〜３の場合、ｌｈｓ及びＲＡＳの各
々は各々独立して水素、自−ヘアルキル、Ｃ３−７ソク
ロアルキル又は、Ｒ３３及びＲＡＳのうちの１つのみが
フェニル又は置換フェニルであり；Ｒ６は、水素、トシ
レート、ＯＴ、Ｃｌ−ｓアルキル又は、トシレートもし
くはＯＴで置換されたＣ２−。
）で製造される。すなわち： （Ａ）下記式の化合物（２）： （式中の、 ｎはＯ〜３であり； Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、Ｃｌ−Ｓアルキル、
又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している炭素原子と
共に、これらが−諸で、炭素数３〜８の炭素環を形成し
； Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−、アルキ
ル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルキルチオ、
フェニル、フェニルチオ又は置換基がＶ及びＷである置
換フェニル、ｎが２〜３の場合、ｌｈｓ及びＲＡＳの各
々は各々独立して水素、自−ヘアルキル、Ｃ３−７ソク
ロアルキル又は、Ｒ３３及びＲＡＳのうちの１つのみが
フェニル又は置換フェニルであり；Ｒ６は、水素、トシ
レート、ＯＴ、Ｃｌ−ｓアルキル又は、トシレートもし
くはＯＴで置換されたＣ２−。
アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又は、Ｃｌ−ｆｆ
アルキル、トシレートもしくはＯＴで置換された０３−
７シクロアルキルであり； ＣＺ−Ｓアルケニル、フェ
ニル又は置換基がＶ及びＷである置換フェニル、又はＲ
６は、以下から選択される基すなわち： ａ） Ｃｌ−ｓ−アルカノイロキシ−０１−４−アル
キル；ｂ） Ｒｂ ＯＣ（ＣＨｚ）−（ｒｎは０〜
３、Ｒ４はＣｌ−ｓフルキル）； 立して、Ｃｌ−Ｓアルキル又はＲ？及びＲ８は、これら
が結合している窒素原子と共に、これらが−緒でピペリ
ジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
又はチオモルホリニルより選択される複素環を形成する
）；Ｃ１−、アルキル、フェニル、又は置換基がＶ及び
Ｗである置換フェニル）であり； ■及びＷは、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
、トリフルオロメチル、Ｃｌ−３アルキル、Ｃｌ−Ｓア
ルキロキシ、又はＴ Ｏ−Ｃ，−３アルキルであり； Ｔは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒ ｔ−
ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、トリイソプロピルシリル、又はテトラヒドロ
ピラニルの如きヒドロキシ保護基である。） を非活性溶媒中、約−８０℃で、フェニルセレニルハラ
イド又はフェニルスルフィニルクロライドの如きハロゲ
ン化剤と接触せしめ、次に、生成物をエーテル性溶媒中
、室温で、過酸化水素又はペルオキシ酸の如き酸化剤で
処理せしめて下記式の化合物（３）： を得る（式中のＸはＣｌ２、又はＢｒである）。
アルキル、トシレートもしくはＯＴで置換された０３−
７シクロアルキルであり； ＣＺ−Ｓアルケニル、フェ
ニル又は置換基がＶ及びＷである置換フェニル、又はＲ
６は、以下から選択される基すなわち： ａ） Ｃｌ−ｓ−アルカノイロキシ−０１−４−アル
キル；ｂ） Ｒｂ ＯＣ（ＣＨｚ）−（ｒｎは０〜
３、Ｒ４はＣｌ−ｓフルキル）； 立して、Ｃｌ−Ｓアルキル又はＲ？及びＲ８は、これら
が結合している窒素原子と共に、これらが−緒でピペリ
ジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
又はチオモルホリニルより選択される複素環を形成する
）；Ｃ１−、アルキル、フェニル、又は置換基がＶ及び
Ｗである置換フェニル）であり； ■及びＷは、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
、トリフルオロメチル、Ｃｌ−３アルキル、Ｃｌ−Ｓア
ルキロキシ、又はＴ Ｏ−Ｃ，−３アルキルであり； Ｔは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒ ｔ−
ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、トリイソプロピルシリル、又はテトラヒドロ
ピラニルの如きヒドロキシ保護基である。） を非活性溶媒中、約−８０℃で、フェニルセレニルハラ
イド又はフェニルスルフィニルクロライドの如きハロゲ
ン化剤と接触せしめ、次に、生成物をエーテル性溶媒中
、室温で、過酸化水素又はペルオキシ酸の如き酸化剤で
処理せしめて下記式の化合物（３）： を得る（式中のＸはＣｌ２、又はＢｒである）。
（Ｂ）化合物（３）を、トリブチルスズハイドライドの
如きトリアルキル又はトリアリールスズハイドライド及
びアゾビスイソブチロニトリル（Ａ Ｉ Ｂ Ｎ）の如
きラジカル開始剤と反応せしめ下記式の化合物（４）： を得る。
如きトリアルキル又はトリアリールスズハイドライド及
びアゾビスイソブチロニトリル（Ａ Ｉ Ｂ Ｎ）の如
きラジカル開始剤と反応せしめ下記式の化合物（４）： を得る。
（Ｃ）化合物（４）を酸化第二水銀及びハロゲンすなわ
ちＺ２、（ＺはＩ、Ｃ１、又はＢｒ）と接触せしめて下
記式の化合物（５）： υ を得る。
ちＺ２、（ＺはＩ、Ｃ１、又はＢｒ）と接触せしめて下
記式の化合物（５）： υ を得る。
式（５）の中間体は式（６）の中間体を新規工程（ｉｉ
）で製造するために用いられる。すなわち＝（Ｄ）化
合物（５）をＢ ｕ６ Ｓ ｎｔ又はＰｈ６Ｓｎｚの如
きヘキサアルキルニスズ又はヘキサアリールニスズと処
理せしめ、次に、光照射して下記式の化合物（６）： を得る。
）で製造するために用いられる。すなわち＝（Ｄ）化
合物（５）をＢ ｕ６ Ｓ ｎｔ又はＰｈ６Ｓｎｚの如
きヘキサアルキルニスズ又はヘキサアリールニスズと処
理せしめ、次に、光照射して下記式の化合物（６）： を得る。
弐（６）の中間体は生成Ｔｈ（１）を以下の方法で製造
するために用いられる。すなわち：（Ｅ）水性ＨＦ／Ｃ
ＨｚＣＮ混合物の如き酸性条件下、化合物（６）のヒド
ロキシ保護基の除去及び環状エーテルの開環により、下
記式の生成物口）：（Ｉ） を得る（式中のＲ，ｌは、多くのＯＴ保護基が加水分解
されてＯＨとなる以外はＲ２と同一である。）本発明の
アルキル、アルキルチオ、アルケニル及びアルカノイル
基は、直鎖配置でも枝鎖配置でも良い事は理解されたい
。
するために用いられる。すなわち：（Ｅ）水性ＨＦ／Ｃ
ＨｚＣＮ混合物の如き酸性条件下、化合物（６）のヒド
ロキシ保護基の除去及び環状エーテルの開環により、下
記式の生成物口）：（Ｉ） を得る（式中のＲ，ｌは、多くのＯＴ保護基が加水分解
されてＯＨとなる以外はＲ２と同一である。）本発明の
アルキル、アルキルチオ、アルケニル及びアルカノイル
基は、直鎖配置でも枝鎖配置でも良い事は理解されたい
。
本発明の１つの態様は式（５）：
υ
の化合物である（式中のｎ ％ Ｒｌ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ
４、Ｒ２及びＴは上で定義したものである）。
４、Ｒ２及びＴは上で定義したものである）。
本態様の第１は：
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が水素又はメチルであり；
Ｒ３及びＲ１が各々独立して水素、又はＲ３−、アルキ
ルである式（５）の化合物である。
ルである式（５）の化合物である。
亜族として：
Ｐ、は水素、トシレート、ＯＴ 、 Ｃ；−，７ルーｔ
−／Ｌ／、フェニル、又は置換基がＶ及びＷの置換フェ
ニルであり； Ｔはｔｅｒ ｔ−ブチルジメチルシリルであり；かつＺ
は１である。
−／Ｌ／、フェニル、又は置換基がＶ及びＷの置換フェ
ニルであり； Ｔはｔｅｒ ｔ−ブチルジメチルシリルであり；かつＺ
は１である。
本亜族の例としては、化合物（５）があり、それはｆｌ
） ｎが０、Ｒ２がメチル、Ｒ３がエチルである化合
物、及び （２）ｎが０、Ｒ２が水素、Ｒ２がエチルである化合物
である。
） ｎが０、Ｒ２がメチル、Ｒ３がエチルである化合
物、及び （２）ｎが０、Ｒ２が水素、Ｒ２がエチルである化合物
である。
本発明の第２の態様は、出発物質（２）から中間体（５
）を製造するための方法である。本方法は式（２）の化
合物を不活性溶媒中、ハロゲン化剤と接触せしめ、次に
エーテル性溶媒中酸化剤で処理せしめて（３）を得、続
いてハイドライド及びラジカル開始剤と処理せしめて（
４）を得た後、酸化第二水銀及びハロゲンと処理して（
５）を得る事を特徴とする。
）を製造するための方法である。本方法は式（２）の化
合物を不活性溶媒中、ハロゲン化剤と接触せしめ、次に
エーテル性溶媒中酸化剤で処理せしめて（３）を得、続
いてハイドライド及びラジカル開始剤と処理せしめて（
４）を得た後、酸化第二水銀及びハロゲンと処理して（
５）を得る事を特徴とする。
本発明の第３の態様は式（６）：
の化合物である。
本態様の第１は、
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が水素又はメチルであり；
Ｒ３及びＲ４が各々独立して水素又はＣｌ−３アルキル
である式（６）の化合物である。
である式（６）の化合物である。
亜族として：
Ｒ１は水素、トシレート、ＯＴ、Ｃｌ−ｓアルキル、フ
ェニル、又は置換基が■及びＷの置換フェニルであり； Ｔ、はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
ェニル、又は置換基が■及びＷの置換フェニルであり； Ｔ、はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
本亜族の例としては、化合物（６）があり、それは（１
） ｎが０、Ｒ２がメチル、Ｒ１がエチルである化合
物、及び （２）ｎが０、Ｒ２が水素、Ｒ２がエチルである化合物
である。
） ｎが０、Ｒ２がメチル、Ｒ１がエチルである化合
物、及び （２）ｎが０、Ｒ２が水素、Ｒ２がエチルである化合物
である。
本発明の第４の態様は、中間体（５）から中間体（６）
を製造するための方法である。本方法は化合物（５）を
Ｂ ｕ、 Ｓ ｎｚ又はＰｈ６Ｓｎｚの如きヘキサアル
キルニスズ又はヘキサアリールニスズと接触せしめ、次
に光照射して化合物（６）を得る事を特徴とする。
を製造するための方法である。本方法は化合物（５）を
Ｂ ｕ、 Ｓ ｎｚ又はＰｈ６Ｓｎｚの如きヘキサアル
キルニスズ又はヘキサアリールニスズと接触せしめ、次
に光照射して化合物（６）を得る事を特徴とする。
工程（Ａ）のジエン（２）を不活性溶媒中はソ゛当量の
、フェニルセレニルクロライド、フェニルセレニルブロ
マイド又はフェニルスルフィニルクロライドの如きハロ
ゲン化剤（フェニルセレニルクロライドが望ましい）と
−８０℃で約２０分間反応せしめる。不活性溶媒の例と
しは、メチレンクロライド、エーテル等である。標準的
な処理後、生成物の残渣をエーテル系溶媒中に熔かし、
約Ｏ℃に冷却後、３０％過酸化水素又は過安息香酸の如
きペルオキシ酸で酸化せしめてへロヒドリン同族体（３
）を得る。
、フェニルセレニルクロライド、フェニルセレニルブロ
マイド又はフェニルスルフィニルクロライドの如きハロ
ゲン化剤（フェニルセレニルクロライドが望ましい）と
−８０℃で約２０分間反応せしめる。不活性溶媒の例と
しは、メチレンクロライド、エーテル等である。標準的
な処理後、生成物の残渣をエーテル系溶媒中に熔かし、
約Ｏ℃に冷却後、３０％過酸化水素又は過安息香酸の如
きペルオキシ酸で酸化せしめてへロヒドリン同族体（３
）を得る。
化合物（３）をベンゼンの如き無極性溶媒中、トリアル
キルスズハイドライド又はトリアリールスズハイドライ
ド及びラジカル開始剤と、還流温度で約２時間処理せし
める。スズハイドライドはトリブチルスズハイドライド
、ラジカル開始剤はアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩ
ＢＮ）が望ましい。スズハイドライドと（３）のモル比
は約２＝１である。
キルスズハイドライド又はトリアリールスズハイドライ
ド及びラジカル開始剤と、還流温度で約２時間処理せし
める。スズハイドライドはトリブチルスズハイドライド
、ラジカル開始剤はアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩ
ＢＮ）が望ましい。スズハイドライドと（３）のモル比
は約２＝１である。
化合物（４）をメチレンクロライド又は四塩化炭素の如
き無極性溶媒（四塩化炭素が望ましい）中室部で、酸化
第二水銀及び、ヨウ素、臭素、塩素の如きハロゲンＺｚ
（ヨウ素が望ましい）と約３時間処理する。酸化第二
水銀の如き試薬の１つが、酸と混在している場合にはピ
リジンの如きアミン塩基が必要である。化合物（４）と
酸化第二水銀及びハロゲンの三者のモル比は１ ： １
．５ ： １．５である。
き無極性溶媒（四塩化炭素が望ましい）中室部で、酸化
第二水銀及び、ヨウ素、臭素、塩素の如きハロゲンＺｚ
（ヨウ素が望ましい）と約３時間処理する。酸化第二
水銀の如き試薬の１つが、酸と混在している場合にはピ
リジンの如きアミン塩基が必要である。化合物（４）と
酸化第二水銀及びハロゲンの三者のモル比は１ ： １
．５ ： １．５である。
化合物（５）の脱酸素溶液をヘキサアルキルニスズ又は
ヘキサアリールニスズ（ヘキサブチルニスズが望ましい
）及びピリジンの如きアミン塩基と処理し、次に、太陽
燈からの光の如き光で、約８０℃にて約２時間処理する
。照射開始約３０分後、照射溶液に、最初加えた量と同
量のヘキサアルキルニスズを更に加えるのが望ましい。
ヘキサアリールニスズ（ヘキサブチルニスズが望ましい
）及びピリジンの如きアミン塩基と処理し、次に、太陽
燈からの光の如き光で、約８０℃にて約２時間処理する
。照射開始約３０分後、照射溶液に、最初加えた量と同
量のヘキサアルキルニスズを更に加えるのが望ましい。
ヘキサアルキルニスズの化合物（５）に対する最初のモ
ル比は約０．１〜１である。
ル比は約０．１〜１である。
アセトニトリルの如き極性溶媒中化合物（６）を水性Ｈ
Ｆ／Ｃ１１３ＣＮもしくはＩＩｃ ｌ Ｏｓ ／ Ｃｌ
ｌ３ＣＮ又はパラ−トルエンスルホン酸／Ｃ１ｈＣＮの
如キ酸／ ｔｌｘ性溶媒混合物（水性ＨＦ ／ＣＨ３Ｃ
Ｎ溶液が望ましい）と、約５５℃で約４５分間処理して
生成物（１）を得る。
Ｆ／Ｃ１１３ＣＮもしくはＩＩｃ ｌ Ｏｓ ／ Ｃｌ
ｌ３ＣＮ又はパラ−トルエンスルホン酸／Ｃ１ｈＣＮの
如キ酸／ ｔｌｘ性溶媒混合物（水性ＨＦ ／ＣＨ３Ｃ
Ｎ溶液が望ましい）と、約５５℃で約４５分間処理して
生成物（１）を得る。
アシル側鎖が２−メチルブチリロキシである出発物質（
２）は、米国特許第４，４４４．７８４号の方法に従い
、ロバスタチンを、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライドの如きヒドロキシ保護化化合物と反応せしめる
か又は、ジヒドロビランと処理してテトラヒドロピラニ
ル保護基を導入して得られる。ロバスタチンは米国特許
第４．３２１，９３８号に記載の醗酵法に従い製造され
る。
２）は、米国特許第４，４４４．７８４号の方法に従い
、ロバスタチンを、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライドの如きヒドロキシ保護化化合物と反応せしめる
か又は、ジヒドロビランと処理してテトラヒドロピラニ
ル保護基を導入して得られる。ロバスタチンは米国特許
第４．３２１，９３８号に記載の醗酵法に従い製造され
る。
アシル側鎖が２−メチルブチリロキシ以外の出発物質（
２）は、米国特許第４，４４４，７８４号の方法に従い
８−アシル側鎖を加水分解し、続いて係属中の米国特許
出願筒０３８．５８０号（１９８７年４月１５日提出）
の方法を用い、ピリジン中、リチウムブロマイド及びジ
メチルアミノピリジンの存在下、適切なアルカノイルク
ロライドでアシル化して、ロバスタチンから製造される
。あるいは別に、アシル化は、基本的な反応条件下、ア
ルカノイルクロライド又は、アルカン酸で行われる。ア
ルカノイルクロライドは、人手のできる出発物質の酸性
Ｃ−Ｈ部位へのアルキル残基又は他の適切な求電子試薬
による置換の如き標準的な、化学転移により製造できる
。
２）は、米国特許第４，４４４，７８４号の方法に従い
８−アシル側鎖を加水分解し、続いて係属中の米国特許
出願筒０３８．５８０号（１９８７年４月１５日提出）
の方法を用い、ピリジン中、リチウムブロマイド及びジ
メチルアミノピリジンの存在下、適切なアルカノイルク
ロライドでアシル化して、ロバスタチンから製造される
。あるいは別に、アシル化は、基本的な反応条件下、ア
ルカノイルクロライド又は、アルカン酸で行われる。ア
ルカノイルクロライドは、人手のできる出発物質の酸性
Ｃ−Ｈ部位へのアルキル残基又は他の適切な求電子試薬
による置換の如き標準的な、化学転移により製造できる
。
以下の実施例は本発明を例示したものであり、これ自体
が、特許請求の範囲に記載の本発明を制限するものと考
えるべきでない。
が、特許請求の範囲に記載の本発明を制限するものと考
えるべきでない。
実−」Ｌ」生−１
６（Ｒ）−（２−（６（Ｒ）−ヒドロキシメチル−８（
Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリロキシ）−２（Ｓ）−
メチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−へキサヒド
ロナフチル−１（Ｓ））エチル） −４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー
２−オン（１′）の’Ｌｊ告 （ａ） ６ （Ｒ） −（２−（５（Ｓ）−り１：１
Ｏ−４ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジ
メチルブチリロキシ） −２（Ｓ）、 ６ （Ｒ）
−ジメチル−１，２，４ａ、５．６，７，８゜８ａ（Ｓ
）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル） −４
（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン（３′
） メチレンクロライド（５０ｍｌ）に溶がしたフェニルセ
レニルクロライド（Ｌｏｇ、５２ミリモル）の溶液を、
メチレンクロライＦ （３５０ｍｊりに溶かした６ （
Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２゜２−ジメチルブチリロ
キシ） −２（Ｓ） 、 ６ （Ｒ）−ジメチル−
１，２，６，７，８，８ａ （Ｒ）−ヘキサヒドロナ
フチル−１（Ｓ））エチル〕−４（Ｒ）−（ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシ）−３゜４．５．６−チトラヒトロ
ー２Ｈピラン−２−オン（２５，２ｇ、４８ミリモル）
のドライアイス／ミープロパツール浴（−７８℃）で冷
却した撹拌溶液に滴下した。得られた混合物を一７８℃
で２０分間攪拌した後、冷水（３００ｍＪ）中に注ぎ入
れ、エーテルで２回（４００ｍｊ２、次に１５Ｏｎ＋ｊ
り抽出した。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、
濾過して濃縮し油状残渣を得た。
Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリロキシ）−２（Ｓ）−
メチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−へキサヒド
ロナフチル−１（Ｓ））エチル） −４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー
２−オン（１′）の’Ｌｊ告 （ａ） ６ （Ｒ） −（２−（５（Ｓ）−り１：１
Ｏ−４ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジ
メチルブチリロキシ） −２（Ｓ）、 ６ （Ｒ）
−ジメチル−１，２，４ａ、５．６，７，８゜８ａ（Ｓ
）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル） −４
（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン（３′
） メチレンクロライド（５０ｍｌ）に溶がしたフェニルセ
レニルクロライド（Ｌｏｇ、５２ミリモル）の溶液を、
メチレンクロライＦ （３５０ｍｊりに溶かした６ （
Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２゜２−ジメチルブチリロ
キシ） −２（Ｓ） 、 ６ （Ｒ）−ジメチル−
１，２，６，７，８，８ａ （Ｒ）−ヘキサヒドロナ
フチル−１（Ｓ））エチル〕−４（Ｒ）−（ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシ）−３゜４．５．６−チトラヒトロ
ー２Ｈピラン−２−オン（２５，２ｇ、４８ミリモル）
のドライアイス／ミープロパツール浴（−７８℃）で冷
却した撹拌溶液に滴下した。得られた混合物を一７８℃
で２０分間攪拌した後、冷水（３００ｍＪ）中に注ぎ入
れ、エーテルで２回（４００ｍｊ２、次に１５Ｏｎ＋ｊ
り抽出した。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、
濾過して濃縮し油状残渣を得た。
これをテトラヒドロフラン（３００ｍｊりに溶かした。
この溶液を水浴中（０℃）で冷却し、３０％過酸化水素
水（１５ｍｌ）を加えた。得られた混合物をＯ″Ｃで５
分間攪拌し、次に室温にまで加温し１時間撹拌を続けた
。反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、クロロホルムで３回
（４００１１／！、次に２Ｘ１００ｍｊ？）抽出した０
合わせた抽出液を乾燥（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４） Ｌ、濾過
して濃縮し残渣を得た。
水（１５ｍｌ）を加えた。得られた混合物をＯ″Ｃで５
分間攪拌し、次に室温にまで加温し１時間撹拌を続けた
。反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、クロロホルムで３回
（４００１１／！、次に２Ｘ１００ｍｊ？）抽出した０
合わせた抽出液を乾燥（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４） Ｌ、濾過
して濃縮し残渣を得た。
これをシリカゲルカラムによりフラッシュクロマトグラ
フィーで精製した。ヘキサン：酢酸エチル（５： ｌ／
Ｖ ： Ｖ）で溶離し多くの不純物を除いた。ヘキサン
：酢酸エチル（４： １／Ｖ ： Ｖ）で更に溶離して
表記化合物を淡黄色ゴム状物として得、放置して固形化
した。
フィーで精製した。ヘキサン：酢酸エチル（５： ｌ／
Ｖ ： Ｖ）で溶離し多くの不純物を除いた。ヘキサン
：酢酸エチル（４： １／Ｖ ： Ｖ）で更に溶離して
表記化合物を淡黄色ゴム状物として得、放置して固形化
した。
ｍｐ １１？−１１８℃、ＮＭＲ（ＣＤＣＩｚ） δ
０．０７５ （３１１，ｓ）、０．０８ （３１１，ｓ
） 、０．８５ （３１１，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ） 、０
．８８ （９１１゜Ｓ）、０．８９ （３０，ｄ、 Ｊ
＝７１１ｚ） 、１．１５ （３Ｈ，ｓ）、１．１６（
３Ｈ，ｓ） 、１．３２ （３）１． ｄ、 Ｊ＝７Ｈ
ｚ） 、１．５８ （２Ｈ，ｑ。
０．０７５ （３１１，ｓ）、０．０８ （３１１，ｓ
） 、０．８５ （３１１，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ） 、０
．８８ （９１１゜Ｓ）、０．８９ （３０，ｄ、 Ｊ
＝７１１ｚ） 、１．１５ （３Ｈ，ｓ）、１．１６（
３Ｈ，ｓ） 、１．３２ （３）１． ｄ、 Ｊ＝７Ｈ
ｚ） 、１．５８ （２Ｈ，ｑ。
Ｊ＝７）１ｚ）、３．３９ （Ｈ，ｓ） 、４．０５
（Ｈ，ｂｓ）、４．３０ （）Ｉ。
（Ｈ，ｂｓ）、４．３０ （）Ｉ。
ｍ）、４．６０ （ＩＩ、 ｍ） 、５．３２ （Ｈ，
ｍ） 、５．５９ （Ｌ ｄ。
ｍ） 、５．５９ （Ｌ ｄ。
Ｊ＝１１Ｈｚ） 、５．７９ （Ｈ，ｄのｄ、 Ｊ＝１
１．６Ｈｚ）元素分析値： Ｃ！＋）ｌｓｉｃ ｌ
０ｂＳｉとして計算値： Ｃ，６３，６１： Ｈ，９，
１３実測値： Ｃ，６３，８０、Ｈ，９，０４（ｂｌ
６ （Ｒ） −（２−（４ａ （Ｓ）−ヒドロキシ−
８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリロキシ）−２（Ｓ
） 、 ６ （Ｒ）−ジメチル−１，２゜４ａ、５，
６，７，８．８ａ （Ｓ）−オクタヒドロナフチル−１
（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（１−ブチルジメチルシ
リロキシ）−３，４゜５．６−チトラヒドロー２０−ピ
ラン−２−オン（４′） ヘンゼン（１００ｍＡりに溶かしたクロロヒドリン３’
（８，７８ｇ、１５ミリモル）の？容液をマグネチ
ソクスクーラーで攪拌し、トリブチルスズハイドライド
（７，０６ｍｊ！、２６．２５ミリモル）及びアゾビス
イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（０，８２ｇ、 ５．
０ミリモル）を加えた。得られた溶液を２時間還流した
後、冷却して真空上濃縮し、粘性黄色油状物を得た。こ
れを、石油エーテル（２００ｍｌ）中−１５℃（氷／ア
セトン浴）で攪拌し、毛状無色固形物として４′を得た
。濾液をＣＨ３ＣＮで抽出（４Ｘ ５０ｍ１） シ、石
油エーテル中の全ての生成物を除去した。Ｃ１１３ＣＮ
抽出液を合わせ、濃縮して無色油状物を得、これをシリ
カゲルカラムにて、フラッシュクロマトグラフィーで精
製した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３、Ｖ ： Ｖ）
で溶離させ無色固形物を得た。これを石油エーテル（２
５ｍｆ）中、０℃で攪拌し、多くのスズ残渣を除去した
。この混合物を濾過し生成物４′を無色固形物として得
た。
１．６Ｈｚ）元素分析値： Ｃ！＋）ｌｓｉｃ ｌ
０ｂＳｉとして計算値： Ｃ，６３，６１： Ｈ，９，
１３実測値： Ｃ，６３，８０、Ｈ，９，０４（ｂｌ
６ （Ｒ） −（２−（４ａ （Ｓ）−ヒドロキシ−
８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリロキシ）−２（Ｓ
） 、 ６ （Ｒ）−ジメチル−１，２゜４ａ、５，
６，７，８．８ａ （Ｓ）−オクタヒドロナフチル−１
（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（１−ブチルジメチルシ
リロキシ）−３，４゜５．６−チトラヒドロー２０−ピ
ラン−２−オン（４′） ヘンゼン（１００ｍＡりに溶かしたクロロヒドリン３’
（８，７８ｇ、１５ミリモル）の？容液をマグネチ
ソクスクーラーで攪拌し、トリブチルスズハイドライド
（７，０６ｍｊ！、２６．２５ミリモル）及びアゾビス
イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（０，８２ｇ、 ５．
０ミリモル）を加えた。得られた溶液を２時間還流した
後、冷却して真空上濃縮し、粘性黄色油状物を得た。こ
れを、石油エーテル（２００ｍｌ）中−１５℃（氷／ア
セトン浴）で攪拌し、毛状無色固形物として４′を得た
。濾液をＣＨ３ＣＮで抽出（４Ｘ ５０ｍ１） シ、石
油エーテル中の全ての生成物を除去した。Ｃ１１３ＣＮ
抽出液を合わせ、濃縮して無色油状物を得、これをシリ
カゲルカラムにて、フラッシュクロマトグラフィーで精
製した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３、Ｖ ： Ｖ）
で溶離させ無色固形物を得た。これを石油エーテル（２
５ｍｆ）中、０℃で攪拌し、多くのスズ残渣を除去した
。この混合物を濾過し生成物４′を無色固形物として得
た。
Ｍ、Ｐ、 １０３−１０４℃、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ：ｌ）
６０．０７ （３１１，ｓ）、０．０８ （３１１
，ｓ）、０．８８ （９１！、 ｓ）、１．１５ （３
１１，ｓ）、１．１６（３１１，ｓ） 、１．２０ （
３１１，ｄ、 Ｊ＝７１１ｚ） 、２．７８ （Ｉｆ。
６０．０７ （３１１，ｓ）、０．０８ （３１１
，ｓ）、０．８８ （９１！、 ｓ）、１．１５ （３
１１，ｓ）、１．１６（３１１，ｓ） 、１．２０ （
３１１，ｄ、 Ｊ＝７１１ｚ） 、２．７８ （Ｉｆ。
Ｓ）、４．２８ （Ｉｔ、 ｍ） 、４．５８ （ＩＩ
、 ｍ） 、５．３０（ＩＩ、 ｍ）、５．５８ （Ｉ
Ｉ、 ｄ、 Ｊ＝１０１１ｚ） 、５．６７ （Ｉｔ、
ｄｄ、 Ｊ＝１０．５１１ｚ）元素分析値： Ｃｉ
＋Ｈｓｎ０６Ｓｉ として計算値： Ｃ，６７，５９；
Ｈ，９，８８実測値： Ｃ，６７，２０； Ｈ，９，
９９（ｃ） ６ （Ｒ） −（２−（４（Ｒ） 、
４ａ （Ｒ） −エポキシ−３（Ｓ）−ヨード−８（
Ｓ）−（２゜２−ジメチルブチリロキシ）−２（Ｒ）、
６（Ｒ）−ジメチル−１，２，３，４，４ａ、５゜６．
７．８． ８ａ （Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ
））エチル）−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ’）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ンー２−オン（５ａ’）及び６ （Ｒ） −（２−（
４（Ｒ） 、 ４ａ （Ｒ）−エポキシ−３（Ｒ）
−ヨード−８（Ｓ） −（２，２−ジメチルブチリロキ
シ）−２（Ｒ）。
、 ｍ） 、５．３０（ＩＩ、 ｍ）、５．５８ （Ｉ
Ｉ、 ｄ、 Ｊ＝１０１１ｚ） 、５．６７ （Ｉｔ、
ｄｄ、 Ｊ＝１０．５１１ｚ）元素分析値： Ｃｉ
＋Ｈｓｎ０６Ｓｉ として計算値： Ｃ，６７，５９；
Ｈ，９，８８実測値： Ｃ，６７，２０； Ｈ，９，
９９（ｃ） ６ （Ｒ） −（２−（４（Ｒ） 、
４ａ （Ｒ） −エポキシ−３（Ｓ）−ヨード−８（
Ｓ）−（２゜２−ジメチルブチリロキシ）−２（Ｒ）、
６（Ｒ）−ジメチル−１，２，３，４，４ａ、５゜６．
７．８． ８ａ （Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ
））エチル）−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ’）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ンー２−オン（５ａ’）及び６ （Ｒ） −（２−（
４（Ｒ） 、 ４ａ （Ｒ）−エポキシ−３（Ｒ）
−ヨード−８（Ｓ） −（２，２−ジメチルブチリロキ
シ）−２（Ｒ）。
６ （Ｒ）−ジメチル−１，２，３，４，４ａ。
５．６，７，８．８ａ （Ｓ）−デカヒドロナフチル−
１（Ｓ））エチル：ｌ −４（Ｒ） −（ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ）−３，４，５，６＝テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−オン（５ｂ’） 化合物４’（４，４０ｇ、８．０ミＩＪモＪＬｚ）、酸
化第二水銀（黄色、２．６０ ｇ、１２．０ミリモル）
及びヨウ素（３，０５ｇ、１２．０ミリモル）の混合物
を、ピリジン（６５μｍ、０．８ミリモル）含有のＣＣ
ｌ４ （１００ｍｌ）中で室温にて撹拌した。
１（Ｓ））エチル：ｌ −４（Ｒ） −（ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ）−３，４，５，６＝テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−オン（５ｂ’） 化合物４’（４，４０ｇ、８．０ミＩＪモＪＬｚ）、酸
化第二水銀（黄色、２．６０ ｇ、１２．０ミリモル）
及びヨウ素（３，０５ｇ、１２．０ミリモル）の混合物
を、ピリジン（６５μｍ、０．８ミリモル）含有のＣＣ
ｌ４ （１００ｍｌ）中で室温にて撹拌した。
３時間後、反応混合物を濾過し、濾液をＮａ、Ｓ、Ｏ。
水溶液（３０ｍｊり 、）１２０ （３０ｍｆｆ） 、
食塩水（３０ｍ１ｔ） ｉ’順に洗浄し、乾燥（Ｍ ｇ
Ｓ ０４） シた。濾過し、蒸発させて５ａ′、 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ０．０７２ （３１１，ｓ
）、０．０７６ （３１１，ｓ）、０．８８ （９１１
，ｓ）、１．２２ （３１１，ｓ）、１．２４（３１１
，ｓ）、２．８０ （ＩＩ、 ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、４
．２８ （ｆ（、ｍ） 、４．４４ （ＩＩ、 ｄ。
食塩水（３０ｍ１ｔ） ｉ’順に洗浄し、乾燥（Ｍ ｇ
Ｓ ０４） シた。濾過し、蒸発させて５ａ′、 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ０．０７２ （３１１，ｓ
）、０．０７６ （３１１，ｓ）、０．８８ （９１１
，ｓ）、１．２２ （３１１，ｓ）、１．２４（３１１
，ｓ）、２．８０ （ＩＩ、 ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、４
．２８ （ｆ（、ｍ） 、４．４４ （ＩＩ、 ｄ。
Ｊ＝５１１ｚ）、４．５６ （Ｉｔ、 ｍ） 、５．４
３（ＩＩ、 ｍ）及び５ｂ’０．０６７ （３１１，
ｓ） 、０．０７４ （３１１，ｓ） 、０．８
２５ （３１１，ｔ。
３（ＩＩ、 ｍ）及び５ｂ’０．０６７ （３１１，
ｓ） 、０．０７４ （３１１，ｓ） 、０．８
２５ （３１１，ｔ。
Ｊ＝７１１ｚ）、０．８７７ （９１１，ｓ） 、
１．０２ （３１１，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ） 、１．
１６ （３１１，ｓ）、１．１７ （３１１，ｓ）
、１．２０ （３＋１． ｄ。
１．０２ （３１１，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ） 、１．
１６ （３１１，ｓ）、１．１７ （３１１，ｓ）
、１．２０ （３＋１． ｄ。
Ｊ＝７１１ｚ）、３．３５ （Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１１１
ｚ）、４．２８ （ＩＩ、 ｍ） 、４．３５ （
ＩＩ、 ｄ、 Ｊ＝５１１ｚ）、４．５５ （Ｈ，
ｍ） 、５．３８（Ｉｔ、 ｍ）の混合物’ （
９／１）を無色泡状物として得、これを更に精製せず次
の工程に用いた。
ｚ）、４．２８ （ＩＩ、 ｍ） 、４．３５ （
ＩＩ、 ｄ、 Ｊ＝５１１ｚ）、４．５５ （Ｈ，
ｍ） 、５．３８（Ｉｔ、 ｍ）の混合物’ （
９／１）を無色泡状物として得、これを更に精製せず次
の工程に用いた。
（ｄｉ ６ （Ｒ） −（２−［８（Ｓ） −（２，
２−ジメチルブチリロキシ）−４ａ （Ｓ）、６
（Ｒ）−オキサエタノール−２（Ｓ）−メチル−１゜２
．４ａ、５，６，７，８．８ａ （Ｓ）−オクタヒド
ロナフチル−１（Ｓ））エチル〕−４（Ｒ）−（ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２１１−ピラン−２−オン（６′） ベンゼン（１００ｍ／）に溶かした化合物５ａ’及び５
ｂ’（２，５ｇ、３．６９ミリモル）の溶液をマグネチ
ックスターラーで攪拌し、これに窒素ガスを泡立てなが
ら１５分間導入して含有酸素を排除した。次にベンゼン
ｌｏｍ１を留去して乾燥させた。８０℃に冷却後、ピリ
ジン（２９８μ１１３．６９ミリモル）及びＢｕｈＳｎ
ｚ（１８６＃ｊ！１０、３６９ミリモル）を加え、この
溶液を８０℃（油浴）で２時間、光照射（２７５Ｗ、太
陽燈）した。（更にＢｕ６Ｓｎｚ （１８６μｍ０．３
６９ミリモル）を、１ｚ２時間後に加えた）。反応混合
物を冷却し、濾過して、微量の固形物を除いた。
２−ジメチルブチリロキシ）−４ａ （Ｓ）、６
（Ｒ）−オキサエタノール−２（Ｓ）−メチル−１゜２
．４ａ、５，６，７，８．８ａ （Ｓ）−オクタヒド
ロナフチル−１（Ｓ））エチル〕−４（Ｒ）−（ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２１１−ピラン−２−オン（６′） ベンゼン（１００ｍ／）に溶かした化合物５ａ’及び５
ｂ’（２，５ｇ、３．６９ミリモル）の溶液をマグネチ
ックスターラーで攪拌し、これに窒素ガスを泡立てなが
ら１５分間導入して含有酸素を排除した。次にベンゼン
ｌｏｍ１を留去して乾燥させた。８０℃に冷却後、ピリ
ジン（２９８μ１１３．６９ミリモル）及びＢｕｈＳｎ
ｚ（１８６＃ｊ！１０、３６９ミリモル）を加え、この
溶液を８０℃（油浴）で２時間、光照射（２７５Ｗ、太
陽燈）した。（更にＢｕ６Ｓｎｚ （１８６μｍ０．３
６９ミリモル）を、１ｚ２時間後に加えた）。反応混合
物を冷却し、濾過して、微量の固形物を除いた。
これを真空上濃縮して粘性のある淡黄色固形物をえた。
これを、石油エーテル（５０ｍｌ）と−１５℃（氷／ア
セトン浴中）で攪拌し、６′を淡黄色結晶固形物として
得た。６′の濾液を濃縮して、粘性黄色油状物を得、こ
れをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。酢酸エ
チル／ヘキサン（１： ４／Ｖ ： Ｖ）にて溶離して
、極性の低い不純物を除き、次に酢酸エチル／ヘキサン
（１：２．３／Ｖ：Ｖ）にて溶離し、６′を無色固形物
として得た。
セトン浴中）で攪拌し、６′を淡黄色結晶固形物として
得た。６′の濾液を濃縮して、粘性黄色油状物を得、こ
れをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。酢酸エ
チル／ヘキサン（１： ４／Ｖ ： Ｖ）にて溶離して
、極性の低い不純物を除き、次に酢酸エチル／ヘキサン
（１：２．３／Ｖ：Ｖ）にて溶離し、６′を無色固形物
として得た。
ｍ、ｐ、 １４２−１４３℃： ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
６０．０６０（３１１，ｓ）、０．０７０ （３１
１，ｓ） 、０．８７ （９１１，ｓ）、１．１６ （
３１１，ｓ）、１．１８ （３８，ｓ）、３．８３ （
）ｌ、 ｄｄ、 Ｊ＝７．４１（ｚ）、３．９６（Ｈ，
ｄ、 Ｊ＝ ７Ｈｚ）、４．２７ （ＩＩ、 ｍ）
、４．５４ （Ｈ，ｍ） 、５．２１ （１１，ｍ
） 、５．４５ （Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１０Ｈｚ）
、５．９５（ＩＩ、 ｄｄ、 Ｊ＝１０． ６）１
ｚ）元素分析値： Ｃ：ｕｌｌｓｚＯｉＳｉ として
計算値： ｃ、 ６７、；ｕ４ ； ｏ、 ９．５５実
測値： Ｃ，６７，８９； Ｈ，９，５３（ｅ） ６
（Ｒ） −（２−（６（Ｒ） −ヒＦｌ＝ｌ−８
−シ／チル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリロキ
シ） −２（Ｓ）−メチル−１，２，６，７゜８．８ａ
（Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル
） −４（Ｒ）−ヒドロキシ−３゜４．５．６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン（ｌ′） マグネチックスターラーで攪拌したシリルエーテル６
’ （１，６１ｇ、 ２．９３ミリモル）のアセトニ
トリル溶液（３′１ｍｊりに、４８％ＨＦ ／ＣＩ（３
ＣＮ水溶液（１： １９／Ｖ：Ｖ、２ｏＩＩ＋１）ヲ加
えた。
６０．０６０（３１１，ｓ）、０．０７０ （３１
１，ｓ） 、０．８７ （９１１，ｓ）、１．１６ （
３１１，ｓ）、１．１８ （３８，ｓ）、３．８３ （
）ｌ、 ｄｄ、 Ｊ＝７．４１（ｚ）、３．９６（Ｈ，
ｄ、 Ｊ＝ ７Ｈｚ）、４．２７ （ＩＩ、 ｍ）
、４．５４ （Ｈ，ｍ） 、５．２１ （１１，ｍ
） 、５．４５ （Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１０Ｈｚ）
、５．９５（ＩＩ、 ｄｄ、 Ｊ＝１０． ６）１
ｚ）元素分析値： Ｃ：ｕｌｌｓｚＯｉＳｉ として
計算値： ｃ、 ６７、；ｕ４ ； ｏ、 ９．５５実
測値： Ｃ，６７，８９； Ｈ，９，５３（ｅ） ６
（Ｒ） −（２−（６（Ｒ） −ヒＦｌ＝ｌ−８
−シ／チル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリロキ
シ） −２（Ｓ）−メチル−１，２，６，７゜８．８ａ
（Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル
） −４（Ｒ）−ヒドロキシ−３゜４．５．６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン（ｌ′） マグネチックスターラーで攪拌したシリルエーテル６
’ （１，６１ｇ、 ２．９３ミリモル）のアセトニ
トリル溶液（３′１ｍｊりに、４８％ＨＦ ／ＣＩ（３
ＣＮ水溶液（１： １９／Ｖ：Ｖ、２ｏＩＩ＋１）ヲ加
えた。
出来た溶液を５５℃（油浴）で４５分間加熱した。
５℃に冷却後（氷／ Ｈｚ Ｏ浴中） 、ＮａＨＣＯ＝
溶液（２０ｍｌ）にて反応を中止し、得られた混合物を
エーテル（２００ｍ＃）中に加え入れた。エーテルを食
塩水（２Ｘ２０ｎｌ）で洗浄し、〜１ｇＳＯ４で乾燥し
た。濾過して蒸発させ、表記化合物Ｉ′を粘性油状物と
して得た。これをシリカゲルカラムにてフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。アセトン／メチレンク
ロライド（１： ３／Ｖ ： Ｖ）で溶離し、生成物を
無色泡状物として得、これを水性アセトンで処理し°ζ
固形化した。
溶液（２０ｍｌ）にて反応を中止し、得られた混合物を
エーテル（２００ｍ＃）中に加え入れた。エーテルを食
塩水（２Ｘ２０ｎｌ）で洗浄し、〜１ｇＳＯ４で乾燥し
た。濾過して蒸発させ、表記化合物Ｉ′を粘性油状物と
して得た。これをシリカゲルカラムにてフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。アセトン／メチレンク
ロライド（１： ３／Ｖ ： Ｖ）で溶離し、生成物を
無色泡状物として得、これを水性アセトンで処理し°ζ
固形化した。
ｍ、ｐ、 １１９−１２１℃： ｎｍｒ （ＣＤＣｌ２
） ６０．８４ （３１１，Ｌ。
） ６０．８４ （３１１，Ｌ。
Ｊ＝ ７１１ｚ） 、０．９０ （３１１，ｄ、 Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．１２ （３１１，ｓ）、１．１３ （
３１１，ｓ）、３．５２ （Ｉｔ、 ｍ） 、３．６３
（Ｉｔ、 ｍ）、４．３７ （Ｉｆ ｍ） 、４．６
２ （！ｌ、 ｍ） 、５．３９ （ＩＩ、 ｍ）、５
．５９ （Ｉｔ、 ｍ） 、５．８２ （Ｉｔ、 ｄｄ
、 Ｊ＝１０１１ｚ、 ６）１ｚ）、６．０２ （Ｉｔ
、 ｄ、 Ｊ＝１０１１ｚ）元素分析値： Ｃｚｓｌ
１３ａＯｂとして計算値： Ｃ，６９，０９； ＩＩ、
８．８１実測値： Ｃ，６８，７６； ｉ、 ８．８
１１、 Ｔ Ｌ Ｃ（Ｗｈａｔｍａｎシリカゲル６０
Ａ、酢酸エチル／ヘキサン（１：２．３／Ｖ：Ｖ））５
ａ’（７）ｒ？ｆ＝０．４１．５ ｂ ’（７）Ｒｆ
＝０．６１実−」Ｌ」１−Ｉ 実施例１の方法に従い、工程（ａ）で用いた化合物（２
）の代りに６ （Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２−メチ
ルブチリロキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１
，２，６，７，８，３ａ（Ｒ）−へキサヒドロナフチル
−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ）−３，４，５，６−チトラヒドロー２
ＩＩ−ピラン−２−オンを用いて６ （Ｒ） −（２−
（６（Ｒ）−ヒドロキシメチル−８（Ｓ）−（２−メチ
ルブチリロキシ）−２（Ｓ）−メチル−１，２゜６．７
，８．８ａ （Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル＝１（Ｓ
））エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，Ｇ
−テトラヒドロ−２ＩＩ−ピラン−２−オンを製造する
。
７Ｈｚ）、１．１２ （３１１，ｓ）、１．１３ （
３１１，ｓ）、３．５２ （Ｉｔ、 ｍ） 、３．６３
（Ｉｔ、 ｍ）、４．３７ （Ｉｆ ｍ） 、４．６
２ （！ｌ、 ｍ） 、５．３９ （ＩＩ、 ｍ）、５
．５９ （Ｉｔ、 ｍ） 、５．８２ （Ｉｔ、 ｄｄ
、 Ｊ＝１０１１ｚ、 ６）１ｚ）、６．０２ （Ｉｔ
、 ｄ、 Ｊ＝１０１１ｚ）元素分析値： Ｃｚｓｌ
１３ａＯｂとして計算値： Ｃ，６９，０９； ＩＩ、
８．８１実測値： Ｃ，６８，７６； ｉ、 ８．８
１１、 Ｔ Ｌ Ｃ（Ｗｈａｔｍａｎシリカゲル６０
Ａ、酢酸エチル／ヘキサン（１：２．３／Ｖ：Ｖ））５
ａ’（７）ｒ？ｆ＝０．４１．５ ｂ ’（７）Ｒｆ
＝０．６１実−」Ｌ」１−Ｉ 実施例１の方法に従い、工程（ａ）で用いた化合物（２
）の代りに６ （Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２−メチ
ルブチリロキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１
，２，６，７，８，３ａ（Ｒ）−へキサヒドロナフチル
−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ）−３，４，５，６−チトラヒドロー２
ＩＩ−ピラン−２−オンを用いて６ （Ｒ） −（２−
（６（Ｒ）−ヒドロキシメチル−８（Ｓ）−（２−メチ
ルブチリロキシ）−２（Ｓ）−メチル−１，２゜６．７
，８．８ａ （Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル＝１（Ｓ
））エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，Ｇ
−テトラヒドロ−２ＩＩ−ピラン−２−オンを製造する
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、構造式（５）： ▲数式、化学式、表等があります▼（５） （式中、 ｎは０〜３であり； Ｒ＿１及びＲ＿２は各々独立して水素、Ｃ＿１＿−＿５
アルキル、又はＲ＿１とＲ＿２は、これらが結合してい
る炭素原子と共にこれらが一緒で、炭素数３〜８の炭素
環を形成し； Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立して水素、Ｃ＿１＿−＿３
アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿１＿−
＿３アルキルチオ、フェニル、フェニルチオ、又は置換
基がＶ及びＷの置換フェニル、ｎが２〜３の場合、Ｒ＿
３＿Ｓ及びＲ＿４＿Ｓの各々は独立して水素、Ｃ＿１＿
−＿３アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、又は
Ｒ＿３＿Ｓ及びＲ＿４＿Ｓの１個だけがフェニル又は置
換フェニルであり； Ｒ＿５は、水素、トシレート、ＯＴ、Ｃ＿１＿−＿５ア
ルキル又はトシレートもしくはＯＴで置換されたＣ＿１
＿−＿５アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル又は
Ｃ＿１＿−＿３アルキル、トシレートもしくはＯＴで置
換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿２＿−＿
５アルケニル、フェニル、置換基がＶ及びＷである置換
フェニル、又はＲ＿５は以下から選択される基、すなわ
ち： ａ）Ｃ＿１＿−＿５−アルカノイロキシ−Ｃ＿１＿−＿
４−アルキル； ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｍは０〜３、 Ｒ＿６はＣ＿１＿−＿５アルキル）； ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿７及びＲ
＿８は各 々独立してＣ＿１＿−＿５アルキル、又はＲ＿７及びＲ
＿８は、これらが結合している窒素原子と共に、こ れらが一緒で、ピペリジニル、モルホリニ ル、ピロリジニル、ピペラジニル、又はチ オモルホリニルより選択される複素環を形 成する）； ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｑは０〜２、
Ｒ＿９は Ｃ＿１＿−＿５アルキル又はフェニル又は置換基がＶ及
びＷである置換フェニル）であり； Ｖ及びＷは、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿
１＿−＿３アルキロキシ及びＴＯ−Ｃ＿１＿−＿３アル
キルであり； Ｔは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、トリイソプロピルシリル、又は、テロラヒドロ
ピラニルであり； Ｚは、Ｉ、Ｂｒ、又はＣｌである。）の化合物。 ２、Ｒ＿１がメチルであり； Ｒ＿２が水素又はメチルであり； Ｒ＿３及びＲ＿４が各々独立して、水素又はＣ＿１＿−
＿３アルキルであり； Ｒ＿５が水素、トシレート、ＯＴ、Ｃ＿１＿−＿５アル
キル、フェニル、又は置換基がＶ及びＷである置 換フェニルであり； Ｔがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；かつＺがＩであ
る請求項１記載の化合物。 ３、ａ）ｎがＯ、Ｒ＿２がメチル、Ｒ＿５がエチルであ
る化合物、及び ｂ）ｎがＯ、Ｒ＿２が水素、Ｒ＿５がエチルである化合
物；よりなる群から選択される請求項 ２記載の化合物 ４、構造式（６）： ▲数式、化学式、表等があります▼（６） （式中、 ｎは０〜３であり； Ｒ＿１及びＲ＿２は各々独立して水素、Ｃ＿１＿−＿５
アルキル、又はＲ＿１とＲ＿２は、これらが結合してい
る炭素原子と共にこれらが一緒で炭素数３〜８の炭素環
を形成し； Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立して水素、Ｃ＿１＿−＿３
アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿１＿−
＿３アルキルチオ、フェニル、フェニルチオ、又は置換
基がＶ及びＷの置換フェニル、ｎが２〜３の場合、Ｒ＿
３＿Ｓ及びＲ＿４＿Ｓの各々は独立して水素、Ｃ＿１＿
−＿３アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、又は
Ｒ＿３＿Ｓ及びＲ＿４＿Ｓの１個だけがフェニル又は置
換フェニルであり； Ｒ＿５は、水素、トシレート、ＯＴ、Ｃ＿１＿−＿５ア
ルキル、又はトシレートもしくはＯＴで置換された Ｃ＿１＿−＿５アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキ
ル、又はＣ＿１＿−＿３アルキル、トシレートもしくは
ＯＴで置換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿
２＿−＿５アルケニル、フェニル、置換基がＶ及びＷで
ある置換フェニル、又はＲ＿５は以下から選択される基
、すなわち： ａ）Ｃ＿１＿−＿５−アルカノイロキシ−Ｃ＿１＿−＿
４−アルキル； ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｍは０〜３、 Ｒ＿６はＣ＿１＿−＿５アルキル）； ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿７及びＲ
＿８は各 々独立してＣ＿１＿−＿５アルキル、又はＲ＿７及びＲ
＿８はこれらが結合している窒素原子と共にこれ らが一緒で、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニ
ル、ピペラジニル、又はチオモ ルホリニルより選択された複素環を形成す る）； ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｑは０〜２、
Ｒ＿９は Ｃ＿１＿−＿５アルキル、フェニル、又は置換基がＶ及
びＷである置換フェニル）であり； Ｖ及びＷは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿１
＿−＿３アルキロキシ、及びＴＯ−Ｃ＿１＿−＿３アル
キルであり； Ｔはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシ
リル、トリイソプロピルシリル、又はテトラヒドロピラ
ニルである。）の化合物。 ５、Ｒ＿１がメチルであり； Ｒ＿２が水素又はメチルであり； Ｒ＿３及びＲ＿４が各々独立して水素又はＣ＿１＿−＿
３アルキルであり； Ｒ＿５が水素、トシレート、ＯＴ、Ｃ＿１＿−＿５アル
キル、フェニル又は置換基がＶ及びＷである置換 フェニルであり； Ｔがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである請求項４記
載の化合物。 ６、ａ）ｎがＯ、Ｒ＿２がメチル、Ｒ＿５がエチルであ
る化合物、及び ｂ）ｎがＯ、Ｒ＿２が水素、Ｒ＿５がエチルである化合
物；より成る群から選択される請求項５記載の化合物。 ７、化合物（４）： ▲数式、化学式、表等があります▼（４） を無極性溶媒中、酸化第二水銀及びハロゲンすなわちＺ
＿２（ＺはＩ、Ｂｒ、又はＣｌ）と室温で約３時間処理
せしめて化合物（５）： ▲数式、化学式、表等があります▼（５） を得る事を特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。 ８、Ｚ＿２がヨウ素であり無極性溶媒が四塩化炭素であ
る請求項７記載の方法。 ９、（ａ）下記式の化合物（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） をフェニルセレニルクロライド、フェニルセレニルプロ
マイド又はフェニルスルフィニルクロライドとメチレン
クロライド中約−８０℃で接触せしめ次に、テトラヒド
ロフラン中約２５℃で３０％過酸化水素と処理せしめて
下記式の化合物（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中のＸはＣｌ又はＢｒ）を得； （ｂ）化合物（３）を無極性溶媒中、トリアルキル又は
トリアリールスズハイドライド及びラジカル開始剤と還
流温度で約２時間処理せしめ下記式の化合物（４）： ▲数式、化学式、表等があります▼（４） を得る事を特徴とする請求項８記載の方法。 １０、工程（ａ）のハロゲン化剤がフェニルセレニルク
ロライド、工程（ｂ）のスズハイドライドがトリブチル
スズハイドライド、ラジカル開始剤がアゾビスイソブチ
ロニトリル及び無極性溶媒がベンゼンであり、 Ｒ＿１がメチルであり； Ｒ＿２が水素又はメチルであり； Ｒ＿３及びＲ＿４が各々独立して水素、又はＣ＿１＿−
＿３、−、アルキルであり； Ｒ＿５が、水素、トシレート、ＯＴ、Ｃ＿１＿−＿５ア
ルキル、フェニル、又は置換基がＶ及びＷである置換フ
ェニルであり； Ｔがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである請求項９記
載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US161,579 | 1980-06-20 | ||
| US07/161,579 US4855456A (en) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | Intermediates for 6-alpha-hydroxymethyl HMG-CoA reductase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01261385A true JPH01261385A (ja) | 1989-10-18 |
Family
ID=22581784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1048440A Pending JPH01261385A (ja) | 1988-02-29 | 1989-02-28 | ６―α―ヒドロキシメチルＨＭＧ―ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の中間体及び製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4855456A (ja) |
| EP (1) | EP0331238A3 (ja) |
| JP (1) | JPH01261385A (ja) |
| CA (1) | CA1307268C (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5116870A (en) * | 1986-06-23 | 1992-05-26 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4940727A (en) * | 1986-06-23 | 1990-07-10 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4937259A (en) * | 1989-06-09 | 1990-06-26 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US5010105A (en) * | 1989-06-09 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4970231A (en) * | 1989-06-09 | 1990-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5102911A (en) * | 1989-06-09 | 1992-04-07 | Merck & Co, Inc. | 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| WO2001032162A1 (en) * | 1999-11-03 | 2001-05-10 | Howard J. Smith & Associates Pty Ltd | Liver selective therapy |
| US20040254238A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-12-16 | Osteoscreen | Bone growth stimulation with NO/statin and other NO modulating combinations |
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-
1988
- 1988-02-29 US US07/161,579 patent/US4855456A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-22 EP EP89200435A patent/EP0331238A3/en not_active Withdrawn
- 1989-02-24 CA CA000592085A patent/CA1307268C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-28 JP JP1048440A patent/JPH01261385A/ja active Pending
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0331238A3 (en) | 1990-05-16 |
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| US4855456A (en) | 1989-08-08 |
| EP0331238A2 (en) | 1989-09-06 |
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