JPH01268670A

JPH01268670A - ２−ニトロベンゾイルウレア系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌剤

Info

Publication number: JPH01268670A
Application number: JP9478588A
Authority: JP
Inventors: Takahiro Haga; 隆弘芳賀; Shuitsu Yamada; 山田　修逸; Hideo Sugi; 杉　秀男; Toru Koyanagi; 徹小柳; Hiroshi Okada; 宏岡田
Original assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Current assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority date: 1988-04-18
Filing date: 1988-04-18
Publication date: 1989-10-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規な２−ニトロベンゾイルウレア系化合物、
それらの製造方法、それらを含有する抗癌剤及びそれら
の中間体に関する。

（従来の技術）ベンゾイルウレア系化合物は数多くの刊行物により記載
され公知である。例えば、特開昭５９−７１８４号、同
５９−１４８７６３号、同５９−１７６２４１号、同５
９−１７６２４３号などの各公報には、或ベンゾイルウ
レア系化合物が開示されている。しかしながらこれらの
各公報に記載の化合物は、本発明の２−ニトロベンゾイ
ルウレア系化合物に比し、ベンゾイルウレア部分を構成
するフェニル基が異なる置換基を有する点で化学構造を
異にする。

（発明の開示）本発明者等はベンゾイルウレア系化合物について種々検
討を行なったところ、ベンゾイルウレアを構成するフェ
ニル基がその〇−位にニトロ基を有し、かつウレア部分
の３位の窒素原子に特定の置換基を有する新規な化合物
が高い抗癌活性を示すことを見出した。

本発明は、一般式（Ｉ）：子、ニトロ基、置換されてもよいアルキル基、置換され
てもよいアルコキシ基又は置換されてもよいアルキルチ
オ基であり、ｎはＯ〜４の整数であり、Ｚｌ　はハロゲ
ン原子で置換されてもよいアル子、ニトロ基又は置換さ
れてもよいアルキル基であり、ｍは０〜４の整数である
）、す、ｌはＯ〜５の整数である）、換されてもよいアルキル基であり、ｋは０〜１０前述の
通りであり、ｊはＯ〜２の整数である）、ル基又はアル
コキシ基であり、ｉは１〜３の整数原子、置換されても
よいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基又は置
換されてもよいアルキルチオ基であり、ｈは０〜３の整
数である）、てもよいアルキレン基である）である〕で
表わされる２〜ニトロベンゾイルウレア系化合物又はそ
の塩に関する。

前記一般式（１）に於いて、Ｙ、Ｚ’　、Ｒ’　〜Ｒ４
及びＺ２に含まれるアルキル基としては、また、置換さ
れてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されてもよ
いアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されてもよいアル
コキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基並びにハロ
ゲン原子で置換されてもよいアルキレン基を構成するア
ルキル部分としては、炭素数が１〜６のもの、例えば、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基などが挙げられ、さらにそれらは直鎖又
は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。

Ｙ、Ｒ’　、Ｒ”及びＲ４に含まれる置換されてもよい
アルキル基、置換されてもよいアルコキシ基及び置換さ
れてもよいアルキルチオ基の置換基としてはハロゲン原
子などが挙げられ、それらは１ケ乃至２ケ以上でありま
た互いに同種又は異種であってもよい。

また前記一般式（Ｉ）の化合物が有するハロゲン原子と
しては、例えば、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素
原子が挙げられる。

前記一般式（１）の化合物は、−ＮＨ一部分の窒素原子
が酸性を示すため、当該化合物とアルカリ性物質、例え
ばアルカリ金属との塩を形成することができる。

前記一般式（１）の化合物中、下記のものが抗癌剤の有
効成分として望ましい。

（１）Ｙがそのベンゼン環に於いて、窒素原子と結合す
る位置に対してｍ−位にかつＺｌがｐ−位に、またはＹ
がｐ−位にかつＺｌがｍ−位にそれぞれ存在するもの。

（２）Ｙが弗素原子で置換されてもよいメチル基又はハ
ロゲン原子であるもの。

（３）　　Ｚ”が弗素原子で置換されてもよい炭素数が
１〜２のアルキレンであるもの。

前記一般式（Ｉ）の化合物は、例えば下記の製造゛方法
によって製造することができる。

（Ｘは前述の通りであり、Ａ及びＢはイソシアネート基
又はアミノ基であり、ＡとＢは互いに異なの場合、Ｂは
アミノ基である）。

前記反応は通常、溶媒の存在下、０℃〜還流温度で行な
われ、また、反応時間は普通０．１〜７０時間である。

溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロ
ベンゼン、ピリジンなどの芳香族化合物類、ジメチルア
セトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン
性極性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、
テトラヒドロフランなどのエーテル類、クロロホルム、
塩化メチレン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類、オクタン、ヘキサンなど脂肪族炭化水素類、アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル
などのエステル類などが挙げられる。

前記一般式（Ｉｆ）で表わされる化合物は例えば下記の
方法により製造することができる。

（１）Ｂがアミノ基である一般式（ＩＩ）の化合物の製
法：ある場合（Ｉ［ｒ−３）（ＩＩＩ−４）（Ｉ［［−５）（前記（ア）〜（力）の場合に含まれる、Ｙ−、ｎ、Ｒ
’％　　ｊｓｍＳＲ’、ｉｓＲ’、ｈＳＩｌＳＲ２、ｋ
及びＺ２は前述の通りであり、Ｈａｌ、はハロゲン原子
であり、Ｍは水素原子、カリウム又はナトリウムである
。）前記（ア）、（１）及び（オ）の反応においてＭが水素
原子の場合アルカリ性物質の存在が必要である。

前記反応で使用されるアルカリ性物質としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸銀、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウ
ム、カリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシドなどが挙げられ、
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホロアミド、スルホランなど
の非プロトン性極性溶媒、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、塩化メチ
レン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類などが
挙げられる。また特に（１）の反応においてＺＳては、
上記のものでもよいが、それら以外にｔｅｒｔ−ブタノ
ールが望ましい。

（２）Ｂがイソシアネート基である一般式（ＩＩ）の化
合物の製法：前記一般式（Ｉｌｌ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ｌＩ［
−３）、（ＤＩ−４）及び（Ｉ［ｒ−５）で表わされる
化合物に対し、溶媒の存在下、５０〜１５０℃で０．１
〜２４時間ホスゲンと反応させて、そのアミノ基をイソ
シアネート基に変換することことにより、容易に製造す
ることができる。

この反応で使用される溶媒としては例えば前記（１）の
製法の場合と同様なものが挙げられるが、ジメチルスル
ホキシドはホスゲンと反応するので望ましくない。

前記一般式（ｎ）で表わされる化合物中、特に次の一般
弐Ｂ−Ｊ（Ｖ）で表わされる化合物は新規である。

一般式　　　Ｂ−Ｊ　　　　　　　　・・・（Ｖ）〔式
中、Ｂは前述の通りであり、Ｊはｊ、ｍ、ｉ及びｈは前述の通りである））又はｈは前述
の通り）の場合Ｂはアミノ基である〕で表わされる化合
物。

次に前記一般式（Ｖ）で表わされる化合物の代表例を第
１表に示す。

第１表　Ｂ−Ｊ　　　・・・（Ｖ）第１表　（続き）次に本発明の一般式（Ｉ）及び（Ｖ）で表わされる化合
物の合成例を記載する。

合成例１Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ−１，３−ジオキソラ
ン−５−イル）−Ｎ’−（２−ニトロベンゾイル）ウレ
ア（化合物Ｎ１１３）の合成４−ニトロ−２，２−ジフ
ルオロベンゾ−１，３−ジオキソラン２．０ｇ、５％パ
ラジウム−炭素０．３ｇ及びメタノール２５ＩＩＩＩｌ
の混合物を、常圧の水素雰囲気下、室温で４時間反応さ
せた。反応後、メタノールを減圧留去し、そこへ、２−
ニトロペンゾイルイソシアナー）　２．４　ｇと１．４
−ジオキサン２０＋＋ｊ！の溶液を室温で加え、１．５
時間攪拌下に反応させた。その後、反応液をろ過してパ
ラジウム−炭素を除き、ジオキサンを減圧留去した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
融点１８９−１９４℃の目的物１．６５ｇを得た。

合成例２Ｎ−〔３−クロロ−４−（５−メチル−２−ピリミジニ
ルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ニトロベンゾイル
）ウレア（化合物Ｎｌｌ０）の合成（１）２−クロロ−
５−メチルピリミジン１．６３ｇ、４−アミノ−２−ク
ロロフェノール１．８２ｇ。

炭酸カリウム３．５０　ｇ及びジメチルスルホキシド２
０ｍＪの混合物を窒素雰囲気下、１３０℃で３．５時間
攪拌下に反応させた。反応後、反応物を水中に投入し、
酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、
芒硝で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して、融点、１１９−１２１℃の３−クロロ−４−（
５−メチル−２−ピリミジニルオキシ）アニリン（中間
体化合物光５）２．２８ｇを得た。

（２）前記反応工程（１）で得た中間体化合物隘５２、
２８　ｇ、２−ニトロベンゾイルイソシアナート２、７
０　ｇ及び１．４−ジオキサン３０ｍｆの混合溶液を室
温で２時間攪拌反応させた。反応後１．４−ジオキサン
を減圧留去して、メタノール５　ｍｌを加え、ろ過した
。得られた結晶をジメチルスルホキシド３０−１に溶解
させ、水２００＋ｓｊｊ中に投入して、析出した固体を
ろ過し、融点２１６−２１８℃の目的物３．１６　ｇを
得た。

合成例３Ｎ−（４−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）ス
ルファモイルツー３−メチルフェニル〕−Ｎ’−（２−
ニトロベンゾイル）ウレア（化合物Ｎ１１３）の合成（１）２−メチル−４−二トロベンゼンスルホンアミド
３３．３３ｇ、５−ブロモー２−クロロピリミジン３５
．７０　ｇ、炭酸カリウム４２．６０ｇ及びジメチルス
ルホキシド６００ｍ／の混合物を１００℃で１．５時間
攪拌下に反応させた。反応後、反応物を水中に投入し、
酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、
芒硝で乾燥させ、酢酸エチルを減圧留去後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して白色結晶のＮ−（
５−ブロモ−２−ピリミジニル）−２−メチル−４−ニ
トロスルホンアミド７．５ｇを得た。

（２）前記反応工程（１）で得られた前記スルホンアミ
ド６．０ｇを氷酢酸８０＋＋＋ｊ２に溶解させ、ｉｏ。

℃で還元鉄６．３ｇを徐々に添加し反応させた。その後
反応物の温度を室温に戻し、水中に投入し、塩化メチレ
ンで抽出した。抽出層を水で洗浄し、芒硝で乾燥して、
塩化メチレンを留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、白色結晶の４−アミノ−Ｎ−（５−
ブロモ−２−ピリミジニル）−２−メチルスルホンアミ
ド（中間体化合物隘８）２．６ｇを得た。

（３）前記反応工程（２）で得られた中間体化合物光８
２．６ｇ、２−ニトロベンゾイルイソシアナート１．８
ｇ及び１．４−ジオキサン３０ｍ１の混合溶液を室温で
４時間反応させた。反応後、反応物を水中に投入し、ろ
過し、酢酸エチルで洗浄して、融点２１５−２１８℃の
目的物１．１２　ｇを得た。

次に一般式（１）で表わされる化合物の代表例を第２表
に示す。

第２表（続き）第２表（続き）（作　用）前記一般式（１）の化合物は、マウスなどの実験動物の
Ｐ−３８８０イケミア、Ｌ’−１２１０ロイケミア、Ｂ
−１６メラノーマ、Ｍ−５０７６サルコーマ（ｓａｒｃ
ｏｍａ）　、コロン（Ｃｏｌｏｎ）　３８、コロン（Ｃ
ｏｌｏｎ）　　２６　、ルイス　ラング　カルシノーマ
（Ｌｅｕｉｓ　ｌｕｎｇ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ）などの
癌に対して有効である。一方、試験化合物の抗新生物剤
類としての安定性を測定するために、ある種の生体内試
験系および工程試験表が国立癌研究所により開発されて
いる。これらはｒＣａｎｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ
ｙ　Ｒｅｐｏｒｔｓ＋■部、３巻、　Ｎ１１２．　（１
９７２）、プラン（Ｄｅｒａｎ）　、グリーンベルブ（
Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ）　、マグドナルド（ＭａｃＤｏｎ
ａｌｄ）　、シューマソヘル（Ｓｃｈｕｎ＋ａｃｈｅｒ
）及びアボット（Ａｂｏｔｔ）中に報告されている。こ
れらの工程試験表は、一般に抗腫瘍剤頻用の試験分野に
おいて行われている標準化予検試験を測定している。こ
れらの系のうちリンパ性白血病Ｐ−３８８は本発明にと
って特に意義がある。これらの新生物類はハツカネズミ
中で発見された。一般にこれらの工程試験表中で対照用
（Ｃ）動物類に対する処置された（Ｔ）動物類の平均生
存期間の％増加により示されている良好な抗腫瘍活性が
人間の白血病における同様な結果を示唆している。

（発明の効果）次に、前記一般式（１）の化合物の抗癌活性、投与量及
び投与方法について記載するが、これら化合物は良好な
抗癌活性を示す。

（１）　　抗癌活性試験例１　（腹腔内−腹腔内）ＢＤＦ、マウスに、Ｐ−３８８白血病細胞を１×１０６
ケ／マウスの割合で腹腔内移植後、化合初光１．３．１
０．１１及び１４については１日目と８日目に、また化
合動磁４〜９及び１２については１日目と４日目にそれ
ぞれ２回に亘ってイ共試薬剤を腹腔内へ投与した。

３０日間マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与した
対照群のマウスの生存日数を増加延命率１（ＩＬＳ、％
）０として、各処理区の増加延命率（ＩＬＳ、％）を求
め、その結果を第３表に示す。

なお、供試薬剤は後記製剤例８に準じて製剤したもので
ある。

第３表（注）＊増加延命率（ＩＬＳ、％）・・・・・・インク
リース・ライフ・スパン（Ｉｎｃｒｅａｓｅ　Ｌｉｆｅ
　５ｐａｎ）であり、下記の式によって、計算できる。

増加延命率（ＩＬＳ、％）＝試験例２（腹腔内−経口）ＢＤＦ、マウスに、Ｐ−３８８白血病細胞を１×１０″
ケ／マウスの割合で腹腔内移植し、移植後、１日目と８
日目の２回に亘って供試薬剤を経口投与した。３０日間
マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与した対照群の
マウスの生存日数を増加延命率（ＩＬＳ、％）０とし、
前記試験例１の場合と同様にして各処理区の増加延命率
（ＩＬＳ。

％）を求め、その結果を第４表に示す。なお、供試薬剤
は製剤例８に準じて製剤したものである。

第４表前記一般式（１）の化合物は、癌細胞の接種部位と薬剤
の投与部位とが同一であっても異なっていても、いずれ
も高い抗癌活性を有する。この理由は明らかでないが、
本発明化合物は消化管などにおける薬剤の吸収性、血液
中の薬剤濃度、薬剤の標的部位への移行性などにも優れ
ているためと推定される。

（２）投与量及び投与方法投与方法としては、動物の場合、腹腔内注射、静脈内注
射及び局所投与等の注射又は、経口投与剤として、ヒト
の場合は静脈又は動脈への血管内注射又は、局所投与等
の注射剤として、又経口投与剤、座薬投与剤等として、
投与され、その投与量は動物試験結果及び種々の状況を
勘案して総投与量が一定量を越えない範囲で、連続的又
は、間けつ的に投与する。しかし、その投与量は投与方
法、患者又は、被処理動物の状況、例えば、年齢、体重
、性別、感受性、食餌、投与時間、併用する薬剤、患者
又は、その病気の程度に応じて適宜に変えて投与するこ
とは勿論であり、一定の条件の下における適量と投与回
数は上記の指針を基にして専門医の適量決定試験によっ
て決定されなければならない。

本発明の抗癌剤は、通常の医薬の場合と同様に製剤され
、例えば、活性成分と薬理上許容される各種補助剤、例
えば、不活性希釈剤などから製剤され、これらを経口投
与するか或いは静脈内に注射するか或いは座薬投与する
のが最も適当である。

また、本発明の抗癌剤中の有効成分の含有量は各種条件
の相異により異なり一概に規定できず通常の抗癌剤の場
合と同様に有効成分を含有させればよく、例えば少くと
も０．００１％以上有効成分を含有させることができる
。

前記一般式（１）の化合物は水及び有機溶媒のいずれに
も溶解し難い性質を有しているため、例えば水性懸濁剤
とするのがよく、その際リン脂質を含有してもよい。リ
ン脂質を含有しない水性懸濁剤を製造する方法としては
、例えば予め有効成分化合物を微粉化し、次いで界面活
性剤、必要により消泡剤を加えた水溶液に前述の微粉化
した有効成分化合物を加えて湿式粉砕し、その粒径を５
μｍ以下、例えば、２μｍ以下が８０％のものになるよ
うにし、そこへ必要により増粘剤を加える方法が挙げら
れる。界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、シ！Ｆ糖エステル、ポリオキシエチレン・ポリオ
キシプロピレン・ブロックポリマー、オキシエチレーテ
ンドボリアリルフェノールホスフェートなどが挙げられ
、消泡剤の例としては、ジメチルポリシロキサン、メチ
ルフェニルシロキサン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン・ポリオキシプロピレンセチルエーテ
ル、シリコーンなどが挙げられ、また増粘剤の例として
は、グアーゴム、アルギン酸、アラビアゴム、ペクチン
、デンプン、キサンタンガム、ゼラチンなどが挙げられ
る。他方リン脂質を含有する水性懸濁剤を製造する方法
としては、例えば前記方法の界面活性剤の代わりに大豆
リン脂質、卵黄リン脂質などのリン脂質を用い、増粘剤
を用いない代わりにα−トコフェロールなどの抗酸化剤
を用いる方法が挙げられる。

更にこれらは製剤上の常套手段により錠剤化、カプセル
化、腸溶剤化、粉末化、注射剤化、坐剤化などを行うこ
ともできる。

次に、本発明の抗癌剤の具体的製剤例を挙げる。

製剤例１前記一般式（Ｉ）の化合物の非結晶性粉末７０■を乳糖
３０■とよく混合し、カプセルに１００■づつ充填して
経口用カプセル剤とする。

製剤例２前記一般式（Ｉ）の化合物の非結晶性粉末８５重量部を
ブドウ１！１重量部、コーンスターチ１０重量部及び５
％コーンスターチ糊液１．５重量部と均−に混合し、湿
式法によって顆粒状としたのち、ステアリン酸マグネシ
ウム１重量部を加えて圧縮打錠し、経口用錠剤とする。

製剤例３前記一般式（Ｉ）の化合物５ｇを、ジメチルアセトアミ
ド５ＩＩｌＮに溶解したのち、ヤシ油２５ｍ１！。

ペグノールＨＣ−１７（東邦化学製）７ｇ及びＨＯ−１
０Ｍ（東邦化学製）６ｇを加えて、乳剤とする。この乳
剤に同量の殺菌蒸留水を加えて、２０〜３０秒間超音波
処理をして油性懸濁液とする。

製剤例４予め、前記一般式（１）の化合物を遠心式粉砕機で微粉
化し、他方ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油５
重量部、シリコーン０．２重量部及びポリオキシエチレ
ン・ポリオキシプロピレン・ブロフクボリマー０．３重
量部を生理食塩水７９．５重量部に加えて水溶液とし、
そこへ前記の微粉化した前記一般式（１）の化合物１０
重量部を加えてガラスピーズによりサンドミルで湿式粉
砕した（粒子径２μｍ以下が８０％）後、キサンタンガ
ム（２％液）５重量部を加えて水性懸濁剤とする。

製剤例５オキシエチレーテンドボリアリルフェノールホスフェー
ト１．５重量部及びシリコーン０．２重量部を生理食塩
水５３．３重量部に溶解した水溶液に前記一般式（Ｉ）
の化合物４０重量部を加え、ガラスピーズによるサンド
ミルで湿式粉砕した（粒子径２μｍ以下が９０％）後、
キサンタンガム、（２％液）５重量部を加えて水性懸濁
剤とする。

製剤例６予め、前記一般式（Ｉ）の化合物を遠心式粉砕機で微粉
化する。卵黄リン脂質２！を置部、α−トコフェロール
０．００１重量部及び生理食塩水９２．９９９重量部を
攪拌分散させた水溶液に前記微粉化した一般式（１）の
化合物５重量部を加え、ガラスピーズによるサンドミル
で湿式粉砕しく粒子径２μｍ以下が８０％）、水性懸濁
剤とする。

製剤例７予め、前記一般式（１）の化合物を遠心式粉砕機で微粉
化し、他方ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油５
重量部を生理食塩水６０重量部に加えて水溶液とし、そ
こへ前記の微粉化した一般式（１）の化合物３０重量部
を加えてガラスピーズによりサンドミルで湿式粉砕した
（粒子径２μ園以下が８０％）後、キサンタンガム（２
％液）５重量部を加えて水性懸濁剤とする。

製剤例８オキシエチレーテソドボリアリルホスフェート１．５重
量部、シリコーン０．２重量部及びポリオキシエチレン
・ポリオキシプロピレンブロックポリマー０．３重量部
を生理食塩水８１重量部に溶解した水溶液に前記一般式
（１）の化合物１０重量部を加え、ガラスピーズにより
サンドミルで湿式粉砕した（粒子径２μｍ以下が９０％
）後、キサンタンガム（２％液）７重量部を加えて水性
懸濁剤とする。

特許出願人　　石原産業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）〔式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｙ
はハロゲン原子、ニトロ基、置換されてもよいアルキル基、置換され
てもよいアルコキシ基又は置換されてもよいアルキルチ
オ基であり、ｎは０〜４の整数であり、Ｚ＾１はハロゲ
ン原子で置換されてもよいアルコキシ基、▲数式、化学
式、表等があります▼基｛Ｒ＾１はハロゲン原子、ニトロ基又は置換されてもよいアルキル基であり、
ｍは０〜４の整数である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾１は前述の
通りであり、ｌは０〜５の整数である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾２はハロゲ
ン原子又は置換されてもよいアルキル基であり、ｋは０〜１０の整数
である）、▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾
１は前述の通りであり、ｊは０〜２の整数である）、▲数式
、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾１及びｍは前述の
通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ
＾３はアルキル基又はアルコキシ基であり、ｉは１〜３の整数である
）、▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾４はハ
ロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい
アルコキシ基又は置換されてもよいアルキルチオ基であ
り、ｈは０〜３の整数である）、▲数式、化学式、表等
があります▼基（Ｒ＾１及びｈは前述の通りである）又は▲数式、化学式、表等があります▼基で
ある｝又は ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｚ＾２はハロゲ
ン原子で置換されてもよいアルキレン基である）である
〕で表わされる２−ニトロベンゾイルウレア系化合物又
はその塩。
（２）一般式：▲数式、化学式、表等があります▼（式
中Ａはイソシアネート基又はアミノ基である）で表わされる化合物と
、一般式：Ｂ−Ｘ〔式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼基｛Ｙ
はハロゲン原子、ニトロ基、置換されてもよいアルキル基、置換され
てもよいアルコキシ基又は置換されてもよいアルキルチ
オ基であり、ｎは０〜４の整数であり、Ｚ＾１はハロゲ
ン原子で置換されてもよいアルコキシ基、▲数式、化学
式、表等があります▼基｛Ｒ＾１はハロゲン原子、ニトロ基又は置換されてもよいアルキル基であり、
ｍは０〜４の整数である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾１は前述の
通りであり、ｌは０〜５の整数である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾２はハロゲ
ン原子又は置換されてもよいアルキル基であり、ｋは０〜１０の整数
である）、▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾
１は前述の通りであり、ｊは０〜２の整数である）、▲数式
、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾１及びｍは前述の
通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ
＾３はアルキル基又はアルコキシ基であり、ｉは１〜３の整数である
）、 ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾４はハロゲ
ン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ
基又は置換されてもよいアルキルチオ基であり、ｈは０
〜３の整数である｝、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１及びｈは前
述の通りである）又は▲数式、化学式、表等があります▼基で
ある）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｚ＾２はハロゲン
原子で置換されてもよいアルキレン基である）であり、Ｂはアミノ基又
はイソシアネート基であり、ＡとＢは互いに異なり、但
し、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼基の場合、Ｂはアミノ基である。〕で表わされる化合物とを反応させること
を特徴とする一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（式中、Ｘは前述の通りである）で表わされる２−ニトロベンゾイルウレア系化合物の製
造方法。
（３）請求項１に記載の化合物を有効成分として含有す
る抗癌剤。
（４）一般式：Ｂ−Ｊ・・・（Ｖ）〔式中、Ｊは▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｙ
はハロゲン原子、ニトロ基、置換されてもよいアルキル基、置換され
てもよいアルコキシ基又は置換されてもよいアルキルチ
オ基であり、ｇは１〜４の整数であり、Ｚ＾３は▲数式
、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾１はハロゲン原子、ニトロ基又は置換されてもよいアルキル基であ
り、ｊは０〜２の整数である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾１及びｍは
前述の通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ
＾３はアルキル基又はアルコキシ基であり、ｉは１〜３の整数である
）、▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾４はハ
ロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい
アルコキシ基又は置換されてもよいアルキ▲数式、化学
式、表等があります▼基であり、ｈは０〜３の整数であ
る）、▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾１及
びｈは前述の通りである）又は▲数式、化学式、表等があります▼基で
ある）又は ▲数式、化学式、表等があります▼基であり、Ｂはアミ
ノ基またはイソシアネート基であり、但しＪが ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｙ、ｇ、Ｒ＾１
及びｈは前述の通り）の場合Ｂはアミノ基である〕で表わ
される化合物。