JPH0578547B2

JPH0578547B2 -

Info

Publication number: JPH0578547B2
Application number: JP6942685A
Authority: JP
Inventors: Takahiro Haga; Shuitsu Yamada; Hideo Sugi; Tooru Koyanagi; Hiroshi Okada
Original assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Current assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority date: 1985-04-02
Filing date: 1985-04-02
Publication date: 1993-10-29
Also published as: JPS61227572A; CN85104861A; CN1010409B

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、新規なＮ−ベンゾイル−N′−ピリ
ミジニルオキシフエニルウレア系化合物及びそれ
らを含有する抗癌剤に関する。（発明の開示）本発明は、一般式（）；

【化】（式中、Ｚは塩素原子又は臭素原子である）で表
わされるＮ−ベンゾイル−N′−ピリミジニルオ
キシフエニルウレア系化合物及びそれらの少くと
も一種を有効成分として含有する抗癌剤である。前記一般式（）で表わされるベンゾイルウレ
ア系化合物は、例えば次の様な方法で製造でき
る。

【化】（式中、Ｚは前述の通りである。）上記反応で使用される溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジン、ジオキサ
ン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。

【化】（式中、Ｚは前述の通りである。）上記反応で使用される溶媒としては、トルエ
ン、キシレン、モノクロロベンゼン、酢酸エチレ
ン、ジオキサンなどが挙げられる。また、上記各反応で用いられる原料のアニリン
系化合物或はフエニルイソシアネート系化合物
は、例えば次の様な方法で製造される。

【化】（式中、Halはハロゲン原子であり、Ｚは前述の
通りである。）使用するアルカリ性物質としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどが挙げられ、溶媒としては、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルホスホロアミドなどの非プロトン性極性溶
媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトンなどのケトン類などが挙げられる。

【化】

【化】（式中、Ｚは前述の通りである。）

【化】（式中、Ｚは前述の通りである。）使用する溶媒としては、ホスゲンに不活性なも
のであつて、例えば、トルエン、キシレン、モノ
クロロベンゼン、酢酸エチレン、ジオキサンなど
が挙げられる。次に、本発明化合物の具体的合成例を下記す
る。合成例１Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−N′−〔４−（５
−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）−３−ト
リフルオロメチルフエニル〕ウレア（化合物No.
１）の合成 (1) フラスコに５−ブロモ−２−クロロピリミジ
ン4.18ｇ、２−トリフルオロメチルフエノール
3.5ｇ及び炭酸カリウム5.96ｇのジメチルスル
ホキシド50ml溶液を入れ、120℃で２時間撹拌
後、反応混合物を水中に投入した。酢酸エチル
で抽出し、水洗して無水芒硝で乾燥した後、酢
酸エチルを留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより精製して、屈折率（n^30.2 _D）
1.5417の５−ブロモ−２−（２−トリフルオロ
メチルフエノキシ）ピリミジン5.03ｇを得た。 (2) フラスコに、前記工程(1)で得た置換ピリミジ
ン5.0ｇを入れ、濃硫酸25mlで溶かし、室温で
60％硝酸1.2mlと濃硫酸３mlの混合溶液を徐々
に30分間にわたつて滴下し、室温で20分間反応
させた。反応終了後、反応混合物を氷水中に投
入し、酢酸エチルで抽出し、水洗して無水芒硝
で乾燥した後、酢酸エチルを留去し、屈折率
（n^32.2 _D）1.5719の５−ブロモ−２−（２−トリフ
ルオロメチル−４−ニトロフエノキシ）ピリミ
ジン4.8ｇを得た。 (3) フラスコに、前記工程(2)で得た置換ピリミジ
ン4.8ｇを氷酢酸40mlに溶解した溶液を入れ、
100℃に加熱し、還元鉄3.69ｇを徐々に加え、
５分間還流後、室温に冷却した。反応混合物に
アセトンを加え濾過後、液のアセトンを減圧
留去して、酢酸エチルを加え、水洗、炭酸水素
ナトリウム溶液洗浄、さらに水洗して、無水芒
硝で乾燥した後、酢酸エチルを留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し
て、融点140〜145℃の４−（５−ブロモ−２−
ピリミジニルオキシ）−３−トリフルオロメチ
ルアニリン3.42ｇを得た。 (4) フラスコに、前記工程(3)で得た置換アニリン
1.0ｇをジオキサン10mlに溶解した溶液を入れ、
これに、２−ニトロ−ベンゾイルイソシアネー
ト0.89ｇをジオキサン10mlに溶解した溶液を加
えた後、常温で５時間反応させた。反応終了
後、生成物を熱湯中に投入し、沈澱物を過、
酢酸エチルおよびメタノールで洗浄及び乾燥し
て、融点196〜197℃の目的物0.82ｇを得た。合成例２Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−N′−〔４−（５
−クロロ−２−ピリミジニルオキシ）−３−ト
リフルオロメチルフエニル〕ウレア（化合物No.
２）の合成 (1) フラスコに２，５−ジクロロピリミジン5.0
ｇ、２−トリフルオロメチルフエノール6.6ｇ
及び炭酸カリウム9.4ｇのジメチルスルホキシ
ド50ml溶液を入れ、100℃で２時間撹拌後、反
応混合物を氷水中に投入した。酢酸エチルで抽
出し、水洗して無水芒硝で乾燥した後、酢酸エ
チルを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにより精製して、５−クロロ−２−（２
−トリフルオロメチルフエノキシ）ピリミジン
7.7ｇを得た。 (2) フラスコに、前記工程(1)で得た置換ピリミジ
ン7.7ｇを入れ、濃硫酸45mlで溶かし、室温で
60％硝酸2.1mlと濃硫酸10mlの混合溶液を徐々
に30分間にわたつて滴下し、室温で20分間撹拌
した。反応終了後、反応混合物を氷水中に投入
し、酢酸エチルで抽出し、水洗して無水芒硝で
乾燥した後、酢酸エチルを留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製して、５
−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−４
−ニトロフエノキシ）ピリミジン8.4ｇを得た。 (3) フラスコに、前記工程(2)で得た置換ピリミジ
ン8.4ｇを氷酢酸70mlに溶解した溶液を入れ、
100℃に加熱し、還元鉄7.4ｇを徐々に加え、10
分間還流後、室温に冷却した。反応混合物を
過後、水中に投入し、塩化メチレンで抽出し、
水洗して、無水芒硝で乾燥した後、塩化メチレ
ンを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにより精製して、融点154〜155.5℃の４−
（５−クロロ−２−ピリミジニルオキシ）−３−
トリフルオロメチルアニリン6.0ｇを得た。 (4) フラスコに、前記工程(3)で得た置換アニリン
2.0ｇをジオキサン15mlに溶解した溶液を入れ、
これに、２−ニトロ−ベンゾイルイソシアネー
ト1.62ｇをジオキサン10mlに溶解した溶液を加
えた後常温で16時間反応させた。反応終了後、
生成物を熱湯中に投入し、沈澱物を過、酢酸
エチルで洗浄及び乾燥して、融点201〜205℃の
目的物0.8ｇを得た。次に、本発明に係るベンゾイルウレア系化合物
の抗癌活性、急性毒性、投与量及び投与方法につ
いて記載する。 (1) 抗癌活性試験例１（腹腔内−腹腔内） BDF₁マウスに、ｐ−388白血病細胞を１×
10⁶ケ／マウスの割合で腹腔内移植し、移植後、
１日目と４日目の２回に亘つて供試薬剤を腹腔
内へ投与した。30日間マウスの生死を観察し、
生理食塩水を投与した対照群のマウスの生存日
数を100として、各処理区の延命率（％）を求
め、その結果を第一表に示す。なお、比較薬剤
は供試化合物に少量の界面活性剤（例えば
Tween−80）を添加した懸濁液であり、本発
明薬剤は後記製剤例４で製剤したものである。

【表】試験例２（腹腔内−経口） BDF₁マウスに、ｐ−388白血病細胞を１×
10⁶ケ／マウスの割合で腹腔内移植し、移植後、
１日目と４日目の２回に亘つて供試薬剤を経口
投与した。30日間マウスの生死を観察し、生理
食塩水を投与した対照群のマウスの生存日数を
100として、各処理区の延命率（％）を求め、
その結果を第２表に示す。なお、供試薬剤及び
比較薬剤は後記製剤例４で製剤したものであ
る。

【表】 (注) 比較化合物は前記と同じである。
(2) 急性毒性： ddYマウス（10匹）を用い、製剤例１に従つ
て製剤された本発明化合物No.１及びNo.２の各製
剤品を化合物基準で12.5mg／Kg当りマウスに経
口投与しても１匹も死に到らなかつた。したが
つて、化合物No.１及びNo.２の急性毒性値
（LD50）は12.5mg／Kg以上と認められた。 (3) 投与量及び投与方法投与方法としては動物の場合、腹腔内注射、
静脈内注射及び局所投与等の注射剤又は経口投
与剤として、ヒトの場合は静脈又は動脈への血
管内注射又は局所投与等の注射剤として、又経
口投与剤、座薬投与剤等として投与され、その
投与量は動物試験の結果及び種々の情況を勘案
して、総投与量が一定量を越えない範囲で、連
続的又は間けつ的に投与する。しかしその投与
量は投与方法、患者、又は被処理動物の状況、
例えば年令、体重、性別、感受性、食餌、投与
時間、併用する薬剤、患者又はその病気の程度
に応じて適宜に変えて投与することは勿論であ
り一定の条件の下における適量と投与回数は上
記の指針を基として専門医の適量決定試験によ
つて決定されなければならない。また、本発明
化合物は通常の医薬の場合と同様不活性希釈
剤、同化性食用担体などの薬理上許容される各
種担体を用いて製剤され、これらを経口投与す
るか或いは静脈内へ注射することが望ましい。
この場合本発明化合物は水及び有機溶媒いずれ
にも溶解し難い性質を有しているため、例えば
水性懸濁剤とするのがよく、その際リン脂質を
含有してもよい。リン脂質を含有しない水性懸
濁剤を製造する方法としては、例えば予め有効
成分化合物を微粉化し、次いで界面活性剤、必
要により消泡剤を加えた水溶液に前述の微粉化
した有効成分化合物を加えて湿式粉砕し、その
粒径を5μｍ以下例えば2μｍ以下が80％のもの
になるようにし、そこへ増粘剤を加える方法が
挙げられる。界面活性剤の例としては、非イオ
ン性のリン酸エステル塩、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル、シヨ糖エステル、ポリオキシ
エチレン・ポリオキシプロピレン・ブロツクポ
リマーなどが挙げられ、消泡剤の例としては、
ジメチルポリシロキサン、メチルフエニルシロ
キサン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレン・ポリオキシプロピレンセチルエー
テル、シリコーンなどが挙げられ、また増粘剤
の例としては、グアーゴム、アルギン酸、アラ
ビアゴム、ペクチン、デンプン、キサンタンガ
ス、ゼラチンなどが挙げられる。他方リン脂質
を含有する水性懸濁剤を製造する方法として
は、例えば前記方法の界面活性剤の代りに大豆
リン脂質、卵黄リン脂質などのリン脂質を用
い、増粘剤を用いない代りにα−トコフエロー
ルなどの抗酸化剤を用いる方法が挙げられる。更にこれらは製剤上の常套手段により錠剤
化、カプセル化、脹溶剤化、顆粒化、粉末化、
注射剤化、坐剤化などを行うこともできる。次に、本発明抗癌剤の製剤例を挙げる。製剤例１前記化合物No.１の非結晶性粉末70mgを乳糖30mg
とよく混合し、カプセルに100mgづつ充填して経
口用カプセル剤とした。製剤例２前記化合物No.３の非結晶性粉末85重量部を、ブ
ドウ糖１重量部、コーンスターチ10重量部及び５
％コーンスターチ糊液1.5重量部と均一に混合し、
湿式法によつて顆粒状としたのち、ステアリン酸
マグネシウム１重量部を加えて圧縮打錠し、経口
用錠剤とした。製剤例３前記化合物No.１の５ｇを、ジメチルアセトアミ
ド５mlに溶解したのち、ヤシ油25ml、ベグノール
HC−17（東邦化学製）７ｇ及びHO−10M（東邦
化学製）６ｇを加えて乳剤とした。この乳剤に同
量の殺菌蒸溜水を加えて、20〜30秒間超音波処理
をして油性懸濁液とした。製剤例４予め、本発明化合物No.１を遠心式粉砕機で微粉
化し、他方ポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ
油５重量部、シリコーン0.2重量部及びポリオキ
シエチレン・ポリオキシプロピレン・ブロツクポ
リマー0.3重量部を生理食塩水79.5重量部に加え
て水溶液とし、そこへ前記の微粉化した本発明化
合物No.１ 10重量部を加えてガラスビーズによる
サンドミルで湿式粉砕した（粒子径2μｍ以下が
80％）後、キサンタンガム（２％液）５重量部を
加えて水性懸濁剤とする。製剤例５オキシエチレーテツドポリアリルフエノールホ
スフエート1.5重量部及びシリコーン0.2重量部を
生理食塩水53.3重量部に溶解した水溶液に遠心式
粉砕機で微粉化した本発明化合物No.２ 40重量部
を加え、ガラスビーズによるサンドミルで湿式粉
砕した（粒子径2μｍ以下が90％）後、キサンタ
ンガム（２％液）５重量部を加えて水性懸濁剤と
する。製剤例６予め本発明化合物No.１を遠心式粉砕機で微粉化
する。卵黄リン脂質２重量部、α−トコフエロー
ル0.001重量部及び生理食塩水92.999重量部をか
くはん分散させた水溶液に微粉化した本発明化合
物No.１の５重量部を加え、ガラスビーズによるサ
ンドミルで湿式粉砕し（粒子径2μｍ以下が80
％）、水性懸濁剤とする。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【化】（式中、Ｚは塩素原子又は臭素原子である）で表
わされるＮ−ベンゾイル−N′−ピリミジニルオ
キシフエニルウレア系化合物。２下記一般式：【化】（式中R₁はイソシアネート基又はアミノ基であ
る）で表わされる化合物と、下記一般式：【化】（式中Ｚは塩素原子又は臭素原子であり、R₂は
アミノ基又はイソシアネート基でかつR₁と互い
に異なるものである）で表わされる化合物とを反
応させて、下記一般式：【化】（式中Ｚは前述の通り）で表わされるベンゾイル
ウレア系化合物を製造することを特徴とするベン
ゾイルウレア系化合物の製造方法。３一般式【化】（式中、Ｚは塩素原子又は臭素原子である）で表
わされるＮ−ベンゾイル−N′−ピリミジニルオ
キシフエニルウレア系化合物の少くとも一種を有
効成分として含有する抗癌剤。