JPS6259264A - ５−ピリミジンカルボキサミド、それらの製造法およびそれらからなる医薬組成物 - Google Patents
５−ピリミジンカルボキサミド、それらの製造法およびそれらからなる医薬組成物Info
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- JPS6259264A JPS6259264A JP61093171A JP9317186A JPS6259264A JP S6259264 A JPS6259264 A JP S6259264A JP 61093171 A JP61093171 A JP 61093171A JP 9317186 A JP9317186 A JP 9317186A JP S6259264 A JPS6259264 A JP S6259264A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規５−ピリミジンカルボキサミド類、なら
びにそれらの薬理的に受容しうる付加塩およびヌクレオ
シドに関する。更に詳しくは、本発明は、抗白血病活性
を肩する新規５−ピリミジンカルボキサミＰ誘導体、そ
の治療的Ｍ効成分として該誘導体會含肩する医薬組成物
、ならびに哺乳動物において白血病の退縮全誘導するた
めのその使用方法に関する。
びにそれらの薬理的に受容しうる付加塩およびヌクレオ
シドに関する。更に詳しくは、本発明は、抗白血病活性
を肩する新規５−ピリミジンカルボキサミＰ誘導体、そ
の治療的Ｍ効成分として該誘導体會含肩する医薬組成物
、ならびに哺乳動物において白血病の退縮全誘導するた
めのその使用方法に関する。
本発明の新規置換５−ピリミジンカルがキサミドならび
にそれらの薬理的に受容しうる付加塩は、次式 〔式中、 Ｒ１は水素、ま′ｆｃは炭素原子１から４個まで全Ｍす
るアルコキシ基であり； Ｒ２は水素、または炭水化物残基であり；Ｒ３およびＲ
４は水素であり、あるいはＲ１が水素であるとぎ、Ｒ３
またはＲ番の１つはフッ素でありうる〕全Ｍする。
にそれらの薬理的に受容しうる付加塩は、次式 〔式中、 Ｒ１は水素、ま′ｆｃは炭素原子１から４個まで全Ｍす
るアルコキシ基であり； Ｒ２は水素、または炭水化物残基であり；Ｒ３およびＲ
４は水素であり、あるいはＲ１が水素であるとぎ、Ｒ３
またはＲ番の１つはフッ素でありうる〕全Ｍする。
付加塩は、各種の薬理的に受容しうる有機および無機の
塩形成剤で形成しうる。かくして、石川な付加塩は、有
機酸全１当量のたとえば、トリエチルアミンまたはＮ−
メチルグルカミンのような有機アミン、ならびにナトリ
ウム、カリウム等のような無機カチオンと混合すること
により形成しうる。本発明の有機酸の付加塩は、一般に
、極性溶媒たとえは水、メタノールおよびエタノール、
ならびに非極性有機溶媒たとえばジエチルエーテル、ベ
ンゼン、トルエン等の両方に比較的不溶性の結晶性固体
である。それらはアプロチック溶媒たとえばジメチルホ
ルムアミドおよびジメチルスルホキサイドにいくらか俗
解性である。
塩形成剤で形成しうる。かくして、石川な付加塩は、有
機酸全１当量のたとえば、トリエチルアミンまたはＮ−
メチルグルカミンのような有機アミン、ならびにナトリ
ウム、カリウム等のような無機カチオンと混合すること
により形成しうる。本発明の有機酸の付加塩は、一般に
、極性溶媒たとえは水、メタノールおよびエタノール、
ならびに非極性有機溶媒たとえばジエチルエーテル、ベ
ンゼン、トルエン等の両方に比較的不溶性の結晶性固体
である。それらはアプロチック溶媒たとえばジメチルホ
ルムアミドおよびジメチルスルホキサイドにいくらか俗
解性である。
他方、Ｒ２が膨化水素残基であるとき、それはフラノシ
ル（たとえば、りがフラノシル）、ピラノシル（たとえ
は、アラビノピラノシル、グルコピラノシルまたはガラ
クトピラノシル）、それらのデオキシ誘導体、あるいは
それらの脂肪族同族体（たとえば、それらのアルコキシ
およびアルキル部分の各々に炭素原子２から１２個會Ｍ
するヒドロキシアルコキシアルキルまたはポリヒドロキ
シアルキル基、たとえば２−ヒドロキシエトキシメチル
または２．３−ジヒドロキシプロピル）でありうる。こ
こに使用される“炭水化物残基”なる語は、ピリミジン
ヌクレオシドまたはプソイドヌクレオシＰ全形成するそ
れら環状および非環状基、たとえば上記に特定しｆｃ環
状および非環状基の両方を包含する物質會示すことを意
図している。
ル（たとえば、りがフラノシル）、ピラノシル（たとえ
は、アラビノピラノシル、グルコピラノシルまたはガラ
クトピラノシル）、それらのデオキシ誘導体、あるいは
それらの脂肪族同族体（たとえば、それらのアルコキシ
およびアルキル部分の各々に炭素原子２から１２個會Ｍ
するヒドロキシアルコキシアルキルまたはポリヒドロキ
シアルキル基、たとえば２−ヒドロキシエトキシメチル
または２．３−ジヒドロキシプロピル）でありうる。こ
こに使用される“炭水化物残基”なる語は、ピリミジン
ヌクレオシドまたはプソイドヌクレオシＰ全形成するそ
れら環状および非環状基、たとえば上記に特定しｆｃ環
状および非環状基の両方を包含する物質會示すことを意
図している。
本発明の５−カルがキサミドは、上記式に説明された形
、あるいは任意のその互変異性形で存在しうる。理解の
容易さのために、本発明の化合物は、ここでは上記式に
示される形においてのみ説明するが、それらの互変異性
体、あるいは互変異性混合ｗ’ｅ包含することか理解さ
れるであろう。
、あるいは任意のその互変異性形で存在しうる。理解の
容易さのために、本発明の化合物は、ここでは上記式に
示される形においてのみ説明するが、それらの互変異性
体、あるいは互変異性混合ｗ’ｅ包含することか理解さ
れるであろう。
本発明の５−ピリミジンカルボキサミド類は、一般に、
４．６−シヒドロキシピリミジンまたは適当な４，６−
シヒドロキクー２−アルコキシピリミジン全フェニルイ
ソシアネートまたは適当に置換されたフェニルイソシア
ネートと、溶媒または分散媒質、たとえばジメチルスル
ホキサイド、ピリジン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン、ジメチルアセトアミド、スルホラン、
テトラヒドロチオフェンオキサイド、アセトニトリル、
またはトリエチルアミンのような第三級アミンの存在に
おいて反応させることにより製造しうる。ピリミジン対
フェニルインシアネート反応体のモル比率は、約２：１
から１：２までの範囲内でありえ、そして好ましくは１
．１ ： １から１：１．１までであり、理論当量比率
で一般に充分である。反応は約００から２［］０°Ｃま
で、通常的２４°から１６０℃までの間の温度で行いえ
；多くの場合、反応は約８０°から１ ［１０’Ｏまで
の温度で全くよく進行する。５−カルボキサミド類の形
成は、約０．５から６時間′まで、そして通常的２から
４時間までの反１６時間で実質的に完了する。
４．６−シヒドロキシピリミジンまたは適当な４，６−
シヒドロキクー２−アルコキシピリミジン全フェニルイ
ソシアネートまたは適当に置換されたフェニルイソシア
ネートと、溶媒または分散媒質、たとえばジメチルスル
ホキサイド、ピリジン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン、ジメチルアセトアミド、スルホラン、
テトラヒドロチオフェンオキサイド、アセトニトリル、
またはトリエチルアミンのような第三級アミンの存在に
おいて反応させることにより製造しうる。ピリミジン対
フェニルインシアネート反応体のモル比率は、約２：１
から１：２までの範囲内でありえ、そして好ましくは１
．１ ： １から１：１．１までであり、理論当量比率
で一般に充分である。反応は約００から２［］０°Ｃま
で、通常的２４°から１６０℃までの間の温度で行いえ
；多くの場合、反応は約８０°から１ ［１０’Ｏまで
の温度で全くよく進行する。５−カルボキサミド類の形
成は、約０．５から６時間′まで、そして通常的２から
４時間までの反１６時間で実質的に完了する。
別途に、５−ピリミジンカルボキサミド類は、１９８５
年２月８日に出願された係桟中の米国特許出願第６９９
．７７６号（５９３３ＫＯＮ Ｉ Ａ ）中に記載され
た対応の２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
類から、う坏−ニッケルでの還元によ１３１！！造しう
る。特に、フルオロフェニル−置換５− ｚ ＩＪ ミ
ジンカルボキサミド類は、かくして対応のＮ−（２−フ
ルオロフェニル）−およびＮ−（４−フルオロフェニル
）−置換２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
類から製造しうる。
年２月８日に出願された係桟中の米国特許出願第６９９
．７７６号（５９３３ＫＯＮ Ｉ Ａ ）中に記載され
た対応の２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
類から、う坏−ニッケルでの還元によ１３１！！造しう
る。特に、フルオロフェニル−置換５− ｚ ＩＪ ミ
ジンカルボキサミド類は、かくして対応のＮ−（２−フ
ルオロフェニル）−およびＮ−（４−フルオロフェニル
）−置換２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド
類から製造しうる。
２−アルコキシ−５−ピリミジンカルだキサミド類はま
た、０−アルキルプソイド尿素全適当に置換された２−
アロイルアミノプロパンジオン酸ジエステル（マロン酸
ジエステルを適当に置換された、または未置換のアリー
ルイソシアネートと反応させることにより製造）、たと
えば〔（フェニルアミノ）カルボニル〕プロパンジオン
酸ジエステルと反応させ、そして生成物全分離および回
収することにより製造しうる。
た、０−アルキルプソイド尿素全適当に置換された２−
アロイルアミノプロパンジオン酸ジエステル（マロン酸
ジエステルを適当に置換された、または未置換のアリー
ルイソシアネートと反応させることにより製造）、たと
えば〔（フェニルアミノ）カルボニル〕プロパンジオン
酸ジエステルと反応させ、そして生成物全分離および回
収することにより製造しうる。
本発明の新規化合物は、血液悪性化、たとえば白血病の
退縮ｋｎ導するのに有用な細胞毒性剤である。それらは
単独で、あるいはそれら目的に活性の他の化学療法剤と
の組合せにおいて使用しうる。ここに使用される１退縮
（ｒｅｇｒθ５ｓｉｏｎ ）”および′■害（１ｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎ ）″なる詔は、治療の不存在における疾
病の過程と比較して、悪性腫瘍の生長または疾病の他の
顕示全停止または遅延させることを意味する。
退縮ｋｎ導するのに有用な細胞毒性剤である。それらは
単独で、あるいはそれら目的に活性の他の化学療法剤と
の組合せにおいて使用しうる。ここに使用される１退縮
（ｒｅｇｒθ５ｓｉｏｎ ）”および′■害（１ｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎ ）″なる詔は、治療の不存在における疾
病の過程と比較して、悪性腫瘍の生長または疾病の他の
顕示全停止または遅延させることを意味する。
約１２〜２００■／ｋｇ、好ましくは約２５〜１００〜
１ｋｇ体ｌの範囲内の量におけるマウスに対する新規置
換５−カルボキサミド類の投与は、白血病の退縮の誘導
において有効と記められた。
１ｋｇ体ｌの範囲内の量におけるマウスに対する新規置
換５−カルボキサミド類の投与は、白血病の退縮の誘導
において有効と記められた。
仙、の犬ぎさの哺乳動物についての用］゛と種族との相
互関係は、フライライヒ（Ｅ、Ｔ、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ
）等により記載されている〔クアンテタテイプ・コン
パリソン・オプ・トキシシテイ・オプ・アンチーキャン
ザー・エイジエンッ・インーマウス響ラット・ハムスタ
ー・ドッグ・モンキー・アント−マン、キャンサー・ケ
モセラビー（ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖθＣｏｍｐａｒｉ
ｓｏｎ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ Ａｎｔｉ−Ｃ
ａｎｃｅｒＡｇｅｎｔｓ ｉｎ ＭｏｕＢｅ 、
Ｒａｔ 、 Ｈａｍ８ｔｅｒ 、
Ｄｏｇ 。
互関係は、フライライヒ（Ｅ、Ｔ、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ
）等により記載されている〔クアンテタテイプ・コン
パリソン・オプ・トキシシテイ・オプ・アンチーキャン
ザー・エイジエンッ・インーマウス響ラット・ハムスタ
ー・ドッグ・モンキー・アント−マン、キャンサー・ケ
モセラビー（ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖθＣｏｍｐａｒｉ
ｓｏｎ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ Ａｎｔｉ−Ｃ
ａｎｃｅｒＡｇｅｎｔｓ ｉｎ ＭｏｕＢｅ 、
Ｒａｔ 、 Ｈａｍ８ｔｅｒ 、
Ｄｏｇ 。
Ｍｏｎｋｅｙ ａｎｄ、 Ｍａｎ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ）、レグ（Ｒｅｇ、 ） ５
０、Ｎｏ、 ４，２１９〜２４４．１９６６年５月〕り 投薬水準は、もちろん、最適治療応答を提供するように
調節しうる。たとえば、いくつかに分割された用量が１
日に投与でき、あるいは用量は、治療状況の急迫により
指示される如く、比例して減少しうる。
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ）、レグ（Ｒｅｇ、 ） ５
０、Ｎｏ、 ４，２１９〜２４４．１９６６年５月〕り 投薬水準は、もちろん、最適治療応答を提供するように
調節しうる。たとえば、いくつかに分割された用量が１
日に投与でき、あるいは用量は、治療状況の急迫により
指示される如く、比例して減少しうる。
活性化合物は、適当には、非経口的、腹腔内、静肱内ま
たは経口的に投与しうる。本活性化合物の溶液または分
散液は、水中で製造でき、適当には界面活性剤、たとえ
ばヒドロキシプロピルセルロースと混合される。分散液
はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール類
およびそれらの混合物中、ならびに油中で製造できる。
たは経口的に投与しうる。本活性化合物の溶液または分
散液は、水中で製造でき、適当には界面活性剤、たとえ
ばヒドロキシプロピルセルロースと混合される。分散液
はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール類
およびそれらの混合物中、ならびに油中で製造できる。
通常の貯蔵および使用条件下に、それら製剤は、微生物
の生育に防止１−るために防腐剤全含Ｍする。
の生育に防止１−るために防腐剤全含Ｍする。
注射用に適当な医薬形は、滅菌した水性の溶液または分
散液、および滅菌した注射溶液または分散液の用時製造
のための滅菌粉末を包含する。そのような使用のために
形は滅菌でなけれはならず、そして容易なシリンガビリ
テイ（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔ７）を提供するのに必
要な範囲で流動性でなけれはならない。それは製造およ
び貯蔵の条件下に安定でなければならす、そして微生物
、たとえば細菌およびカビの汚染作用に対し保護されな
けれはならない。
散液、および滅菌した注射溶液または分散液の用時製造
のための滅菌粉末を包含する。そのような使用のために
形は滅菌でなけれはならず、そして容易なシリンガビリ
テイ（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔ７）を提供するのに必
要な範囲で流動性でなけれはならない。それは製造およ
び貯蔵の条件下に安定でなければならす、そして微生物
、たとえば細菌およびカビの汚染作用に対し保護されな
けれはならない。
担体は、たとえは水、エタノール、ポリオール（ｆｃ、
トエハ、クリセロール、プロピレングリコール、および
液体ポリエチレングリコール等）、それらの適当な混合
物、および植物油全含有する溶媒まｆｃは分散媒質であ
りうる。適当な流動性が、たとえば、レシチンのような
被覆の使用により、分散液の場合必要な粒子サイズの維
持により、および界面活性剤の使用により維持しうる。
トエハ、クリセロール、プロピレングリコール、および
液体ポリエチレングリコール等）、それらの適当な混合
物、および植物油全含有する溶媒まｆｃは分散媒質であ
りうる。適当な流動性が、たとえば、レシチンのような
被覆の使用により、分散液の場合必要な粒子サイズの維
持により、および界面活性剤の使用により維持しうる。
微生物の作用の防止は、各種抗菌および抗カビ剤、たと
えはパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビ
ン酸、チメロサール等により、確実となしうる。多くの
場合、等張化剤、たとえば糖または塩化ナトリウム全投
薬形中に包含するのが好ましい。注射製剤の延長された
吸収が、吸収を遅延させる薬剤、たとえばアルミニウム
モノステアレートおよびゼラチンをそれに合体すること
によりもたらされう・る。
えはパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビ
ン酸、チメロサール等により、確実となしうる。多くの
場合、等張化剤、たとえば糖または塩化ナトリウム全投
薬形中に包含するのが好ましい。注射製剤の延長された
吸収が、吸収を遅延させる薬剤、たとえばアルミニウム
モノステアレートおよびゼラチンをそれに合体すること
によりもたらされう・る。
滅菌注射溶液は、適当な的媒中に活性化合物？、必要に
応じ上記に列挙した各種の他の成分との混合において合
体し、引続いて滅菌濾過することによ！ｌｌ製造される
。一般に、分散液は、滅菌した活性物質を、分散化媒質
および任意の他の必要な成分奮含有する滅菌担体中に合
体することにより製造される。他方、滅菌注射溶液を製
造するために滅菌粉末が使用されるときには、所望成分
の滅菌濾過した溶液ケ真空乾燥または凍結乾燥に付し瓜
任奪の付加的所望成分全加えた活性成分の粉末全生成さ
せるのが好ましい。
応じ上記に列挙した各種の他の成分との混合において合
体し、引続いて滅菌濾過することによ！ｌｌ製造される
。一般に、分散液は、滅菌した活性物質を、分散化媒質
および任意の他の必要な成分奮含有する滅菌担体中に合
体することにより製造される。他方、滅菌注射溶液を製
造するために滅菌粉末が使用されるときには、所望成分
の滅菌濾過した溶液ケ真空乾燥または凍結乾燥に付し瓜
任奪の付加的所望成分全加えた活性成分の粉末全生成さ
せるのが好ましい。
ここに使用する６医薬的に受容しうる実質的に無毒の担
体または賦形薬″は、溶媒、分散媒質、被覆、抗菌およ
び抗カビ剤、等張化および吸収遅延剤等を包含する。医
薬活性物質のための担体または賦形薬としてのそのよう
な媒質および薬剤の使用は、この技術分野においてよく
知られている。
体または賦形薬″は、溶媒、分散媒質、被覆、抗菌およ
び抗カビ剤、等張化および吸収遅延剤等を包含する。医
薬活性物質のための担体または賦形薬としてのそのよう
な媒質および薬剤の使用は、この技術分野においてよく
知られている。
任意の通常の媒質またｔゴ薬剤が活性物質と非相容性、
または毒性である場合を除き、本発明の治療製剤中にお
けるその使用は期待される。補助活性物質がまた、治療
組成物中に合体しうる。
または毒性である場合を除き、本発明の治療製剤中にお
けるその使用は期待される。補助活性物質がまた、治療
組成物中に合体しうる。
本発明の組成物は、投与の容易さおよび用量の均一性の
ために単位投薬形に製剤化するのが有利である。ここに
使用される単位投薬形は、治療される哺乳動物対象に単
一投薬としての使用に適当な物理的に分離した単位を示
し；各単位は、必要な医薬的に受容しうる担体との結合
において、所望の治療効果ケ導くために計算された活性
成分の所定曾全含Ｍする。単位投薬形のための仕様書は
（ａｌ活性物質の独特の特徴および達成されるべき特定
の治療効果、ならびにＴｌ））過多の細胞毒性副作用な
しに、疾病状態全肩する生物対象における疾病の治療の
ためにそのような活性物質を混合する技術に固有の制限
により指図されそして直接依存する。
ために単位投薬形に製剤化するのが有利である。ここに
使用される単位投薬形は、治療される哺乳動物対象に単
一投薬としての使用に適当な物理的に分離した単位を示
し；各単位は、必要な医薬的に受容しうる担体との結合
において、所望の治療効果ケ導くために計算された活性
成分の所定曾全含Ｍする。単位投薬形のための仕様書は
（ａｌ活性物質の独特の特徴および達成されるべき特定
の治療効果、ならびにＴｌ））過多の細胞毒性副作用な
しに、疾病状態全肩する生物対象における疾病の治療の
ためにそのような活性物質を混合する技術に固有の制限
により指図されそして直接依存する。
白血病の退縮は、たとえば５ま−ｆｃは１０日間、ある
いはそれ以上長い毎日投薬の使用により達成しうる。多
数回投薬、または任意の所望の時間基準での投薬がまた
使用できる。治療的活性成分は、かくして、細胞毒性性
質の過多に有害な副作用の不存在において、白血病の退
縮および更に先への生育の阻害ケ助けるのに充分な量に
おいて投与される。
いはそれ以上長い毎日投薬の使用により達成しうる。多
数回投薬、または任意の所望の時間基準での投薬がまた
使用できる。治療的活性成分は、かくして、細胞毒性性
質の過多に有害な副作用の不存在において、白血病の退
縮および更に先への生育の阻害ケ助けるのに充分な量に
おいて投与される。
この５−カルボキサミｒ＠の中で好ましいものは、６．
４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−フェ
ニル−５−ピリミジンカルだキサミド；６．４−ジヒド
ロ−６−ヒＰロキシー２−メトキシ−４−オキソ−Ｎ−
フェニル−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−（４−
フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−５−ピリミジン−カルボキサミド；およびＮ−（２
−フルオロフェニル）−５，４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−５−ピリミジンカルボキサミドである。
４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−フェ
ニル−５−ピリミジンカルだキサミド；６．４−ジヒド
ロ−６−ヒＰロキシー２−メトキシ−４−オキソ−Ｎ−
フェニル−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−（４−
フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−５−ピリミジン−カルボキサミド；およびＮ−（２
−フルオロフェニル）−５，４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−５−ピリミジンカルボキサミドである。
それら化合物の製造および試験する以下の特定の実施例
に関連して、本発明ｔより詳細に記駅する。
に関連して、本発明ｔより詳細に記駅する。
例 １
譲水性水酩・化アンモニウム（４００ｄ）および水（４
００ｕｒｌ ） ｙ＜、上記共係属中の米国特許出願第
６９９．７７６号の例１に記載された如くに製造した１
、２．３．４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オ
キソ−Ｎ−フェニル−２−チオキソ−５−ピリミジンカ
ルボキサミド（１３，２，９）に加えた。このピリミジ
ンは溶解した。この溶液に水中のラネーニッケル（１０
ｇ）の泥Ｆ 物’ｃ加え７ｊｏ寺；濁物を撹拌しつつ、
４時間緩和に還流した。
００ｕｒｌ ） ｙ＜、上記共係属中の米国特許出願第
６９９．７７６号の例１に記載された如くに製造した１
、２．３．４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オ
キソ−Ｎ−フェニル−２−チオキソ−５−ピリミジンカ
ルボキサミド（１３，２，９）に加えた。このピリミジ
ンは溶解した。この溶液に水中のラネーニッケル（１０
ｇ）の泥Ｆ 物’ｃ加え７ｊｏ寺；濁物を撹拌しつつ、
４時間緩和に還流した。
それケ冷却し、そして生成＃＋！／ＩＪおよび煎機物か
らなる固体葡希塩酊１゛処理し、混合物全濾過し、そし
てし１体ｆｆ ２ Ｎ水酸化ナトリウム両港で抽出し、
そして濾過した。つい′″ＣＣ痣液塩酸で酸性化し、生
成し７ヒ沈澱を水性水酸化アンモニウムにｉｆ） Ｍ解
し、活憤−炭」、５よびセライトで精製し、そして希酸
でＰ）沈減した。固体ケ採取し、水で洗滌し、そして乾
燥した。ｔ［Ｊ ５．８ ＆ ｏ融点２ Ｄ Ｏ〜２
（１８°。
らなる固体葡希塩酊１゛処理し、混合物全濾過し、そし
てし１体ｆｆ ２ Ｎ水酸化ナトリウム両港で抽出し、
そして濾過した。つい′″ＣＣ痣液塩酸で酸性化し、生
成し７ヒ沈澱を水性水酸化アンモニウムにｉｆ） Ｍ解
し、活憤−炭」、５よびセライトで精製し、そして希酸
でＰ）沈減した。固体ケ採取し、水で洗滌し、そして乾
燥した。ｔ［Ｊ ５．８ ＆ ｏ融点２ Ｄ Ｏ〜２
（１８°。
マススベク）・ル２６１、計算値２６１；核磁気共鳴（
］）ＭＳＯ）、６，８〜７．７δ（芳香族ピーク）：８
．２８δ（２−水素原子） ； １１．８δ（交換しつ
るプロトン）。
］）ＭＳＯ）、６，８〜７．７δ（芳香族ピーク）：８
．２８δ（２−水素原子） ； １１．８δ（交換しつ
るプロトン）。
例 ２
６．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−４
−オキソ−Ｎ−フェニル−５−ピリミジン乾燥ジメチル
スルホキサイド中の４，６−シヒドロキシー２−メトキ
シ−ピリミジン（６ｇ）のｍ液に、トリエチルアミン（
５，９ｍｔ）ｉ加えた。
−オキソ−Ｎ−フェニル−５−ピリミジン乾燥ジメチル
スルホキサイド中の４，６−シヒドロキシー２−メトキ
シ−ピリミジン（６ｇ）のｍ液に、トリエチルアミン（
５，９ｍｔ）ｉ加えた。
溶液”ｋ６０’にもっていき、そしてフェニルイソシア
ネート（５，！ｉ’ ）を加えた；ｍ液全８０〜９０°
に２時間維持し、冷却し、そして水金ゆつくジ加えて沈
Ｒ全生じさせた。
ネート（５，！ｉ’ ）を加えた；ｍ液全８０〜９０°
に２時間維持し、冷却し、そして水金ゆつくジ加えて沈
Ｒ全生じさせた。
生成物が灰白色固体として得られた、融点１６４〜１６
８°。
８°。
元素分析値： ＣｘｚＨｘｘＮ、ＳＯ４として計算値：
Ｃ５５，１７％ ｆ（４，２１％ Ｎ １６．［］
９チ測定値： Ｃ５４，８４％ Ｈ４，１７％ Ｎ １
５．８５チマススペクトル、計算値２６１、測定値２６
１゜核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ） 、； ３．９
３δ（シングレット、インテグラル３ ） ； ７．１
〜７．７δ（巾広いコンプレックスシングレット、イン
テグラル６ ） ； １４．２δ（巾広いシングレット
、インテグラル１）。
Ｃ５５，１７％ ｆ（４，２１％ Ｎ １６．［］
９チ測定値： Ｃ５４，８４％ Ｈ４，１７％ Ｎ １
５．８５チマススペクトル、計算値２６１、測定値２６
１゜核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ） 、； ３．９
３δ（シングレット、インテグラル３ ） ； ７．１
〜７．７δ（巾広いコンプレックスシングレット、イン
テグラル６ ） ； １４．２δ（巾広いシングレット
、インテグラル１）。
例 ６
サミド
換水性アンモニア＜２Ｃ３Ｃ３ｍｔ）および水（２００
ｒｎｌ ）の混合物に、出発物質Ｎ−（２・−フルオロ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
ロキシ−４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカ
ルボキサミド７．２ ｇ（その製造が上記共係属中の米
国特許出願第６９９，７７６号、例１に記載されている
同族化合物におけると同じ方法で製造）會加えた。これ
に、ラネーニッケル（２６ｇ）會加えた。懸濁物を６時
間、緩和に加熱（８０〜９０°Ｃ）し、そして冷却した
。強塩酸を反応混合物が充分に酸性になるまで加え、そ
してラネーニッケルが溶解しはじめた。水素の発生がな
くなったとぎ、固体？採取し、フィルターケーキ全水お
よびエタノールで洗滌し、ついでエタノール（５０ｍ／
）に再懸濁した。ついで懸濁ｖｌＪ全沸騰近くまでもっ
ていった。固体全採取し、少量のエタソールおよびエチ
ルエーテルで洗滌し、そして乾燥した。この製剤は、２
４０°Ｃおよびそれ以上で分解しはつきりしｆｃ融点を
石しない灰色粉末４．２９を生成した。核磁気共鳴およ
びマススペクトルは、期待した栴造と一致した。
ｒｎｌ ）の混合物に、出発物質Ｎ−（２・−フルオロ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
ロキシ−４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカ
ルボキサミド７．２ ｇ（その製造が上記共係属中の米
国特許出願第６９９，７７６号、例１に記載されている
同族化合物におけると同じ方法で製造）會加えた。これ
に、ラネーニッケル（２６ｇ）會加えた。懸濁物を６時
間、緩和に加熱（８０〜９０°Ｃ）し、そして冷却した
。強塩酸を反応混合物が充分に酸性になるまで加え、そ
してラネーニッケルが溶解しはじめた。水素の発生がな
くなったとぎ、固体？採取し、フィルターケーキ全水お
よびエタノールで洗滌し、ついでエタノール（５０ｍ／
）に再懸濁した。ついで懸濁ｖｌＪ全沸騰近くまでもっ
ていった。固体全採取し、少量のエタソールおよびエチ
ルエーテルで洗滌し、そして乾燥した。この製剤は、２
４０°Ｃおよびそれ以上で分解しはつきりしｆｃ融点を
石しない灰色粉末４．２９を生成した。核磁気共鳴およ
びマススペクトルは、期待した栴造と一致した。
例 ４
サミトぎ
製水性アンモニア（２００ｍＬ）および水（２００ｍｔ
）の混合物に、出発物質Ｎ−（４−フルオロフェニル
）−１，２，５，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−
４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサ
ミド７．２．！９（その製造が米国特許出願第６９９．
７７６号の例１に記載されている同族化合物におけると
同じ方法で製造）全加えた。これに、ラネーニッケル（
２６ｇ）？加えた。
）の混合物に、出発物質Ｎ−（４−フルオロフェニル
）−１，２，５，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−
４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキサ
ミド７．２．！９（その製造が米国特許出願第６９９．
７７６号の例１に記載されている同族化合物におけると
同じ方法で製造）全加えた。これに、ラネーニッケル（
２６ｇ）？加えた。
懸濁？！ｌ全６時間、緩和に加熱（８０〜９０°Ｏ）Ｌ
、ついで冷却した。強塩酸會、反応混合物が充分に酸性
になるまで加え、そしてラネーニッケルは溶解しはじめ
た。水素の発生がなくなったとき、固体全採取し、フィ
ルターケーキ會水およびエタノールで洗滌し、ついでエ
タノール（５０ｍｌ）ＫＭ懸濁した。懸濁’ｍ會ついで
沸騰近くにもっていった。固体全採取し、少量のエタノ
ールおよびエチルエーテルで洗滌し、そして乾燥しｆｃ
。収量は、２４０℃およびそれ以上で分解しはつきジし
た融点’ｔ［しない灰色粉末４．２ｇでありｆｃ。核磁
気共鳴およびマススペクトルは、期待した構造に一致し
た。
、ついで冷却した。強塩酸會、反応混合物が充分に酸性
になるまで加え、そしてラネーニッケルは溶解しはじめ
た。水素の発生がなくなったとき、固体全採取し、フィ
ルターケーキ會水およびエタノールで洗滌し、ついでエ
タノール（５０ｍｌ）ＫＭ懸濁した。懸濁’ｍ會ついで
沸騰近くにもっていった。固体全採取し、少量のエタノ
ールおよびエチルエーテルで洗滌し、そして乾燥しｆｃ
。収量は、２４０℃およびそれ以上で分解しはつきジし
た融点’ｔ［しない灰色粉末４．２ｇでありｆｃ。核磁
気共鳴およびマススペクトルは、期待した構造に一致し
た。
例１〜４の試験化合物および類似構造の他の置換５−ぎ
りミジンカルボキサミド類の検体會、靜詠内移植Ｌ１２
１０白血病〔ジエー・ナッル・キャンサーーインスト（
Ｊ、１Ｊａｔ Ｉ Ｃａｎｃｅｒ工ｎｅｔ、）、１３（
５）：１３２８（１９５３）］に対する化合物の効果を
決定するために、ナショナル・キサンサー・インスチチ
ュート・テスト−プロトコール（’Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃａｎｃｅｒ工ｎ５ｔｉｔｕｔｅ ｔｅｓｔ ｐｒｏｔ
ｏｃｏ１３ＬＥ３１（エヌ・シー・アイ・プロトコール
（ＮＣ工Ｐｒｏｔｏｃｏｌ ） １．１００、キャンサ
ー・ケモセラビー・レボーツ（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｐｏｒｔｓ ）、６部、３巻、２
号、１９７２年９月〕り従い、インビボで試験した。各
試験は、６ＤＢＡ／２マウスにおける白血病細胞の移植
、１実験当９１つの性、最低体重１８ｇの雄マウスおよ
び最低体１１ｆ１７．！９の雌マウス全包含し、試験動
物のすべては６．ｉ９重量範囲内にあった。試験化合物
は希釈腹水０．１ ｍ／ （１投薬当り１０５細胞）に
おいて、腹腔内注射により投与し、腫瘍移植の１日後に
開始し、そして９日間毎日継続した。
りミジンカルボキサミド類の検体會、靜詠内移植Ｌ１２
１０白血病〔ジエー・ナッル・キャンサーーインスト（
Ｊ、１Ｊａｔ Ｉ Ｃａｎｃｅｒ工ｎｅｔ、）、１３（
５）：１３２８（１９５３）］に対する化合物の効果を
決定するために、ナショナル・キサンサー・インスチチ
ュート・テスト−プロトコール（’Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃａｎｃｅｒ工ｎ５ｔｉｔｕｔｅ ｔｅｓｔ ｐｒｏｔ
ｏｃｏ１３ＬＥ３１（エヌ・シー・アイ・プロトコール
（ＮＣ工Ｐｒｏｔｏｃｏｌ ） １．１００、キャンサ
ー・ケモセラビー・レボーツ（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｐｏｒｔｓ ）、６部、３巻、２
号、１９７２年９月〕り従い、インビボで試験した。各
試験は、６ＤＢＡ／２マウスにおける白血病細胞の移植
、１実験当９１つの性、最低体重１８ｇの雄マウスおよ
び最低体１１ｆ１７．！９の雌マウス全包含し、試験動
物のすべては６．ｉ９重量範囲内にあった。試験化合物
は希釈腹水０．１ ｍ／ （１投薬当り１０５細胞）に
おいて、腹腔内注射により投与し、腫瘍移植の１日後に
開始し、そして９日間毎日継続した。
試験動物全秤量し、そして生存動物會６０日の試験期間
中、正規の基準で記録した。処理および対照動物につい
ての生存時間の比率（’Ｉ’／Ｃ）’にパーセントとし
て決定した。
中、正規の基準で記録した。処理および対照動物につい
ての生存時間の比率（’Ｉ’／Ｃ）’にパーセントとし
て決定した。
試験は、各試験化合物につき得られた結果に依存し、種
々の用量水準で行った。少くとも１２５チの初期Ｔ ／
Ｃ値が活性全実証するために必要であることが、３Ｌ
１ｉｉ３１試験系において統計的に決定され、他方１２
５チと等しいがまたはそれ以上の再現性Ｔ／ｃは更に先
の研究全保証する。
々の用量水準で行った。少くとも１２５チの初期Ｔ ／
Ｃ値が活性全実証するために必要であることが、３Ｌ
１ｉｉ３１試験系において統計的に決定され、他方１２
５チと等しいがまたはそれ以上の再現性Ｔ／ｃは更に先
の研究全保証する。
１５０チまたはそれ以上の再現性Ｔ／Ｃは有意に活性と
考えられる。
考えられる。
試験結果全表１に要約する：
更に他の対照化合物、６，４−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−オキソ−Ｎ−フェニル−５−ピリミジンチオカ
ルボキザミド（対照Ｔ）′Ｉｆ：、上記の如くろｒ、
ｇ ３１プロトコールにより試験した。
シ−６−オキソ−Ｎ−フェニル−５−ピリミジンチオカ
ルボキザミド（対照Ｔ）′Ｉｆ：、上記の如くろｒ、
ｇ ３１プロトコールにより試験した。
本化合物、例１の化合物のチオ同族体は、インビボで不
活性と認められた。それは次の活性を示した： ３部ｇ３１試験方式下に、例１〜４の化合物のすべてに
、その先の研児ケ保証する再現性抗白血病活性（Ｔ／Ｃ
％〉１２５％）を示した。
活性と認められた。それは次の活性を示した： ３部ｇ３１試験方式下に、例１〜４の化合物のすべてに
、その先の研児ケ保証する再現性抗白血病活性（Ｔ／Ｃ
％〉１２５％）を示した。
３ＬＥ３１Ｎ験に加火て、例６の化合物は、ナショナル
・キャンサー〇インスチチュートψゾロトコールズ（Ｈ
ａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ、５ｔｉｔｕｔｅ
ｐｒｏｔｏｃｏ１ｓ ） ３ Ｐ ｓ ３１（腹腔内に
移植したＰ３８８白血病）および３ ＭＢＧ ５ （腎
臓下カプセル人乳癌ＭＸ−１異種組織移植）に従い、次
の如く試験した： 例乙の試験化合物の検体ケ、静詠内移植Ｐ６８８白血病
（アメリカン・ジャーナル・オプ・パツソロジ−（Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏ
ｇｙ ）、６６．６号、６０３＠、１９５７）に対する
化合物の効果を決定するために、ナショナル・キサンザ
ー・インスチチュート・テスト・プロトコール（１Ｊａ
ｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ
ｔθｓｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ）３ＰＳ３１［キ
ャンサー・ケモセラビー・レボーッ（Ｃａｎｃｅｒ Ｃ
ｈｅｍｏｔｈθｒａｐｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ ） 、３部
、６巻、２号、１９７２年９月〕り従い、インビボで試
験した。各試験は、６ＤＢＡ／２マウスにおける白血病
細胞の移植、１実験当９１つの性、最゛低１８ｇの体重
の雄マウスおよび最低１７ｇの体重の雌マウスヶ包含し
、試験動物の丁べては６ｇの重量範囲内であった。試験
化合物は、希釈した腹水（１投薬当り１０６細胞）のＱ
、ｌｌｌ＋７用量において腹腔内注射により投与し、腫
瘍移植の１日後に開始し、そして５日間毎日継続した。
・キャンサー〇インスチチュートψゾロトコールズ（Ｈ
ａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ、５ｔｉｔｕｔｅ
ｐｒｏｔｏｃｏ１ｓ ） ３ Ｐ ｓ ３１（腹腔内に
移植したＰ３８８白血病）および３ ＭＢＧ ５ （腎
臓下カプセル人乳癌ＭＸ−１異種組織移植）に従い、次
の如く試験した： 例乙の試験化合物の検体ケ、静詠内移植Ｐ６８８白血病
（アメリカン・ジャーナル・オプ・パツソロジ−（Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏ
ｇｙ ）、６６．６号、６０３＠、１９５７）に対する
化合物の効果を決定するために、ナショナル・キサンザ
ー・インスチチュート・テスト・プロトコール（１Ｊａ
ｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ
ｔθｓｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ）３ＰＳ３１［キ
ャンサー・ケモセラビー・レボーッ（Ｃａｎｃｅｒ Ｃ
ｈｅｍｏｔｈθｒａｐｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ ） 、３部
、６巻、２号、１９７２年９月〕り従い、インビボで試
験した。各試験は、６ＤＢＡ／２マウスにおける白血病
細胞の移植、１実験当９１つの性、最゛低１８ｇの体重
の雄マウスおよび最低１７ｇの体重の雌マウスヶ包含し
、試験動物の丁べては６ｇの重量範囲内であった。試験
化合物は、希釈した腹水（１投薬当り１０６細胞）のＱ
、ｌｌｌ＋７用量において腹腔内注射により投与し、腫
瘍移植の１日後に開始し、そして５日間毎日継続した。
試験動物を秤量し、そして生存動物全１日基準で３０日
の試験期間中記録した。試験および対照動物についての
生存時間の比率（Ｔ／’ｃ）ｒ、パーセントとして決定
した。
の試験期間中記録した。試験および対照動物についての
生存時間の比率（Ｔ／’ｃ）ｒ、パーセントとして決定
した。
＠験は、各種用情水準で行った。３Ｆ８３１試験方式試
験−て、少くとも１２０チに等しいかまたはそれ以上の
初期Ｔ ／ Ｃ値は、緩和な活性を実証するために必委
であることが決定された。１７５チまたはそれ以上の再
現性Ｔ ／ Ｃは、有意に活性と考えられる。例３の化
合物は、次の活性全示した： 用 量 Ｔ ／ Ｃ％ Ｔ
／ Ｃ％例６の化合物は、２５＋１１＆／ｌｆｉ’程度
の低い用量において、抗白血病活性（Ｔ／Ｃ％〉１２０
％）？示した。
験−て、少くとも１２０チに等しいかまたはそれ以上の
初期Ｔ ／ Ｃ値は、緩和な活性を実証するために必委
であることが決定された。１７５チまたはそれ以上の再
現性Ｔ ／ Ｃは、有意に活性と考えられる。例３の化
合物は、次の活性全示した： 用 量 Ｔ ／ Ｃ％ Ｔ
／ Ｃ％例６の化合物は、２５＋１１＆／ｌｆｉ’程度
の低い用量において、抗白血病活性（Ｔ／Ｃ％〉１２０
％）？示した。
例６の試験化合物の検体會、腎臓下カプセル人乳房腫瘍
（先立つ化学療法全党けなかった２９才の婦人の初期乳
房腫瘍から１９７４年に外科的外植）に対する化合物の
効果全決定するために、ナショナル・キャンサーｅイン
ステテユート中テスト命プロ） Ｏ−Ａ／ （Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ工ｎ５ｔｉｔｕｔｅｔｅｓｔ
ｐｒｏｔｏｃｏｌ） ３ ＭＢＧ ５ Ｃギャンサー拳
ケモセラビー−レボ−７（ＣａｕＣｅｒ Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒａｐｙＲｓｐｏｒｔｓ ）、６部、６巻、２号、
１９７２年９月〕り従い、インビボで試験した。各試験
は、無胸腺スイスまたは無胸腺不作為飼育マウスのいず
れかの腎臓の膜性被覆下の腫瘍断片の移植を包含した。
（先立つ化学療法全党けなかった２９才の婦人の初期乳
房腫瘍から１９７４年に外科的外植）に対する化合物の
効果全決定するために、ナショナル・キャンサーｅイン
ステテユート中テスト命プロ） Ｏ−Ａ／ （Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ工ｎ５ｔｉｔｕｔｅｔｅｓｔ
ｐｒｏｔｏｃｏｌ） ３ ＭＢＧ ５ Ｃギャンサー拳
ケモセラビー−レボ−７（ＣａｕＣｅｒ Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒａｐｙＲｓｐｏｒｔｓ ）、６部、６巻、２号、
１９７２年９月〕り従い、インビボで試験した。各試験
は、無胸腺スイスまたは無胸腺不作為飼育マウスのいず
れかの腎臓の膜性被覆下の腫瘍断片の移植を包含した。
試験群当りマウス６匹、および対照当９１２匹、１実験
当り１つの性であり、雄マウスは最低１８ｇの体重であ
り、そして酸マウスは最低１７１０体重を府し、そして
試験動物のすべては４ｇの体重範囲内にあった。試験化
合物は腹腔内注射で投与し、腫瘍移植の１日後に開始し
、そして４日毎に全部で６回の注射會繰返した。
当り１つの性であり、雄マウスは最低１８ｇの体重であ
り、そして酸マウスは最低１７１０体重を府し、そして
試験動物のすべては４ｇの体重範囲内にあった。試験化
合物は腹腔内注射で投与し、腫瘍移植の１日後に開始し
、そして４日毎に全部で６回の注射會繰返した。
試験化合？ｌ奮秤量し、そして死亡動＠を１１日の試験
期間中毎日記録した。処理および対照動物の平均腫瘍重
量変化の比率（Ｔ／ｃ）會、パーセントとして決定した
。
期間中毎日記録した。処理および対照動物の平均腫瘍重
量変化の比率（Ｔ／ｃ）會、パーセントとして決定した
。
試験は各種用量水準で行った。２０９６に等しいかまた
はそれ以下の初期Ｔ ／ Ｃが、この試験における緩和
な活性全実証するために必要であることが決定された。
はそれ以下の初期Ｔ ／ Ｃが、この試験における緩和
な活性全実証するために必要であることが決定された。
１０％に等しいかそれ以下の再現性Ｔ ／ Ｃは、Ｍ意
に活性と考えられる。例６の化合物は、次の活性會示し
た： 用ｆｊｋ Ｔ／Ｃ％ Ｔ／Ｃ
Ｔ。
に活性と考えられる。例６の化合物は、次の活性會示し
た： 用ｆｊｋ Ｔ／Ｃ％ Ｔ／Ｃ
Ｔ。
（す／＃） （繰返し）例ろの化
合物は、３ＭＧＢ５試験方式試験−て不活性と認められ
た。
合物は、３ＭＧＢ５試験方式試験−て不活性と認められ
た。
上記から、本発明に従えは、１つの穐類の新規置換５−
ぎりミジンカルボキサミド類が提供され、その中のもの
は白血病の退縮を誘導し、および（または）生育を阻害
することが認められる。本発明の治療的活性化合物の製
造および使用の方法において、各種の変化音なしうろこ
とは明らかであろう。従って、上記開示は、説明のため
のみであると考えられるべきであり、そして本発明の範
囲は、添付した特許請求の範囲に従って解釈されるべき
である。
ぎりミジンカルボキサミド類が提供され、その中のもの
は白血病の退縮を誘導し、および（または）生育を阻害
することが認められる。本発明の治療的活性化合物の製
造および使用の方法において、各種の変化音なしうろこ
とは明らかであろう。従って、上記開示は、説明のため
のみであると考えられるべきであり、そして本発明の範
囲は、添付した特許請求の範囲に従って解釈されるべき
である。
Claims (33)
- （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１は水素、または炭素原子１から４個までを有する
アルコキシ基であり； Ｒ＿２は水素、あるいはフラノシル、ピラノシル、グル
コピラノシルまたはガラクトピラノシルからなる群から
選択される炭水化物残基、それらのデオキシ誘導体、な
らびにそれらのアルコキシおよびアルキル部分の各々に
炭素原子２〜１２個を有するヒドロキシアルコキシアル
キルおよびポリヒドロキシアルキル基であり； Ｒ＿３およびＲ＿４は水素であり、あるいはＲ＿１が水
素であるとき、Ｒ＿３またはＲ＿４の１つはフッ素であ
りうる〕の５−ピリミジンカルボキサミド、およびそれ
らの薬理的に受容しうる付加塩。 - （２）Ｒ＿３およびＲ＿４の各々が水素である、特許請
求の範囲第１項の５−ピリミジンカルボキサミド。 - （３）Ｒ＿３またはＲ＿４の１つが水素であり、そして
他方がフッ素である、特許請求の範囲第１項の５−ピリ
ミジンカルボキサミド。 - （４）３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ
−Ｎ−フェニル−５−ピリミジンカルボキサミドである
、特許請求の範囲第１項の５−ピリミジンカルボキサミ
ド。 - （５）３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メトキ
シ−４−オキソ−Ｎ−フェニル−５−ピリミジンカルボ
キサミドである、特許請求の範囲第１項の５−ピリミジ
ンカルボキサミド。 - （６）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−５−ピリミジンカルボキサミドで
ある、特許請求の範囲第１項の５−ピリミジンカルボキ
サミド。 - （７）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−５−ピリミジンカルボキサミドで
ある、特許請求の範囲第１項の５−ピリミジンカルボキ
サミド。 - （８）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１は水素、または炭素原子１から４個までを有する
アルコキシ基であり； Ｒ＿２は水素、あるいはフラノシル、ピラノシル、グル
コピラノシルまたはガラクトピラノシル基からなる群か
ら選択される炭水化物残基、それらのデオキシ誘導体、
ならびにそれらのアルコキシおよびアルキル部分の各々
に炭素原子２〜１２個を有するヒドロキシアルコキシア
ルキルおよびポリヒドロキシアルキル基であり； Ｒ＿３およびＲ＿４は水素であり、あるいはＲ＿１が水
素であるとき、Ｒ＿３またはＲ＿４の１つはフッ素であ
りうる〕の５−ピリミジンカルボキサミド、およびそれ
らの薬理的に受容しうる付加塩の製造法において、４，
６−ジヒドロキシ−ピリミジンまたは適当には４，６−
ジヒドロキシ−２−アルコキシ−ピリミジンを、溶媒ま
たは分散媒質の存在において、フェニルイソシアネート
または適当に置換されたフェニルイソシアネートと反応
させることからなる方法。 - （９）４，６−ジヒドロキシ−ピリミジンまたは適当な
４，６−ジヒドロキシ−２−アルコキシ−ピリミジンを
フェニルイソシアネートまたは適当に置換されたフェニ
ルイソシアネートと、２：１から１：２までのモル比率
において反応させ、そして反応を０°から２００℃まで
の温度で行う、特許請求の範囲第８項の方法。 - （１０）該５−ピリミジンカルボキサミドのＲ＿３およ
びＲ＿４の各々が水素である、特許請求の範囲第８項の
方法。 - （１１）対応の２−チオキソ−５−ピリミジンカルボキ
サミドをラネ−ニッケルで還元することからなる、特許
請求の範囲第８項に示した式の５−ピリミジンカルボキ
サミドの製造法。 - （１２）対応のＮ−（２−フルオロフェニル）またはＮ
−（４−フルオロフェニル）置換２−チオキソ−５−ピ
リミジンカルボキサミドをラネ−ニッケルで還元するこ
とからなる、Ｒ＿３またはＲ＿４の１つが水素であり、
そして他方がフッ素である該５−ピリミジンカルボキサ
ミドの製造のための、特許請求の範囲第１１項の方法。 - （１３）対応のＮ−（２−フルオロフェニル）またはＮ
−（４−フルオロフェニル）−置換２−チオキソ−５−
ピリミジンカルボキサミドをラネ−ニッケルで還元する
ことからなる、特許請求の範囲第８項に示した式の５−
ピリミジンカルボキサミドの製造法。 - （１４）Ｏ−アルキルプソイド尿素を適当に置換された
２−アロイルアミノプロパンジオン酸ジエステルと反応
させることからなる、特許請求の範囲第８項に示した式
の２−アルコキシ−５−ピリミジンカルボキサミドの製
造法。 - （１５）３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−Ｎ−フェニル−５−ピリミジンカルボキサミドを製
造するための特許請求の範囲第８〜１１項の方法。 - （１６）３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メト
キシ−４−オキソ−Ｎ−フェニル−５−ピリミジンカル
ボキサミドを製造するための特許請求の範囲第８〜１１
項の方法。 - （１７）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−５−ピリミジンカルボキサミド
を製造するための特許請求の範囲第１１〜１３項の方法
。 - （１８）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−５−ピリミジンカルボキサミド
を製造するための特許請求の範囲第１１〜１３項の方法
。 - （１９）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１は水素、または炭素原子１から４個までを有する
アルコキシ基であり； Ｒ＿２は水素、あるいはフラノシル、ピラノシル、グル
コピラノシルまたはガラクトピラノシル基からなる群か
ら選択される炭化水素残基、それらのデオキシ誘導体、
ならびにそれらのアルコキシおよびアルキル部分の各々
に炭素原子２〜１２個を有するヒドロキシアルコキシア
ルキルおよびポリヒドロキシアルキルであり； Ｒ＿３およびＲ＿４は水素であり、あるいはＲ＿１が水
素であるときＲ＿３またはＲ＿４の１つはフッ素であり
うる〕の５−ピリミジンカルボキサミド、およびそれら
の薬理的に受容しうる付加塩の有効量からなる、白血病
の退縮を誘導するための医薬組成物。 - （２０）該５−ピリミジンカルボキサミドのＲ＿３およ
びＲ＿４の各々が水素である、特許請求の範囲第１９項
の医薬組成物。 - （２１）該５−ピリミジンカルボキサミドのＲ＿３およ
びＲ＿４の１つが水素であり、そして他方がフッ素であ
る、特許請求の範囲第１９項の医薬組成物。 - （２２）５−ピリミジンカルボキサミドが３，４−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ−フェニル−５
−ピリミジンカルボキサミドである、特許請求の範囲第
１９項の医薬組成物。 - （２３）５−ピリミジンカルボキサミドが３，４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−４−オキソ−Ｎ
−フェニル−５−ピリミジンカルボキサミドである、特
許請求の範囲第１９項の医薬組成物。 - （２４）５−ピリミジンカルボキサミドがＮ−（２−フ
ルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−５−ピリミジンカルボキサミドである、特許請求の範
囲第１９項の医薬組成物。 - （２５）５−ピリミジンカルボキサミドがＮ−（４−フ
ルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−５−ピリミジンカルボキサミドである、特許請求の範
囲第１９項の医薬組成物。 - （２６）医薬的に受容しうる、実質的に無毒性の担体ま
たは賦形薬との混合における５−ピリミジンカルボキサ
ミドからなる、特許請求の範囲第１９〜２５項のいずれ
かの医薬組成物。 - （２７）白血病を次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１は水素、または炭素原子１から４個までを有する
アルコキシ基であり； Ｒ＿２は水素、あるいはフラノシル、ピラノシル、グル
コピラノシルまたはガラクトピラノシル基からなる群か
ら選択される炭水化物残基、それらのデオキシ誘導体、
ならびにそれらのアルコキシおよびアルキル部分の各々
に炭素原子２〜１２個を有するヒドロキシアルコキシア
ルキルおよびポリヒドロキシアルキル基であり； Ｒ＿３およびＲ＿４は水素であり、あるいはＲ＿１が水
素であるとき、Ｒ＿３またはＲ＿４の１つはフッ素であ
りうる〕の化合物、およびそれらの薬理的に受容しうる
付加塩の有効量で処理することからなる、白血病の退縮
を誘導する方法。 - （２８）該化合物中のＲ＿３およびＲ＿４の各々が水素
である、特許請求の範囲第２７項の方法。 - （２９）該化合物の１つが水素であり、そして他方がフ
ッ素である、特許請求の範囲第２７項の方法。 - （３０）化合物が３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
６−オキソ−Ｎ−フェニル−５−ピリミジンカルボキサ
ミドである、特許請求の範囲第２７項の方法。 - （３１）化合物が３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メトキシ−４−オキソ−Ｎ−フェニル−５−ピリミ
ジンカルボキサミドである、特許請求の範囲第２７項の
方法。 - （３２）化合物がＮ−（２−フルオロフェニル）−３，
４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−ピリミジンカルボ
キサミドである、特許請求の範囲第２７項の方法。 - （３３）化合物がＮ−（４−フルオロフェニル）−３，
４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−ピリミジンカルボ
キサミドである、特許請求の範囲第２７項の方法。
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