JPH01265083A - 強心剤として有用なｎ‐ヒドロキシ‐５‐フェニル‐２‐フランカルボキシイミダミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、強心剤として有用な化合物および組成物、お
よび哺乳類を治療して哺乳類の心臓の収縮性を増加させ
ることに関す、る。

［従来の技術］ 心不全は、心臓が身体の要求に釣り合った血液を送るこ
とができないことによって生じる心臓機能の異常である
。心不全は、虚血性の心臓病、高血圧、非閉塞性心筋症
およびある種の先天性心臓病によって起こることがある
心筋の収縮性の低下によって起こる。

本発明において用いられる強心剤は、これを投与する哺
乳類の心筋の収縮力を増加させる物質である。これは、
哺乳類の心拍速度を余りまたは全く増加することなく心
臓の収縮力を増加させるのに好都合である。

ある種のＮ−ヒドロキシ−５−フェニル−２−フランカ
ルボキシイミダミドが知られており、抗Ｖ作用を有する
ことが開示されている。１９７６年３月２３日にペロツ
シ（Ｐｅｌｏｓｌ）に発行された米国特許節３．９４６
．０４９号明細書にはある種のＮ−ヒドロキシ−５−フ
ェニル−２−フランカルボキシイミダミドとそれらの合
成法が開示されており、詳細は上記特許明細台を参照さ
れたい。

本発明のＮ−ヒドロキシ−５−フェニル−２−フランカ
ルボキシイミダミドに類似の構造を有する化合物を開示
している文献としては、１９７７年３月１５日にペロッ
シ（Ｐｅｌｏｓｉ）に発行された米国特許節４，０１２
，４１４号明細書、１９７７年３月１５日にペロッシ（
Ｐｅｌｏｓｌ）と−Ｌ−（Ｙｕ）とに発行された米国特
許節４，０１２，４１５号明細書、１９７７年３月１５
日にベロツシ（Ｐｅｌｏｓｌ）に発行された米国特許節
４；’０１２，４１６号明細古、１９７７年５月３日に
ペロツシ（Ｐｅｌｏｓｉ）に発行された米国特許第４．
０２１，４４４号明細書および１９７７年５月１０日に
ベロツシ（Ｐｅｌｏｓｉ）に発行された米国特許第４，
０２２，７９８号明細書がある。

ある種の強心剤を開示している文献としては、１９７６
年１０月１２日にクツ７−　（Ｋｕｔｔｅｒ）、アラス
テル（Ａｕｓｔｅｌ）およびデイ−プレン（Ｄｌｅｄｅ
ｒｅｎ）に発行された米国特許第３．９８’５，８９１
号明細書、１９７７年１月１８日にレジ＋　−（Ｌｅｓ
ｈｅｒ）およびオパルカ（Ｏｐａ　Ｉ　ｋａ）に発行さ
れた米国特許第４．００４，０１２号明細書、１９７７
年６月２８日にイケザキ（ｌｋｅｚａｋｌ）−、イト−
（Ｉｔｏ）　、オカザキ（Ｏｋａｚａｋｌ）　、ホシャ
マ（Ｉｌｏｓｈｌｙａｍａ）　、ナガオ（Ｎａｇａｏ）
およびナカジ７　（Ｎａｋａｊｉｍａ）に発行された米
国特許第４．０３２，５７５号明細書、１９８１年９月
１５日にキャンベル（Ｃａｉｐｂｅｌ　Ｉ）、ダニレウ
イッツ（Ｄａｎｌ　Ｉｅｗｌｃｚ）、エバンス（Ｅｖａ
ｎｓ）およびノ１ム（Ｈａｍ）に発行された米国特許第
４．２８９，７７２号明細書、１９８１年１０月２７０
にレジ＋　　（Ｌｅｓｈａｒ）、オバルカ（Ｏｐａ　ｌ
　ｋａ）およびページ（Ｐａｇｅ）に発行された米国特
許第４，２９７，３６０号明細書、１９８３年８月９日
にジルカル（Ｓｌｒｃａｒ）に発行された米国特許第４
．３９７．８５４号明細書、１９８３年９月２０日：こ
シュネットラー（Ｓｃｈｎｅｔｔｌｅｒ）、デージ（Ｄ
ａｇｅ）およびグリサル（Ｇｒｌｓａｒ）に発行された
米、国特許第４，４０５，６３５号明細書および１９８
７年１１月１０日にローガン（Ｌｏｇａｎ）　、レドバ
ス（Ｒｅｄｐａｔｈ）およびロイ（Ｒｏｙ）に発行され
た米国特許第４，７０５，７８２号明細書、およびアク
ゾ・エヌ・ヴイ（Ａｋｚｏ　Ｎ、Ｖ、）の欧州特許出願
であり１９８５年１０月１６日に公告された第０．１５
８．３８０号明細書および１９８６年１０月２９日に公
告された第０．１９９，３９３号明細書が上げられる。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は、哺乳類の心筋の収縮力を増加する方法
を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、哺乳類の心筋の収縮力を増
加する新規化合物を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、哺乳類の心筋の収縮力を増
加する製薬組成物を提供することである。

［課題を解決するための手段］ 本発明は、哺乳類の心筋の収縮力を増加する方法であっ
て、下記の化学構造 （但し、Ｒは無、２−ハロ、３−ハロ、４−ハロ、３−
トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、３−メ
チル、３−エチル、３−メトキシ、３−エトキシ、３−
メトキシカルボニル、４−メトキシカルボニル、３−エ
トキシカルボニルまたは４−エトキシカルボニルからな
るモノ−、ジーまたはトリー置換基であり、それぞれの
Ｒ１は独立に水素または低級アルキルである）に一致す
る化合物およびその製薬上受容可能な塩および／または
水和物を有する組成物の有効量を上記哺乳類に組織的に
投与することから成る方法を提供する。

本発明は、新規な化合物および製薬組成物をも提供する
。

本発明の一つの観点では、本発明は、哺乳類の心筋の収
縮力を増加する方法であって、心排出料の水準が低下し
た哺乳類に強心剤としてのある種のＮ−ヒドロキシ−５
−フェニル−２−フランカルボキシイミダミドを含有す
る組成物の有効量を組織的に投与することから成る方法
である。強心剤として有用であることが見出だされたＮ
−ヒドロキシ−５−フェニル−２−フランカルボキシイ
ミダミドは、化学構造 ［但し、Ｒは無（２，３，４，５および６位が水素）、
２−ハロ、３−ハロ、４−ハロ、３−トリフルオロメチ
ル、４−トリフルオロメチル、３−メチル、３−エチル
、３−メトキシ、３−エトキシ、３−メトキシカルボニ
ル、４−メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル
または４−エトキシカルボニルからなるモノ−、ジーま
たはトリー置換基であり、それぞれのＲ１は独立に水素
または低級アルキルである）およびその製薬上受容可能
な塩および／または水和物（化合物Ｍ）に−致する。

上記の置換基の外に存在することができる他の置換基は
、例えば他の−における上記の置換基、ヒドロキシ、ア
ミノ、ニトロ、低級アルキルおよび他の通常のフェニル
置換基であり、好ましい他の置換基Ｒには、ハロ、トリ
フルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノお
よびニトロが挙げられる。

本発明に有用な好ましいＮ−ヒドロキシ−５−フェニル
−２−フランカルボキシイミダミドには、化合物Ｍ（但
し、Ｒは無であるかまたは２−クロロ、３−クロロ、４
−クロロ、３−フルオロ、２−ブロモ、３−ブロモ、４
−ブロモ、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロ
メチル、３−メチル、３−メトキシ、３−エトキシカル
ボニルまたは４−エトキシカルボニルからなる）の化学
構造に一致する化合物が挙げられる。さらに好ましぃ化
合物は、化合物Ｍ（但し、Ｒは無であるがまたは２−．
３−若しくは４−ハロまたは３−府しくは４−トリフル
オロメチル、特に３−１、リフルオロメチルからなる）
である。他のさら：こ４丁ましい化合物は、化合物Ｍ（
但し、Ｒは無であるかまたは３−フルオロ、２−クロロ
、３−クロロ、４−クロロ、２−ブロモ、３−ブロモ、
４−ブロモ、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオ
ロメチル、３−メチル、３，４−ジクロロ、３−メチル
−４−ブロモ、３−メトキシ−４−ブロモ、３−クロロ
−４−メトキシ、３−トリフルオロメチル−４−メトキ
シ、３，４−ジメトキシ、３−エトキシカルボニル、４
−エトキシカルボニル、３−トリフルオロメチル−４−
ヒドロキシ、３−トリフルオロメチル−４−アミノ、３
−トリフルオロメチル−４−二トロおよび３−トリフル
オロメチル−５−ヒドロキシからなる群から選択される
）である。

本発明に有用なＮ−ヒドロキシ−５−フェニル−２−フ
ランカルボキシイミダミドには、化合物Ｍ（但し、それ
ぞれのＲ１は独立に水素または低級アルキルである）に
一致する化合物がある。本発明に用いられる低級アルキ
ルであるＲ１とは、Ｒ１がＣから約Ｃの直鎖または分枝
鎖状のアルキルであるかまたは２個のＲ１が結合して包
含された窒素と共にＣから約０６の環を形成するしくは
それぞれのＲ１は水素である。

本発明の化合物の強心作用は、下記の文献、エバンス−
デイ−・ビー（Ｅｖａｎｓ、　Ｄ、Ｂ、）　、アール２
・イー・ワイスバール（Ｒ，Ｅ、　Ｗｅｌｓｈａａｒ）
およびエイチ・アール・カブラン（Ｈ，Ｒ，Ｋａｐｌａ
ｎ）著、「実際的な強心剤の発見と開発のための戦略Ｊ
　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｌｃｓ　、　１６巻、１９８２年、３０３〜３３
０頁に記載の一次スクリーニング試験方を用いて示すこ
とができる。この試験は、モルモットの乳頭筋から切除
した心組織の収縮性についての上記の化合物の効果を一
測定するものである。

本発明の化合物は、上記のスクリーニング試験によって
心収縮性を増加させることを示した。

試験法 試験法！ 試験管内におけるモルモットの乳頭筋の収縮力の測定 絶食させていない雄のハートレイ・アルピノ・モルモッ
ト、体重４５０〜６５０ｇ　（チャールス・リバー・ブ
リーディング・ラボラトリーズ・インコーボレーテド、
ウィルミングトン、マサチューセッツ）をこれらの研究
に用いる。これらの動物に最初にハブテン投与しく１０
０Ｕ／ｋｇ、腹腔内）、ベントパルビタールナトリウム
（３５ｍｇ　／　ｋｇ　Ｓ腹腔内）で麻酔してから５分
後に解剖する。動物を解剖した後、心臓を素早く取り出
して、組成（水中）Ｎ　ａ　Ｃ１１１Ｂ、４ｅＭ、デキ
ストロース１１．０ｍＭ、ＫＣｌ４．７ｍＭ、Ｍ　ｇ　
Ｓ　Ｏ１，２ｍＭ、　ＮａＨ２ＰＯ４１，３ｓＭ、Ｃａ
Ｃ１や２Ｈ２０２，，５ｍＭ、　Ｎａ１ｌＣＯ３２５、
Ｏｌ　１３　Ｍを有する溶液を満たしたペトリ皿に入れ
て、９５％０　：５％ＣＯ２で室温で曝気する。

心臓を切開■■で３０Ｖ、４ミリ秒、１１１ｚの電界で
刺激する。

長さが５〜ｌＯｎ＋＋ｎの乳頭筋セグメントを左右の心
室から切開し、組織を３０°Ｃに保持した器官浴に鉤で
配置する。結紮糸を、初期張力１ｇでグラスＦＴ０３カ
ー変位トランスジューサーに結び付ける。応答は発現し
た張力をグラム数で測定して、グラス７型ポリグラフで
記録する。乳頭筋への電気刺激は組織に触れることなく
浴の媒質中に入れである白金ビン電極を介して伝えられ
、すなわちそれらが浴に入れられると直ぐに１０ｖ、４
ミリ秒、１ｌｌｚの方形波パラメーターを有する電界刺
激が伝えられる。短時間の後、電圧を増加させて、安定
な応答が得られるようにする（閾値より１０〜２５％大
きい）。組織をかかる刺激下で少なくとも１時間平衡に
した後、実験に供する。

強心作用について試験する化合物は、これらが蒸溜水に
十分な溶解度を有していないときには、９０％ポリエチ
レングリコール（ＰＥＧ）４００（シダ？　（Ｓｉｇｍ
ａ）　９３　Ｆ　−０４９０）　、６％エタノール（９
５％）、３％プロピレングリコールおよび１％蒸溜水に
溶解する。この母液は１０ｍＭであり、１０および９０
μｌの容量で注入して最終的な累積浴濃度を１０および
１１００ｊにすることがＩ：１１能である。

イソプロテレノール（１，３または１０ｎＭ）をそれぞ
れの実験の開始時に投与して、組織の生育力および感応
性を確かめる。次いで、プロフラノロールｌＯμＭを乳
頭筋ストリップを含む組織浴に加えて、カテコールアミ
ン関連機構またはβ−アドレナリン作用の賦活による強
心効果を除外する。

試験の終わり近くで試験化合物に対する正の応答が１４
られない場合には、実験の終わりにイソプロテレノール
または他の既知の強心剤に対する感応性も評価する。

本発明のもう一つの観点は、新規化合物であり且つ強心
剤として有用なある種のＮ−ヒドロキシ−５−フェニル
−２−フランカルボキシイミダミドである。

本発明の新規化合物には、前記の参考のために引用した
米国特許第３，９４６，０４９号明細書に開示されてい
るＮ−ヒドロキシ−５−フェニル−２−フランカルボキ
シイミダミドを除く化合物Ｍの化学構造に一致するＮ−
ヒドロキシ−５−フェニル−２−フランカルボキシイミ
ダミドのクラスの化合物が挙げられる。本発明の新規化
合物には、Ｒが無であるかまたは４−クロロであり且つ
両方のＲ１が共に水素であるものを除く化合物Ｍが挙げ
られる（化合物Ｎ）。

本発明の好ましい新規化合物には、化合物Ｎ（但し、Ｒ
は２−クロロ、３−クロロ、３−フルオロ、２−ブロモ
、３−ブロモ、４−ブロモ、３−トリフルオロメチル、
４−トリフルオロメチル、３−メチル、３−メトキシ、
３−エトキシカルボニルまたは４−エトキシカルボニル
である）が挙げられる。本発明の更に好ましい新規化合
物には、化合物Ｎであって、Ｒが２−１３−若しくは４
−ハロまたは３−若しくは４−トリフルオロメチル、特
に３−トリフルオロメチルであるものが挙げられる。他
のさらに好ましい新規化合物には、化合物Ｎであって、
Ｒが３−フルオロ、２−クロロ、３−クロロ、２−ブロ
モ、３−ブロモ、４−ブロモ、３−トリフルオロメチル
、４−トリフルオロメチル、３−メチル、３．４−ジク
ロロ、３−メチル−４−ブロモ、３−メトキシ−４−ブ
ロモ、３−クロロ−４−メトキシ、３−トリフルオロメ
チル−４−メトキシ、３，４−ジメトキシ、３−エトキ
シカルボニル、４−エトキシカルボニル、３−トリフル
オロメチル−４−ヒドロキシ、３−トリフルオロメチル
−４−アミノ、３−トリフルオロメチル−４−二１・口
および３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシからな
る群から選択されるものである化合物が挙げられる。

更に、本発明の新規化合物には、化合物Ｎであって、そ
れぞれのＲ１が水素または低級アルキルであるものが挙
げられる。それぞれのＲ１は独立に水素、メチルまたは
エチルであるのが好ましく、それぞれのＲ１は水素であ
るのが最も好ましい。

本発明の化合物は、下記の−船釣な段階的手順または熟
練した有機化学者の範囲内にあるその変法を用いて合成
することができる。

［Ｅ］ 下記の非制限的な実施例は、本発明の新規化合物の合成
法を提供するものである。総ての温度は℃で表わしてい
る。

［実施例］ 実施例１ 塩酸 ０、　２−ブロモ−５−ニトロアニソール（２５’ｇ。

０．１１８モル）（フェアフィールドφケミカル・カン
パ＝　−（Ｐａｌｒｒｌｅｌｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ’　
Ｃｏ、）、プライスウッド、サウス・カロライナ）を１
５０ｍ１の７０：３０メタノール／ｎ￥酸エチルに溶解
した。ラネー會ニッケル（１，０ｇ）を溶液に加えた。

混合物をパール振盪装置で３時間水素化した後、セライ
トで濾過した。暗褐色濾液をダルコで処理し、減圧で濃
縮して褐色固形物を得た。この固形物を、５０　：　５
０酢酸エチル／ヘキサン（１リツトル）に溶解して、シ
リカゲル（カラム級）の２−インチケーキを通して濾過
した。生成する溶液を減圧で濃縮して固形物としたとこ
ろ、１９．３ｇ（収率８９％）の４−ブロモ−３−アニ
シジン（０）を得た。ＮＭＲは０の構造と一致した。

Ａおよび８．　４−ブロモ−３−アニンジン（１７，５
ｇ　、　０．０９３モル）を濃塩酸（３０ｍｌ）を含む
蒸溜水（１５０ｍｌ）中で撹拌し、氷水洛中で０″に冷
却した。水中（３（１ｍｌ）亜硝酸ナトリウム（８，４
ｇ、０．０９３モル）の溶液を加え、混合物をＯ＠で撹
拌した。１時間後に、フルフラール（１１，１７ｇ　。

０．１１６モル）と塩化第二銅・二水和物（５，目ｇ、
０．００４モル）を加えた。混合物を室温まで暖め、７
２時間撹拌した。次いで、反応混合物を（！＃過すると
、２２．４３ｇ　（収率８６％）の暗褐色固形生成物、
５−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−フラ
ンカルボキシアルデヒド（Ｂ）を得た。ＩＲはＢの構造
と一致した（アルデヒドカルボニル、１６６１ｃｍ−’
）。

Ｃおよびり、　　　Ｂ　（１９，６ｇ　、　０．０７０
モル）、酢酸すトリウム無水物（１１，４８ｇ、　０．
１４モル）およびヒドロキシルアミン塩酸（９，７３ｇ
　、　０．１４モル）を纏めて、水（３１ｍｌ）を含む
５ＤＡ−３２（４００ｍｌ）［エタノール：エチルエー
テル、ｔｏｏ：５　　（容積：容ｆＡ）］（ニー・ニス
・インダストリアル・ケミカル・カンバ＝　−（−ＵＳ
　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｃｏ、）　、ウェストボート
、カリフォルニア）中で５時間還流した。

熱を取り除いて、混合物を室温まで放冷して２０時間撹
拌した。次いて、反応混合物を氷水中に注ぎ入れて、室
温まで加温すると、固形物を生成した。固形のオキシム
を濾別によって集め、２０時間風乾した。

上記のオキシムを無水酢酸（４００ｍｌ）中で２．５時
間還流した。溶液を砕いた氷に注ぎ入れて、２０時間放
置した。生成した固形物を濾別によって集めて、風乾し
た。固形物を次に１，５リツトルの１：３酢酸エチル／
ヘキサンに溶解して２００ｇのシリカゲルと共に０．５
時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮して
橙色の固形物にすると、９．８２ｇ（収率５７％）の生
成物、５−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２
−フロニトリル（Ｄ）を得た。ＩＲはＤの構造と一致し
たにトリル２２４５ｃｍ−’）。

Ｅ、　　　Ｄ　（２，７２ｇ　、　０．０１モル）をエ
タノール（１００ｍｌ　）に溶解した。ヒドロキシルア
ミン塩酸（アルドリッチ・う°ミカル・カンパニー（Ａ
ｌｄｒｌｃｂＣｂｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）、ミルウォー
キー、ライスコンシン）　　（０，７ｇ、　０．０１モ
ル）と水酸化カリウム（０，５ｆ１ｇ。

０．０１モル）を加え、反応混合物を５時間還流した。

室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して不溶性物質
を除き、濾液を減圧で濃縮して固形物を得た。不溶性物
質と固形物を纏め、て、水と共に撹拌して、濾過によっ
て集めた。生成する固形物をメタノール（１０ｒｎｌ）
に懸濁した。メタノール性塩酸を滴下して加え、酸性（
ｐＩ（試験紙）溶液を生成した。溶液を水浴で冷却し、
エーテルを加えて固形物を沈澱させた。固形物を濾過し
て集め、真空で７７＠で乾燥して、２．２６ｇ　（収率
５９％）の５−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）
−Ｎ−ヒドロキシ−２−フランカルボキシイミダミド塩
酸（Ｅ）を得た。ＩＲ，ＮＭＲおよびマススペクトルは
Ｅの構造と一致した。

ＣＨＢｒＮ　　０　　１１ＣＩに対する分析値：Ｃ，４
１，４７：　　１１．３．４８；　　Ｎ、８．０６実測
値：　　Ｃ，４１，１７，１１，３，５８，Ｎ、７．７
０実施例２ −２−フランカルボキシイミダミド塩酸ＡおよびＢ、　
　　３−フルオロアニリン（アルドリッチ９ケミカル令
カンパニー（Ａｌｄｒｌｃｈ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ、
））　（７３，１６ｇ　、　０．８５８モル）の濃塩酸
（２３０ｍｌ）および水（３３０ｍｌ）の溶液に０″で
亜硝酸ナトリウム（４６，０６ｇ　、　０．８６７モル
）の水（２８５ｍｌ）溶液を滴下して加えた。添加中に
は、温度を０〜６″に保持した。添加が完了した後、反
応混合物を０〜５°で３０分間撹拌した。次に、２−フ
ルアルデヒド（６３，１８ｇ、　０．８５８モル）と塩
化銅（１１）水和物（１５，１８ｇ）の水（１００ｍｌ
）溶液を加えた。

反応混合物を一晩撹拌したところ、氷は次第に融解した
。ガム状固形物が存在した。固形物を：９過によって集
めたところ、暗緑色をしていた。固形物をクロロホルム
に溶解し、ダフコで処理し、濾過し、濃縮したところ、
暗緑色の油状残渣を得た。

調製用シリカゲルＨＰＬＣ（溶媒系ニジクロロメタン：
ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０：２　＞によって精
製したところ、５１．６２ｇ　（収率４１％）の５−（
３−フルオロフェニル）−２−フランカルボキシアルデ
ヒド（Ｂ）を得た。

Ｃ，Ｂ　（３０ｇ　、　０．１５８モール）、ヒドロキ
シルアミン塩酸（２１，９８ｇ、　０．３１８モル）お
よび酢酸エチルナトリウム三水和物（４３ｇ　、　０．
３１６モル）を、５ＤＡ−３２（１リツトル）および水
（９０ｍｌ）中で４．５時間還流した。反応混合物を室
温まで冷却して、次に氷水（６リツトル）に注ぎ入れた
。

沈澱を集めて、風乾すると、２７．４７ｇ　（収率８５
％）の５−（３−フルオロフェニル）−２−フランカル
ボキシアルデヒドオキシム（９）を得た。

Ｄ、Ｃ（２７，４７ｇ、　０．１３４−Ｔ−ル）を無水
酢酸（５００ｍｌ）中で３時間還流した。はぼ室温まで
冷却した後、反応混合物を氷水（３リツトル）に注ぎ入
れ、７２時間放置した。精製した褐色固形物を集めて、
水で十分に洗浄した。十分に風乾した後、収量は２１．
４８ｇであった。シリカゲル上で液体クロマトグラフィ
による精製が必要であった（　９０９６ヘキサン／酢酸
エチル）。精製した後、５−（３−フルオロフェニル）
−２−フロニトリル（Ｄ）のの収量は１５．８８ｇ　（
収率６３％）であった。

Ｅ　、Ｄ　（７，０ｇ　、　０．０３７モル）、ヒドロ
キシルアミン塩酸（２，８５ｇ　、０．０４１モル）お
よび水酸化カリウム（２，３０ｇ、　０．０４１モル）
を無水エタノール（２５０ｍｌ）中で１．５時間還流し
た。冷却の後、白色固形物を濾別して、廃棄した。濾液
を濃縮して、油状生成物とした。この油状生成物を酢酸
エチル（溶解度を助けるために幾分かのメタノールを加
えた）中で溶解して、水浴で冷却した。溶液に、飽和の
ＨＣｌ／メタノール溶液を加えて、酸性（ｐＨ２〜３）
にした。塩酸塩が沈澱し、これを３０分間撹拌した。こ
の固形物を濾過によって集めた。高真空で２日間室温で
乾燥し、次いで２日間６０＠で乾燥した後、７．８０ｇ
　（収率８２％）の５−（３−フルオロフェニル）　−
Ｎ−−２−フランカルボキシイミダミド塩酸（Ｅ）を生
成した。

ＩＲ％Ｎ　Ｍ　Ｒおよびマススペクトルは総てＥの構造
と一致した。融点１９６〜１９９”（分解）。ＴＬＣは
ＲｆＯ，３（ヘキサンニ酢酸エチル、３：２）において
１個のＵＶに陽性のスポットを示した。

Ｃ１１１１９ＦＮ２０２−１１ＣＩに対する計算値：Ｃ
，５１，４７，１＋、３．９３．　　Ｎ、■、９１実測
値：　　Ｃ，５１，０７，ＩＩ、３．９１：　　Ｎ、１
０．６３実施例３ −２−フランカルボキシイミダミド Ａおよび８．　　４−クロロアニリン（アルドリッチ・
ケミカル・カンパニー（＾１ｄｒｌｃｂ　Ｃｈｏｍｉｃ
ａｌ　Ｃｏ、））（１０００ｇ、　７．８４モル）、水
（３１４２ｍｌ）および濃塩酸（３１４２ｍｌ）の暖か
い混合物を０″に冷却した。亜硝酸ナトリウムナトリウ
ム（５５１ｇ　、　８．０モル）の水（７８７ｍｌ）溶
液を温度を０＠〜５°に保持して加えた。反応混合物を
更に１５分間撹拌した。２−フルフラール（７８７ｇ、
　８．２モル）のアセトニトリル（５００ｍｌ）溶液を
加えて、次いて塩化銅二水和物（１５７，２ｇ、　０．
９２モル）の水（７８７１ｍｌ）溶液を加えた。冷却浴
を取り除いて、反応溶液を３時間を要して２０°まで暖
めたところ、橙色の結晶性固形物が沈澱し始めた。温度
が２７．５”に達したら、水浴を用いて温度を２７．５
’〜２９＠に保持した。同じ水浴中で撹拌を一晩継続し
た。混合物を濾過し、褐色の半固形物をヘキサンで粉砕
し、濾過して、ヘキサンを重層し、５ＤＡ−３０［エタ
ノール；メタノール１００：１０　＜容積：容積）、ニ
ーΦニス・インダストリアル・ケミカル会カンパニー　
（ＵＳ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｃｏ、）　］で粉砕し
、濾過し５ＤＡ−３０で洗浄し、６０°で乾燥すると、
６３５ｇ　（収率３９％）の５−（４−クロロフェニル
）−２−フランカルボキシアルデヒド（Ｂ）、融点１２
７〜１２７．５’を得た。分析試料はジメチルホルムア
ミドから再結晶した後、アセトニトリルから再結晶する
ことによって調製した。融点１３０．５〜１３１．５°
。

Ｃ，、ｌ１７ＣＩ　０２に対する計算値：Ｃ，８３，９
４，Ｉｌ、３．４１：　　Ｎ、１７．１８実測値：　　
Ｃ，８：ｉ、９９．　　）［，３，３６，Ｎ、１７．２
７Ｃ，２１ｇ　（０，１０モル）のＢと、１４ｇ（０，
２０モル）のヒドロキシルアミン塩酸と、１６．５ｇ　
（０，２０モル）の無水酢酸ナトリウムと、３５０　ｍ
ｌの９５％エタノールと、３５ｍ１の水との混合物を、
還流下で３．５時間加熱した。

冷却した後、混合物を１リツ！・ルの冷水に注ぎ入れた
。沈澱した固形物を濾過によって集め、８０’で一晩乾
燥したところ、２２ｇ（収率１００％）５−（４−クロ
ロフェニル）−２−フランカルボキシアルデヒドオキシ
ムＣＣ）を得た。イソプロパノ−ルート２０混合物から
一回再結晶して、分析用試料を得た。融点１３９〜１４
１＠。

ＣＩ、　１１８ＣＩＮＯ２に対する計算値：Ｃ，６３，
９４；　　　ｔｌ、３．４１；　　　Ｎ、１７．１６実
測値二　Ｃ，８３，９９，Ｉｌ、３．３６：　　Ｎ、１
７．２７Ｄ、　　６．　９ｇ　（０，０４５モル）のオ
キシ塩化リン（アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（
ＡｌｄｒｌｃｌｌＣｈｃｖｌｃａｌ　Ｇｏ、））の１０
ｍ１ベンゼンの溶液を、２０　ｇ　（０，０９モル）の
Ｃを３５０　ｍｌのベンゼンに溶解した撹拌した還流溶
液に滴下して加えた。反応混合物を還流下で２時間〜加
熱し、冷却し、濾過した。濾液を５％重炭酸ナトリウム
溶液と水とで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を
ロータリーエバポレーター上で除去すると、１６ｇの残
渣固形物を得た。固形物を熱Ｍ　ｅ　ＯＨに溶解し、水
を加えたところ、濁りを生じた。沈澱した黒色油状物質
を濾過して分離して、廃棄した。濾液を冷却して淡褐色
固形物を沈澱し、これを濾過によって集めて、６０°の
オーブンで乾燥したところ、１２ｇ（収率６５％）の５
−（４−クロロフェニル）−２−フロニトリル（Ｄ）、
融点７６〜７７°を得た。

０１□Ｈ６Ｃ＋八〇に対する計算値： Ｃ，８４，８ｇ、　　Ｈ，２，９７，Ｎ、６．８８実測
値：　　Ｃ，８４，７３：　　Ｈ，２，９９：　　Ｎ、
８．９１Ｅ、　　　５１　ｇ　（０，２５モル）のＤと
、１９　ｇ　（０，２７モル）のヒドロキシルアミン塩
酸と、１８ｇ（０，２７モル）の水酸化カリウムと、７
５０ｍ１の無水エタノールとの混合物を還流下で１時間
加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーター上で
濃縮して、水中で一晩冷却した。固形物を濾過によって
集め、無水ニー、チルで洗浄したところ、４３ｇ（収率
７３％）ｏ５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキ
シ−２−フランカルボキシイミダミド（Ｅ）を得た。無
水エタノールから２回再結晶して、分析用試料、融点１
６７〜１６９＠を得た。

Ｃ１１９ＣＩ　Ｎ２Ｏ２に対する計算値：Ｃ，５５，８
２，Ｈ，３，８３；　　　Ｎ、１１．８４実測値：　　
Ｃ，５５，４４；　　１１．３．７８；　　Ｎ、１１．
７２実施例４ 塩酸 ＣＩ ＡおよびＢ、　　　３−クロロ−４−メトキシアニリン
（アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Ａｌｄｒｌｃ
ｈ　ＣｈｅｍＩｃａｌ　Ｃｏ、））　　（５０，０ｇ　
、　０．３１７モル）と、濃塩酸（ＬＬ３ｍｌ）と水（
１６０−ｍｌ　）とを纏めて、氷／塩／メタノーオル浴
中で一５°に冷却した。亜硝酸ナトリウム（２２，５７
ｇ、　０．３２３モル）の水（１３０ｍｌ　）溶液を、
温度が５°未満に保持されるような速度で滴下して加え
た。添加が完了した後、反応混合物を０〜５″で３０分
間撹拌した。次いで、２−フルアルデヒド（３０，５５
ｇ、　０゜３１１１１モル）と、塩化銅（１１）水和物
（７，３１ｇ　）の水（５０ｍｌ）溶液とを、総てを一
度に加えた。水浴を徐々にべ一晩で融解させた。褐色の
固形物風乾したところ、７．７９ｇを生成した。濾液を
一晩撹拌したところ、更に固形物を沈澱した。固形物を
濾去して、水で洗浄し、２−ブｑパノールで洗浄し、風
乾したところ、２２．０ｇを得た。濾液から更に固形物
の沈澱を行ったところ、第三の収量は１５．１７ｇとな
った。５−（＼裕ロロー４−メトキシルフェニル）−２
−フランカルボキシアルデヒド（Ｂ）の全収量は、４４
．９６ｇ　（収率６０％）であった。ＩＲおよびＮＭＲ
はＢの構造と一致した。

Ｃ，Ｂ　（１７，９４ｇ、　０．０７８ｇ）と、ヒドロ
キシルアミン塩酸（１０，５７ｇ　、　０．１５２モル
）と酢酸ナトリウム三水和物（２０，８８ｇｘ　Ｏ，１
５２モル）とを５ＤＡ−３２（５７５ｍｌ）と水（５０
ｍｌ＞中で４．５時間還流した。反応混合物を室温で７
２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５００ｍｌ）に
注ぎ入れ、−晩装置した。固形物を濾別して、−晩風乾
した後、６０″で一晩乾燥した。１７．７７ｇ（収率９
３％）の５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−
２−フランカルボキシアルデヒドオキシム（Ｃ）を得た
。Ｉ　ＲはＣの構造を証明した。

Ｄ、Ｃ（１２，０ｇ　、　０．０４８モル）を無水酢酸
（１８０ｍｌ）中で３時間還流した。室温に冷却した後
、反応混合、物を氷水（１５００ｍｌ）に注ぎ入れて、
−晩装置した。生成物をクロロホルム（８００ｍｌ）中
に抽出した。有機層、を、水（２Ｘ２５０　ｍｌ）　、
飽和重炭酸ナトリウム、　（２ｘ５００　ｍｌ　）およ
び水（１ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ダフコで処理し、濾過して、濃縮す
ると暗褐色固形物（９，５１ｇ）を得た。シリカゲル上
で調製用ＨＰＬＣによって生成すると、６．３０ｇ（収
率５６％）の５−（３°−クロロ−４−メトキジフェニ
ル）′−３−フロニトリル（Ｄ）を得た。

Ｅ、　　　Ｄ　（５，３！Ｉｇ　、　０．０２２８モル
）、ヒドロキシルアミン塩酸（１，７４ｇ　、　０．０
２５モル）および水酸化カリウム（１，４０ｇ、　０．
０２５モル）を無水エタノール（１２５ｍｌ）中で１．
５時間還流した。反応混合物を、室温にまで冷却した。

多量の固形物が存在した。固形物を濾過によって集めて
、水で多数回洗浄し、次いでヘキサンで洗浄した。十分
に風乾した後、収量は４．６４ｇであった。固形物を酢
酸エチルに溶解した。固形物を完全に溶解するには少量
のメタノールを加える必要があった。溶液を水浴中で冷
却−し、飽和のＨＣＩ／メタノールを加えてｐＨを３に
した。塩酸塩が沈澱して、これを濾過によって集めた。

固形物を酢酸エチルで洗浄し、風乾すると、５．０３ｇ
の５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−２−フランカルボキシイミダミド塩酸（Ｅ）
を得た。メタノール（固形物を沈澱させるために酢酸エ
チルを加えた）から再結晶すると、３．０ｇ（収率４３
％）のＥが生成した。分析試料を光真空かで６５″で乾
燥したところ、ＮＭＲ，ＩＲおよびマススペクトルはＥ
の構造を確認した。ＴＬＣは１スポツトであった。融点
２２３〜２２７’。

ＣＩ２　Ｈ１□ＣＩ　Ｎ２　０３　・ＨＣＩに対する計
算値：Ｃ，４７，５５；　　１１．３．９９；　　Ｎ、
９．２４実測値：　　Ｃ、４７、３５、Ｈ、４、０２；
　　Ｎ　、　９　、０６実施例５ ＡおよびＢ、　　４−メトキシ−３−トリフルオロメチ
ルアニリン（４６，５４ｇ、　０．２４３モル）と、濃
塩酸（８７ｍｌ）と水（１２２ｍｌ）とを撹拌混合し、
０゜に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１７，０７ｇ、　
０２４７モル）の水（９８ｍｌ）溶液を温度を０〜５″
に保持しながら滴下して加えた。添加−が完了した後、
反応混合物を０〜５°で０．５時間撹拌した。次いで、
２−フルアルデヒド（２３，４２ｇ、　０２４４モル）
と塩化銅（１■）水和物（５，８０ｇ）の水（３７ｍｌ
）溶液を、総てを一度に加えた。反応混合物を２日間撹
拌しながら、水浴を徐々に融解した。分離した油状生成
物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル
水（２ｘ３０（１ｍｌ　）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ダフコで処理して、濾過した。溶媒を真空
で留去したところ、暗色の油状生成物（５５，１７ｇ）
が残った。この試料は、液体クロマトグラフィ　（溶媒
、ヘキサン：酢酸エチル−３＝１）によって精製する必
要があった。精製した試料の収量は、１６．５６ｇ　（
収率２５％）の５−（４−メトキシ−３−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−フランカルボキシアルデヒド（
Ｂ）であった。ＩＲおよびＮＭＲでＢのｉｔ造を確かめ
ｊ二。

Ｃ１Ｂ　（９，０１ｇ　、　０．０３３モル）、ヒドロ
キシルアミン塩酸（４，５９ｇ　、　０．０６８モル）
および酢酸ナトリウム三水和物（８，９８ｇ　、　０．
０６６モル）を、Ｓ　ＤＡ　−３２（２５０ｍｌ）およ
び水（２０ｍｌ）中で４．５時間還流した。反応混合物
を、氷水（６００ｍｌ　）に注ぎ入れた。淡黄色固形物
が分離し、これを濾過によって集めた。固形物を風乾す
ると、９．２４ｇ　（収率９７％）の５−（４−メトキ
シ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−フランカ
ルボキシアルデヒドオキシム（Ｃ）を得た。

ＩＲでＣの構造を確かめた。

Ｄ、　　　Ｃ（９，２４ｇ　、　０．０３２　モル）を
無水酢酸（１００ｍｌ）中で３時間還流した。冷却した
後、反応混合物を氷水（８００ｍｌ）に注ぎ入れ、−晩
装置した。

褐色の固形物を濾過によって集めた。固形物をクロロホ
ルムに溶解し、ダフコで処理し、濾過して濃縮すると、
褐色の固形物（６，５４ｇ）を得た。この試料は、調製
用シリカゲルＨＰＬＣ（へキサン：ジクロロメタン−７
：３）で精製する必要があった。生成物に富む分画を蒸
発させると、淡黄色固形物、５−（４−メトキシ−３−
トリフルオロメチルフェニル）−２−フロニトリル（Ｄ
）　（４，４８ｇ。

収率５２％）を得た。Ｎ　Ｍ　ＲとＩＲによってＤの構
造を確かめた。

Ｅ、　　　Ｄ　（４，３８ｇ　、　０．０１６モル）、
ヒドロキシルアミン塩酸（Ｌ、２２ｇ　、　０．０１７
６モル）および水酸化カリウム（０，９９ｇ　、　０．
０１７６モル）を無水エチルアルコール中で１．５時間
還流した。反応混合物を室温に冷却して、−晩撹拌した
。白色固形物を濾別して、廃棄した。濾液を濃縮すると
、粘稠な固形物を得た。固形物を酢酸エチルに溶解しく
固形物を完全に溶解するには少量のメチルアルコールを
加える必要があった）、水浴中で冷却した。ＨＣ１／メ
タノールの飽和溶液を加えた。沈澱を濾過によって集め
て、酢酸エチルで洗浄し、エーテルで洗浄し、−風乾す
ると、３．９０ｇ’（収率７２％）の５−（４−メトキ
シ−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−’ヒドロ
キシルー２−フランカルボキシイミダミド塩酸（Ｅ）を
得た。試料を、酢酸エチルとメタノールとの混合物から
再結晶したところ、３．３１ｇ（収率６１％）を得た。

分析試料を、水で粉砕し、次いで風乾し、最後に光真空
で乾燥することによってＪ！１製した。Ｎ〜ＩＲ。

ＩＲおよびマススペクトルは、総てＥの構造と−致しな
。融点２０３〜２１１°。ＴＬＣは１スポツトであった
。

０１ｇ　”１１　Ｆ３　　Ｎ２　０３　・ＩＩｃＩに対
する計算値二〇、４６．３７．　　＋１．３．５９．　
　Ｎ、８．３２　−実測値：　　Ｃ，４Ｂ、６２；　　
Ｈ，３，５’７；　　Ｎ、８．１７実施例６ ド塩酸 Ａおよび８．　１８．’６　ｇ　（０，１モル）の４−
ブロモ−３−メチルアニリン（フェアフィールド中ケム
（Ｐａｉｒｒｌｅｌｄ　Ｃｈｅｆｆｉ、）　）を、２５
０　ｍｌの６Ｎ塩酸と共に撹拌した。懸濁液をＭｅＯＨ
１氷、ＮａＣ，ｌ浴中で撹拌し、反応混合物の温度を０
″未満にした。７　、　２　ｇ　（０，１０５モル）の
亜硝酸ナトリウムの水（５０ｍｌ）溶液−を、反応温度
が０６より高くならない速度で加えた。添加の後、溶液
を１時間撹拌した。その時点で、１０．　６ｍｌ　（０
，１３モル）のフルアルデヒド（新たに蒸留したもの）
を加えた後、２．　３ｇ　（０，０１７モル）の塩化銅
（１１）を水溶液を加えた。明るい緑色の溶液を室温で
一晩撹拌したところ、緑色溶液は残っていたが、黒色油
状残渣を含んでいた。油状残渣を５００　ｍｌのクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルムをタフコおよび硫酸マ
グネシウムで処理したところ、黒色油状生成物２４．２
ｇを得た。この黒色油状生成物を次にエチルエーテルで
粉砕して、２個の分画から成る淡褐色固形物で重量が５
．９ｇ、（収率２２％）の４−ブロモ−３−メチルフェ
ニルフルアルデヒド（Ｂ）を得た。ＩＲおよびｒＬＣて
Ｂの構造を確認した。

Ｃおよびり、　　　５．　９ｇ　（０，２２モル）ＱＢ
を、２００　ｍｌの９５％エタノールと２０ｍ１の水と
混合しｔこ。二の）捏合物（こ３　、　０６　ｇ　（０
，０４４モル）のヒドロキシルアミン塩酸と３．　６１
　ｇ（０，０４４モル）の酢酸ナトリウムとを加えた。

溶液を一晩還流した。混合物溶液を室温まで冷却し、エ
タ７７−ルを留去した。残渣を２５０　ｍｌの水で粉砕
した。淡黄色固形物（オキシム）を濾別して、６０°で
オーブンで３時間乾燥した。この固形物を２０’Ｏ，ｍ
ｌの無水酢酸と共に一晩還流した。精製する黒色溶液を
室温まで冷却した後、ｔｏ　ＯＯｍｌの氷水に注ぎ入れ
た。油状生成物−水混合物を５時間撹拌した後ミ生成し
た固形物を濾過して、水で再度洗カ１、た。

固形物を風乾して、５．３ｇ（収率９，２％）め４−ブ
ロモ−３−メチルフェニルフロニトリル（Ｄ）を得た。

Ｅ、　　　２．　６２ｇ　（０，０１モル）のＤを７５
ｍ１の無水エタノールに溶解した。この溶液に０．、’
７６ｇ（０，０１１モル）のヒドロキシルル ６２　ｇ　（０，０１１モル）の砕いた水酸化カリウム
とを加えた。懸濁液を２時間還流した後、嚇温で３日間
放置した。反応懸濁液を５００　ｍｌの氷水に、注ぎ入
れた。淡色の固形物を濾別して、風乾したところ、２．
７７ｇ（収率９４％）の５−（４−ブロモ−３−メチル
フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フランカルボキシイ
ミダミド（Ｅｌ）を生成した。この１ｇをＭ　ｅ　ＯＨ
ＳＭ　ｅ　ＯＨ／　ＨＣｌおよびエチルエーテルを用い
て塩酸塩に転換した。次いて、この固形物をオーブン中
で１００″で一晩乾燥して、０．９ｇの５−（４−ブロ
モ−３−メチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フラ
ンカルボキシイミダミド塩酸（Ｅ２）を得た。ＭＳ。

ＩＲおよびＮＭＲはＥ２の構造と一致し、融点は２３つ
＠であり、分解を１半っだ。

ＣＩＩ　　Ｂｒ　　　０　１１ｃＩに対する計算値＝１
２　１１　　Ｎ２　２ Ｃ，４３，４８：　　ｔｌ、３．１３５：　　Ｎ、８．
４５実測値：　　Ｃ，４３，６２：　　Ｈ，３，５４，
Ｎ、８．２２実施例７ 撹拌子および冷却器を備え油浴中で加熱した１００ｍ１
丸底フラスコに４．　０４　ｇ　（０，０１４モル）の
５−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル
）−２−フロニトリル（上記実施例５からの化合物Ｄ）
　、３．６６ｍｌ　（３，１９ｇ　、　０．０２１モル
、１．５当ｆｆ１）のフェニルトリメチルシラン（アル
ドリッチ・ケミカル・カンパニー（ＡｌｄｒｌｃｈＣｂ
ｅｍｌｃａｌ　Ｇｏ、））　、５．　３３　ｇ　　（０
，２２モル、１．５当量）のヨウ素および２５ｍ１の乾
燥トルエンを加えた。この撹拌スラリーを、４８時間加
熱還流した。ＴＬＣは反応がほぼ完了したことを示した
ので、これを室温に冷却し、１００ｍ１のトルエンで希
釈し、次いで８　！　１００　ｍｌの１０％Ｎ　ａ　Ｈ
Ｓ　０３および’ｌ　ｘｌｏｏ　ｍｌの蒸゛溜水で洗浄
した。これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで濾過
して、濾液を真空で蒸発させると、７．０ｇの褐色固形
物を生成した。この粗生成物を５０％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィを行った
。精製した分画を蒸発させたところ、淡黄色固形物を生
成した。これを、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて
シリカゲルクロマトグラフィによって更に精製した。適
当な分画を纏めて、蒸発させると、２．３ｇの淡黄色固
形物を得た。

これは未だ不純物を含んでいたので、第一の１５％酢酸
エチル／ヘキサン次いで第二の１ｘメタノール／ジクロ
ロメタンを用いて２個のシリカゲルカラムを通した。最
後に分画をＴＬＣを行い、纏めて、蒸発させたところ、
白色固形物として、１．６９ｇの５−（４−ヒドロキシ
−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−フロニトリ
ル（Ｆ）を得た。

Ｒｆ−０，２８（ＣＨ２Ｃ１２）。

Ｅ、　温度計、冷却器、撹拌子を備え、油浴中で加熱し
た１２５ｍ１三つ日丸底フラスコに、０．５０７ｇ（０
，００７３モル、１．１当ｆｆ１）のヒドロキシルアミ
ン塩酸と、０．４０９ｇ（０，００７３モル、１．１当
量）の水酸化カリウムと４０ｍ１の無水エタノールとを
加えた。

この黄色スラリーを撹拌して、３時間加熱還流し、次い
で室温で一晩撹拌した。”Ｉ’　Ｌ　Ｃは反応が完全に
終わっていることを示したので、スラリーを濾過して、
５０ｍ１のエタノールで濯いだ。エタノールを真空で留
去すると、淡黄色固形物を得た。この固形物を２００　
ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２ｘ１００　ｍｌの蒸溜水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、蒸
留すると、１．９２ｇの粗生成物を得た。この粗生成物
を６０９６酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカ
ラムから溶出した。分画を集めてＴＬＣを行った後、透
明な分画を纏めて、蒸発させると１．７ｇの５−（４−
ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−
ヒドロキシ−２−フランカルボキシイミダミド（Ｅｌ）
を得た。Ｅｌを１００　ｍｌフラスコ中で５０　ｍｌの
エーテルに溶解した後、メタノール／塩酸で酸性にして
ｐＨ１〜３にした。数分間撹拌した後、ピンクの固形物
を沈澱した。これを濾過して風乾すると１．６８ｇを生
成した。ＴＬＣは２個のスポットであることを示したの
で、粗生成物を１０ｍ１のメタノールに溶解して、ｐＨ
を１０５重炭酸ナトリウムで塩基性に調整し、ＨＣｌ塩
を外した。白色固形物が沈澱し、これを濾過して風乾し
たところ、１．４９ｇを得た。ＴＬＣては、Ｒｆ−０，
４５（１０９ｇメタノール／クロロホルム）であり、１
スポツトであった。この純粋な生成物を５０　ｍｌのエ
ーテルに溶解して、メタノール／塩酸溶液訳出酸性にし
てｐＨを１〜３にしたところ、白色固形物を沈澱した。

この白色固形物を濾過して風乾すると１．４ｇの５−（
４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−
Ｎ−ヒドロキシ−２−フランカルボキシイミダミド塩酸
（Ｃ２）を生成した。ＴＬＣ：Ｒｆ−０，２７（１０％
Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　３　）　。Ｉ　ＲおよびＮ
　Ｍ　ＲはＣ２の構造と一致した。

Ｃ１□Ｈ９Ｃ３Ｎ２　０３　・ＨＣＩに対する計算値二
０．４４．６７、　１１．Ｌ１２．　　Ｎ、８．６８実
測値：　　Ｃ，４４，８２，１１，３，２４：　　Ｎ、
８．４４実施例８ ＡおよびＢ、　　１５．２３　ｇ　（０，０７４モル）
の５−アミノ−２−ニトロペンゾトリフルオリド（アル
ファ会プロダクツ（Ａｌｆ’ａ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）　
）を３００ｍ１の６Ｎ−塩酸と共に撹拌した。濃褐色懸
濁液を、５．３８ｇ　（０，０７モル）の亜硝酸ナトリ
ウムの１５ｍ１水の溶液を徐々に添加しながら、０″〜
−１０”で撹拌を行った。添加の後、生成した溶液を冷
時で１時間撹拌した。７．　１ｍｌ　（０，０７４モル
）のフルアルデヒド（新たに蒸留したもの）を注ぎ入れ
、次いで２．１　ｇ　（０，０１２３モル）の塩化第二
銅二水和物の１０ｍ１の水の溶液を加えた。水浴を放置
して融解させ１、反応混合物を徐々に室温まで加温した
。反応混合物を室温で５日間撹拌した。暗緑色油状生成
物が生成（、これを３ｘ２００ｍｌのエチルエーテルで
抽出した。エーテルを硫酸マグネシウム、ダフコで処理
し、蒸発させると、１８．５ｇの暗緑色油状生成物が得
られた。

この油状生成物はＴＬＣでは数個のスポットを有してい
たので、これを４０　：　６０酢酸エチル：ヘキサンを
用いてシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。

生成物は、１．９２ｇの５−（４−ニトロ−３−トリフ
ルオロメチルフェニルフルアルデヒド（Ｂ）であった。

ＴＬＣでＢの構造を確認した。

Ｃおよびり、　　　２．８１　ｇ　（０，０１モル）の
Ｂを、１、　４　ｇ　（０，０２モル）のヒドロキシル
アミン塩酸、１、　６ｇ　（０，０２モル）の酢酸ナト
リウムおよび１００　ｍｌの９５％エタノールと共に混
合した。１０ｍ１の水を加え゛Ｃ１溶液とした。溶液を
一晩還流した。

反応混合物をエバボレーター二人れて大半のエタノール
を留去した。次いでこれを氷水二注ぎ入れた。明るい黄
色固形物が沈澱し、これを濾別して、風乾したところ、
２．６５ｇの固形物を生成した。

この固形物を１００ｍ１の無水酢酸と共に一晩還流した
。明るい透明な暗色をした溶液を１０１００Ｏの氷水に
注ぎ入れ、−晩撹拌した。翌朝になっても、暗色の褐色
懸濁液が残っていた。褐色固形物を濾別して、水で洗浄
し、数時間風乾すると、２．３ｇ（収率８２％）の５−
（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２
−フロニトリル（Ｄ）を得た。

Ｅ、　　２．　３ｇ　（０，００８モル）のＤを７５ｍ
１の無水エタノール、０．６１ｇ　　（０，００８８モ
ル）のヒドロキシルアミン塩酸および０．４９　ｇ　（
０，０Ｏ８８モル）の砕いた水酸化カリウムと共に撹拌
した。褐色懸濁液を２時間還流した後、室温で一晩撹拌
した。

懸濁液を５００　ｍｌの水に注ぎ入れたところ、橙色の
固形物が直ちに沈澱した。懸濁液を数分間撹拌し続けた
後、濾過し、固形物を５時間風乾した。

２．３ｇ（収率９１％）の５−（４−）リフルオロメチ
ルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フランカルボキシ
イミダミド（Ｅｌ）が得られｔ二。１ｇのＥｌを、メタ
ノール、メタノール／塩酸、エチルエーテルを用いてそ
の塩酸塩（Ｃ２）に転換した。生成物は淡黄色固形物で
あり、これを１００°で真空で乾燥した。ＩＲ，ＮＭＲ
およびＮＩＳはＥ２の構造と一致し、融点は２２１’で
あり、分解を伴った。

ＣＩ２　’８　　Ｆ３　　Ｎ３　０４　拳ＨＣＩに対す
る計算値：Ｃ，４０，９９；　　ｆｌ、２．５８；　　
Ｎ、１１．９５実測値：　　Ｃ，４１，１３；　　Ｈ，
２，５９；　　Ｎ、１１．７８実施例９ Ａおよび８．　　３−アミノベンゾトリフルオリド（１
８０ｇ、　１．１２モル）を１５０ｍ１の水および３０
０　ｍｌの濃塩酸に混合したものを水浴中で撹拌した。

この混合物に、反応温度を５＠より低く保持するような
速度で７７、８５ｇ　（１，１３モル）の亜硝酸ナトリ
ウムの３００　ｍｌ水溶液を滴下して加えた。添加の後
、反応混合物を１時間撹拌して、その時点で２−フルア
ルデヒド（１３８，９ｇ、　１．４５モル）を加え、次
いで塩化銅（１１）二水和物（２２，７ｇ）を７０ｍ１
水に溶解したものを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、
その間に混合物を放置して室温まで温度を上昇させた。

次いでこれを３　ｘ　５００　ｍｌのエーテルで抽出し
た。纏めた抽出物をダフコで処理し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過した。エーテルを濾液から除去すると、
黒色油状生成物を得た。これを４５０　ｍｌの熱へキサ
ンで抽出した。残渣の不溶性油状生成物を、溶出液とし
てＣ，ＨＣＩ：ヘキサン：酢酸エチル（３０：６８：２
）を用いてシリカゲル上で調製用ＨＰＬＣで精製した。

適当な分画を纏めて、真空で蒸発乾固した。残渣をイソ
プロパツールで粉砕して、濾過すると、６２．４ｇ　（
収率２３％）の５−　（３−）リフルオロメチルフェニ
ル）−２−フロアルデヒド（Ｂ）が淡黄色固形物として
生成した。融点１８４〜１９０°。

Ｃおよびり、　　　Ｂ　（６０ｇ、　０．２５モル）と
、ヒドロキシルアミン塩酸（３０ｇ、０．５０モル）と
無水酢酸ナトリウム（４１ｇ、０．５０モル）とを７５
０　ｍｌの５ＤＡ−３０および７５ｍ１の水に溶解した
混合物を還流下で３．５時間加熱した。冷却した後、混
合物を１２５０ｍ１の冷水に注ぎ入れた。

沈澱した固形物を濾過によって集め、風乾すると、５４
ｇ（収率８４％）のオキシムを得た。融点７０〜７２＠
。５４　ｇ　（０，２１モル）の固形オキシムと５５０
　ｍｌの無水酢酸との撹拌溶液２６５時間還流した。溶
液を冷却して、−晩撹拌し、３リツトルの氷水に注ぎ入
れた。−晩撹拌を行うと褐色の油状生成物が固化し、５
１ｇ（収率１００％）の５−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−２−フロニトリル（Ｄ）を得た。少量の試
料をシクロヘキサンから２回再結晶した。融点６１〜Ｂ
４°。

Ｅ、　撹拌子、温度計および「ドリーライト」管を有す
る還流冷却器を備えた１リツトル三つロフラスコに、Ｄ
　（２８，４ｇ　、　０．１２モル）、ヒドロキシルア
ミン塩酸（８，７ｇ、　０．１２５モル＞　ＫＯＨ（７
，５ｇ。

０．１！１４モル）および無水エタノール（４００ｍｌ
）を充填した。反応混合物を、還流温度に１．５時間加
熱した。混合物を氷冷して、不溶物（９，９ｇ）を濾別
した。濾液をエバポレーター上で蒸発乾固した。残渣の
粘稠な油状生成物を水で粉砕して、３回傾瀉した。半固
形物を得て、これを無水エーテル（約１リツトル）に溶
解した。ガス状ＨＣＩを導入して、生成する混合物を濾
過して無水エーテルで洗浄して、６０″で乾燥した。２
９ｇの５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−
ヒドロキシ−２−フランカルボキシイミダミド塩酸（Ｅ
）を得た。収率７９９６゜融点２０５〜２０Ｂ　＠。

分析試料は、Ｅを５ＤＡ−３２に溶解し、これを無水エ
ーテルで沈澱させることによって調整した。

この物質はアセトニトリルから再結晶した。融点２０２
〜２０４　”。

Ｃ１２＋１９　　Ｐａ　　Ｎ２　０２　”　ＨＬＩ　ニ
幻する計算値：Ｃ，４７，ＯＯ；　　１１．３．２９：
　　Ｎ、９．１４実測値：　　Ｃ，４Ｂ、９９．　１＋
、３．２２．　　Ｎ、９．１５実施例１０ ０．５ｇ　（０，００１７モル）の５−（４−ブロモ−
３−メチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フランカ
ルボキシイミダミド（上記実施例６からの化合物Ｅｌ）
を乾燥した酢酸ナトリウム０．１３９ｇ（０，００１７
モル）を含む無水メタノール１２５ｍ１に溶解した。こ
の溶液に、０．２ｇの５％パラジウム／炭素（５０％（
ｗ／ｗ）　）を加えた。懸濁液をパール振盪装置で水素
化した。水素の全吸収量は、最初の１時間以内は２ボン
ドであった。次いで、懸ａ液を、更に１時間振盪したが
、それ以上の吸収は見られなかった。懸濁液を振盪装置
から外して、セライトで濾過した。メタノールを蒸発乾
固するとガム状固形物を生成し、これを酢酸エチルで粉
砕して、不溶物を廃棄した。酢酸エチル濾液を飽和の重
炭酸ナトリウムと、次いで水で洗浄した。酢酸エチルを
次に硫酸マグネシウムで処理して、蒸発乾固すると、０
，２ｇの金色の油状生成物を得た。油状生成物をメタノ
ール、メタノール／塩酸、エチルエーテルを用いて、塩
酸塩に転換すると、０．１３ｇの５−（３−メチルフェ
ニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フランカルボキシイミダ
ミド塩酸が得られ、これを真空で一晩乾燥した。ＩＲ。

ＮＭＲおよびＭＳはこの構造と一致し、融点は１８４〜
１８８”　　（補正）であった。

Ｃ１２’１２　Ｎ２　０２　・１１Ｃ１に対する計算値
：Ｃ，５７，（１４：　　ｔｌ、５．１９：　　Ｎ、１
１．０９実測値：　　Ｃ，５Ｇ、７９：　　Ｈ，５，２
５，Ｎ、１０．９０実施例１１ １　、４　ｇ　（０，００４４モル）の５−（４−ニト
リル−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−２−フランカルボキシイミダミド（上記実施例８
からの化合物Ｅｌ）を１２５ｍ１の無水メタノールに溶
解した。この溶液に、０．２ｇの５％パラジウム／活性
炭（５０％湿時）を加えた。

この黒色懸濁液をパール振盪装置にいれて、４０ｐｓｉ
で１．５時間水素化した。反応懸濁液を、次にセライト
で濾過して、濾液を蒸発乾固して１．４ｇの褐色固形物
を得た。この不純物を含む固形物を次に５０ｍ１の無水
エタノールと撹拌して、濾過した。不溶性固形物は廃棄
した。エタノール濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲ
ル上で２回クロマトグラフィを行い、第一回目は２．５
％メタノール／クロロホルムで溶出し、第二回目は６０
％酢−酸エチル／ヘキサンで溶出した。単離した物質を
メタノールＨＣＩに溶解し、エーテルでＨＣＩ塩として
沈澱した。この沈澱を水に溶゛解した。溶液をクロロホ
ルムで洗浄し、ダフコで処理し、セライトで濾過した。

濾液を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、遊離の延期をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出した。

溶媒を除去し、生成物を上記の方法で二塩酸に転換した
。５（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）
−Ｎ−ヒドロキシ−２−フランカルボキシイミダミド塩
酸の収量は０．１４ｇ（９％）であり、融点は１８９〜
１９２°であった。

へ重呈分析は、生成物が空気中に＆露すると水を吸収す
ることを示した。

ＣＩ２　ＨＬＯＦａ　　Ｎａ　　０２　”　ＨＣＩ　ニ
対する計算値：Ｃ，４０，２４；　　Ｈ，３，３８，Ｎ
、ＬＬ、７３実側値：　　Ｃ，３９，５７：　　Ｈ，３
，４７：　　Ｎ、１１．２０実施例１２ Ａおよび８．　　２０ｇ（０，１モル）の３−トリフル
オロメチル−５−メトキシアニリンを２５０　ｒｔ＋ｔ
の６Ｎ−塩酸と共に撹拌した。白色懸濁液を、メタノー
ル／氷／　Ｎ　ａ　Ｃ１浴中で０＠まで冷却した。

この冷却懸濁液に７．　５９ｇ　（０，１１モル）の亜
硝酸ナトリウムを５０ｍ１の水に溶解したものを、温度
を０＠以下に保持しながら徐々に加えた。透明な溶液が
残り、これを０″以下で１．５時間撹拌した。９．１ｍ
ｌ　（０，１１モル）のフルアルデヒドを加え、次いで
２．　５５ｇ　（０，０１５モル）塩化銅（ＩＩ）−Ｘ
Ｈ２０をｌ　Ｏｍｌ　Ｈ２０に溶解したものを加えた。

この橙色溶液を室温まで徐々に暖め、４日間撹拌した。

橙色溶液は、黒色油状残渣と共に残っていた。生成物を
２５０ｍ１のクロロホルムで抽出した。クロロホルム分
画を２ｘ１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムと２００ｍ
１の水とで洗浄した後、ダフコおよび硫酸マグネシウム
で処理した。

次いで、クロロホルム分画を蒸発乾固し、２３ｇの暗色
油状生成物を得た。溶出液としてジクロロメタンを用い
てシリカゲル上で調製用ＨＰＬＣで精製した。純粋な５
−（３−トリフルオロメチル−５−メトキシルフェニル
）−２−フランカルボキシアルデヒド（Ｂ′）の収量は
７ｇ（２６％）であった。

Ｃおよびり、　　　７　ｇ　（０，０２５９モル）のＢ
′を８．６ｇ（０，０５１８モル）のヒドロキシルアミ
ン塩酸と、４　、　２　ｇ　（Ｑ、０５１ａモル）の酢
酸ナトリウムと、１５０ｍ１の９５％エタノールと２０
ｍ１の水と共に撹拌した。透明な溶液を、−晩還流した
。

９５９６エタノールのほとんどを留去し、残りの懸濁液
を５００ｍ１の氷水に注ぎ入れた。懸濁液を数時間撹拌
し、固形物を濾過によって集めたところ、固形物オキシ
ム６．２３ｇを得た。６．２３ｇのオキシムを２００　
ｍｌの無水酢酸に溶解して、−晩還流した。次いで、黒
色の溶液を室温に冷却して、６００　ｍｌの氷水に注ぎ
入れた。数時間撹拌したところ、褐色固形物を生成し、
これを濾別して集めると、５．５ｇ　（８０％）の５−
（３−トリフルオロメチル−５−メトキシフェニル）−
２−フロニトリル（Ｄ′）を１１だ。

窒素下で炎乾燥したフラスコ中で、４．３ｇのＤ′を２
００　ｍｌのジクロロメタンに溶解した。黒色溶液をア
セトン−ドライアイス洛中で一８０″に冷却した。この
冷溶液に、４．　５４ｍ１　（０，０４８モル）の三臭
化ホウ素を加えて、溶液を徐々に室温まで加温し、室温
で一晩撹拌した。溶液を１２００ｍ１の氷水に注ぎ入れ
、撹拌した。生成物をクロロホルムで抽出し、次いでダ
フコと硫酸マグネシウムで処理した。クロロホルム分画
を蒸発乾固して、２．５ｇの全黄色固形物を得た。熱酢
酸エチルで数回粉砕して着色の強い不溶性不純物を取り
除いた。酢酸エチル溶液を真空で蒸発乾固して、１．６
９ｇ　（４２％）の５−　（３−）リフルオロメチル−
５−ヒドロキシフェニル）−２−フロニトリル（Ｄ）を
得た。

Ｅ、　　　１．６９ｇ　（０，００１３７モル）のＤを
７０ｍ１の無水エタノールと共に撹拌した。この懸濁液
に、０、　４２　ｇ　（０，００７４モル）のヒドロキ
シルアミン塩酸を加えた後、０．５１ｇ（０，００７４
モル）の砕いた水酸化カリウムを加えた。懸濁液を２時
間還流した後、室温で一晩放置した。

不溶性固形物を濾去して、廃棄した。濾液を蒸発乾固し
て、２．０１ｇの金色の油状固形物を得て、これを次に
水で粉砕して濾過した。固形物生成物を１０％メタノー
ル／クロロホルムを溶出液として用いてシリカゲルクロ
マトグラフィで精製した。精製した生成物を次いでメタ
ノールに溶解し、溶液をＭ　ｅ　ＯＨ／　ＨＣｌで酸性
にし、エチルエーテルで沈澱することによって塩酸塩に
転換した。０．４ｇ　（１８，５％）の５−（３−トリ
フルオロメチル−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヒド
ロキシ−２−フランカルボキシイミダミド塩酸（Ｅ）を
得た。ＮＭＲ，ＩＲおよびＭＳはＥと一致した。融点１
９５〜１９６°。Ｅは吸湿性が高く、化合物を真空中で
１００＠で１日間乾燥した後、ＣＨＮ値と同じ日に熱重
量分析（Ｔ　Ｇ　Ａ）を行った。生成するＴＧＡ値は、
全重量損失が３゜３３％であり、これは水０．６１８モ
ルに等しかった。

ＣＩＩ　　Ｎ　　Ｆ　　Ｏ拳１１０１　　弓、６１８＋
１２０に対する計算値： Ｃ，４３，１８：　　Ｈ，３，３９：　　Ｎ、８．３９
実１１１ｆｍ：　　　　Ｃ，４２，３１；　　　　Ｉｔ
、３．６８；　　　　　Ｎ、７．９５もう一つの本発明
の観点は、上記に開示した新の組成物である。この組成
物は好ましくは哺乳類に組織的な投与に適用される。

本発明の「製薬上の担体」という用語は、固形または液
状の充填剤、希釈材またはカプセル化物質を意味する。

製薬上の担体として働Ａことができる物質の幾つかの例
は糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース
、澱粉例えばトウモロコシ澱粉およびポテト澱粉、セル
ロースおよびその誘導体例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロー
ス、粉末状トラガカントゴム、麦芽、ゼラチン、タルク
、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カル
シウム、植物油例えばピーナツ油、綿実油、ゴマ浦、オ
リーブ油、コーン油、カカオ脂、ポリオール例えばプロ
ピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニ
トールおよびポリエチレングリコール、寒天、アルギン
酸、パイ・ロジエン不含水、等張塩、リン酸緩衝溶液、
並びに他の製薬組成物に用いられる無毒な混和性物質で
ある。湿潤剤および潤滑剤例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム、ある感は着色剤、芳香剤、防腐剤もランカルボキシ
イミダミドに関連して用いられる製薬上の担体は、実際
的なサイズ−投与量の関係を提供するのに十分な濃度で
用いられる。好ましくは、製薬上の担体は、全組成物の
重量の約０．１〜約９９％である。

本発明の組成物の好ましい投与単位形は、カプセル、錠
剤、溶液、および経口的に投与される懸濁液および非経
口的に投与される懸濁液である。

好ましい投与単位形は、約１０＋ｎｇ〜約５００ｍｇの
新今− 現な強心生Ｎ−ヒドロキシー５−フェニル−２−フラン
カルボキシイミダミドと好適な製薬上の担体とを有する
非経口的に投与される溶液および懸濁液である。この化
合物を約５０ｍｇ〜約２００ｙＩｇを有する投与単位形
が更に好ましい。他の好ましい投カルボキシイミダミド
と好適な製薬上の担体とを有するカプセルおよび錠剤で
あり、更に好ましくは、上記化合物を約１００１！１ｇ
〜約５００　ｍｇを有する投与単位形である。

本発明の特定の態様を記載してきたが、本発明の化合物
および組成物に対する各種の変化および改質も本発明の
精神および範囲から離反すること無く行うことができる
ことが当業者には明らかであろう。本発明は、特許請求
の範囲における本発明の範囲内にある総ての改質を包含
することを意図する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記の化学構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒは無、２−ハロ、３−ハロ、４−ハロ、３−
   トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、３−メ
   チル、３−エチル、３−メトキシ、３−エトキシ、３−
   メトキシカルボニル、４−メトキシカルボニル、３−エ
   トキシカルボニルまたは４−エトキシカルボニルからな
   るモノ−、ジ−またはトリ−置換基からなり、それぞれ
   のＲ＾１は水素または低級アルキルから独立に選択され
   、但し、両方のＲ＾１が水素であるときには、Ｒは無ま
   たは４−クロロとはならない）に一致する化合物または
   その製薬上受容可能な塩および水和物。 ２、一方のＲ＾１が水素であり、他方のＲ＾１が水素、
   メチルまたはエチルから選択される、請求項１に記載の
   化合物。 ３、両方のＲ＾１が共に水素である、請求項１に記載の
   化合物。 ４、Ｒが追加の置換基として無、ハロ、トリフルオロメ
   チル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシ
   カルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ
   またはニトロからなる、請求項３に記載の化合物。 ５、Ｒが２−クロロ、３−クロロ、３−フルオロ、２−
   ブロモ、３−ブロモ、４−ブロモ、３−トリフルオロメ
   チル、４−トリフルオロメチル、３−メチル、３−メト
   キシ、３−エトキシカルボニルまたは４−エトキシカル
   ボニルからなる、請求項４に記載の化合物。６、Ｒがモ
   ノ−またはジ−置換基である、請求項５に記載の化合物
   。 ７、Ｒが３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメ
   チル、３−メチルまたは３−メトキシからなる、請求項
   ６に記載の化合物。 ８、Ｒが３−トリフルオロメチルからなる、請求項７に
   記載の化合物。 ９、Ｒが３−フルオロ、２−クロロ、３−クロロ、２−
   ブロモ、３−ブロモ、４−ブロモ、３−トリフルオロメ
   チル、４−トリフルオロメチル、３−メチル、３，４−
   ジクロロ、３−メチル−４−ブロモ、３−メトキシ−４
   −ブロモ、３−クロロ−４−メトキシ、３−トリフルオ
   ロメチル−４−メトキシ、３，４−ジメトキシ、３−エ
   トキシカルボニル、４−エトキシカルボニル、３−トリ
   フルオロメチル−４−ヒドロキシ、３−トリフルオロメ
   チル−４−アミノ、３−トリフルオロメチル−４−ニト
   ロおよび３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシから
   なる群から選択される、請求項３に記載の化合物。 １０、Ｒが３−フルオロ、３−トリフルオロメチル、３
   −メチル、３−トリフルオロメチル−４−メトキシ、３
   ，４−ジメトキシ、３−トリフルオロメチル−４−ヒド
   ロキシ、３−トリフルオロメチル−４−アミノ、３−ト
   リフルオロメチル−４−ニトロまたは３−トリフルオロ
   メチル−５−ヒドロキシからなる群から選択される、請
   求項９に記載の化合物。 １１、哺乳類を治療して哺乳類の心臓の収縮性を増加さ
   せるための製薬組成物であって、請求項３に記載の化合
   物の有効量と製薬上の担体とから成る、製薬組成物。 １２、哺乳類を治療して哺乳類の心臓の収縮性を増加さ
   せるための製薬組成物であって、請求項５に記載の化合
   物の有効量と製薬上の担体とから成る、製薬組成物。 １３、哺乳類を治療して哺乳類の心臓の収縮性を増加さ
   せるための製薬組成物であって、請求項７に記載の化合
   物の有効量と製薬上の担体とから成る、製薬組成物。 １４、哺乳類を治療して哺乳類の心臓の収縮性を増加さ
   せるための製薬組成物であって、請求項８に記載の化合
   物の有効量と製薬上の担体とから成る、製薬組成物。 １５、哺乳類を治療して哺乳類の心臓の収縮性を増加さ
   せるための製薬組成物であって、請求項９に記載の化合
   物の有効量と製薬上の担体とから成る、製薬組成物。