DD283402A5 - Verfahren zur herstellung von 2-substituierten adenosinderivaten - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von 2~substituierten Adenosin-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Pharmazeutika oder zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten« die zur Behandlung von Krankheitszuständen in Säugetieren, die auf eine selektive Adenosin-2-Agonieten-Aktivität ansprechen, z. B, Erkrankungen des Herz-Kreislauf systeme wie Bluthochdruck, Thrombosen und Arterioskleroeen, geeignet sind, verwendet·

Charakteristik des, bekannten Standes, der Technik

Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung werden Verfahren zur Herstellung 2-substituierter Adenosin-Derivate>, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, bereitgestellt«

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die bei Säugetieren als selektive Adenosin-2- (A-2)-Agonisten wirken, zur Verfügung zu stellen«

2IFEBISjO 6ä;ß8ßa

2 8 3 4 O

Erfindungsgemäß werden 2-substituierte Adenosin-Derivate der Formel (I) hergeetellt,

HO OH

(1) worin der Subetituent R eine Gruppe

R³

-N-CH₅-C-R¹

'2 ' ^R R⁴

bedeutet« in der

(a) R eine durch einen Subetituenten -W-Z eubetituierte Phenyl· gruppe bedeutet, wobei W eine direkte Bindung, eine niedere Alkylen-', Thio-niedere Alkylen- oder Oxy-niedere Alkylengruppe und 2 eine Cyan-, Carboxy- oder in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Amide derivatieierte Carboxygruppe bedeutet, κ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt', R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder

(b) R eine Phenylgruppe oder eine durch ein bis drei niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxygruppen. Halogene, Benzyloxy- oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe darstellt;, κ Wasserstoff oder eine nie· dere Alkylgruppe bedeutet', R Wasseretoff, eine niedere Alkyl-',

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Phenylgruppe oder eine, wie für R definiert, substituierte Phenylgruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt mit der Ein-

2 · 3

schränkung, daß R nicht Wasserstoff darstellt, wenn sowohl Rals auch R Wasserstoff bedeuten, oder(b.! ) R eine Phenylgruppe darstellt-, die durch eine bis dreiniedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxy-

³ -

gruppen,Halogene, BenzyJLoxy- oder Trifluormethylgruppen substituier* ist, R², R³ und R^ Wasserstoff darstellen, oder (o) R ein heterooyolisohes, aromatisohes Radikal, insbesondere ein Pyridyl-, Thionyl-, Pyrrolyl- oder Indolylradikal, von denen jedes gegebenenfalls durch Halogene, niedere Alkylgruppen oder -W-Z-Gruppierungen, wie sie unter (a) definiert worden sind, substituiert sein kann, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(d) R^ eine Oo-On-dyoloalkylgruppe darstellt, R² Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(e) die -OR R³R-Gruppierung als eine einzige Gruppierung ein 9-Fluorenylradikal darstellt, R Wasserstoff bedeutet oder eine niedere Alkylgruppe, oder

(f) R^ entweder eine Phenylgruppe oder eine Oc-On-Oyoloalkylgruppe bedeutet, die duroh einen Substituenten -W-Z substituiert sein können, worin W eine niedere Alkylengruppierung und Z eine Hydroxylgruppe darstellen. R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(g) R* eine duroh die Gruppierung -W-Z substituierte Phenylgruppe bedeutet, worin W eine niedere Alkylen- oder niedere Alkenylengruppe und Z eine Phenyl- oder Οκ-On-Oyoloalkylgruppe darstellt,

ρ Tf I q Λ

R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R^J und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(h) R* eine Oc-On-Oyoloalkylgruppe darstellt, die duroh einen Substituenten -W-Z substituiert ist, in dem W eine direkte Bindung oder eine niedere Alkylengruppe darstellen und Z eine Oarboxy- oder eine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Amids derivatisierte Carboxygruppe darstellt, oder worin die Oc-CL-Cyoloalkylgruppe duroh ein oder zwei niedere Alkyl-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxy- oder niedere Alkoxygruppen substituiert ist, oder worin diese Gruppe duroh niedere Altylendioxygruppen substituiert ist, in denen die zwei Sauerstoffatome an das gleiche Kohlenstoffatom oder an benaohbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, R² Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe be-

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deutet, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen darstellen, oder

(1) R¹ eine Bioyoloheptylgruppe darstellt, die gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen substituiert ist, eine Bioyoloheptenylgmppe, die gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen substituiert ist, oder eine Adamantylgruppe bedeutet, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R-* und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(j) R eine Oyolohexenylgruppe oder eine duroh niedere Alkyl-

gruppen substituierte Oyolohexenylgruppe darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen darstellen, oder (k) R eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe

bedeutet. R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R-* und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkyl* gruppen bedeuten, oder

(2) worin der Substituent R eine Gruppe

R²

bedeutet, in dem R ^waaserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, t die ganze Zahl 3, 4, 5 oder 6 bedeutet und R^

(a) eine O-j-Cn-Oyoloalkylgruppe, die gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen substituiert ist,

(b) eine Oyolohexenylgruppe, die gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen substituiert ist,

(0) eine Bioyoloheptylgruppe, die gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen substituiert ist,

(d) eine Bioyoloheptenylgruppe, die gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen substituiert ist,

(e) ein heterooyolisohes aromatisohes Radikal, insbesondere ein Pyridyl-, Thienyl-, Pyrrolyl- oder Indolylradikal, von denen jedes gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen oder Halogene substituiert sein kann, oder

(f) eine Phenylgruppe oder eine duroh Halogene, niedere Alkyl-,

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niedere Alkoxy-, Trifluormethyl-, Cyan-, Carboxy-, niedere Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-·, N-mono- oder N,N-di- niedere Alkylcarbamoylgruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder (3) worin der Substituent R eine Gruppe der Formel

darstellt, worin A eine Methylen-, Oxy- oder Thiogruppierung darstellt, η Null oder eine bedeutet', q Null, eins oder zwei ist und R_ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-

gruppe-, Halogen oder eine -W-Z-Gruppierung darstellt, worin W eine direkte Bindung, eine niedere Alkenylen-, niedere Alkylen-, Thio-niedere Alkylen- oder Oxy-niedere Alkylengruppierung bedeutet und Z eine Cyan- oder Carboxygruppe oder eine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters derivatisierte oder in Form eines pharmazeutisch geeigneten Amide derivatieierte Carboxygruppe bedeutet und R.¹« Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder

(4) worin der Substituent R eine Gruppe der Formel

R⁵ f

R f -N-Ih-C-R¹

bedeutet, worin R eine Phenylgruppe oder eine durch ein bis drei biedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyl· oxygruppen, Halogene, Benzyloxy-, Halogenbenzyloxy- oder Tri-

fluprmethylgruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Hydroxylgruppe darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet·, R eine niedere Alkylgruppe darstellt oder R und R miteinander kombiniert eine -OL-Gruppierung darstellen und so zusammen mit den zwei benuchbarten Kohlenstoffatomen einen Cyclopropenring bilden,

pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Ester davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form pharmazeutisch geeigneter Ester verestert sind, sowie Salze davon Λ

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I), (II), (Ha)V (III) und (IV) sowie deren Derivate enthalten alle die optisch reine ß-D-Ribofuranosyl-Gruppierung und sind folglich optisch aktiv ο Zusätzlich dazu können erfindungsgemäße Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome innerhalb des 2-Subetituenten (R in der Formel I) enthalten* Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Form reiner Enantiomere oder Oiastereoieomere oder in Gemischen davon auftreten· Alle diese Formen liegen innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung· Innerhalb des Umfanges dieser Erfindung haben die hierin verwendeten allgemeinen Definitionen die folgende Bedeutungt Der Begriff "niedere"!, der oben und im folgenden verwendet wird in Verbindung mit organischen Radikalen bzw· Verbindungen', definiert solche Gruppen mit bis zu und einschließlich 7, vorzugsweise bis zu und einschließlich 4 und vorteilhafterweise ein oder zwei Kohlenstoffatomen. Eine niedere Alkylgruppe ist geradkettig oder verzweigt und enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet z. B. eine Methyl—, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder vorteilhafterweise eine Methylgruppe·

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Eine niedere Alkoxygruppe ist geradkettig oder verzweigt und enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt Z₀ B₀ eine Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppe dar₀ Eine niedere Alkylengruppe ist geradkettig oder verzweigt und enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt z· B. eine Methylen- oder Ethylengruppe dar.

Eine niedere Alkenylengruppe enthält vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstof fatome und stellt z« B, eine Ethenylen- oder Propenylengruppe dar.

Durch C₃-C₇-Cycloalkylgruppen werden z. B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-y Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppen dargestellt-, vorzugsweise Cyclopentyl-^ Cyclohexyl- oder Cyclopropylgruppen«

Durch Cg-C-^-Cycloalkylgruppen werden z. B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppeniv vorzugsweise Cyclohexylgruppen,

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dargestellt.

Halogen bedeutet vorzugsweise Ohlor, kann jedooh auoh Fluor, Brom oder Iod darstellen.

Die Oyolohexenylgruppe bedeutet vorzugsweise eine 1-Oyolohexenylgruppe.

Cyoloalksnyl-niedere alkylgruppe bedeutet vorzugsweise eine 1-Oyolohexenyl- niedere alkylgruppe*

Eine Bioyoloheptylgruppe, die gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet vorzugsweise eine unsubstituierte oder duroh niedere Alkylgruppen substituierte Bioyolo/f 2,2.1_i_7heptylgruppe, ζ·Β· eine Eornyl-, Neobornyl-, Isobornyl, Norhorrylgruppe, z· B. eine 2-Norl>ornyl gruppe, oder eine nioht substituierte oder duroh niedere Alkylgruppen substituierte Bioyolo_i/""3«'1»1_7heptyleruppe, z. B· eine 6,6-Dimethylbioyolo/~3«1.1_7hept-2-yl-gruppe. Der Begriff "Bornyl¹¹ ist mit "Bornanyl" synonym.

Duroh eine Bioyoloheptenylgruppe, die gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen substituiert ist, wird vorzugsweise eine nioht substituierte oder duroh niedere Alkylgruppen substituierte Bioyolo- ^~2o2«1_7heptenylgruppe dargestellt, Z₀ B«. eine Norborn-5-βη-2-yl- oder Bioyolo/~3©'U1_7heptenyl-, z. B. ein© 6,6-Dimethylbioyolo^3 ·1.1_-7hept-2-en-2-"yl-Gruppe ·Sine Adamanty1gruppe bedeutet vorzugsweise eine 1-Adamantylgruppe. Ein heterooyolisohes aromatisohes Radikal bedeutet insbesondere ein Pyridyl-, Thienyl-, Pyrrelyl- oder Indolylradikal. Pyridyl bedeutet eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, vorteilhafterweise eine 2- oder 3-Pyridylgruppe·

Eine Thienylgruppe bedeutet eine 2- oder 3-'i?hienylgruppe, νφΓ-teilhafVerweise eine 2-Thienylgruppe.

Eine Indolylgruppe stellt eine 2- oder 3-Iadolylgruppe, vorteilhafterweise eine 3-Indolylgruppe dar.

Eine Pyrrolylgruppe bedeutet eine 1-, 2- oder 3-Pyrrolylgruppe, vorteilhafterweise eine 1-Pyrrolylgruppe.

Eine Tetrahydropyranyl- und eine Cetrahydrothiopyranylgruppe bedeuten vorzugsweise eine ^-Tetrahydropyranylgruppe bzw. eine 4-Tetrahydrothiopyranylgruppe.

Eine niedere Alkoxyoarbonylgruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkoxyteil und stellt z« B₀ eine Methoxyoarbonyl-, Propoxyoarbonyl-, Isopropoxyoarbonyl- oder vorteil-

hafterweise eine Ethoxyoarbonylgruppe dar.

Eine niedere Alkansäure stellt vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte C,.-C^-Alkanoarbonsäure dar, Z₄ B. Essigsäure, Isobuttersäure oder Pivalinsäure<> Bevorzugte niedere Alkanoylgruppen sind jene, die sioh von diesen Säuren ableiten· Eine niedere Alkoxy-niedere Alkanoarbonsäure stellt vorzugsweise eine niedere AIkOXy-O₂-G^-Alkanoarbonsäure dar, z, B» Methoxyessigsäure oder 3-Ethoxypropionsäure₀ Bevorzugt werden niedere Alkoxyniedere alkanoylgruppen, die von diesen Säure abgeleitet werden können·.

Eine Aryloarbonsäure stellt vorzugsweise Benzoesäure, eine duroh ein oder bis zu drei niedere Alkyl-, niedere Alkoxygruppen, Halogene oder Trifluormethylgruppen substituierte Benzoesäure, 2-, 3- oder 4-Pyridyloarbonsäure oder 2- ,oder 3-Tkienyloarbonsäure dar. Bevorzugte Aryloarbonylgruppen sind jene, die jioh von diesen Säuren ableiten.

Eine Mono- und di-niedere Alkyloarbamoylgruppe stellt z.B. eine N-Methyl-, N-Ethyl-, Ν,Ν-Dimethyi- und Ν,Ν-Diethyloarbamoylgruppe dar.

Eine in Form eines pharmazeutisoh geeigneten Esters vereetsrtse Carboxylgruppe bedeutet vorteilhafterweise einen Ester, der duroh Solvolyse odor unter physiologischen Bedingungen in die freie Säure umgesetzt wird, z,B_e eine niedere Alkoxyoarbonylgruppe, (Amin-, mono- oder di-niedere Alkylaiii:x)-substituierte niedere Alkoxyoarbonylgruppe, duroh Carboxylgruppen substituierte Alkoxyoarbonylgruppen, z. B. alpha-oarboxylsubstituierte niedere Alkoxyoarbonylgruppen, niedere alkoxyoarbonylsubntituierte niedere Alkoxyoarbonylgruppen, z.B* alpha-niedere cxlkoxyoarbonylsubstituierte Alkoxyoarbonylgruppen, arylsubstituierte niedei'e Alkoxyoarbonylgruppen, z. B. gegebenenfalls substituierte, .insbesondere (duroh niedere Alkylgruppen oder Halogen) substituierte

« oder Pyridylmethoxyoarbonylgruppen, duroh Hydroxylniedere AlkanoyXoxy- oder niedere Alkoxygruppen substituierte niedere Alkoxyoarbonylgrwppen, z. B· Pivaloylexymeth^xyoarbonylgruppen, ^.uroh Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxy- oder niedere ilkoxygruppon substituierte niedere Alkoxymethoxyoarbonylgruppen, •i.uroh BioyolOÄlkoxyoarbonylgruppen substituierte niedere Alkoxyoarbonylgruppen, z. B. Bloyolo/ⁱ"2«2o1_-7ⁿeptyloxyoarbonyl-ßubsti-

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tuierte niedere Alkoxyoarbonylgruppe, insbesondere eine Bioyolo- £"2 · 2.1_7neptyloxyoarbonyl-substituierte MethoxyoarbonyJLgruppe wie eine Bornyloxyoarbonylmethoxyoarbonylgruppe, 3-PHalidoxyoarbonylgruppe,duroh niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen oder Halogene substituierte 3-Phthalidoxyoarbonylgruppe, duroh niedere Alkoxyoarbonyloxygruppen substituierte niedere Alkoxyoarbonylgruppen, z. B₀ 1-(Methoxy- oder Ethoxyoarbonyloxy)-ethoxyoarbonylgruppen, Aryloxyoarbonylgruppen, z. B. eine Phenoxyoarbonyl- oder vorteilhafterweise duroh eine Carboxy- oder niedere Alkoxyoarbonylgruppe in der ortho-Stellung substituierte Phenoxyoarbonylgruppe. Eine Sarboxygruppe, die in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters derivatisiert ist, ist vorzugsweise eine niedere Alkoxyoarbonylgruppe.

Eine Oarboxygruppe, die in Fcna eines pharmazeutisch geeigneten Amids derivatisiert ist, bedeutet vorzugsweise eine Carbamoyl-, N-niedere Alkyloarbamoyl- oder N,N-di niedere Alkyloarbanwylgruppe.

Die als Medikamentenvorstufe verwendeten, pharmazeutisch ggeigneten Esterderivate, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind, sind insbesondere Ester-Vorstufen, die duroh Solvolyse unter physiologischen Bedingungen in Verbindungen der Formel (I) mit freien Hydroxylgruppen umsetzbar sind. Bevorzugt werden die Monoester, in denen die 5-Hydroxy!gruppe der Ribosylgruppe verestert ist. Bevorzugt werden als diese als Medikamentenvorstufen verwendeten, pharmazeutisch geeigneten Ester geradkettige oder verzweigte Ester von niederen Alkanoarbonsäuren, z.B. der Essigsäure, Isobuttersäure oder Pivalinsäure, der niederen Alkoxy-niederen Alkanoarbonsäuren, z.B. Ester der Methoxyessigsäure oder der 3-Ethoxypropionsäure, Ester der Aryloarbonsäuren, z. B. der Benzoesäure oder der Nicotinsäure, Ester der Carbaminsäure oder der duroh niedere Alkylgruppen mono- oder ^substituierten Carbaminsäure (Carbamate), ζ. B* die N-mono- oder Ν,Ν-Diethyloarbaminsäureester oder N-mono- oder N.jN-Dimethyloarbaminsäureester. Am meisten werden die Ester der niederen Alkanoarbonsäuren und der niederen Alkoxyalkanoarbonsäuren bevorzugt.

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Bevorzugt werden die genannten Monoester, in denen die 5-Hydroxylgruppe der Ribosylgruppierung verestert ist. Pharmazeutisoh geeignete Salze sind ganz allgemein Salze mit Säuren, die vorzugsweise solohe von therapeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren sind, z. B· von starken Mineralsäuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, ZoB* Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Malonsäure, Weinsäure, GIukonsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, 4-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, 4-Aminosalizylsäure, Pamoasäure, Nikotinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Benzensulfonsäure, p-Toluensulfonsäure, Naphthalinsulf onsäure , Sulfanilsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure, oder Ascorbinsäure.

Pharmazeutisoh geeignete Salze von erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer freien Carboxylgruppe werden mit pharmazeutisoh geeigneten Basen hergestellt, Z₀B. mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Kupfer- oder Zinkhydroxiden, Ammoatek, Mono-, Di- oder Tri- niederen (alkyl- oder hydroxyalkyl)-aminen, monooyolisohen Aminen oder Alkylendiaminen und sind z« B. die Salze mit Natrium, Kalium, Magnesium, Kalzium, Ammoniumionen, Mono-, Si- oder Tri-(methyl·, ethyl-, oder hydroxyethyl-)amin oder Tris-(hydroxymethyl)-methylamin.

Zum Zwecke der Isolation oder Reinigung ist es ebenfalls möglioh, pharmazeutisoh nicht geeignete Salze zu verwenden. Jedoch werden nur die pharmazeutisoh geeigneten, nioht toxisohen Salze therapeutisch verwendet. Diese werden deshalb bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologisohe Eigenschaften auf. Insbesondere sind sie wirksame Adenosin-2 (A-2)-Rezeptorliganden, die bei Säugetieren einschließlich Menschen als selektive Adenosin-2 (-A-2)-Agonisten geeignet sind.

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Die genannten vorteilhaften Eigenschaften maohen die erfindungsgemäßen Verbindungen deshalb zur Behandlung von Krankheitszuständen in Säugetieren geeignet, die auf eine selektive Adenosin-2-Agonisten-Aktivität anspreohen, z.B. Erkrankungen des Herz-Kreislauf -System3 wie Bluthoohdruok, Thrombosen und Atheriosklerösenο

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Testverfahren in vitro und in vivo, die nach dem Stand der Teohnik bekannt sind, aktiv und zeigen eine selektive Adenosin-Agoristen-Aktivität bei Säugetieren an.

Die oben genannten Eigenschaften können in Tests in vitro und in vivo vorteilhafterweise unter Verwendung von Säugetieren als Versuohstiere, z. B· Ratten, Hunde, Affen oder isolierte Organe, Gewebe oder Präparate davon, demomstriert werden. Die genannten Verbindungen können in vitro in Form von Lösungen, Z₀ B. vorzugsweise wässrigen lösungen, und in vivo entweder enteral oder parenteral, vorzugweise oral oder intravenös, ζο B. in Gelatinekapseln, als Stärkesuspensionen oder in wässrigen lösungen, verabreioht werden. Die Dosierung in vitro kann im Bereioh von 10""·* bis 10 ⁷ molaren Konzentrationen liegen· Die Dosierung in vivo kann im Bereioh zwisohen ungefähr 0,001 und 25 mg/kg/Tag, vorzugsweise zwisohen ungefähr 0,0025 und 10 mg/kg/Tag in Abhängigkeit von der Art der Verabreiohung liegen.

Die Adenosin-2 (A-2)-Rezeptor-Bindungseigensohaften, die die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Adenosin-2-Rezeptor-Agonisten anzeigen, werden in vitro z.B. duroh ihre Fähigkeit zur Inhibierung der spezifischen Bindung von %-5^f-N-Ethyloarboxamidadenosin (%-NECA), z.B. im wesentlichen naoh der Methode von R. F, Bruns et al., Mol· Pharmaool. 22, 331 (1986), in stratialen Membran-Präparaten aus dem Corpus striatum von männliohen Sprague-Dawley-Ratten bestimmt. Die Konzentration einer bestimmten Verbindung, die nötig ist, um die spezifische Bindung von 4 nM %-NEOA zu ersetzen, wird in Gegenwart von $0 ^M Oyolopentyladenosin bestimmt·

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Die Adenosin-1 (A-D-Rezeptor-Bindungseigensohaften von erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine Adenosin-1-Rezeptor-Agonisten-Wirksamkeit anzeigen, werden im wesentlichen z. B* nach der Methode von R₀ F* Bruns et al. in Froo. Natl. Aoado Soi. USA ZZ» 5547 (1980) daduroh bestimmt, daß ihre Fähigkeit zur Inhibierung der spezifischen Bindung von ^H-Oyolohexyladenosin (^H-OHA) in Rattenhirnmembran-Fräparaten aus männlichen Sprague-Dawley-Ratten bestimmt wird. Die Konzentration einer bestimmten Verbindung, die benötigt wird, um die spezifische Bindung von 1 nM %-OHA zu ersetzen, wird bestimmt.

Die Selektivität für den Adenosin-2 (A-2)-Rezeptor kann duroh Vergleich der relativen Wirksamkeiten in den zwei Adenosin-Rezeptor-Tests festgestellt werden.

Als Indikation der Wirksamkeit als Adenosin-2-Agonist in vivo kann die hypotensive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihr Einfluß auf die Pulsfrequenz in normotensiven oder spontan hypertensiven Ratten naoh intravenöser oder oraler Verabreichung bestimmt werden.

Der Einfluß auf die Erniedrigung des Blutdruokes bei intravenöser Verabreichung wird vorzugsweise bei den normotensiven Ratten bestimmt.

Die blutdrucksenkende Wirkung bei spontan hypertensiven Batten wird vorzugsweise naoh Methoden bestimmt, die naoh dem Stand der Technik bekannt sind, vorzugsweise bei oraler Verabreichung. Die antithrombogene Wirkung kann z. B. duroü Messung der Inhibierung der durch Kollagen hervorgerufenen Plättchen-Aggregation gezeigt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind selektive Adenosin-2-Agonisten und senken den Blutdruck wirksam, ohne dabei einen signifikanten Einfluß auf die Pulefrequenz auszuüben.

Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen weisen einen q Wert von nur ungefähr 5 x 10 M im in vitro Adenosin-2-Rezeptor-Bindvmgstest auf und erniedrigen den Blutdruok bei spontan hypertensiven Ratten bei einer Dosis von nur ungefähr 1 mg/kg p. o· Sie zeigen In vitro auoh eine Wirksamkeit, die eine bis zu ungefähr

100-faoh größere Potenz am A-2-Rezeptor als am A-1-Rezeptor anzeigen.

Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), (1) worin der Substituent R eine Gruppe

darstellt, in der

(a) R^ eine duroh einen Substituenten -W-Z substituierte Phenylgruppe bedeutet, in dem W eine direkte Bindung, eine niedere Alkylen- oder niedere Oxy-alkylengruppe darstellt und in der Z eine Oyan-, Carboxy-, niedere Alkoxyoarbonyl-, Oarbamoyl-, N-niedere Alkyloarbamoylr oder N,N-Di- niedere alkyloarbamoylgruppe bedeutet, R² Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(b) R^ eine Phenylgruppe oder eine duroh eine oder zwei niedere Alkyl-, niedere Alkoxygruppen, Hydroxylgruppen, niedere Alkanoyloxygruppen, Halogene, Benzyloxy- oder Trifiuormethylgruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R^ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Phenyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,mit der linsohränkung, daß R

a h.

nioht Wasserstoff darstellt, wenn beide Gruppen R^ und R Wasserstoff bedeuten, oder

(V) R eine duroh eine oder zwei niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxygruppen, Halogene, Benzyloxy- oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, R², R-⁷ und R Wasserstoff bedeuten, oder

(o) R¹ eine Pyridyl-, Thienyl- oder Indolylgruppe darstellt, die jeweils nioht substituiert oder duroh Halogene, niedere Alkylgruppen oder eine -W-Z-Gruppierung, wie sie unter (a) definiert worden ist, substituiert sein können, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder (d)R¹ eine Oo-CU-Cyoloalkylgruppe darstellt, R , R^ und R Wasserstoff darstellen, oder (e) die -ORVr -Gruppierung als eine einzige Gruppe eine 9-Fluo-

-14- 2 8 3 4 O ^

renylgruppe darstellt» R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder

(f) R eine Phenylgruppe, die durch -W-Z substituiert ist, worin W eine niedere Alkylengruppe und Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, darstellt, R , R und R Wasserstoff bedeuten, oder

(g) R eine Phenylgruppe, die durch -W-Z substituiert ist, worin W eine niedere Alkylengruppe oder niedere Alkenylengruppe und Z eine Phenyl- oder C_c-C₇-Cycloalkylgruppe bedeuten, darstellt

2 ? 4 ο /

und R , R₁ R Wasserstoff darstellen, oder

(h) R eine Cg-C^Cycloalkylgruppe, die durch einen Substituenten -W-Z, worin W eine niedere Alkylengruppe und Z eine Carboxy- oder niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten, substituiert ist oder die durch eine C.-Cg-Alkylendioxygruppe, in der die zwei Sauerstoffatome an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, substituiert ist, bedeutet und R> R und R Wasserstoff darstellen, oder

(1) R ein Bicycloheptylradikal, das nicht substituiert oder durch niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, ein Bicyclohep· tenylradikal, das nicht oder durch niedere Alkylgruppen substitu-

2 3 iert sein kann oder ein Adamantylradikal bedeutet und R , R und R Wasserstoff darstellen, oder

(j) R eine Cyclohexenylgruppe bedeutet und R , R und R Wasserstoff darstellen, oder

(k) R eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe bedeutet und FT, R und R Wasserstoff darstellen, oder

(2) worin der Substituent R eine Gruppierung

-N-(CH₂)_rR_b

darstellt, worin Fr Wasserstoff, t die ganze Zahl 3, 4, 5 oder und Rj₃ eine C.-C^-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe bedeuten', oder

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(3) worin der Substituent R eine Gruppierung

8 3 4 0/

bedeutet, in der A eine Methylen-, Oxy- oder Thiogruppe darstellt, η null oder eine bedeutet und R_ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-', niedere Alkoxygruppe oder Halogen darstellt, oder

(4) worin der Substituent R eine Gruppierung

R⁵R³ -N-CH-C-R¹

bedeutet, in der R eine Phenylgruppe oder eine durch eine oder zwei niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-,¹ niedere Alkanoyloxygruppen, Halogene, Benzyloxy-V Halogenbenzyloxy-oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet,

2 4 3

R und R Wasserstoff darstellen, R Wasserstoff^ eine niedere Alkyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet, R eine niedere Alkylgruppe darstellt oder worin R und R zusammen eine -CHg-Gruppierung darstellen', die so zusammen mit deo benachbarten C-Atomen einen Cyclopropanring bilden sowie Salze dieser Verbindungen· Eine besondere Ausführüngsform dieser Verbindung wird durch die Verbindungen der Formel (II) gegeben

Oh

2Β340Ϊ

- 15a -

(a) worin R eine Phenylgruppe darstellt, die durch einen Subetituenten -W-Z substituiert ist, in dem W eine direkte Bindung, ^ine niedere Alkenylen-, niedere Alkylen-, Thio-niedere Alkylen- oder Oxy-niedere Alkylengruppe bedeutet und Z eine Cyan-, Carboxy- oder eine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Amide derivatisierte Carboxygruppe darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet', R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Derivate davon, bei denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form pharmazeutisch geeigneter Ester verestert sind, sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon, oder

(b) worin R eine Phenylgruppe oder eine duroh ein bis drei niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxygruppen, Halogene, Benzyloxy- oder Trifluormothylgruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R^ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Phenyl- oder wie für R^ definiert substituierte Phenylgruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, mit der Binsohränkung, daß R nioht Wasserstoff darstellt, wenn beide Gruppen R^ und R Wasserstoff bedeuten, sowie pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufe Verwendbare Derivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten ^Bsters verestert sind und pharmazeutisch geeignete Salze davon, oder

(b¹) R¹ eine Phenylgruppe darstellt,die duroh ein bis drei niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxygruppen, Halogene, Benzyloxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, R², R^ und R^ Wasserstoff darstellen, pharmazeutisoh geeignete, als Medikamentenvorstufe verwendbare Derivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind und pharmazeutisch geeignete Sal.'ie davon, oder (o) worin R' ein'hetetooyolisohes, aromatisohes Radikal darstellt, insbesondere ein Pyridyl-, Thienyl-, Pyrrolyl- oder Indo-Iy!radikal, die jeweils gegebenenfalls duroh Halogene, niedere Alkylgruppen oder eine -W-Z-Gruppierung, wie sie unter (a) defi-

niert worden ist,substituiert sein können, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R-' und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufe verwendbare Derivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind, und pharmazeutisch geeignete Salze davon, oder

- 17

(d) worin ir eine Oo-O^-Oyoloalkylgruppe bedeutet, R² Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufe verwendbare Derivate davon, in denen eine oder mehrere" Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind und pharmazeutisch geeignete Salze davon, oder

(e) worin die -OR^R% -Gruppierung als eine einzige Gruppierung ein 9-Fluorenylradilal darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufe verwendbare Derivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form pharmazeutisch geeigneter Ester verestert sind und pharmazeutisch geeignete Salze davon, oder

(f) worin R entweder eine Phenylgruppe oder eine Oc-Cn-Cyoloalkylgruppe bedeutet, die durch einen Substituenten -W-Z substituiert sind, in dem W eine niedere Alkylengruppe und Z eine Hydroxylgruppe bedeuten, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufe verwendbare E-sterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form pharmazeutisch geeigneter Ester verestert sind,und pharmazeutisch geeignete Salze davon, oder

(g) worin R eine durch eine Gruppierung -W-Z substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei W eine niedere Alkylengruppe oder niedere Alkenylengruppe darstellt und Z eine Phenylgruppe oder eine Cc-CL-Cyoloalkylgruppe bedeutet, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R^-* und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind, und pharmazeutisch geeignete Salze davon, oder

(h) worin R^ eine Cc-Cn-Oyoloalkylgruppe darstellt, die duroh einen Substituenten -W-Z substituiert ist, worin W eine direkte Bindung oder eine niedere Alkylengruppe bedeutet und Z eine Carbacy-Gruppe oder eine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Ami ds derivatisierte Oarboxygruppe darstellt, oder die duroh eine oder zwei niedere Alkyl-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxy- oder niedere Alkoxygruppen substituiert ist, oder die duroh niedere Alkylendioxygruppen substituiert ist, in denen die zwei Sauerstoffatome an das gleiohe Kohlenstoffatom oder an benaohbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R-' und R unabhängig voneinander? Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen darstellen, sowie pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Derivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind und pharmazeutisch geeignete Salze davon, oder

(i) worin R eine Bioyolohepty!gruppe darstellt, die gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen substituiert ist, eine Bioyoloheptenylgruppe, die gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen

substituiert ist, oder ein Adamantylradikal darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R-* und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, pharmazeutisch geeignete, al3 Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind und pharmazeutisch geeignete Salze davon, oder (j) worin R^ eine duroh niedere Alkylgruppen substituierte Oyolo- ,

hexenyl- oder Oyolohexenylgruppe bedeutet. R Wasserstoff oder

'J /I

eine niedere Alkylgruppe darstellt, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorßtufe verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind, und pharmazeutisch geeignete Salze davon, oder

•ι

(k) worin R eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe bedeutet, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt« R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, pharmazeutisch geeignete/ als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind und pharmazeutisch geeignete Salze davon«

Eine weitere spezielle Ausführungsform dieser Erfindung wird durch die Verbindungen der Formel (Ha) gegeben

(IIa)

^Η¥^Λ; 'N-(CH₂)_t.R_b

,2

HO OH

worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, t die ganze Zahl 3, 4, 5 oder 6 ist und R^

(a) eine C_-C₇-Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert ist-,

(b) eine Cyclohexenylgruppe, die gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert ist,

(c) eine Bicycloheptenylgruppe, die gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert ist,

(d) eine Bicycloheptenylgruppe, die gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen eubstituiert ist,

(e) ein heterocyclisches, aromatisches Radikal, insbesondere ein Pyridyl-, Thionyl-, Pyrrolyl- oder itndolylradikal, das jeweils gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen oder Halogene substituiert sein kann, oder

-20- 28340^

(f) eine Phenylgruppe oder eine durch Halogene, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl-, Cyan-, Carboxy-, niedere Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedere Alkylcarbamoylgruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufe verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind und pharmazeutisch geeignete Salze davon. Eine weitere spezielle Ausführungsform dieser Erfindung wird durch die Verbindungen der Formel (Hb) gebildet

R"	R"	J«
I	I
N-CH-C-R
J*

(lib)

HO OH

worin R eine Phenylgruppe oder eine durch ein bis drei niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxygruppen, Halogene, Benzyloxy-, Halogen-Benzyloxy- oder Tri-

fluorinethylgruppen substituierte Phenylgruppe, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R Wassorstoff, eine niedere Alkyl- oder Hydroxylgruppe, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppey R eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder worinR und R zusammen eine -CH^-Gruppierung darstellen-, die so zusammen mit den zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einenCyclopropanring bilden, pharmazeutisch geeignete,' als Medikamentenvorstufen geeignete Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form pharmazeutisch geeigneter Ester verestert sind sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon«

- 20a -

2 8340 Ί

Eine weitere spezielle Ausführungsform dieser Erfindung wird durch die Verbindungen der Formel (III) gebildet

HOhLC

HO

OH

(III)

worin A eine Methylen-, Oxy- oder Thiogruppe darstellt, η gleich null oder eins ist, q gleich null, eins oder zwei ist> R Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxygruppe, Halogen oder eine -W-Z-Gruppierung bedeutet, in der W eins direkte Bindung,¹ eine niedere Alkenylen-, niedere Alkylen-, Thio-niedere Alkylen-

" ²¹

oder Oxy-niedere Alkylengruppe bedeutet, Z eine Cyan-, Oarboxy-, in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters derivatisierte Oarboxy- oder in Form eines pharmazeutisch geeigneten Amids derivatisierte Oarboxygruppe darstellt und R¹ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon.

Hinsichtlioh der Verbindungen, die durch die Formel (II) dargestellt werden, beziehen sich bevorzugte Ausführungsformen auf die Verbindungen der Formel (II), in denen R² und R Wasserstoff darstellen, R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R

eine Phenylgruppe, die durch einen Substituenten -W-Z substituiert ist, wobei W eine direkte Bindung, eine niedere Alkenylen-, niedere Alkylen-, Thio-niedere Alkylen- oder Qxy-niedere Alicylengruppe darstellt und Z eine Cyan-, Carboxyl- oder in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Amids derivatisierte Carboxylgruppe bedeutet,

eine Cc-On-Cyoloalkylgruppe oder eine Cg-On-Cycloalkylgruppe, die durch einen Substituenten -W-Z substituiert ist, worin W eine direkte Bindung oder eine niedere Alkylengruppe und Z eine Carboxylgruppe oder eine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Amids derivatisierte Carboxylgruppe darstellt, oder eine Cc-Cv-Cyoloalkylgruppe, die duroh eine oder zwei niedere Alkyl-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxy- oder niedere Alkoxygruppen substituiert ist oder die duroh eine niedere Alkylendioxygruppe, in der die zwei Sauerstoffatome an das gleiohe oder an. benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, substituiert ist, eine Bioyeloheptylgruppe, die gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen substituiert ist,

eine Bioyoloheptenylgruppe, die gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen substituiert ist,

eine Adamantylgruppe oder Cyolohexenylgruppe, die gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen substituiert sind, eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe darstellt, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen

- ²² -

2 θ 3 4 O

verwendbare Esterderivate davon, bei denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eine8 pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon ο Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung in bezug auf die Verbindungen der Formel (II), die oben unter (a) beschrieben worden sind, schließt Verbindungen der Formel (II) ein¹, in denen R eine Phenylgruppe darstellt, die durch einen Substituenten -W-Z monoaubstituiert ist-, worin W eine direkte Bindung, eine C^-C^-Alkylen-y Thio-C^-C^-alkylen- oder OXy-C₁-C,-Alkylengruppe darstellt, Z eine Cyan-, Carboxyl-, niedere

Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, N-mono- oder N,N-di- niedere Alkylcarbamoylgruppe bedeutet, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkylgruppen darstellen, R Wasserstoff bedeutet, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Medikamenten>/or8tufen-Esters verestert sind sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon«

Weiter werden diejenigen Verbindungen der Formel (II) bevorzugt, in denen W eine Cp-C.-Alkylen- oder Oxy-C₁-C,-Alkylengruppe darstellt, bei denen jeweils der Phenylring und Z durch eine Kette von zwei oder drei Atomen getrennt sind, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Ester davon, wie sie oben beschrieben worden sind, sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon«

Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der beschriebenen Formel (H)V in denen W eine Ethylen-, Propylen-, Oxymethylen- oder Oxyethylengruppierung darstellt, pharmazeutisch geeignete Medikamentenvorstufenester, wie sie oben beschrieben worden sind, und pharmazeutisch geeignete Salze davon· Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (IV)

- 22a -

HOCH₂C

N-CH₀-CH

HO(IV)

23 - 2 8 3 4 O Ί

ρ λ worin R und R^J unabhängig voneinander Wasserstoff oder 0^-0^- Alkylgruppen darstellen, ρ die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, Z eine Carboxyl-, niedere Alkoxyoarbonyl-, Carbamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedere Alkyloarbamoyl- und weiterhin eine Phenylgruppe darstellt, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines geeigneten Esters der Medikamentenvorstufe verestert sind sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon.

Weiter werden die genannten Verbindungen der Formel (IV) bevorzugt, worin R und R-* unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen, ρ die ganze Zahl 2 bedeutet und Z eine Carboxyl- oder niedere Alkoxyoarbonylgruppe darstellt, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Ester, wie sie oben genannt wurden, davon sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon» Am meisten werden diejenigen

2 "3

der genannten Verbindungen bevorzugt, in denen R und R^ Wasserstoff darstellen und Z eine Carboxyl- oder eine niedere Alkoxyoarbonylgruppe bedeutet»

Weiter werden die genannten Verbindungen der Formel (IV) bevor-

2 λ

zugt, in denen R und R·^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl- oder Ethylgruppen bedeuten, ρ die ganze Zahl 1 darstellt und Z eine Carboxyl- oder niedere Alkoxyoarbonylgruppe bedeutet, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Ester davon, wie sie oben beschrieben worden sind, und pharma« zeutisoh geeignete Salze davon· Am meisten werden diejenigen der

2 3 genannten Verbindungen bevorzugt, in denen R und R^ Wasserstoff darstellen und Z eine Carboxyl- oder niedere Alkoxyoarbonylgruppe bedeutet.

Eine bevorzugte Ausführungsform in Bezug auf die Verbindungen der Formel (II), wie sie oben unter (b) beschrieben worden sind, schließt die Verbindungen der Formel (II) ein, worin R' eine Phenylgruppe oder eine duroh niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Benzyloxygruppen oder Halogene mono- oder dlsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe oder eine duroh niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Benzyloxygruppen oder Halogene monosubatituierte

? U-Phenylgruppe bedeutet, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder 0,.-C^-Alkyl gruppen darstellen und R-^ eine C^-C^-Alkyl-

oder Hydroxylgruppe darstellt, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form pharmazeutisch geeigneter Ester verestert sind, und pharmazeutisch geeignete Salze davon. Bevorzugt werden diejenigen der genannten Verbin-

düngen, in denen R Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt,

R^ eine Methyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet und R Wasserstoff darstellt.

Ebenfalls werden diejenigen Verbindungen der Formel (II) bevorzugt, worin R eine Phenylgruppe oder eine duroh niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Benzyloxygruppen oder Halogene mono- oder disubsti-

ρ ο

tuiertb. Phenylgruppe bedeutet, R Wasserstoff darstellt, R·³ eine Hydroxylgruppe bedeutet, R Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form pharmazeutisch geeigneter Ester verestert sind, und pharmazeutisch geeignete Salze davon. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform in Bezug auf die Verbindungen der Formel (II), die oben unter (b) beschrieben worden sind, sohließt Verbindungen der Formel (II) ein, in denen R eine Phenylgruppe oder eine duroh niedere Alkyl-, niedere AIkoxygruppen oder Halogene mono- oder disubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe oder eine duroh niedere Alkyl-, niedere Alkoxygruppen oder Halogene monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, R eine Methylgruppe darstellt, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder CL-C^-Alkylgruppen bedeuten, phais· mazeutisoh geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Ester-»· derivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form pharmazeutisch geeigneter Ester verestert sind, und pharmazeutisch geeignete Salze davon. Bevorzugt werden diejeni-

gen genannten Verbindungen, in denen R eine Methylgruppe bedeutet und R^ sowie R Wasserstoff darstellen.

25 - /.83402

Eine bevorzugte Ausführungsform in Bezug auf die Verbindungen der Formel (II), die weiter oben unter (b¹) beschrieben worden sind, schließt die Verbindungen der Formel (II) ein, in denen R¹ eine durch niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Benzyloxygruppen oder

Halogene mono- oder disubstituierte Phenylgruppe darstellt, R₁ R^ und R Wasserstoff bedeuten, pharmazeutisoh geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form pharmazeutisoh geeigneter Ester verestert sind, sowie pharmazeutisoh geeignete Salze davon.

Eine bevorzugte Ausführungsform in Bezug auf die Verbindungen der Formel (II), die oben unter (o) beschrieben worden sind, beinhaltet Verbindungen der Formel (II), in denen R eine 2-Pyridyl- oder 2-Thienylgruppe darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R-* und R Wasserstoff darstellen, pharmazeutisoh geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisoh geeigneten Esters verestert sind, sowie pharmazeutisoh geeignete Salze davon* Eine bevorzugte Ausführungsform in Bezug auf die Verbindungen . der Formel (II), die oben unter (d) beschrieben worden sind, beinhaltet Verbindungen der Formel (II), in denen R eine Oyolohexyl- oder Oyolopentylgruppe bedeutet, R und R Wasserstoff darstellen, R-* Wasserstoff oder eine O^-C^-Alkylgruppe bedeutet, pharmazeutisoh geeignete, als Medikamentenvorstufe verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisoh geeigneten Esters verestert sind, sowie pharmazeutisoh geeignete Salze davon* Bevorzugt werden diejenigen der genannten Verbindungen, in denen R eine öyolohexylgruppe bedeutet

Bevorzugte Ausführungsformen in Bezug auf die Verbindungen der Formel (II), die oben unter (a) und (0) bis (k) beschrieben wor-

2 "\ den sind, schließen die Verbindungen ein, in denen R , R-* und R Wasserstoff darstellen.

26 - * 6 3 4 O 2

Ebenfalls bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (Ha), in denen R Wasserstoff bedeutet und die Verbindungen der Formel (IV), in denen R und R^ Wasserstoff darstellen. Eine bevorzugte Ausführunpsform von Verbindungen der Formel (III) betrifft Verbindungen der Formel (III), worin η die ganze Zahl 1 bedeutet, q gleich null ist, A eine direkte Bindung, eine Methylen-, Oxy- oder Thiogruppe darstellt, R_a Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-gruppe, Halogen oder -W-Z-Gruppierung, in der W eine direkte Bindung, eine 0,.-G₁^- Alkylen-, ThIo-O^-CL-Alkylen- oder Oxy-C^-Ov-Alkylengruppe und Z eine Cyan-, Carboxyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, Oarbamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedere Alkylcarbamoylgruppe bedeuten, darstellt, R' Wasserstoff bedeutet, pharmazeutisoh geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form pharmazeutisoh geeigneter Ester verestert sind, sowie pharmazeutisoh geeignete Salze davon.

Bevorzugt werden die oben genannten Verbindungen der Formel (III), worin R_fl und R· Wasserstoff darstellen, n, q und A die Bedeutung wie oben aufweisen, pharmazeutisoh geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form pharmazeutisoh geeigneter Ester verestert sind, sowie pharmazeutisoh geeignete Salze davon.

In den genannten Verbindungen der Formel (III) bedeutet der 2-Substituent der Teilstruktur (3), der R in der Formel (I) entsprioht, vorzugsweise ein 1 ^^»^-Tetrahydro^-naphthylamino-, 2-Indanylamino-, 3,4-Dihydro-2H-/"*1_7-benzpyran-3-ylamino- oder 3,4-Dihydro-2H-/~1__i7-benzthiopyran-3-ylaminoradikal oder eine dieser Gruppierungen, die im Benzoteil duroh niedere Alkyl-, niedere Alkoxygruppen, Halogene oder W-Z, wie es hierin bereits definiert worden ist, substituiert sind.

- 27 -

2 Ö 3 4 O 2

Eine bevorzugte Aueführungeform von Verbindungen der Formel (lib) betrifft Verbindungen der Formel (Hb), worin R eine Phenylgruppe oder eine durch ein bis drei niedere Alkyl-y niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxygruppen, Halogene» Benzyloxy-, Halogenbenzyloxy- oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, R und R Wasserstoff bedeuten, R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe darstellt oder R und R zusammen eine -CHg-Gruppierung darstellen, die so zusammen mit den zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen Cyclopropanring bildet', sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon ο

Im allgemeinen stellen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, z. B. die der Formeln (I), (II), (Ha), (Hb), (III) und (IV), die einen freien Ribofuranosyl-Substituenten aufweisen-, d. h, worin keine der Hydroxylgruppen des Ribofuranosylteils als Medikamentenvorstufe verestert ist, eine besondere Ausführungeform der Erfindung dar.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) werden in den Beispielen beschrieben einschließlich ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze«

Gegenstand der Erfindung ist vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und hierin beschriebener Derivate davon, das darin besteht-, eine Verbindung der Formel (V)

HOH₉C

HO OH

- 28 -

28340

worin Y eine abspaltbaro Gruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel (VI)

R³ 1*2

r-c-ci-u-NHfr (VI)

1 * R⁴

worin R , R ·, R₁ R die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist, oder mit einem Amin der Formel (VIa)

worin R. , t und R die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist, oder mit einem Amin der Formel (VII)

(VII) Cf^H2)„

worin A, n, q, R und R.!. die Bedeutung aufweisen, wie eis hierin bereits definiert worden 1st, oder mit einem Amin der

Formel (VIb) , _c

R³R⁵

1 · 2 R^-C-CH-NHR* (VIb)

worin R , R> R³ und R und R die Bedeutung aufweisen¹, wie sie weiter oben definiert worden 1st, kondensiert werdenv und, wenn es gewünscht wird, gegebenenfalls störende Gruppe(n) in den Ausgangsstoffen zeitweilig zu schützen und danach die Schutzgruppen wieder abzuspalten, wodurch die gewünschte Ver-

- 28a -

bindung der Formel (I) hergestellt wird, und, wenn ee gewünscht wird, die eo hergestellte Verbindung der Formel (I) in eine andere erfindungsgemäße Verbindung umzusetzen und, wenn es gewünscht wird, eine freie, so hergeetellte Verbindung in ein Salz umzusetzen oder ein so hergestelltes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz umzuwandeln, und, wenn es gewünscht wird, ein eventuell entstandenes Gemisch von Diastereoisomeren in die einzelnen Isomeren aufzutrennen· Die abspaltbare Gruppe in dem oben beschriebenen Verfahren ist nucleophil und bedeutet insbesondere oin Halogenatom, z« B, ein Chlor-, Brom- oder Oodatom, aliphatisch oder aromatisch substituierte SuIf onyloxy-Gruppen·, z. B. Methylsuüfonyloxy- oder 4-Methylphenylsulfonyloxy- (Tosyloxy-)gruppeny oder aliphatisch substituierte Thiogruppen, z. B. niedere Alkylthiogruppen wie Methylthiogruppen_e

Bei der Herstellung von pharmazeutisch geeigneten Estern von Carbonsäuren, wie sie hierin beschrieben worden sind, werden reaktive, funktioneile Derivate der Carbonsäuren verwendet, und diese stellen z. B₀ Anhydride', Säurehalogenide, Säureazidey niedere Alkyleeter urd aktivierte Ester davon dar. Gemischte Anhydride

sind vorzugsweise diejenigen der Pivalinsäure oder ein niederer Alkylhalbester (z· B. Ethyl- oder Isobutylhalbester) äer Kohlensäure. Säurehalogenide sind z„ B, die Chloride oder Bromide, aktivierte Ester sind z. B₀ Suocinimid-, Phthalimid- oder 4-Nitrophenylestor, niedere Alkylester sind z. B. die Methyl- oder Ethylester.

In den Ausgangsstoffen und Zwischenprodukten, die auf die hierin beschriebene Art und Weise in die erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden, werden anwesende funktioneile Gruppen wie Amino- oder Hydroxylgruppen gegebenenfalls duroh übliche Sohutzgruppen, die in der präparat!ven organischen Chemie gut bekannt sind, geschützt. Geschützte Amino- und Hydroxylgruppen sind solche, die unter milden Bedingungen in freie Amino- oder Hydroxylgruppen umgesetzt werdön können, ohne daß dabei das Molekülgerüst zerstört wird oder unerwünschte Nebenreaktionen ablaufen. Bekannte Schutzgruppen, die diese Bedingungen erfüllen, sowie ihre Einführung und Abspaltung werden Z₀ B. bei Je F. W. MoOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, 1973, und bei T. Wo Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1984, beschrieben.

So kann ζ. B, eine Hydroxylgruppe in Form von Estern geschützt werden, z. B, als Aoylderivate wie den niederen Alkanoyl-, Benzoyl-, Benzyloxyoarbonyl- oder niederen Alkoxyoarbonylderivaten, oder eine solohe Hydroxylgruppe kann in Form von Ethern geschützt werden, z. B. als die niederen Alkyl-, 2-T¹etrahydropyranyl-, Trityl- oder Benzylderivate.

Hydroxylgruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen können auoh in Form z. B. der Ketale oder Aoetale geschützt werden, z. B. als die niederen Alkylidenderivate, z.B. die Isopropyliden-, Benzyliden- oder 5- oder 6-gliedrigen Oyoloalkylidenderivate, z. B. die Cyolopentyliden- oder Cyolohexylidenderivate. In einer solchen geschützten Verbindung der Formel (I) oder einem Zwischenprodukt, in denen eine oder mehrere funktionelle Gruppen gesohützt sind, kann die geschützte funktionelle Gruppe, z* B. Hydroxylgruppen, in auf an sich bekannte Art und Weise wieder in Freiheit gesetzt werden, z. B. mittels Solvolyse, insbesondere Hydrolyse mit einer Säure, oder duroh Hydrierung.

- 30 -

ϊβ 3 4 0 2

Bei der Darstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, die den Ersatz einer abspaltbaren Gruppe Y (z_e B₀ Chlor) in einer Verbin-r dung der Formel (V) oder einem gesohützten Derivat davon duroh ein Amin der Formel (VI), (VIa) oder (VII) einschließen, wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur gearbeitet, z. B₀ bei einer Temperatur im Bereioh zwisohen ungefähr 75° und 100⁰O, wobei ein Übersohuß an Amin verwendet, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels gearbeitet wird, insbesondere in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels wie Dimethylformamid oder Isoamylalkohol, oder wobei unter erhöhtem Druok gearbeitet wird, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z. B. einem tertiären Amin wie Triethylamin oder z. B· Kaliumcarbonat.

Die Ausgangsstoffe der Formel (V), z. B. 2-0hloradenosin, sind nach dem Stand der Teohnik bekannt.

Die Ausgangsstoffe der Formel (VI), (Via), (VIb) und (VII) sind entweder nach dem Stand der Teohnik bekannt oder können nach bekannten Methoden und/oder wie hierin beschrieben oder in den Beispielen angeführt hergestellt werden.

So können z« B. die als Ausgangsstoffe verwendeten Amine der Formel (VIb) zur Darstellung von Verbindungen der Formel (lib), worin R^ und Rr zusammen eine -CHg-Gruppierung darstellen, nämlioh die entsprechenden substituierten Oyolopropylamine entweder z. B. duroh den Curtius-Abbau der entsprechenden substituierten Cyclopropancarbonsäuren oder duroh Beckmannumlagerung der entsprechenden substituierten Cyolopropylketoxime hergestellt werden oder sie sind bekannt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Zwischenprodukte, die zu diesen umgesetzt werden können, können in andere erfindungsgemäße Verbindungen oder entsprechende Zwischenprodukte umgesetzt werden, wobei die nach dem Stand der Teohnik bekannten chemischen Methoden verwendet werden oder wie hierin beschrieben verfahren wird.

31 -

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (I), die freie Hydroxylgruppen enthalten, in Esterderivate davon kann duroh Kondensation mit einer entsprechenden Carbonsäure, vorteilhafterweise in Form eines reaktiven Derivates davon, entsprechend den naoh dem Stand der Teohnik bekannten Verfahren zur Aoylierung (Veresterung) dorohgeführt werden. Z. B« wird ein geeignetes Oarbonsäureanhydrid wie Essigsäureanhydrid mit einer Verbindung der Formel (I) in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. Pyridin, Triethylamin oder 4-(Dimethylamino)pyridin in einem inerten Lösungsmittel, z. Bo Aoetontril, kondensiert.

Verbindungen der Formel (II), worin R eine Phenyl- oder Cyoloalkylgruppe darstellt, die jeweils duroh niedere Alkoxyoarbonyl- oder niedere Alkoxyoarbonyl-niedere alkylgruppen substituiert sein können, können in andere Verbindungen der Formel (II) umgesetzt werden, in denen R eine Phenyl- oder Cycloalkylgruppe darstellt, die jeweils durch niedere Hydroxyalkylgruppen substituiert sind, indem z» B, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird.

Die oben genannten Umsetzungen werden naoh Standard-Methoden durchgeführt, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solohen, die gegenüber den Reagenzien inert sind und Lösungsmittel für sie darstellen, oder von Katalysatoren, Kondensationsmitteln oder anderen Stoffen und/oder Inertgasatmosphären, bei tiefer Temperatur, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise nahe dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und bei Atmosphärendruok oder bei Überdruck #

Diese Erfindung schließt jede beliebige Variante dieser Verfahren ein, in denen ein Zwischenprodukt, das in einer beliebigen Stufe davon erhalten werden kann, als Ausgangsstoff verwendet wird und die verbleibenden Stufen durchgeführt werden oder in denen die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen hergestellt werden oder in denen die Reaktanten in Form ihrer Salze

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oder ihrer optisch reinen Antipoden verwendet werden. Wenn es gewünsoht wird, werden die oben beschriebenen Verfahren so duroh-r geführt, daß lauerst eine beliebige störende reaktive funktioneile Gruppe auf geeignete Art und Weise gesohützt wird, wie es hierin beschrieben worden ist.

Vorteilhafterweise sollten in den beschriebenen Reaktionen jene Ausgangsstoffe verwendet werden, die zur Herstellung soloher Verbindungen führen, di° oben als bevorzugt dargestellt wurden. Diese Erfindung betrifft auoh neue Ausgangsstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In Abhängigkeit von der Auswahl der Ausgangsstoffe und Herstellungsmethoden können die neuen Verbindungen in Forin von Isomeren, z» B. Diastereoisomeren, als optische Isomere (Antipoden) oder als Gemische davon vorliegen.

In den Fällen, in denen Gemisohe von Diastereoisomeren der oben beschriebenen Verbindungen oder Zwischenprodukte erhalten werden, können diese in die einzelnen raoemisohen oder optisoh aktiven Isomeren durch Verfahren, die an sich bekannt sind, z, B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisatio η oder Chromatographie, aufgetrennt werden.

Alle raoemisohen Zwischenprodukte können in die optischen Antipoden z. B. duroh Trennung der diastereoisomeren Salze, die mit optisoh aktiven Säuren oder Basen gebildet werden, getrennt werden.

Alle basisohen Zwischenprodukte können in die optisohen Antipoden z. B. durch Auftrennung der diastereoisomeren Salze davon, z. B. durch die fraktionierte Kristallisation der d- oder 1-Tacbrate, Dibenzoyltartrate, Madelsäuresalze oder Kampfersulfonsäuresalze, aufgelöst werden.

Vorteilhafterweise wird der aibivere der Antipoden von den erfindungsgemäßen Verbindungen isoliert.

Schließlich werden die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in freier Form oder als Salze davon erhalten. So kann jede hergestellte freie Base z. B. in die entsprechenden Salze mit Säuren, vorzugsweise unter Verwendung einer pharmazeutisch geeigneten

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Säure oder mittels Anionenaustausohverfahren, umgesetzt werden oder hergestellte Salze können in die entspreohenden freien Basen z.. Bo unter Verwendung einer stärkeren Base wie einem Metalloder Ammoniumhydroxid oder einem basischen Salz, z_e B. einem Alkalimetallhydroxid oder -oarbonat, oder durch Kationenaustausohverfahren umgewandelt werden. Diese oder andere Salze, z· B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der hergestellten Basen verwendet wordene Dabei werden die Basen zuerst in ihre Salze umgesetzt. Unter Berücksichtigung der engen Verwandtschaft der freien Verbindungen und der Verbindungen in Form ihrer Salze wird in diesem Zusammenhang, wenn auf eine Verbindung Bezug genommen wird, auch ein entsprechendes Salz mit eingeschlossen, vorausgesetzt, daß ein solohes unter den gegebenen Umständen möglich oder geeignet ist.

Die Verbindungen einsohließlioh ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden, oder sie können Lösungsmittel enthalten, die bei der Kristallisation verwendet wurden. Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung pharmazeutisoher Zusammensetzungen, insbesondere von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine selektive Adenosin-2-Agonisten-Aktivität aufweisen, die z, Bο zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems wie Bluthochdruck, Thrombosen und Arteriosklerosen verwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind solche, die zur enteralen, z.B. oralen oder rektalen, transdermalen und parenteralen Verabreichung bei Säugern einsohließlioh Mensohen zur Behandlung von Erkrankungen, die auf eine Adenosin-2-Agonisten-Aktivität ansprechen, z. B. Bluthoohdruok, geeignet sind und stellen eine wirksame, Adenosin-2-stimulierende Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für sioh oder zusammen mit

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einem oder mehreren, pharmazeutisch geeigneten Trägermitteln dar. Die erfindungsgemäßen* pharmakologisoh aktiven Verbindungen werden in pharmazeutisohe Zusammensetzungen eingearbeitet und beinhalten eine wirksame Menge davon zusammen mit oder in Abmisohung mit Verdünnungsmitteln oder Trägermitteln, die entweder für die enterale oder parenterale Anwendung geeignet sind. Bevorzugt werden Tabletten und Gelatinekapseln, die den aktiven Bestandteil zusammen mit a) Verdünnungsmitteln, z. S. Laktose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glyoin, b) Gleitmitteln, z«. B₀ Kieselgel, Talkum, Stearinsäure, deren Magnesiumoder Caloiumsalze und/oder Polyethylenglykol, bei Tabletten auoh o) Bindemitteln, z. B« Magnesiumaluminiumsilikat, Stärkepaste, Gelatine, Tragaoanth, Methyloellulose, Natriumoarboxymethyloellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, wenn gewünscht d) Mahlhilfsmittelfy ZeB. Stärken, Agar-Agar, Alginsäure oder deren Natriumsalz, oder aufschäumende Gemisohe und/oder e) Absorbentien, FarbstoffGeruohsstoffaiund Süßungsmitteln enthalten. Injizierbare Zusammensetzungen sind vorzugsweise wässrige, isotonisohe Lösungen oder Suspensionen} und Suppositorien werden vorzugsweise aus fetthaltigen Emulsionen oder Suspensionen hergestellt. Die genannten Zusammensetzungen können sterilisiert werden oder Hilfsstoffe enthalten, z. B. Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgatoren, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotisohen Druckes und/oder Puffer. Zusätzlich dazu können die Zusammensetzungen andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die genannten Zusammensetzungen werden naoh üblichen Misch-, Granulier- oder Besohiohtungsmethoden hergestellt und enthalten ungefähr 0,1 bis 75 %» vorzugsweise ungefähr 1 bis 50 %, des aktiven Bestandteils. Geeignete Zusammensetzungen zur transdermalen Anwendung enthalten

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eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem Trägermittel. Vorteilhafte Trägermittel schließen absorbierbare pkarmakologisoh geeignete Lösungsmittel ein, die das Durchdringen der Haut des Wirtes erleichtern. Üblicherweise sind die transdermalen Hilfsmittel in der Form von Bandagen, die aus einem Stützteil, einem Reservoir für die Verbindung, gegebenenfalls zusammen mit Trägermitteln, gegebenenfalls einer Hemmvorriohtung zur Steuerung der Abgabegesohwindigkeit bestehen, um die Verbindung der Haut des Wirtes mit einer gesteuerten und vorherbestimmten Geschwindigkeit in einer längeren Zeiteinheit zur Verfügung zu stellen, sowie Mitteln zur Befestigung dieser Anordnung auf der Haut.

Diese Erfindung betrifft auoh die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Adenosin-2-Agonisten-Eigensohaften und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, zur Behandlung von Erkrankungen, die auf eine selektive Adenosin-2-Agonfeten-Aktivität anspreohen, insbesondere Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems (z. B. Bluthoohdruok oder Thrombosen), bei Säugern.

Diese Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von 2-(2-Phenylethylamino)adenosin oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon (zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation) zur Behandlung von Erkrankungen, die auf eine selektive Adenosin-2-Agonisten-Aktivität anspreohen, z· B. Bluthoohdruok oder Arteriosklerose, sowie ' - ein Verfahren zur selektiven Verstärkung der Adenosin-2-Agonisten-Aktivität bei Säugern und ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems bei Säugern, die in der Verwendung einer wirksamen Menge der genannten Verbindung bestehen.

Ein Erfindungsgegenstand bezieht sioh vorteilhafterweise auf ein Verfahren zur selektiven Verstärkung der Adenosin-2-Agonisten-Aktivität bei Säugern und auf ein Verfahren zur Behandlung von

Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems bei Säugern, z. B. solchen die auf eine Adenosin-2-Agonisten-Aktivität anspreohen, z. B. Bluthoohdruok oder Thrombosen, wobei eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung vorzugsweise in Form der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wird· Die Dosierung der verabreichten aktiven Verbindung ist abhängig von der Art des warmblütigen Tieres (Sauger ), dem Körpergewicht, dem Alter und der individuellen Konstitution und von der Form der Verabreichung.

Eine Einheitsdosis für einen Sauger von ungefähr 50 bis 70 kg kann zwischen ungefähr 5 und 100 mg des aktiven Bestandteils enthalten.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele werden zum Zweoke der Erläuterung der Erfindung gegeben und sollen nioht verwendet werden, um Begrenzungen davon zu konstruieren. Die Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben. Wenn nichts anderes vermerkt ist, werden alle Verdampfungen unter vermindertem Druok, vorzugsweise zwisohen ungefähr 15 und 100 mm Hg (20 bis 133 moar),durchgeführt. Die Struktur der Endprodukte, Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe wird durch analytische Verfahren bestätigt, z. B. durch Mikroanalyse und spektroskopische Methoden (s. B. MS, IR, NMR). Die Bezeichnung der Positionen im Adenosin- oder Purin-Ringsystem ist derart, wie sie üblicherweise verwendet wird (siehe z. B. Merck Index, 10. Auflage). Die folgenden Abkürzungen wurden verwendet: DMSO für Dimethylsulfoxid, Ether für Diethylether, THF für Tetrahydrofuran, Hexan für η-Hexan, DMF für Dimethylformamid.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 1,65 g 2-Ohloradenosin und 3»7 g p-(2-tert-Butoxyoarbonylethyl)-2-phenethylamin wird 3 Stunden auf 130⁰O erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit einer gesättigten Natriumbic&rbonatlösung

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) gewasohen. Naoh dem Trooknen über Jiagnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel ohromatographiert, wobei mit Ammoniak gesättigtes Gemisoh aus 10 j 1 Methylenchlorid : Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Das so erhaltene Produkt wird mit Ether auigesohlämmt und ergibt 2-2f"p-(2-tert-Butoxyoarbonylethyl)-2-phenethya.amino_7-adenos.in, Schmelzpunkt 133-13"⁰C.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisoh aus 5 g p-Bromphenylaoetonitril, 4,6 ral tert-Butylaorylat, 57 mg Palladiumdiacetat, 310 mg Tri-o-tolylphosphin und 12 ml Triethylamin wird 5 Stunden am Rüokfluß gakooht. i)as Reaktionsgemisoh wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit 10 %iger HOl und gesättigter Natriumbioarbonatlösung gewasohen. Naoh dem Trooknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dieses Material wird in Ethanol gelöst und über 1,1 g 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalyeator 3 Tage bei 3 Atmosphären (3,04 bar) Druok Wasserstoff hydriert, Naoh dem filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel mit Ether % Hexan 1 t 1 als Elutionsmittel ohromatographiert, wodurch p-(S-tert-Butoxyoi*rbonylethyl)-phenylaoetonitrll erhalten wurde. 2,8 g dieses Produktes wurden in 90 ml THF Ux-.d 50 ml Methanol gelöst und dazu 6,2g Kobaltohlorid in 90 ml Wasser und anschließend 2,1 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen gegeben. Nach dem Filtrieren und dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rüokstand über Kieselgel mit 7,5 % Methanol, der mit Ammoniak gesättigt war, in Methylenohlorid als Elutionsmittel ohromatographiert, wodurch p-(2-tert-Butoxycarbonylethyl)-2-phenethylamin als öl erhalten wurde.

b) 2-/~p-(tert-Butoxyoarbonylmethoxy)-2-phenethylamino_7adenosin wird ebenso aus p-(te.?t-Butoxycarbonylmethoxy)~2-phenethylamin hergestellt.

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Der Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 3g p-Hydroxyphenylaoetonitril, 3,6 ml tert-Butylbromaoetat, 6,5 g Kaliumcarbonat in 45 ml DMF wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Naoh dem Verdünnen mit Wasser wurde das Gemisch mit Ether extrahiert. Die Ethersohicht wurde mit 1 N Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, woduroh p-(tert,-Butoxyoarbonylmethyl)-phenylaoetonitril erhalten wurde, das mit Natriumborhydrid/Kobaltohlorid zu p-(te?t.-Butoxyoarbonylmethoxy)-2-phenethylamin reduziert wurde, wie es für das Ausgangsmaterial unter a) beschrieben worden ist.

c) Ebenso wurde 2-^""p-tert_e-Butoxyoarbonylmethyl)-2-phenethylamino__7-adenosin aus p-(terte-Butoxyoarbonylmethyl)-2-phenethylamin hergestellt, Schmelzpunkt 143-146⁰O.

Der Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 20 g p-Bromphenylessigsäure, 30 ml Ether, 1 ml Schwefelsäure und 35 ml Isobutylen wurde in einer geschlossenen Flasche 24 Stunden gesohüttelt« Das Reaktionsgemisoh wurde «dt Ether verdünnt und mit Natronlauge gewaschen. Naoh dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde der Ether im Vakuum entfernt, woduroh der tert.-Butylester als Ol erhalten wurde. Ein Gemisch aus 9,6 g dieses Stoffes wurde mit einem Gemisch aus 6,1 g N-Vinyiphthalimid, 160 mg Palladiumaoetat, 800 mg $ri-o-tolylphoepnin, 10 ml Acetonitril und 8 ml Diisopropylethylamin 24 Stunden am Rüokfluß gekooht. Das Reaktionsgemisoh wurde dann mit Wasser verdünnt, der dabei entstehende Niederschlag abfiltriert und aus Methanol/Methylenohlorid umkristallisiert« Der so erhaltene Feststoff wurde bei 4 Atmosphären (4,05 bar) Druok über 2 g 10% PaI-ladium-auf-Kohle-Katalyeator in 100 ml Ethanol und 100 ml OJHF bei Zimmertemperatur 16 Stunden hydriert· Naoh dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand 2 Stunden mit 10 ml Hydrazinhydrat und 20 ml Ethanol am Rückfluß gekooht· Das Reaktionsgemisoh wurde mit Ether verdünnt und mit 5 %iger Kalilauge gewaschen. Die Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrooknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt· Der Rüokstand

wurde über Kieselgel mit 5 % mit Ammoniak gesättigtem Methanol in Methylenohlorid als Elutionsmittel ohromatographiert, woduroh p-(tert.-Butoxyoarbonylmethyl)-2-phenethylamin als öl erhalten wurde.

d) 2-/~*p-(Dimethylaminooarbonylmethy 1 )-2-phenethylamino__7~adenosin, P = 118-121⁰O, wurde ebenso aus p-(Dirnethylaminooarbonylmethyl)-2-phenethylamin hergestellt.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestelltχ Ein Gemisch aus 6 g p-Bromphenylessigsäure in 100 ml Methylenohlorid und 5 ml Oxalylohlörid wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Naoh dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Methyleijohlorid gelöst und mit einem Überschuß an Dimethylamin bei Zimmertemperatur versetzt. Naoh 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisoh mit Wasser gewasohen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, woduroh p-Brom-NjN-dimethyl-phenylaoetamid als öl erhalten wurde, das zu p-(Dirnethylaminooarbony1-methyl)-2-phenethylamin umgesetzt wurde, wie es für den Ausgangsstoff unter o) beschrieben worden ist.

Beispiel 2

a) Ein Gemisoh aus 1,3 g 2-/~p-(2-tert.-Butoxyoarbonylethyl)-2-phenethylamino_7-adenosin, 12 ml 10 %ige Natronlauge, 10 ml Methanol und 5 ml THF wurde 2 Stunden bei 50⁰O erwärmt. Durch Ansäuern mit 6 N Salzsäure wurde ein Feststoff erhalten, der abfiltriert und mit einem kleinen Volumen Wasser gewasohen wurde, wodurch 2-/"p-(2-0arboxyethyl)-2-T)henethylamino__7-adenosinhydroohlorid, F = 170-174⁰O, erhalten wurde.

b) Ebenso wurde 2-/~p-(0arboxymethoxy)-2-phenethylamino__7-adenosin-hydroohlorid, F = 163-167°0, aus 2-/~p-(tert.-Butoxyoarbonylmethoxy)-2-phenethylamino_7-a<ienosin hergestellt.

Beispiel 3

a) Ein Gemisoh aus 1,0 g 2-0hloradenosin, 1,2 g 2-Indanylamin und 1,6 ml Diisopropylethylamin und 1,0 ml Isoamylalkohol wurde 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisoh

wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter Natriumbioarbonatlösung gewaschene Anschließend wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Methylenohlorid J ammoniakgesättigtem Methanol 10 : 1 als Elutionsmittel öhromatographiert. Das so erhaltene Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 2-(2-Indanylamino)-adenosin, Schmelzpunkt 129-132⁰O. Ebenso wurden hergestellt« t>) 2-(3,4-Dihydro-6-fluor-2H-/~1_7benzthiopyran-3-ylamino)ade-

nosin, Schmelzpunkt 125-13O⁰O; c) 2-(3|4~Dihydro-6-brom-2H-/~1_7benzthiopyran-3-ylamino)adenosin, Schmelzpunkt 150 - ⁰

d) 2-(3,4-Dihydro-8-methoxy-2H-/~1_7benzthiopyran-3-ylamino)-adenosin, Schmelzpunkt 146- 150⁰O;

e) 2- ( 3,4-Dihydro-6-methoxy-2H-/~1₍_7benzthiopyran-3-ylamino)-adenosin, Schmelzpunkt 132 -135°Oj

f) 2-(3,4-Dihydro-5-methoxy-2H-/~1_7benzthiopyran-3-ylamino)-adenosin, Schmelzpunkt 150 - 153°O;

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3,4-Dihydro-2H-/~1_7benzthiopyran-3-amin-Derivate wurden so hergestellt, wie es für die Verbindung 3 f) oben beschrieben worden ist:

Zu einem gekühlten Gemisoh aus 30,6 g m-Methoxybenzenthiol und 54,4 g 45 %iger Kalilauge in 100 ml DMSO werden 36,Og alpha-(Brommethyl)-acrylsäure in 25 ml DMSO mit einer solohen Gesohwindigißit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur bei 50 - 55°0 gehalten wird. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisoh mit Wasser verdünnt und mit Ether gewasohen. Anschließend wurde angesäuert und das Produkt mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch alpha-(3-Methoxybenzenthiomethyl)-acrylsäure erhalten wurde. Dieser Stoff wurde in 570 ml o-Diohlorbenzen und 7,2 g Triethylamin gelöst und 5 Stunden auf 200⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden die Produkte mit Natriumbioarbonatlösung extrahiert, die wässrige Lösung angesäuert und die Produkte mit Ether extrahiert. Anschließend wurde über Mag-

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nesiumsulfat getrooknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Daduroh wurde ein Gemisoh aus 3|4-Dihydro-5-methoxy-2H-/"~1_7-benzthiopyran-3-carbonsäure und 3>4-Dlhydro-7-methoxy-2H-/~'i_>_7-benzthiopyran-3-oarbonsäure erhalten.

Dieses Gemisoh der Säuren wurde in 500 ml tert.-Butanol gelöst und mit 17 g Triethylamin und 36 ml Diphenylphosphorylazid versetzt. Anschließend wurde 5 Stunden am Rückfluß gekooht, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ether gelöst und dann mit 1 N Natronlauge und 1 N Salzsäure gewasohen. Danaoh wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rüokstand über Kieselgel (1 kg) mit Ether ι Hexan 1 ι 4 als Elutionsmittel ohromatographiert, wodurch nacheinander N-tert.~Butoxyoarbonyl-3,4-dihydro-5-methoxy-2H-/~1__7-benzthiopyran-3-amin und N-tert.-Butoxyoarbonyl-3,4-dihydro-7-methoxy-2H-^f"i_7-benzthiopyran-3-amin erhalten wurden.

Eine Lösung von 10 g N-tert»-Butoxyoarbonyl-3,4~dihydro-5-methoxy-2H-/^M1__7benzthiopyran-3-amin in 30 ml Trifluoressigsäure wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, der Rüokstand mit 1 N NaOH versetzt und das Produkt mit Ether extrahiert. Anschließend wurde über Magnesiumsulfat getrooknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Daduroh wurde 3|4-Dihydro-5-methoxy-2H-/"i__7-benzthiopyran-3-amin als Ö"l erhalten.

g) 2-/~3»4-Dihydro-2H-/~1 J?~benzpyran-3-ylamino__7-adenosin j h) 2-(i ,2,3,4-Tetrahydro-2'-naphthylamino)-adenosin.

Beispiel 4

Die folgenden Verbindungen wurden naoh den Vorschriften hergestellt, die in dim vorhergehenden Beispielen beschrieben worde, sind:

a) 2-(p-0arboxymethyl-2-phenethylamino)-adenosin, Schmelzpunkt 150 - 16O°O_V Hydroohloridt Schmelzpunkt 132 - 140⁰O₁

b) 2-£"(p-Diethylaminooarbonyl)-2-phenethylamino_n_7-adenosin, Schmelzpunkt 105 - 108°0|

c ) 2-^"p-(Diethylaminooarbonylme thyl )-2-phene thylamino^adenosin, Schmelzpunkt 89 - 94⁰Oj

d) 2-/~p-(2-Dimethy1aminooarbony.!ethyl)-2-phenethylamino_7-adenosin, Schmelzpunkt 139-143°C;

e) 2-(p-0arboxymethyl-2-phenylpropylamino)-adenosin;

f) 2-/~p-(Dimethylaminooarbonylmethoxy)-2-phenethylamino_7-adenosin, IR (KBr): 1640 onf¹ (0=0);

g) 2~(2-Phenylpropylamino)-adenosin, Schmelzpunkt 116-119°0, /falphaj^jp= -21,1° (Methanol);

h) 2-(S-2-Phenylpropylamino)-adenosin, Schmelzpunkt 111-115°0, /~alpha_7p = -68,3° (Methanol), hergestellt aus dem linksdrehenden (S)-2-Phenylpropylamin, siehe J. Med. Chem<> 1_2, 717 (1974);

i) 2-(N-Methyl-2-phenethylamino)-adenosin_f Schmelzpunkt 82-94⁰C, hergestellt aus N-Methylphenethylamin;

j) 2-/~N-Methyl-2-(2-pyridyl)-ethylamino_7-adenosin;

k) 2-/"N-Metbyl-2-(2-thienyl)-ethylamino_7-ad^iiosin{

1) 2-/"N-Methyl-9-9H-fluorenyl-methylamino_7-adenosin{

m) 2-/"2-(2-Pyridyl)-propylamino__7-adenosin{

n) 2-/~2-(2-Pyridyl)-ethylamino___i7-adenosin, Schmelzpunkt 177-18O⁰Oj /~alpha_7{p= -29,7° (Dimethylsulfoxid)ι

ο) 2-/~2-(3-Indolyl)-ethylamino_7-adenosin, Schmelzpunkt 125-141⁰O, /~alpha_7²^=t -24,8° (Methanol);

p) 2-/"(9-9H-Fluorenyl)-methylamino__7-adenosin;

q) 2-(2-0yolohexylethylamino)-adenosin, Schmelzpunkt 142-145⁰O;

r) 2-/~ (S)-N-Methy 1-2-phenylpropylamino__7-adenosin-hydrοohlorid, /~alpha__7jjp= -56,8° (Methanol);

s) 2-/""(S)-N-Ethyl-2-phenylpropylamino__7-adenosin-hydrochlorid, /~alpha_7§⁵= -7O₄O⁰ (Methanol);

t) 2-/~2-(p-tert,-Butoxycarbonylphenyl)-ethylamino_p_7-adenosin, Schmelzpunkt 155-160⁰O;

u) 2-(2-0yolopentylethylamino)-adenosin, Schmelzpunkt 124 - 131⁰O;

v) 2-/"N-Methyl-2-/~p-(2-tert-Butoxyoarbonylethyl)-phenyl_7-ethylamino_7-adenosin, Schmelzpunkt 76 - 7Q⁰Oj

w) 2-/"2-(p-0arboxyphenyl)~ethylamino_-7-adenosin-dihydroohlorid, Schmelzpunkt 165 - 17O⁰O;

x) 2-/~2-(1-Oarboxymethyl-3-indolyl)-ethylamino_7-adenosin;

y) 2-/"2-(i-terte-Butoxycarbonylmethyl-3-indolyl)-ethylamino_7-adenosin, Schmelzpunkt 105 - 120⁰O₀

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2 Ö ύ 4 O 2

Beispiel 5

Durch Kondensation von 2-(4-Brom-2-thienyl)-ethylamin mit 2-Ohloradenosin im wesentlichen nach den Vorschriften in den vorhergehenden Beispielen wurde 2-_i/~2-(4-Brom-2-thienyl-ethylamino_7-adenosin hergestellt, Schmelzpunkt 136-144⁰O. Das Ausgangsmaterial, 2-(4-Brom-2-thienyl)-ethylamin, wurde auf dem folgenden Wege hergestellt:

Ein Geraisoh aus 9.5,5 g ^-Bromthiophen^-carboxaldehyd, 32 g Nitromethan und 600 ml Methanol v/ird bei Kühlung in einem Eisbad bei 0 bis 5⁰C nacheinander mit 55 ml 10 N Natronlauge versetzt. Danaoh wurde 5 Minuten bei 0 bis 5°0 gerührt, innerhalb von 30 Minuten auf Zimmertemperatur erwärmt und langsam zu 120 ml eiskalter 6 N Salzsäure gegeben. Das ausgefallene Produkt, 4-Brom-2-(ß-nitrovinyl)-thiophen, wurde gründlioh mit Wasser gewaschen und 18 Stunden bei 50⁰O im Vakuum-Trookensohrank getrocknet, wodurch reines 4-Brom-2-(ß-nitrovinyl)-thiophen, Schmelzpunkt 107 - 110⁰O, erhalten wurde. 35,1 g der Nitroverbindung in 1500 ml trockenem Ether wurdei langsam zu einer gekühlten Suspension von 12,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Ether gegeben und über Naoht weiter bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde danach mit 12,5 ml Wasser und anschließend mit 12,5 ml 15 %iger Natronlauge versetzt und weiter mit 37',5 ml Wasser, wobei ständig mit Eis gekühlt wurde· Danach wurde 30 Minuten gerührt und filtriert. Die Ethersohioht wurde dann mit 3 N Salzsäure versetzt. Die wässrige Lösung wurde dann mit 10 N Natronlauge und Eis basisch eingestellt und das Amin mit Ether extrahiert. Die über Na₂SO^ getrooknete Etherlösung wird bei vermindertem Druok zur Trockne eingedampft, wodurch 2-(4~Brom-2-thienyl)-ethylamin erhalten wurde.

Beispiel 6

Ein Gemisoh aus 300 mg 2-Ohloradenosin und 700 mg ß-Hydroxyphenethylamin wird unter Stiokstoff auf einem ölbad 2,5 Stunden auf 130⁰O erwärmt. Danaoh wird es abgekühlt und zwisohen Essig-

säureethylester und 5 %iger Natriumbioarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit Koohsalzlösung gewasohen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trookne eingedampft« Der so hergestellte Feststoff wurde 15 Minuten mit Methylenohlorid aufgeschlämmt und abfiltriert, woduroh 2-(2-Hydroxy-2-phenethylr amino)-adenosin, Sohmelzpunkt 114-125°0, als Gemisoh der Diastereoisomeren erhalten wurde.

Beispiel 7

a) Ein Gemisoh aus 0,3 g 2-Chloradenosin, 0,88 g p-Benzyloxy-ßhydroxy-ß-methyl-2-phenethylamin-hydroohlorid, 1,3 g Diisopropylethylamin und 5 ml Isoamylalkohol wurde 74 Stunden unter Stickstoff atmosphäre am Rückfluß gekooht. Bs wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne aufkonzentriert und duroh Kieselgel mit Methylenohlorid j ammoniakgesättigtem Methanol 9 * 1 als Blutionsmittel chromatographiert. Das Hauptprodukt wurde aufgefangen, mit Ether aufgesohlämmt und bei vermindertem Druok getrocknet, woduroh 2-(p-Benzyloxy-2-hydroxy-2-methyl-2-phenethylamino)-adenosin, Sohmelzpunkt 113 - 122⁰O, erhalten wurde.

b) Ebenso wurde 2-(2-Hydroxy-2-methyl-2-phenethylamino)-adenosin, /"alpha__7_D = -20,1° (Methanol), als Gemisoh der Diastereoisomeren, F = 120 - 138⁰O, hergestellt.

Beispiel 8

a) Bin Gemisoh aus 3 g 2-0hloradenosin und 11,4 g 2-(4-ß-tert,-Butoxyoarbonylvinyl-2-thienyl)-ethylamin wurde bei 140⁰O unter Stickstoffatmosphäre 6 Stunden erwärmt. Danaoh wird es abgekühlt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgelöst, diese Lösung mit gesättigter Natriumbioarbonatlösung gewasohen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druok zur Trookne eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenohlorid ι ammoniakgesättigtem Methanol 19 ι 1 als Elutionsmittel und einem 5 s 1 Gemisoh der gleichen Lösungsmittel ohromatographiert· Die Fraktionen, die das gewünsohte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Trookne eingedampft. Der Rüokstand wird mit Ether aufgesohlämmt, woduroh 2-/~2-(4-ß-tert-Butoxyoarbonylvinyl-2-thienyl)-ethylamino_7-adenosin, /~alpha_7_D = -18,7° (Methanol) erhalten wurde.

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Der Ausgangsstoff wird aus 2-(4-Brom-2-thienyl)-ethylamin (siehe Beispiel 5) auf die folgende Art und Weise hergestellt: Ein Gemisoh aus 37 g 2-(4-Brom-2-thienyl)-ethylamin und 26,7 g Phthalsäureanhydrid in 500 ml Eisessig wurde 15 Stunden am Rüokfluß gekocht. Danaoh wurde es unter vermindertem Druok eingeengt, der Rüokstand mit Ethanol aufgesohlämmt und abfiltriert. Der Peststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert und ergab ΙΪ-/~2-(4-Brom-2-thienyl)-ethyl_7-phthalimid, F = 115 - 117⁰O. Ein Gemisoh aus 28,2 g des oben hergestellten Phthalimide, 14,2 g tert.-Butylacrylat, 0,19 g Palladiumaoetat, 1,02 g Tri-o-tolylphosphin und 56 g Triethylamin wird auf einem ölbad 18 Stunden bei einer Temperatur von 140⁰O gerührt. Dieses Gemisoh wird dann in kalte, verdünnte Salzsäure gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumohloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrooknet, mit Aktivkohle entfärbt und aufkonzentriert, wodurch N-/~2-(4~ß-tert,-But oxy carbonyl- vinyl-2- thienyl )~ethyl__7-phthalimid erhalten wurde.

Ein Gemisoh aus 29,8 g des oben hergestellten Phthalimide, 7»6 ml Hydrazinhydrat und 500 ml Ethanol wurde 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Dieses Gemisoh wurde bei vermindertem Druok zur Trockne eingedampft, mit 10 %iger Kalilauge versetzt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Koohsalzsole gewasohen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene Öl wurde über Kieselgel mit Methylenohlorid : ammoniakgesättigtem Methanol 19 s 1 als EIutionsmittel ohromatographiert. Die Vereinigung der gewünsohten Fraktionen ergab 2-(4-ß-tert.-Butoxyoarbonylvinyl-2-thienyl)-ethylamin als fahlgelbes öl.

b) Ebenso wurde 2-/~2-(4-ß-tert.-Butoxyoarbonylethy1-2-thienyl)-ethylamino__7-adenosin, Schmelzpunkt 120 - 124⁰O, aus 2-(4-ß-tert,-Butoxycarbonylethyl-2-thienyl)-ethylamin hergestellt.

-46- 283*02

Der Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 10 g N-/~2-(4-ß-tert.-Butoxyoarbonylvinyl-2-thienyl)-ethyl_7-phthalimid und 200 ml Ethanol mit 5 g Palladiumauf-Kohle-Katalysator wurde bei 25⁰O und 3 Atmosphären (3,04 bar) innerhalb von 12 Stunden hydriert. Das Gemisoh wurde filtriert und bei vermindertem Druok zur Trookne eingedampft;,- woduroh ein fahlgelbes öl erhalten wurde. Dieses öl wurde mit 100 ml Ethanol und 2,0 ml Hydrazinhydrat versetzt und dieses Gemisoh 6 Stunden am Rüokfluß gekooht. Anschließend wurda es zur Trookne eingedampft, mit 10 %iger Kalilauge versetzt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trookne eingedampft, woduroh 2-(4-ß-tert.-Butoxyoarbonylethyl-2-thienyl)-ethylamin als öl erhalten wurde.

Beispiel 9

a) 0,41 g des Produktes aus Beispiel 8(a) wurden 1 Stunde bei 65⁰O in 5 ml 1 N Salzsäure gerührt. Dieses Gemisoh wurde abgekühlt und der Peststoff abfiltriert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen, mit Isopropanol aufgeschlämmt und getrocknet, woduroh 2-/*"2-(4-ß-0arboxyvinyl-2-thienyl)-ethylamino__7-adenosinhydroohlorid, Schmelzpunkt 197 - 204⁰O, erhalten wurde.

b) Ebenso wurde aus dem Reaktionsprodukt von Beispiel 8 (b) 2-/~2-/~4-(2-0arboxyethyl)-2-thienyl_7-ethylamino__7-adenosin, Schmelzpunkt 199 - 204⁰O, hergestellt.

Beispiel 10

Ein Gemisoh aus 15,05 g 2-0hloradeno;äin und 31,75 g 2-0yolohexylethylamin wurde 6 Stunden unter Stickstoff bei 140⁰O gerührt. Dieses Reaktionsgemisoh wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Ethanol verdünnt (500 ml), 50 ml Propylonoxid wurden hinzugegeben und dieses Gemisoh dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Feststoff wurde duroh Vakuumfiltration abgetrennt, mit Ethanol und dann mit Ether gewasohen und bei 80°0/0,1 mm Hg (entspricht 0,13 mbar) 16 Stunden getrocknet. Der so erhaltene

83402

weiße Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 2-(2-Cyolohexylethylamina)-adenosin_t die Verbindung von Beispiel 4(q) Schmelzpunkt 142-14-5⁰C, /~alpha_7Jp= -30,5° (o =1, DMSO), erhalten wurde ο

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 0,3 g 2-Ohloradenosin und 2,1 g 2-(2-Aminoethyl)-5-bromthiophen wird 18 Stunden unter Stickstoff bei 140⁰O gerührt. Danach wurde es bei Hochvakuum (0,1 mm Hg entsprechend 0,13 mbar) und 50⁰O auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rüokstand über eine Kieselgelraäule (25 x 200 mm) mit Methylenchlorid ι ammoniakgesättigtem Methanol 9 : 1 als Elutionsmittel ohromatographiert. Die Fraktionen, die das Hauptprodukt enthielten, wurden vereinigt und bei vermindertem Druok zur Trockne eingedampft. Der Rüokstand wurde aus Methanol/Bther umkristallisiert und danach aus Acetontril unter Zusatz von Aktivkohle, wodurch 2-/~2-(5-Brom-2-thieayl)-ethylamino__7-adenosin, Schmelzpunkt 145 - 152⁰O (Zersetzung), erhalten wurde.

Der Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestelltι 18,1 g Natriumborhydrid wurden in 500 ml trookenem THF suspendiert, in einem Eisbad abgekühlt und langsam mit Batrifluoridetherat versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und danaoh eine Lösung von 23,4 6 5-Brom-2-(ß-nitrovinyi)-thiophen in 250 ml THF naoh und naoh zugegeben. Danaoh wuvde das Gemisch unter Stickstoff zwei Stunden am Rückfluß gekooht, auf Zimmertemperatur abgekühlt und vorsiohtig mit 200 ml Wasser und danach mit 250 ml 6 N Salzsäure versetzt. Dieses Gemisoh wurde 2 Stunden am Rückfluß gekooht, abgekühlt und mit 3 χ 500 ml Ether extrahiert· Die wässrige Phase wurde dann mit kalter Natronlauge alkalisch eingestellt und mit 2 χ 250 ml Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und bei vermindertem Druok zur Trockne

- 48- * 8 3 4 O 2

eingedampft, wodurch 2-(2-Aminoethyl)-5-bromthlophen als öl erhalten wurde; das Hydrochlorid kristallisierto aus Isopropanol/ Ether, Schmelzpunkt 215 - 220⁰O (Zersetzung).

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 0,3 g 2-Chloradenosin, 0,18 ml Diisopropylamin, 0,18 ml 2-(i-Adamantyl)-ethylamin und 5 ml Isoamylalkohol wurde unter Stickstoff 18 Stunden bei 140⁰O gerührt. Danach wurde es abgekühlt, mit 25 ml Ether verdünnt und 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde abgetrennt, mit Wasser aufgesohlämmt, abfiltriert und an der Luft getrocknet· Dieser Stoff wurde aus DMF/Ether umkristallisiert, woduroh 2-/f 2-(1-Adamantyl)-ethylamino_J7-adenosin, F .- 145 - 147°O, erhalten wurde.

Beispiel 13

a) Ein Gemisoh aus 0,30 g 2-0hloradenosin und 0,63 6 2-(i-Cyolohexenyl)-ethylamin wurde 6 Stunden bei 140⁰O unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druok zur Trookne eingedampft, der Rückstand in Ethanol gelöst, mit 2 ml Propylenoxid versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dieses Gemisoh wurde bei vermindertem Druck zur Trookne eingedampft und durch eine 25 x 150 mm Säule mit Kieselgel chromatographiert, wobei als Elutionsmittel ein Gemisoh aus Methylenohlorid und mit Ammoniak gesättigtem Methanol 9 : 1 verwendet wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und bei vermindertem Druok zur Trookne eingedampft. Der Rüokstand wurde erneut in heißem Ethanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und dann zur Trookne eingedampft. Der zurückbleibende Feststoffe wird mit 2 ml Ethanol aufgesohlämmt und abfiltriert, wodurch^-/"2-(1-0yolohexenyl)-ethylamino_7-adenosin, F = 135 - 138⁰O, erhalten wurde.

b) Ebenso wurde 2-£"2-(S-6,6-Dimethyllj±cyclo/~3»1.1_7hept-2-en-2-yl)-ethylamino__7-adenosin, F = 140 - 142⁰O, durch Kondensation von 2-Chloradenosin mit 2~£"(S)~6,6-Diinethylbicyolo/~3.1·1_7-hept-2-en-2-yl)-ethyla»iin hergestellt. Das Amin kann dadurch

hergestellt werden, daß ziuiäohst der Alkohol zum Tosylderivat umgesetzt wird, welches dann mit Hexamethylentetramin versetzt wird und anschließend mit konzentrierter Salzsäure zum Aminhydrochlorid hydrolysiert wird.

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 0,30 g 2-Ohloradenosin und 1,11 g 4-(2-Aminoethyl)-stilben wird 6 Stunden bei 140⁰O unter Stickstoff gerührt. Danaoh wird es abgekühlt, mit 25 ml Ethanol verdünnt, mit 5 ail Propylenoxid versetzt und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird vom Ausgangsstoff abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druok aufkonzentriert und duroh Chromatographie an einer Kieselgelsäule von 25 x 200 mm mit Methylenchlorid : mit Ammoniak gesättigtem Methanol 9 t 1 als Elutionsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die den gewünschten Stoff enthielten, wurden vereinigt und bei vermindertem. Druok zur Trookne eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Acetonitril unter Entfärbung mit Aktivkohle umkristallisiert. Das Produkt, 2-/~*2-(4-Stilbenyl)-ethylamino_7-adenosin, /"alphajfjp =: -28,6° in DMSO, hat einen Schmelzpunkt von 165-169^0.

Das als Ausgangsstoff verwendete Amin wurde auf die folgende Art und Weise hergestellt:

Ein Gemisch aus 30 g 4-Brompheneuhylamin, 22,2 g Phthalsäureanhydrid und 300 ml Eisessig wird 18 Stunden am Rückfluß gekocht* Dieses Ge^r:isoh wird dann bei vermindertem Druok zur Trookne eingedampft. Der Rückstand wird aufgesohlämmt und eine halbe Stunde mit 150 ml Ethanol gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit ^thanol gewasohen und im Vakuum getrocknet, wodurch 4-BromphenethyIphthalimid erhalten wurde.

Ein Gemisch aus 23,1 g 4-BromphenethyIphthalimid, 9,5 g Styren, 0,16 g Palladiumaoetat, 0,85 g Tri-o-Oolyl-phosphin und 46,5 g Triethylamin wurde 18 Stunden unter Rühren und Stiokstoff-Atmo— Sphäre am Rückfluß gekocht. Danaoh wurde es abgekühlt, mit eipkalter verdünnter Salzsäure versetzt i.nd 3 mal mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Der Essigsäureethylester-Extrakt

50 - 263402

wurde mit Wasser, dann mit gesättigter Koohsalzlösung gewasohen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druok zur Trockne eingedampft. Duroh Umkristallisieren aus 2-Methoxyethanol wurde N-/"2-(4-Stilbenyl)-ethyl_-7-phthalimid, F = 212 - 215⁰O, erhalten.

5,65 g des Phthalimide wurden zu 100 ml Ethanol und 1,6 g Hydrazinhydrat gegeben, und dieses Gemisch wurde 18 Stunden am Rüokfluß gekocht. Das Gemisoh wurde dann bei vermindertem Druok zur Trookne eingedampft, mit eiskalter wässriger Kalilauge versetzt

d mit ^K.'S.Lgsäureethylester extrahiert. Der Essigsäureethylester-Extrakt wurde mit Wasser und danaoh mit Koohsalzlösung gewasohen, über .Natriumsulfat getrooknet und aur Trookne eingedampft bei vermindertem Druok, wodurch 4-(2-Aminoethyl)-stilben, F = 141 - 156⁰O, erhalten wurde.

Beispiel 15

Duroh Umsetzung von 2-0hloradenosin mit 2-/~4-(2-Phenylethyl)~ phenyl^-ethyjamin naoh der Methode, die z» B, im Beispiel 14 beschrieben worden ist, wurde 2-/"2-/"4-(2-Phenylethyl)-phenyl_-_7-ethylamino__7-adenosin, /"alphaJJJp = -23,6° in DMSO, F = 148-15O⁰O, erhalten»

Das als Ausgangsstoff verwendete Amin wurde auf die folgende Art und Weise hergestellt:

Ein Gemisch aus 2,23 g 4-(2-Aminoethyl)stilben, 0,25 g 10 % PaI-ladium-auf-Kohle-Katalysator, 200 ml Ethanol und 20 ml 1 N Salzsäure wurde bei 3 Atmosphären Druok (3,04 bar) 3 Stunden hydriert. Danaoh wurde das ^Gemisoh filtriert, der Feststoff mit einem Übersohuß wässrig-ethanolisoher Natronlauge extrahiert und die Suspension erneut filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Essigsäureethylester mehrere Male extrahiert und die organischen Extrakte dann mit Wasser und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrooknet. Duroh Abdampfen des Lösungsmittels wurde 2-/~4-(2-Phenylethyl)-phenyl_7-ethylainin erhalten.

Beispiel 16

Durch Umsetzung von 2-0hloradenosin mit p-(2-Cyolohexylvinyl)-2-phenylethylamin auf die Art und und Weise, wie es z. B. im Beispiel 14 beschrieben worden 1st, erhält man 2-/~2-/""p-(2-0yolohexylvinyl)-phenyl__#7-ethylamino__7-adenosin, /~alpha_7ß »-26,4° in DMSO, F = 161 - 164⁰O.

Das als Ausgangsstoff verwendete Amin wurde au.o p-Bromphenethylphthalimid und Vinyloyolohexan (an Stelle von Styren) duroh die Folge von Umsetzungen, die für das als Ausgangsstoff in Beispiel 14 verwendete Amin beschrieben worden sind, über N-/~p-(2-0yolohexylvinjl)-2-phenethyl_-7-phtha]imid hergestellt, F s 135 - 138⁰O.

Beispiel 17

Duroh Umsetzung von 2-Ohloradenosin mit p-(2-Cyolohexylethyl)-2-phenethylamin, wie es in Beispiel 14 beschrieben worden ist, wurde 2-£"2-(p-2-Cyolohexyl-ethylphenyl)-ethylamino_<i_7-adenosin, p

jfjp= -2p,6° in DMSO, F = 154 - 160⁰O, hergestellt. Das als Ausgangsstoff verwendete Amin wurde wie folgt hergestellt: Ein Gemisoh aus 9,0 g des Zwischenproduktes von Beispiel 16, N-/~p-(2-Cyclohexylvinyl)-2-phenethyl_7-phthalimid und 0,9 g 10 % Palladium-auf Kohle-Katalysator in 700 ml Essigsäureethylester wird 7 Stunden mit 3 Atmosphären Wasserstoff (3,04 bar) geschüttelt. Danach wird das Gemisoh filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trookne eingedampft, wodurch N-/~p-(2-0yolohexylethyl__7-phenethyl_7-phthalimid, F = 135 - 138⁰O naoh Umkristallisieren aus Ethanol, erhalten wurde. 5»75 g des Phthalimide wurden zu einem Gsmisoh aus 1,6 g Hydrazinhydrat in 100 ml Methanol gegeben und 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Dieses Gemisoh wird unter vermindertem ^ruck zur ^rookne eingedampft, mit kalter konzentrierter wässriger Kalilauge alkalisoh eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser, danaoh mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur '^rookne eingedampft, woduroh das gewünsohte Amin als öl erhalten wurde, das beim Stehen naoh und naoh fest wurde.

Beispiel 18

Die Umsetzung von 2-Chloradenosin mit tert.-Butyl-3-/~4-(2-aminomethyl)-cyolohexyl_7-propionat nach der Methode, die in Beispiel ·14 beschrieben worden ist, ergibt 2-/~2-/~4-(2-tert..-ButoxycarbonyI-ethyl)-cyclohexyl__7-ethylamino_7-adenosin, /~alpha_7 ρ = -22,3° in Methanol, P = 118 - 122⁰O.

Das als Ausgangsstoff verwendete Amin wurde auf die folgende Art und Weise hergestellt:

4,7 g des Hydrochloride von p-(2-tert.-Butoxycarbonylethyl)-2-phenethylamin, des Zwischenproduktes von Beispiel 1 (a), wurde in 200 ml Eisessig mit 0,5 g Platinoxid bei 3 Atmosphären Druok (3»04 bar) innerhalb von 14 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druok zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit eiskalter Natronlauge alkalisch eingestellt und mehrere Male mit Kther extrahiert. Der Ether-Extrakt wurde mit konzentrierter Koohsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druok zur Trookne eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff

1 13 wurde durch H- und -O-NMR analysiert und erwies sich als ein Gemisoh von ois- und trans-3-/~4-(2-Aminomethyl)-oyolohexyl_7-propionsäure-tert.-butylester·

Beispiel 19

0,31 g des Esters von Beispiel 18 werden eine Stunde bei Zimmertemperatur in Trifluoressigsäure gerührt. Danaoh wird das Gemisoh bei vermindertem Druok zur Trookne eingedampft, der Rüokstand mit 20 ml trockenem Ether aufgesohlämmt und diese Suspension über Nacht gerührtj der Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wüduroh 2-/~2-^4-(2-Carboxyethyl)-oyolohexyl_7-ethylamino_—7-adenosin-trifluoraoetat, /~alpha_J7 5 = -11,5° in DMSO, F a 105 - 125⁰O, erhalten wurde.

Beispiel 2(3

Ein Gemisoh aus 0,3 g 2-Ohloradenosin und 1,0 g £-(1,4-Dioxaspiro/~4o5_7deo -8~yl-ethylamin wird bei 140⁰O 6 Stunden unter Stickstoff erwärmt. Danaoh wird es unter vermindertem Druok zur

Trockne eingedampft. Der Rüokstand wurde in Ethanol gelöst, die Lösung mit 2 ml Propylenoxid versetzt und 4 Stunden gerührte Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 2-/~2-(1,4-Dioxaspiro/~4«5_7deo-8-yl)-ethylamino_7-adenosin, /~alpha_7²5 = -27,3° (Methanol), F = 133- 137°C, erhalten wurde β

Das als Ausgangsstoff verwendete "Amin wurde auf die folgende Art und Weise hergestellt:

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (50 % in Mineralöl, 1,15 g» mit Hexan gewaschen) in 50 ml Toluen wurde eine Lösung von 4,25 g Diethyl-oyanmethylphosphonat in 50 ml Toluen tropfenweise unter Stickstoff zugegeben und anschließend das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt. Dazu wurde eine Lösung von 3»12 g 1,4-0yolohexandion-monoethylenketal in 50 ml Toluen unter Stickstoff tropfenweise bsi Zimmertemperatur zugegeben. Naoh 10 Minuten wurde bei heftigem Rühren Eiswasser hinzugefügte Die wässrige Sohioht wurde gbgetrennb und mehrere Male mit Ether extrahiert. Die vereinigten Toluen-Ether-Extrakte wurden mit Wasser und danaoh mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druok zur trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde über eine 25 x 140 mm Kieselgelsäule mit Methylenohlorid als Elutionsmittel ohromatographiert, wodurch ein öl erhalten wurde, das naoh und naoh kristallisierte, woduroh 8-Cyanmethylen-1_t4-dioxaspiro/~4.5_—7deoan erhalten wurde. 2,15 g des oben hergestelltem Nitrile wurden mit 0,1 g Platinoxid in 200 ml Ethanol versetzt und innerhalb von 4 Stunden bei 3 Atmosphären (3,04 bar) Druck hydriert« Durch Abtrennung des Katalysators und Eindampfen wurde 8-0yanmethyl-1,4-dioxaspiro-/"4«5_7deoan als öl erhalten.

2,0 g des Nitrile in 100 ml Ether wurden langsam zu einem eiskalten Gemisch von 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Ether gegeben und das Gemisch 2 Stunden bei der Temperatur des Eis-

2 b 2 4 O 2

bades gerührt. Das so erhaltene Gemisoh wurde mit 0,6 al Wasser versetzt, danach mit 0,6 ml 15 %iger Natronlauge und wieder mit 1,8 ml Wasser. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat zur Trookne eingedampft, wobei verminderter Druok angewendet wird, so daß 2-(1,4-Dioxaspiro/~4.5_7deo-8-yl)ethylamin als öl erhalten wird.

Beispiel 21

Ein Gemisoh aus 0,3 g 2-0hloradenosin und 1,15 g 2-(Tetrahydropyran-4-yl)-ethylamin wurde 6 Stunden unter Stickstoff bei 140⁰O gerührt. Danach wurde das Gemisoh unter vermindertem Druok zur Trockne aufkonzentriert. Der Rüokstand wird in Ethanol gelöst, die ^ösung mit 2 ml Propylenoxid versetzt und über Nacht gerührt. Diese Lösung wird zur Trookne eingedampft und über eine 25 x 180 mm Kieselgelsäule mit Methylenohlorid t ammoniakgesättigtem Methanol 9 * 1 als Elutionsmittel ohromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünsohte Produkt enthalten, werden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rüokstand wird in absolutem Ethanol gelöst und mit ethanolisoher Salzsäure versetzt, wodurch das Hydroohlorid des 2-/~2-(Tetrahydropyran-4*yl)-ethylamino_7-adenosins, /"alphaj^jp= -13,6° in DMSO, F = 120 - 130⁰O (Zersetzung),erhalten wurde.

Das als Ausgangsverbindung verwendete Amin wurde auf die folgende Art und Weise hergestellt»

Ein Gemisoh aus 12 g Tetrahydropyran-4-on, 13,6 g Cyanessigsäureethylester, 1,2 g Ammoniumaoetat, 2,4 ml Eisessig und 15 ml Toluen wird 16 Stunden unter Rühren am Rüokfluß gekocht. Dieses Gemisch wurde dann mit Toluen verdünnt und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und danach mit gesättigter Koohsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der organische Extrakt wurde bei vermindertem Druok aufkonzentriert, wodurch ein öl erhalten wurde, das fest wird. Dieses wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel

weiter gereinigt» Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, woduroh 4-(alpha-Ethoxycarbonyl-oyanmethylen)-tetrahydropyran erhalten wurdeο

13 g des oben hergestellten ungesättigten Oyanesters wurden in 700 ml Ethanol gelöst, mit 0,65 g Platinoxid versetzt und innerhalb von 70 Minuten bei 3 Atmosphären Druck (3,04 bar) hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und die Lösung im Vakuum aufkonzentriert, woduroh alpha-(Tetrahydropyran-4-yl)-oyanessigsäure-ethylester erhalten wurde.

Ein Gemisch aus 12,5 g des oben hergestellten Cyanessigsäureesters, 1,5 g Natriumchlorid, 1,5₀ml Wasser und 73 ml DMSO wurde 8 Stunden auf einem ölbad bei 150 0 erwärmt. Dieses Gemisoh wurde dann im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ether, extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser, danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Aktivkohle entfärbt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl aufkonzentriert, das 4-Cyanmethyl-tetrahydropyran war. 4,2 g dieses Nitrils in 200 ml ^ther wurden langsam zu einer Suspension aus 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml ^Ether bei O⁰O zugegeben. Diese Suspension wrarde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, danach mit 2 ml Wasser behandelt, anschließend mit 2 ml 15 %iger Natronlauge und wieder mit 6 ml Wasser versetzt. Dieses Gemisoh wird filtriert und das Filtrat mit 3 N Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Ether gewaschen, danaph mit kalter, wässriger Natronlauge alkalisch eingestellt. Die alkalisohe Lösung wurde mit Ether extrahiert und die getrockneten Ether-Extrakte bei vermindertem Druok zur Trockne eingedampft, wodurch 2-(Tetrahydropyran-4-yl)-ethylamin als öl erhalten wurde, das für die Endstufe geeignet war.

Beispiel 22

a) Zu einer Lösung von 100 mg 2-/~p-(2-Carboxyethyl)-2-phenethylamino_7-adenosin in 10 ml wasserfreiem THF und 3 ml Methanol wurde bei O⁰O ein Überschuß an Diazomethan in Ether gegeben und dieses

Gemisch 10 Minuten lang gerührte Diese Lösung wurde dann bei vermindertem Druck zur trockne eingedampft und der Rüokstand in einem Gemisch aus Essigsäureethylester und (THF gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit Natriumbioarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trookne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanolether aufgeschlämmt, wodurch 2-/~p-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-phenethylamino_7-adenosin, P = 106 - 111⁰O, erhalten wurde β

b) Zu einer eisgekühlten Lösung von 150 mg 2-(p-Carboxymethyl-2-phenethylamino)-adenosin in 20 ml THP und 10 ml Methanol wurde ein Übersohuß an Diazomethan in Ether gegeben. Naoh 15 Minuten wurde das Gemisch filtriert und das Piltrat bei vermindertem Druck zur Trookne eingedampft. Der Rüokstand wird an Kieselgel mit 7,5 % Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 2-(p-Methoxyoarbonylmethyl-2-phenethylamino)-adenosin, F = 114 - 117°0, erhalten wurde.

Beispiel 23

a) Zu einer Lösung von 100 mg 2-/f p-(2-0arboxyethyl)-2-phenethylamino_7-adenosin-hydroohlorid in 1 ml DMP wurden bei Zimmertemperatur 20 mg 50 %iger Natronlauge in Mineralöl zugegeben. Naoh 20 Minuten wurden 31,5 mg Ethyliodid hinzugefügt und das Gemisch 20 Minuten unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisoh wurde dann unter vermindertem Druok aufkonzentriert (Hoohvakuum) und der Rüokstand zwisohen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumbioarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Koohsalzlösung gewasohen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trookne eingedampft. Der Rüokstand wurde mit Ether aufgesohlämmt, wodurch 2-/"p-(2-Ethoxyoarbonylethyl)-2-phenethylamino_7-_adenosin, P = 110 - 118⁰O, erhalten wurde.

b) Zu einer Lösung von 150 mg 2-(p-0arboxymethyl-2-phenethylamino)-adenosin-hydroohlorid in 1,5 ml DMP wurden 30 mg Natriumhydroxid in Mineralöl hinzugegeben. Dieses Reaktionsgemisoh

57 - 2 θ 3 4 O 2

wurde.15 Minuten bei 5O⁰C gerührt, abgekühlt und mit 0,025 ml Ethyliodid versetzte Naoh 15 Minuten wurden weitere 0,02 ml Ethyliodid hinzugegeben. Das Reaktionsgemisoh wurde 15 Minuten gerührt und bei Hochvakuum unter vermindertem Druoft aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Natriumbioarbonatlösung verteilte Der Essigsäureethylester-Extrakt wurde dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewasohen, über Magnesiumsulfat getrooknet und zur Trockne eingedampft. Der Rüokstand wurde an Kieselgel mit Methylenohlorid t Methanol 9 : 1 als Elutionsmittel ohromatographiertj durch Aufschlämmen des RüoJsstandes mit Ether wurde 2-(p-Ethoxycarbonylmethyl-2-phenethylamino)-adenosin, F = 88 - 93⁰O, erhalten.

Beispiel

a) Ein Gemisch aus 0,6 g 2-Chloradenosin und 1,37 g R-(-)-ß-Hydroxy-2-phenethylamin wurde 6 Stunden unter Stickstoff bei 140⁰O gerührt. Das Produkt wurde in Ethanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle versetzt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rüokstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Natriumbioarbonatlösung verteilt} der Essigsäureethylester - Extrakt mit gesättigter Kochsalzlösung gewasohen, über Natriumsulfat getrocknet , mit Aktivkohle versetzt und zur Trockne eingedampft» Der Rüokstand wurde mit Methylenohlorid aufgesohlämmt und der so erhaltene Peststoff aus Aoetoriitril umkristallisiert, woduroh 2-(R-2-Hydroxy-2-phenethylamino)-adenosin, P s 135 - 139°0, /~alpha_7jpe -16,7° (0 = 1,02, DMSO), erhalten wurde. Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt: R-(-)-Mandelsäure-methylester wurde zwei Tage mit konzentrierter Ammoniaklösung bei Zimmertemperatur umgesetzt, woduroh R-(-)-Mandelsäure-amid erhalten wurde, das duroh Umsetzung mit Lithiuaaluminiumhydrid in THP duroh 4-stündiges Kochen am Rüokfluß reduziert wurde. Naoh der üblichen Aufarbeitung wurde das Produkt mit Ether aufgesohlämmt, woduroh R-£-)-jß-Hydroxy-2-phenethylamin, P = 59 - 61⁰O, /"alphaj?²^ = -41,8° (0 s 1,06, Ethanol), erhalten wurde.

58 - 2*340*

b) Ebenso wurde 2-(S-2-Hydroxy-2-phenethylamino)-adenosin, P= I43 - 146⁰O, /~alpha_7²!= -47,3° (o = 1,29, DMSO) hergestellt} Ausgangsverbindung: S-(+)-ß-Hydroxy-2-phenethylamin, F = 60-62⁰O₁ /~alpha_7²£ = +40,1° (o = 1,3, Ethanol).

Beispiel 25

Im wesentlichen entsprechend den Methoden, die in den vorhergehenden Beispielen beschrieben worden sind, wurden hergestellt:

a) 2-(2-Phenyloyolopropylamino)-adenosin, F s 134 - 145⁰Oj

b) 2-(3-0yolohexylpropylamino)-adenosin, F a 124 - 127°0; ο) 2-(6-Cyolohexylhexylamino)-adenosinj

d) 2-/~2-(2-Norhoranyl)-ethylamino_7-adenosin, ρ - 128 - 130⁰Oj

e) 2-/~2-(Tetrahydrothiopyran-4-yl)-ethylamino__7-adenosinj

f) 2-(4-Cyclohexylbutylamino)-adenosin, F = 188 - 192⁰Oj

g) 2-(3-Phenylpropylamlno)-adenosin, F = 106 - 109°0j h) 2-(4-Phenylbutylamino)-adenosin, F = 112 - 116⁰Oj

i) 2-/"2-(4-Methoxyphenyl)-ethylamino_7-adenosin, P a 133 - 136⁰Oj

j) 2-/~2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-ethylamino_-7-adenosinj

k) 2-/~2-(3-Methoxyphenyl)-ethylamino_7-adenosin j

1) 2-/~2-(3-Methylphenyl)-ethylamino_-7-adenosinj

m) 2-(R-2-Hydroxy-2-methyl-2-phenethylamino)-adenosinj

n) 2-(S-2-Hydroxy-2-methyl-2-phenethylamino)-adenosin j o)2-/~2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyethylamino__7 - adenosinj

p) 2-(2-(4-0hlorphenyl)-2-hydroxyethylamino)-adenosinj

q) 2-/"2-(4-Hydroxyphenyl)-ethylamino__7-_adenosin, F a 126 - 131⁰Oj

r) 2-/~2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethylamino_7-adenosin, F = 112 - 12O⁰Oj

s) 2-/~2-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxyethylamino__<i7-adenosin, F =125-135° t) 2-/"*2-(3-Methoxyphenyl)-2-hydroxyethylamino_7-adenosin_f F=150-170⁰O u) 2-/~2-( 2-Methylpheny 1)-2-hydroxyethylamino^-adenosinj v) 2-/~2-(4-Methoxyphenyl)-2-hydroxyethylamino_7-adenosinj w) 2-^~2-(3»4-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethylamino__7-adenosinj χ) 2-/~2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyathylamino_7-adenosin j y) 2-/~erythro-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-1-methylethyl-

amino_7-adenosin, F = 108 - 121⁰Oj ζ ) 2-^~erytjhro-2- ( 4-Hydroxyphenyl) -2-hydroxy-i -methylethylaminoj?- adenosin, F = 165 - 205⁰Oj

59 - 2 8 3 4 0

aa) 2-/~p-(2 •Hydroxyethyl)-2-phenethylamino_7-adenosin}

ab) 2-(2,2-Diphenylethylamino)-adenosin, F = 124 - 125°0j

ao) 2-/~erythro-2-/~4-(p-0hlorbenzyloxy)-phenyl__7-2-hydroxy-1 methylethylamino_7-adenosin, F = 119 - 128⁰Oj

ad) 2- (erythro-2-Phenyl-2-hydroxy-1 -methylethylamino )-ade.nosin, F = 130 - 145⁰Oj

ae) 2-(2-Phenylethylamino)-adenosin, F = 144 - 146⁰O.

Beispiel 26

a) Herstellung von 10 000 Tabletten, die jeweils 10 mg des aktiven Bestandteils enthalten»

Rezeptur

2-(2-Cyclohexylethylamino)-adenosin 100,00 g

Lactose 2400,00 g

Maisstärke 125,00 g

Polyethylenglykol 6000 150,00 g

Magnesiumstearat 40,00 g

Gereinigtes Wasser q.s.

Methode

Alle pulverförmigen Stoffe werden durch ein Sieb mit der Masohenweite 0,6 mm gegeben. Danach werden der aktive Bestandteil, die Lactose, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke in einem geeigneten Misoher miteinander vermisoht· Die andere Hälfte der stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu der kochenden Lösung des Polyethylenglykols in 260 ml Wasser gegeben· Die so hergestellte Paste wird zu den Pulvern hinzugegeben, die granuliert werden, wenn es notwendig ist, mit einer zusätzlichen Wassermenge. Das Granulat wird über Naoht bei 35⁰O getrocknet, auf einem Sieb mit 1,2 mm Masohenweite gebrochen und in Tabletten verpresst, wobei konkave Preß3tempel verwendet werden, von denen der obere in der Mitte eine Sektionskerbe aufweist.

b) Herstellung von 1000 Kapseln, die jeweils 10 mg des aktiven Bestandteils enthalten»

Rezeptur

2-/""p-»(2-0arboxyethyl)-2-phenethylamino__7-adenosin 10,0 g

Lactose 207,0 g

Modifizierte Stärke . 80,0 g

Magnesiumstearat . 3 0g

- 60 -

Methode ι

Alle pulverförmigen Stoffe wurden durch ein Sieb mit der Maechenweite 0,6 mm gegeben« Anschließend wird der aktive Beetandteil in einen geeigneten Mischer gegeben und zunächst mit dem Magnesiumstearat, danach mit der Lactose und der Stärke vermischt, bis alles homogen ist, Hartgelatine-Kapseln Nr₀ werden mit jeweils 300 mg dieses Gemisches gefüllt:, wobei eine Kapsel-Füllmaschine verwendet wird«

c) Ebenso werden Tabletten und Kapseln von einer beliebigen anderen Verbindung, die in den Beispielen 1 bis 25 ad beschrieben worden ist, hergestellt.

Claims (2)

Patentansprüche Verfahren zur Herstellung von 2-eub8tltuierten Adenosin Derivaten der Formel (I) HOH0C HO OH NH, (I)

1 2 3 4-

(j) R eine Cyclohexenylgruppe darstellt, R , R-^ und R Wasserstoff bedeuten, oder

(k) R eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe

2 3 4
bedeutet, R , R^ und R Wasserstoff darstellen, oder

(2) worin der Substituent R eine Gruppe

darstellt, in dem R¹" Wasserstoff darstellt, t die ganze Zahl 3, 4, 5 oder 6 bedeutet und R_b eine Oy-Co-Cyoloalkyl-.oder Phe-

-69- 28340

nylgruppe darstellt, oder

(3) worin der Subetituent R eine Gruppe

darstellt, in der A eine Methylen-, Oxy- oder Thiogruppebedeutet, η null oder eine bedeutet und R Wasserstoff,

eine niedere Alkyl«, niedere Alkoxygruppe oder Halogen dar stellt, oder

(4) worin der Substituent R eine Gruppe

R⁵ R³
-N-CH-C-R^-1-

darstellt, in der R eine Phenylgruppe oder eine durch ein oder zwei niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-ι niedere Alkanoyloxygruppen, Halogene, Benzyloxy-, Halogenbenzyloxy- oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, Fr und R Wasserstoff darstellen, R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet,

•x 3 5

R eine niedere Alkylgruppe darstellt oder R und R zusammen eine -CHg-Gruppe bilden, die zusammen mit den zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen Cyclopropanring bildet?» oder ein Salz davon hergestellt wird·

4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (II)

- 69a -

NH,

N.

HOH₀C^ .0

XT N-CH₂-C-R^J R² R⁴

HO OH

(a) worin R eine duroh einen Substituenten -W-Z substituierte Phenylgruppe darstellt, in dem W eine direkte Bindung, eine niedere Alkenylen-, niedere Alkylen-, Thio- niedere Alkylen- oder Oxy- niedere Alkylengruppe darstellt und Z eine Cyan-, Carboxyl- oder eine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Amids derivatisierte Carboxylgruppe bedeutet, R² Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R^J und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(b) worin R eine Phenylgruppe oder eine duroh ein bis drei niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxygruppen, Halogene, Benzyloxy- oder Trifluormethylgruppen substi-

tuierte Phenylgruppe darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R^ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Phenylgruppe oder eine wie für R definierte Phenylgruppe darstellt, oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, mit der Einschränkung, daß R nioht Wasserstoff bedeutet, wenn sowohl R^ als auoh R Wasserstoff darstellen, oder

(b') R eine duroh eine bis drei niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxygruppen, Halogene, Benzyloxy- oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, R², R^ und R^ Wasserstoff darstellen, oder (o) worin R¹ ein heterooyolisohes, aromatisches Radikal darstellt, insbesondere ein Pyridyl-, Thienyl-, Pyrrolyl- oder Indolylradikal, die jeweils gegebenenfalls duroh Halogene, niedere Alkylgruppen oder Substltuenten -W-Z, wie sie unter (a) definiert worden sind, substituiert sind, R Wasserstoff oder eine

a Il

niedere Alkylgruppe bedeutet, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(d) worin R eine Co-Cn-Cyoloalkylgruppe darstellt, R^c Wasser-

71 -

2 8 3 4 O I

stoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R-^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(e) worin die -OR R^R -Gruppierung als eine einzige Gruppe ein 9-Fluorenylradikal darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt} oder

(f) worin R' entweder eine Phenylgruppe oder eine C

-Cn

alkylgruppe darstellt, die duroh einen Substituenten -W-Z substituiert sind, in dem W eine niedere Alkylengruppe darstellt

und Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R^J und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder (g) worin R eine duroh einen Substituenten -W-Z substituierte Phenylgruppe darstellt, in dem W eine niedere Alkylen- oder niedere Alkenylengruppe bedeutet und Z eine Phenyl- oder Oc-On-

2 Jt

Oyoloalkylgruppe darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, B.^J und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder (h) worin R eine Cc-Cn-Oyoloalkylgruppe bedeutet, die duroh einen Substituenten -W-Z substituiert ist, in dem W eine direkte Bindung oder eine niedere Alkylengruppe darstellt und Z eine Carboxylgruppe oder eine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Araids derivatisierte Carboxylgruppe bedeutet, oder die duroh eine oder zwei niedere Alkyl-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxy- oder niedere Alkoxygruppen substituiert ist oder die duroh niedere Alkylendioxygruppen substituiert ist, in denen die zwei Sauerstoffatome an das gleiche Kohlenstoffatom oder an

benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R-' und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder (i) worin R eine Bioyoloheptylgruppe darstellt, die gegebe;:..;-.-

- 72

falls durch niedere Alkylgruppen substituiert ist, eine Bicycloheptenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert ist, pder eine Adamantylgruppe bedeutet,

P "λ

R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R^ und

R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(j) worin R eine Cyclohexsnyl- oder eine duroh niedere Alkyl-

gruppen substituierte Cyclohexenylgruppe darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R und R-^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen darstellen, oder

(k) worin R eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R-^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen darstellen, pharmazeutisch geeignete, als Medikainentonvorstufen verwendbare Esterderivate davon, bei denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß eine

P M· Verbindung der Formel (II), in der R und R Wasserstoff darstellen, R·^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R¹

eine durch einen Substituenten -W-Z substituierte Phenylgruppe darstellt, worin W eine direkte Bindung, eine niedere Alkenylen-, niedere Alkylen-, l'hio- niedere Alkylen- oder Oxy- niedere Alkylengruppe bedeutet und Z eine Qyan-, Carboxyl- oder eine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Amids derivatisierte Carboxylgruppe bedeutet,

eine Cc-Cn-Cycloalkyl-oder eine durch einen Substituenten -W-Z substituierte O^-C^-Cycloalkylgruppe darstellt, worin V/ eine direkte Bindung oder eine niedere Alkylengruppe bedeutet und Z eine Carboxylgruppe oder eine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Amids derivatisierte Carboxylgruppe darstellt, oder eine Cc -Cn-Cycloalkylgruppe bedeutet, die duroh

73 - 2 Q 3 4 O I

eine oder zwei niedere Alkyl-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxy- oder niedere Alkoxygruppen substituiert ist oder die durch eine niedere Alkylendioxygruppe substituiert ist, in der die zwei Sauerstoffatome an das gleiche Kohlenstoffatom· oder an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind,

eine Bicycloheptylgruppe, die gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert ist,

eine Bicycloheptenylgruppe, die gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert ist,

eine Adamantyl- oder Cyclohexenylgruppe, die gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert sind, eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe bedeutet, pharmazeutisch ^eeit^nete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Bsterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, hergestellt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (II), in der R eine Phenylgruppe, die durch einen Substituenten -W-Z monosubstituiert ist, bedeutet und worin W eine direkte Bindung, eine O^-O^-Alkylen-, Thio-Cj-C„-alkylen- oder Qxy-O^-C^-Alkylengruppe bedeutet und Z eine Cyan-, Carboxyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, Carbampyl-, N-mono- oder N,N-Di- niedere Alkylcarbamoylgruppe darstellt, R² und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder O^-CL-Alkylgruppen darstellen, R Wasserstoff bedeutet, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten, als Medikamentenvorstufe verwendbaren Esters verestert sind,oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (II), worin W eine O^C^-Alkylen- oder

- 74 -

8340 2

Oxy-C^-Cj-Alkylengruppe darstellt, wobei jeweils der Pfcnylring und Z durch eine Kette von zwei oder drei Atomen getrennt ist, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form pharmazeutisch geeigneter, als Medikamentenvoratuf en verwendbarer Ester verestert sind oder pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden₀

Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (IV)

-CH₂-CH

HO

OH

worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder ^ci"^C4" Alkylgruppen darstellen, ρ die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, Z eine Carboxyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, N-mono- oder N,N-di- niedere alkyl-carbamoylgruppe darstellt, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten, als Medikamentenvorstufe verwendbaren Esterderivates verestert sind, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt wird·

9, Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (II), in der R eine Phenylgruppe oder

- 74a -

8 3 4 0 2

eine durch niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Benzyloxygruppen oder Halogene mono- oder disubstituierte Phenylgruppe darstellt, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder
Cj-C.-Alkylgruppen bedeuten, R eine C^-C.^Alkyl- oder
Hydroxylgruppe darstellt, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in
denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters

⁷⁵ 2 a 3 4 Ü Ί

verestert sind, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (II), worin R eine Phenylgruppe oder eine durch niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Benzyloxygruppen oder Halogene mono- oder disubstituierte Phenylgruppo darstellt, R Wasserstoff bedeutet, R^ eine Hydroxylgruppe darstellt, R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, 6in pharmazeutisch geeignetes, als Msdilcamentenvorstufe verwendbares Esterderivat davon, in dem eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, hergestellt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (II), worin R^ eine Phenylgruppe oder eine durch niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxy gruppen oder

Halogene mono- oder disubstituierte Phenylgruppe darstellt, R eine Methylgruppe darstellt, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder CL-O^-Alkylgruppon darstellen, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufe verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (II), worin R eine durch niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Benzyloxygruppen oder Halogene mono- oder di-

OQ /I

substituierte Phenylgruppe darstellt, R , R-' und R Wasserstoff bedeuten, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon,hergestellt wird.

13. Verfahren nach Anspruch Λ\_% gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (II), worin R eine 2-Pyridyl- oder eine 2-Thienylgruppe darstellt, R2 Wasserstoff oder eine-niedere

_7r 2 8 3 4 0/.

- 76 -

Alkylgruppe darstellt, R und R Wasserstoff bedeuten, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salze davon, hergestellt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daßeine Verbindung der Formel (II), worin R eine Cyclohexyl- oder eine Cycloj^ntylgruppe darstellt, R und R Wasserstoff darstellen, R Wasserstoff oder eine CL-C.-Alkylgruppe bedeutet, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine·oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon, hergestellt wird.

15<> Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (Ha)

NH₂

HOH₂C O v^

HO OH

worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,t die ganze Zahl 3, 4, 5 oder 6 bedeutet und Rl

(a) eine ^-C-^-Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert ist,

2 8 3 4 O

— 77 — *

(b) eine Cyclohexenylgruppei die gegebenenfalia durch niedere Alkylgruppen substituiert ist,

(c) eine Bicycloheptylgruppe, die gepebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert ist,

(d/ eine Bicycloheptenylgruppe, die gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert ist,

(e) ein heterocyclisches, aromatisches Radikal« insbesondere ein Pyridyl-, Thionyl-, Pyrrolyl- odor Indolyl-

radikal, die jeweils gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe oder Halogen substituiert sind, oder

(f) eine Phenylgruppe, oder eine durch Halogene, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Trifluormethyl-s, Cyan-, Carboxyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, Caroamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedere Alkylcarbamoylgruppen substituierte Phenylgruppe

darstellt, pharmazeutisch geeignete, als Medikamentenvorstufen verwendbare Esterderivate davon, in denen eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt wird«

16« Verfahren nach Anspruch 15, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (Ua), in der R₂ Wasserstoff darstellt, hergestellt wird.

17, Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch', daß eine Verbindung der Formel (Hb)

(Hb)

HO

2 8 3 4 O Ί

— 78 —

worin R eine Phenylgruppe oder eine durch ain bis drei niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxygruppen, Halogene, Benzyloxy-, Halogenbenzyloxy-oder Trifluormethylgruppen subetituierte Phenylgruppe dar-

2
stellt, R Wa88er9toff oder eine niedere Alkylgruppe daretellt, R Waeeerstoff, eine niedere Alkyl- oder eine Hydroxylgruppe darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder R i;nd R zusammen eine -CHp-Gruppe dar8tellen und so zusammen mit den zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen Cyclopropanring bilden, ein pharmazeutisch geeignetes, als Medikamentenvorstufe verwendbares Esterderivat davon, in dem eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, hergestellt wird·

18· Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (Hb), worin R eine Phenylgruppa oder eine durch ein bis d· ei niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxygruppen, Haloyena, Benzyloxy-, Halogenbenzyloxy- odiar Trif luormethylgruppen substituierte

Phenylgruppe darstellt, R und R Wasserstoff darstellen-,

3 3

R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe darstellt, oder R

und R zusammen eine -CHg-Gruppe darstellen und so zusammen mit den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen einen Cyclopropanring bilden, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.

19. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (III)

2 8 3 4 O

- 78a -

HOH₂C

(III)

.ω oh

worin A eine Methylen-, Oxy- oder Thiogrupplerung darstellt, η null oder eins bedeutet, q null, eine oder zwei bedeutet und R_Q Wasserstoff, eine niedere AJ.kyl-, niedere Alkoxygruppe, Halogen oder eine Gruppierung -W-Z darstellt, in der W eine direkte Bindung, eine niedere Alkenylen-, niedere Alkylen-, Thio-niedere Alkylen- oder Oxy-niedere Alkylengruppe darstellt und Z eine Cyan-, Carboxylgruppe, eine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters derivatisierte Carboxylgruppe oder eine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Amide derivatisiörte Carboxyl-

79 - 2 8340

pt
gruppe darstellt, R V/aaserstoff der eine niedere Alkylgruppe bedeutet, ein pharmazeutisch geeignetes, als Medikatnentenvorstufe verwendbares Esterdorivat davon, in dem eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.

20. Verfahren nac'i Anspruch 19» gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der formel (III), worin η die ganze Zahl 1 bedeutet, q null ist, A eine direkte Bindung, eine Methylen-, Oxy- oder Thiogruppe darstellt, R_Q Wasserstoff, ©ine niedere alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxylgruppe, Halogen oder einen Substituenten -W-Z darstellt, in dem W eine direkte Bindung, eine O^-C^-Alkylen-, Thio-Cj-CL-alkylen- oder Qxy-O^-Oy-Alkylen gruppe bedeutet und Z eine Oyan-, Carboxyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, Oarbamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedere Alkylcarbamoylgruppe bedeutet, R Wasserstoff darstellt, ein pharmazeutisch geeignetes, als Lfeäikamentenvorstufe verwendbares Esterderivat davon, in dem eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.

21. Verfahren nach Anspruch 14, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Pormel (II), worin R eine Oyclohexylgruppe darstellt, R² and R Wasserstoff bedeuten und R^ Wasserstoff oder eine C.-Czj.-Alkylgruppe bedeutet oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.

22. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(2-0yclohexylethylamino)-adenosin oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird»

23. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(2-Hydroxy-2-phenethylamino)-adenosin oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.

24. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(2-Hydroxy-2-methyl-2-phenethylaiaino)-adenosin odsr ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.

- 80 -

(1) R eine Bioycloheptylgruppe darstellt, die nicht substituiert ist oder die durch niedere Alkylgruppen substituiert ist, oder eine Bicyoloheptenylgruppe bedeutet, rlie nicht substituiert ist oder duroh niedere Alkylgruppen substituiert ist, oder eine

2 3 4 Adamantylgruppe bedeutet, R , B.^J und R Wasserstoff bedeuten,

1 Ρ 3 4

(d) R eine Co-Co-Cyoloalkylgruppe darstellt, R , R-* und R

Wasserstoff darstellen, oder

Ί 3 4

(e) die -OR R-Έ -Gruppierung als eine einzelne Gruppe ein 9-

Fluorenylradiial darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder

(f) R eine durch einen Substituenten -W-Z substituierte Phenylgruppe darstellt, in dem W eine niedere Alkylongruppe bedeutet und Z eine Hydroxylgruppe darstellt, R , R-* und R Wasserstoff darstellen, oder

(g) R eine durch einen Substituenten -W-Z substituierte Phenylgruppe bedeutet, in dem W eine niedere Alkylen- oder niedere Alkenylengruppe darstellt und Z eine Phenyl- oder eine Gc-On-

2 3 4 si

Cycloalkyl gruppe bedeutet, R , R-' und R Wasserstoff darstellen, oder

(h) R eine duroh einen Substituenten -W-Z substituierte Oc-Cr₇-Cyoloalkylgruppe darstellt, in dem W eine niedere Alkylongruppe bedeutet und Z eine Carboxylgruppe oder eine niedere Alkoxyoarbonylgruppe bedeutet, oder die durch eine Cj-Co-Alkylendioxygruppe substituiert ist, in der die zwei Sauerstoffatome an das

2 3 4

gleiohe Kohlenstoffatom gebunden sind, R , R^J und R Wasserstoff bedeuten, oder

1 · ' 2 R-C-CH-NHR^

worin R , R , R , R und R die Bedeutung aufweisend wie siehierin in Anspruch 1 definiert worden ietfy kondensiert wird,- und wenn es notwendig erscheintν zeitweilig den Reaktionsablauf störende reaktive Gruppen in den Auegangeverbindungen schützt und dann anschließend die Schutzgruppe wieder entfernt^ wodurch eine erhaltene Verbindung der Formel (I) hergestellt wird und, wenn es erwünscht ist, die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in eine andere," erfindungsgemäße Verbindung umgesetzt wird, und wenn es gewünscht wird,' eine so erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein so erhaltenes Salz in

- 66 -

2 8 3 4

eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz umgesetzt wird und, wenn es notwendig ist, ein Gemisch von Diastereoisomeren, wie es erhalten worden ist, in die einzelnen Isomeren aufgespalten wird und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet«

2, Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I)

in der der Substituent R eine Gruppe

R² R³
-N-CH₂-C-R^A

darstellt,

(a) worin R eine durch einen Substituenten -W-Z substituierte Phenylgruppe bedeutet, in dem W eine direkte Bindung, eine niedere Alkenylen-, niedere Alkylen-, Thio-=niedere Alkylen- oder Oxy-niedere Alkylengruppe darstellt und Z eine Cyan-, Carboxyl- oder in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Amide derivatisierte Carboxylgruppe bedeutet, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(b) worin R eine Phenylgruppe oder eine durch niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxygruppen,

Halogene, Benzyloxy- oder Trifluormethylgruppen substitu-

ierte Phenylgruppe bedeutet, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet und R Wasserstoff odar

- 66a -

eine niedere Alkylgruppe darstellt mit der Einschränkung, daß R dann nicht Wasserstoff darstellt, wenn sowohl R als auch R Wasserstoff bedeuten, oder

(c) worin R ein Pyridyl-, Thionyl-, Pyrrolyl- oder Indolylradikal bedeutet, das jeweils durch Halogene', niedere Alkylgruppen oder Substituenten -W-Z, wie er unter (a) definiert worden ist, substituiert sein kann, κ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder )d) worin R eine C^-C^-Cycloalkyl- oder 2-Norboranylgruppe darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(θ) worin die CR RR -Gruppierung als eine einzige Gruppe ein 9-Fluorenylradikal bedeutet und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, oder

(2) worin der Substituent R eine Gruppierung

bedeutet, in der A eine Methylen-, Oxy- oder Thiogruppe darstellt, η null oder.eine bedeutet und R. Wasserstoff, eine

el

niedere Alkyl-, niedere Alkoxygruppe oder Halogen oder eine Gruppierung -W-Z bedeutet^ in der W eine direkte Bindung, eine niedere Alkenylen-, niedere Alkylen-, Thio- niedere Alkylen- oder Oxy- niedere Alkylengruppe bedeutet und Z eine Cyan-, Carboxylgruppe oder eine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters derivatisierte Carboxylgruppe oder eine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Amide derivatieierte

- 66b -

Carboxylgruppe darstellt und κ' Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, ein pharmazeutisch geeignetes, als Medikamentenvorstufe verwendbares Esterderivat von einer Verbindung der Formel (I), in dem eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharma-

67 - 2 8 3 4 O ί

zeutisch geeigneten Esters verestert sind oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.

3. Verfahren naoh Anspruoh 1, gekennzeichnet daduroh, daß eine Verbindung der Formel (I)
(1) worin der Substituent R eine Gruppe

r3

-S-OH₀-O-R^1
2

darstellt, in der

(a) R eine duroh einon Substituenten -W-Z substituierte Phenylgruppe darstellt, in der W eine direkte Sindung, eine niedere Alkenylen-, niedere Alkylen- oder Oxy- niedere Alkylengruppe bedeutet und Z eine Cyan-, Carboxyl-, niedere Alkoxyoarbonyl-, Oarbamoyl-, N-niedere Alkyloarbamoyl- oder N,N-di-niedere Alkyloarbamoylgruppe darstellt. R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R-^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(b) R eine Phenylgruppe oder eine duroh ein oder zwei niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxy gruppen, Halogene, Benzyloxy- oder Trifluormethylgruppen substituierte

Phenylgruppe darstellt, R 7/asserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R-' Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Phenyl- oder Hydroxylgruppe darstellt und R Wasserstoff oder eine nie-

2 dere Alkylgruppe bedeutet, mit der Einschränkung, daß R dann nicht Wasserstoff bedeutet, wenn sowohl R·^ als auch R Wasserstoff darstellen, oder

si

(b¹) R eine duroh ein oder zwei niedere Alkyl- , niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxygruppen, Halogene, Benzyloxy- oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe darstellt

2 "a Ll

und R , R^ und R Wasserstoff darstellen, oder (o) R eine Pyridyl-, Thienyl- oder Indolylgruppe bedeutet, die jeweils nicht substituiert oder duroh Halogene, niedere Alkylgruppen oder eine Gruppierung -W-Z, wie sie unter (a) definiert

worden ist, substituiert ist, Ir Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen darstellen, oder

68 -

83402

(1) r'' ein Bioyoloheptylradikal darstellt, das gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen substituiert ist, ein Bioyoloheptenylradikal, das gegebenenfalls durch niedere Alkylgrupnen sub-

2 stituiert ist, oder ein Adamantylradikal darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen darstellen, oder

(j) R ein Cyolohexenyl- oder ein duroh niedere Alkylgruppen substituiertes Cyclohexenylradikal bedeutet, R² Wasserstoff oder

O /ι

eine niedere Alkylgruppe darstellt, R-* und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder (k) r'¹ ein Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylradikal bedeutet, R Wasserstoff oier eine niedere Alkylgruppe darstellt, R^J und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen darstellen, oder

(2) worin der Substituent R eine Gruppe

R²

o
darstellt, in dem R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe

bedeutet, t die ganze Zahl 3» 4;> 5 oder 6 bedeutet und R-u

(a) eine Cn-Cn-Cyoioalkylgruppe, die gegebenenfalls duroh niedere Alkylgruppen substituiert ist,

2 8 3 4 O Ί

- 63 -

(b) eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Cyclohexenylgruppe,

(c) eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Bicycloheptylgruppo,

(d) eine gegebenenfalls durch niodere Alkylgruppen substituierte Bicyclcheptenylgruppe,

(e) ein heterocycllsches, aromatisches Radikal, insbesondere ein Pyridyl-, Thionyl-, Pyrrolyl- oder Indolylradlkal, das jeweils durch niedere Alkylgruppen oder Halogene substituiert sein kann, oder

(f) eine Phenylgruppe oder eine durch Halogene, niedere Alkyl-', niedere AUoxy-, Trifluormothyl-, Cyan-, Carboxyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, N-mono« oder N,N-di-niedere Alkyl-carbamoylgruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, oder

(3) worin der Substituent R eine Gruppe

darstellt, in dem A eine Methylen-, Oxy- oder Thiogruppe darstellt, η null oder eins ist, q null·, eins oder zwei bedeutet und R Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxygruppo, Halogen oder eine -W-Z-Gruppierung darstellt, worin W eine direkte Bindung, eine niedere Alkenylen-·, niedere Alkylen-γ Thio-niedere Alkylen- oder Oxy-niedere Alkylengruppe bedeutet und 2 eine Cyan-, Carboxyl-, in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters derivatieierte Carboxylgruppe oder in Form eines pharmazeutisch geeigneten Amide derivatieierte Carboxyl-

2'
gruppe darstellt und R - Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder

- 64 -

33 402

(4) worin der Si ostituent R eine Gruppe

R⁵ R³ ι ι

-N-CH-CR^{1 4}

bedeutet, in der R eine Phenylgruppe oder eine durch ein bi8 drei niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxygruppen; Halogene, Benzyloxy-, Halogenbenzyloxy- oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, R Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Hydroxylgruppe darstellt', R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R eine niedere Alkylgruppe darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder R und R zusammen eine -CHg-Gruppierung darstellen-, die somit zusammen mit den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen einen Cyclopropanring bildet; ein pharmazeutisch geeignetes, als Medikamentenvorstufe verwendbares Esterderivat davon, in dem eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters verestert sind, oder ein Salz davon-, und gegebenenfalls einer antiarteriosklerotisch oder antihypertensiv wirksamen Zusammensetzung:, gekennzeichnet dadurch^ daS eine Verbindung der Formel (V)

NH₂

(V)

HO OH

worin Y eine abepaltbare Gruppe darstellt», mit einem Am in der Formel (VI)

- 65 -

2 8340

R
R^C-CH₀-NHR²

(VI)

worin R-, R , R und R die Bedeutung aufweisen, wie sie im

Anspruch 1 definiert worden ist, oder mit einem Amin der Formel (VIa)

^² (VIa)

worin Rl/ t und R die Bedeutung aufweisen^ wie sie in Anspruch 1 definiert worden ist¹, oder mit einem Amin derFormel (VII)

(CH₂) -NHR² ··

(VII)

ο·
worin A,n, q, R und R " die Bedeutung aufweisen; wie sie hierin in Anspruch 1 definiert worden isty oder mit einen Amin der Formel (VIb)

R³R⁵

1 2

(d) R eine Öo-Cn-Oycloalkylgruppe bedeutet, R Wasserstoff oder

-> < ο η

eine niedere Alkylgruppe darstellt, R^J und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(e) die -OR R-⁵R -Gruppierung als eine einzige Gruppe eine 9-Fluorenylgruppe darstellt, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder

(f) R entweder eine Phenyl- oder eine Oc-On-Gruppe darstellt, die durch einen Substituenten -W-Z substituiert sind, in dem W eine niedere Alkylengruppe darstellt und Z eine Hydroxylgruppe

bedeutet, R V/asserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R·^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(g) R' eine durch einen Substituenten -W-Z substituierte Phenylgruppe darstellt, in dem W eine niedere Alkylen- oder niedere Alkenylengruppe darstellt und Z eine Phenyl- oder On-CU-Cyolo-

p Sf

alkylgruppe bedeutet, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

62 - 2 8 3 4 O 2

(h) R eine Cc-Cn-Cyoloalkylgruppe, die duroh einen Substituenten -W-Z substituiert ist, bedeutet, in dem W eine direkte Bindung oder eine niedere Alkylengruppe darstellt und Z eine Carboxylgruppe oder eine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Amids derivatisierte Carboxylgruppe darstellt, oder die duroh eine oder zwei niedere Alkyl-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxy- oder niedere Alkoxygruppen substituiert ist, oder die duroh eine niedere Alkylendioxygruppierung substituiert ist, bei der die zwei Sauerstoffatome an das gleiohe Kohlenstoffatom oder an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

(1) worin der Subetituent R eine Gruppe

-N-CH₀-C-R¹

> I

darstellt, worin

(a) R eine Phenylgruppe bedeutet, die durch einen Substituenten -W-Z substituiert ist, in dem W eine direkte Bindung, eine niedere Alkenylen-, niedere Alkylen-, Thio-niedere Alkylen- oder Oxy- niedere Alkylengruppe darstellt und Z eine Cyan-, Carboxyl-gruppe oder eine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Amide derlvatisierte Carboxylgruppe bedeutet, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt^ R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeutend oder

(b) R eine Phenylgruppe oder eine durch ein bis drei niedere

⁶¹ 2 8

Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxygruppen, Halogene, Benzyloxy- oder Trifluormethylgruppen substituierte

ρ
Phenylgruppe bedeutet, R Wasserstoff ο fr ν eine niedere Alkyl-

gruppe darstellt, R^ Wasserstoff, .eine Ledere Alkyl-, Pheny.'.- oder eine wie für R definiert substituierte Phenylgruppe oder

Il

eine Hydroxylgruppe darstellt und R Wasserstoff oder eine πίθο dere Alkylgruppe bedeutet mit der Einschränkung, daß R^c nioht Wasserstoff darstellt, wenn beide Gruppen R-^ und R Wasserstoff bedeuten, oder

(b^!) R ejne durch ein bis drei niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, niedere Alkanoyloxygruppen, Halogene, Benzyloxy- oder 9?rifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe darstellt,

ρ ο Il

R , R-* und R Wasserstoff bedeuten, oder

(o) R ein heterocyclisches, armatisohes Radikal, insbesondere ein Pyridylradikal, ein Thionyl-, Pyrrolyl- oder Indolylradikal bedeutet, die jeweils gegebenenfalls durch Halogene, niedere Alkylgruppen oder -W-Z-Gruppierungen, wie sie unter (a) besohrieben worden sind, substituiert sind, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R·^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder

2 0 3 4 0 'ί

25β Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(p-Ethoxycarbonyltnethyl-2-phenethylamino)-adeno8in oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.