JPH01272524A - 癌化学療法剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な癌化学療法剤を提供するものであり、医
薬としての有用性が高い。

従来の技術 ２ｔｌ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
、２）１−１．４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン
及び３．４−ジヒドロキノリン−２（ＩＨ）−オン誘導
体についてはこれまで多数の報告があるが、そのラクタ
ム窒素がアミノアルキル残基で置換され、かつラクタム
カルボニルのα−位にカルボキシエステル基を有する化
合物の薬理作用については記載がな（、何ら医療用の目
的に使用されていない。例えば公開特許公報昭５７−１
３１７７５号には、接触過敏症の抑制効果を有する２−
カルバモイル−１，４−ベンゾチアジン類の原料化合物
としての記載が、また公開特許公報昭５０−９３９８１
号には、ラクタム窒素に２−モルホリニルメチル基を有
し抗うつ作用を示す化合物の原料化合物としての記載か
それぞれあるのみである。

発明が解決しようとする課題 癌は日本における死亡原因の第１位にあげられ、今後も
さらに増加すると考えられている。抗癌剤などの種々の
癌化学療法剤の開発により、癌の治療成績は明らかに向
上してきているが、抗癌剤の正常細胞に対する毒性や、
癌細胞の抗癌剤に対する感受性低下（耐性獲得）の問題
から、抗癌剤の使用には限界がある。薬剤耐性癌細胞で
は、薬剤の細胞内取り込み能が低下するとともに、薬剤
を細胞外へ排出する機構が冗進し、このため癌細胞内で
の抗癌剤の濃度が十分高くならないことが知られている
。従って、癌細胞の膜の機能を修飾し、抗癌剤の細胞内
取り込み能を高め、排出能を抑制するような薬剤は、薬
剤耐性癌の抗癌剤に対する感受性を高めることができる
のみならず、薬剤感受性癌に対しても抗癌剤の使用量を
減らすことができろと期待され、副作用の少ない、新し
い癌化学療法剤としての有用性が高い。本発明はかかる
癌化学療法剤を提供するものである。

本発明は一般式 ［式中、ＩＮ’、ｒ（″は同一または異なって水素、低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリ
フルオロメチル、またはＲ１とＲ１とが隣接して式（Ｃ
Ｈｔ　）　［式中、ｐは３〜５の整数を示す］または式
−〇（ＣＩ−１，）　０−　［式中、ｑは１または２を
示す］を形成することを示し、Ｒ３は低級アルキルまた
は低級アルコキシアルキルを示し、Ｒ４゜Ｒ８は同一ま
たは異なって低級アルキル、置換されていてもよいアラ
ルキル、またはＲ４とＲ５とが連結して環を形成してい
ることを示し、Ｘは酸素。

硫黄またはメチレン基を、ｍはｉ〜４の整数を、ｎは２
〜４の整数をそれぞれ示す］で表わされる複素環カルボ
ン酸エステル誘導体またはその酸付加塩を含む癌化学療
法剤に関する。

前記一般式（１）中、Ｒ’、１１”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’
で示される低級アルキル基としては炭素数１〜６のもの
が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル。

イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。

Ｒ１、Ｒｔで示される低級アルコキシ基としては炭素数
１〜３のものが好ましく、例えばメトキン。

エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどがあげられ
る。Ｒ１、ｎ　＊で示されるハロゲンとしては、フッ素
、塩素、臭素及びヨウ素があげられ、とりわけフッ素及
び塩素が好ましい。

Ｒ１とＲ８とが互いに隣接しているときは、Ｒ１とＲ３
とが連結して−（ＣＨ，）−または−０（ＣＨ，）−０
−で示される環を形成していてもよく、かかる環はベン
ゼン環の炭素原子とともに形成される５〜７員環を含む
。これら環の中ではｐが３または４の５〜６員環、およ
びｑＩ）＜　１または２の５〜６員環が好ましい。

Ｒ３で示される低級アルコキシアルキル基としては、炭
素数の合計が３〜６のものが好ましく、例えば２−メト
キシエチル、２−エトキンエチル。

２−プロポキシエチル、２−イソプロポキシエチル、３
−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル。

３−プロポキシプロビル、３−イソプロポキシプロビル
などがあげられる。

ｒｔ’、ｎ’で示されるアラルキル基としては例えばベ
ンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどがあげ
られ、これらのベンゼン環はＲ１，Ｒ８で示したと同様
の置換基を同一または異なってｌ〜２ｇ有していてもよ
い。Ｒ４とＲ５とは連結して環を形成していてもよく、
かかる環の例としてはピロリジン、ピペリジン、モルフ
ォリン、ピペラジンなどがあげられ、とりわけピペリジ
ンが最も好ましい。ピペラジンの場合は環内の窒素原子
上にさらに低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル。

ブチルなど）、フェニル、アラルキル基などを有してい
てもよく、かかるフェニル、アラルキルの例としてはＡ
ｒについて示すのと同様の置換基を有していてもよいフ
ェニル及びベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピ
ルなどがあげられる。

Ａｒで示されるフェニル基はｒｔ　ｌ　、　ｎ　＊で示
したと同様の置換基を同一または異なって１〜３個有し
ていてもよい。またＡｒで示されるヘテロアリール基の
例としては２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３
−チエニル、２−オキサシリル、４−オキサシリル、５
−才キサゾリル、２−チアゾリル。

４−チアゾリル、５−チアゾリル、１．２．４−オキサ
ゾール−３−イル、１．２．４−オキサゾール−５−イ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなどが
あげられ、これらはＲ１、Ｒ１で示したと同様の低級ア
ルキルまたはＡｒで示したと同様のフェニル基を有して
いてもよい。

本発明の目的に使用される化合物（１）は例えばつぎの
ようにして合成することができる。

１）Ｘ＝０の時 ［式中Ｙは脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す］ ｉｉ）　　Ｘ＝Ｓの時 （■）　　　　　　　　　　　　　　　（■）（以下余
白） ｉｉｉ　）　　Ｘ　＝　ＣＨｓの時 （■）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）［
式中の記号は前記と同意義］ 上記反応式中Ｙで示される脱離基としては、例えばハロ
ゲン、アルキルスルホニルオキシ基あるいはアリールス
ルホニルオキシ基が挙げられ、かかるハロゲンの例とし
ては塩素、臭素またはヨウ素が、アルキルスルホニルオ
キシ基としてはメタンスルホニルオキシ基、エタンスル
ホニルオキシ基などが、アリールスルホニルオキシ基と
してはベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニ
ルオキシ基などがそれぞれ例として挙げられる。

まずＸ−０、すなわち１．４−ベンゾオキサジン誘導体
の場合は、化合物（［１）に化合物（ＩＩＩ）を反応さ
せて（ＩＶ）とし、ついでこれに化合物（Ｖ）を反応さ
せることにより目的の（ビ）を製造することができる。

（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応は通常溶媒中塩基の存在
下に行われる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類のほか、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが、塩基としては水素
化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドな
どがそれぞれ用いられ、塩基の使用量は（ｎ）に対して
１〜１．２当量、また（ＩＩ）の使用１は（ＩＩ）に対
して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。ま
た反応温度は０〜１００℃好ましくは２０〜８０°Ｃで
ある。

（［Ｖ）と（Ｖ）との反応も同様に溶媒中塩基の存在下
に行われるが、この際の溶媒としてはテトラヒドロフラ
ンが最も適している。また塩基としてはりヂウムジイソ
ブロアミド（Ｌ　Ｄ　Ａ）、リチウムへキサメチルジシ
ラジドなどを１〜２当量用い、−７８℃〜θ℃で反応を
行うのが好ましい。（Ｖ）の使用量は（ＩＶ）に対しｌ
〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。

Ｘ＝Ｓ、すなわち１．４−ベンゾチアジン誘導体の場合
は、化合物（Ｖｌ）をまず化合物（Ｖ）と反応させて化
合物（■）とし、ついでこれに（ＩＩＩ）を反応させる
ことにより目的化合物（１”）を製造する。

（Ｖ［）と（Ｖ）との反応は溶媒中塩基の存在下に行わ
れる。かかる溶媒としては上記（ＩＩ）と（Ｉ［Ｉ）と
の反応で挙げたもののほか、アセトン、メチルエチルケ
トンなどが用いられ、塩基としては炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウムが好ましい。本反応においては塩基の使
用量は（Ｖ［）に対して１〜３当量、好ましくは１〜２
当量、（Ｖ）の使用量は（Ｖｌ）に対し１〜３当量、好
ましくはｌ−１，５当量である。

反応温度は０〜１００°Ｃ１好ましくは２ｏ〜８゜０Ｃ
である。また（Ｖ）におけるＹ＝ＣＱまたはＢｒのとき
は、反応促進のため（Ｖ）に対し約０．１−１当量のヨ
ウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下に行って
もよい。（■）と（ＩＩＩ）との反応は上記（ｎ）と（
１）との反応の場合と全く同様に行うことができる。

Ｘ　＝　ＣＨ、、すなわちキノリン誘導体の場合は、ま
ず（■）と（ＩＸ）とを反応させて（×）を製造する。

本反応は溶媒中塩基の存在下に行うのが好ましく、かか
る溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパツール
、イソプロパツール、ブタノールなどの低級アルカノー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タンなどのエーテル類、ＤＭＦ。

ＤＭＳＯなどが用いられ、塩基としては、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキンド、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどが用い
られる。塩基の使用量は（ＩＸ）に対して１−１２当量
、（ＩＸ）の使用量は（■）に対して１〜３当量、好ま
しくは１〜２当屯である。また反応温度は０〜１００℃
、好ましくは２０〜８０℃である。

ついで（Ｘ）を還元環化して（Ｘｌ）を製造する。本還
元反応は接触還元または金属を用いて容易に行うことが
できる。接触還元の触媒としてはラネーニッケル、パラ
ジウム炭素、パラジウム黒、酸化白金などが用いられ、
通常反応は溶媒（例、メタノール、エタノール、酢酸エ
チル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、酢酸など）中常温常圧で進行するが、必要により
加温または／および加圧下に行うこともできる。金属と
しては鉄。

亜鉛、スズなどが好ましく、通常酢酸、塩酸、塩化アン
モニウムなどの存在下に、適宜の溶媒（例、メタノール
、エタノール、酢酸）中２０〜１００℃で行うことがで
きる。これらの反応ではいずれもまず（Ｘ）のニトロ基
がアミノ基に還元された化合物が生成し、ついで脱ｒ（
３０Ｈ閉環して（ＸＩ）を与える。さらに（刈）は、上
記化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応と同様な条件下
に（Ｉ［Ｉ）と反応させることにより（ビ°゛）に導く
ことができる。

以上のようにして製造される化合物（１）は塩基性窒素
原子を有するので酸付加塩とすることができる。かかる
酸の例としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの
無機酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸。

シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸
、フマール酸、クエン酸、酒石酸などの有機カルボン酸
、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸。

トルエンスルホン酸などのスルホン酸などがあげられる
。

また化合物（１）は不斉炭素原子を有し、したがって鏡
像異性体として存在することができ、必要により純粋な
異性体に分割することもできる。ラセミ化合物を通常の
方法、たとえば光学活性の酸（例、酒石酸、ジベンゾイ
ル酒石酸、Ｎ−アセチルフェニルアラニン、カンファー
スルホン酸、リン酸水素１．１　−ビナフチル−２，２
°−ジイルなど）と塩を形成させ、選択的結晶化を行う
か分別再結晶し、再び適宜の塩基（例、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アンモニアな
ど）で中和して遊離塩基とする方法などにより、それぞ
れの鏡像異性体に分割することができる。

化合物（１）またはその塩は癌細胞、特に哺乳動物（例
、マウス、ネコ、イヌ、牛、馬、羊、山羊。

家兎９ヒト）の薬剤耐性癌細胞に対して、抗癌剤（例、
ビンクリスチン、ビンブラスチン、アドリアマイシン、
ダウノマイシン、プレオマイシン。

ペプロマイシン、エトボンド、ビンデシン、タキソール
、アクチノマイシン、ミトザントロン、アクラシノマイ
シン、マイトマイシン、メツガロール、シスプラチン及
びこれらの誘導体など）の細胞外への排出能を抑制する
作用を有する。このため抗癌剤は癌細胞内に蓄積される
ので、癌細胞の薬剤感受性が高くなり、薬剤の抗癌作用
が増強される。さらに（１）またはその塩は低毒性なの
で癌の化学療法剤など、医薬として有用である。

化合物（１）及びその塩を本発明の医薬品として用いる
場合、適宜の薬理学的に許容される担体。

賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒１錠剤、カプセル
剤、注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与す
ることができる。この場合、化合物（１）および上記抗
癌剤をそれぞれ別途に製剤化したものを、同時にまたは
時間差をおいて同一対象に投与することもできるし、そ
れぞれの製剤を用時希択剤などを用いて混合し、−剤と
した後投与することもできる。　さらには化合物（１）
と抗癌剤とを合剤の形で製剤化し、これを投与してもよ
い。投与量は投与ルート、癌の種類および症状、患者の
年令あるいは体重、または併用する抗癌剤の種類、投与
量、投与ルートなどによっても異なるが、例えば成人に
経口的に投与する場合、０．２〜５０ｍｇ／　ｋ　ｇ／
日、好ましく（１０，５〜３０ｍｇ／　ｋ　ｇＺ日を１
日ｌ〜数回に分けて投与するのが望ましい。また静脈注
射の場合、成人に対する投与量は０．１〜３０ｗ＋ｇ／
　ｋ　ｇ／日、好ましくは０．２〜２０ｍｇ／ｋｇ／日
である。

（１）の原料化合物（［１）は、例えばフランス特許Ｎ
ｏ、２０２４８１６　（１９７０）記載の方法またはそ
れに準じて合成でき、原料化合物（Ｖｌ）は例えば米国
特許Ｎｏ、２８４１５８２　（１９５ｇ）記載の方法ま
たはそれに準じて合成できる。また（ｎ）、　（Ｖｌ）
、　（ＸＩ）ともエステル交換反応を行うことによりＲ
３を任意の低級アルキルまたは低級アルコキシアルキル
基に変換できる。この場合（ＩＩ）、（Ｖ［）、または
（ＸＩ）を、通常過剰量の所望のアルコールと、酸また
は塩基触媒の存在下に加熱することにより行うことがで
きる。酸触媒としては塩化水素、臭化水素酸、硫酸。

ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、三フヅ
化ホウ素などが、塩基としては水素化ナトリウム、ナト
リウムアミド、及び所望アルコールから製造されるナト
リウムアルコキシドなどが用いられる。　本発明には、
例えばつぎのような化合物を用いることができる。

２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−（２−ジメチル
アミノエチル）−３−オキソ−２８−１，４−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（
２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸メチル、エチル。

プロピル、イソプロピル、ブチルおよび２−メトキシエ
チル ２−ベンジル−４−（２−ジエチルアミノエチル）−３
，４−ジヒドロ−３−オキソ−２８−１゜４−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−オキソ−２８−１゜４−ベンゾ
チアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（
２−ピロリジノエチル）−２１−Ｉ＝　１．４−ベンゾ
チアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−ベンジル−３，４−ノヒドロー４−（２−モルホリ
ノエチル）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−Ｃ２−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）エチルロー３−オキソ−２１
（−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−（２−ベンジル
メチルアミノ）エチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ３．４−ジヒドロ−２−（４−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２０−１，
４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル ３．４−ジヒドロ−２−（２−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリツノエチル）−２８−１，
４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル ３．４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，
４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル ２−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾデアノン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−（３−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−（２−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２１（−１，
４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２１−１−
１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよび
エチル ２−（３−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２０−１，
４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル ３．４−ジヒドロ−２−（４−ニトロベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ３．４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−
２０−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチル
およびエチル ３．４−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２１（−１，
４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル ３．４−ジヒドロ−２−（４−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８
−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよ
びエチル ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−４−（２−ビロリジノエチル）−２８
−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよ
びエチル ２−（３，５−ジメトキシベンジル）−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２）
１−１．４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル ２−（３，４−ジメチルベンジル）−３，４−ジヒドロ
−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２０−
１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよび
エチル ２−（２，５−ジメチルベンジル）−３，４−ジヒドロ
−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−
１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよび
エチル ３．４−ジヒドロ−２−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−７−メドキシー３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ３．４−ジヒドロ−７−メドキシー２−（３−メトキシ
ベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル
）−２０−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メ
チルおよびエチル ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ７−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチル）−２−
（３−メトキシベンジル）−３−オキソ−２０−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（３−ピペリジノプロピル
）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メ
チルおよびエチル ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル ２−ベンジル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４−
ベンゾチアノン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３，４−ジメト
キシベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエ
チル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸メチルおよびエチル ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシ
ベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル
）−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メ
チルおよびエチル ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（３，４−ジメ
トキシベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸メチルおよびエチル３．４−ジヒドロ−２−（３−
メトキシベンジル）−７−メチル−３−オキソ−４−（
２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ３．４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−８
−メチル−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル ３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエ
チル）−４−（２−ピペリジノエチル）−２０−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニルプ
ロピル）−４−（２−ピペリジノエチル）−２１−１−
１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよび
エチル ３．４−ジヒドロ−２−［２−（３−メトキシフェニル
）エチル］−３−オキソ−４−（２−ビベリジノエチル
）−２Ｈ−１，＝１−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
メチルおよびエチル ３．４−ジヒドロ−２−［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸メチルおよびエチル ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２
−フェニルエチル）−４−（２−ピペリジノエチル）−
２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチル
およびエチル ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−［２−（３−メト
キシフェニル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペ
リジノエチル）−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−
カルボン酸メチルおよびエチル６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２−［２−（３゜４−ジメトキシフェニル）エ
チル］−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−
２１−１〜１．４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メ
チルおよびエチル ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（
２−フェニルエチル）−４−（２−ピペリジノエチル）
−２０−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル′ ３．４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−６−トリフ
ルオロメチル−２）１−１．４−ベンゾデアジン−２−
カルボン酸メチルおよびエチル３．４−ジヒドロ−６，
７−シメチルー２−（３−メトキシベンジル）−３−オ
キソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ６．７−シクロペンテノ−３，４−ジヒドロ−２＝（３
−メトキシベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリ
ジノエチル）−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カ
ルボン酸メチルおよびエチル２−ベンジル−３，４，６
，７，８，９−ヘキサヒドロ−３−オキソ−４−（２−
ピペリジノエチル）−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１
，４］チアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ３．４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−６
，７−メチレンジオキシ−３−オキソ−４−（２−ピペ
リジノエチル）−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−
カルボン酸メチルおよびエチル６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−
３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１
，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエ
チル３．４−ジヒドｃ−３−オキソ−４−（２−ピペリ
ジノエチル）−２−（３−チエニルメチル）−２８−１
，４−ベンゾデアジン−２−カルボン酸メチルおよびエ
チル ３．４−ジヒドロ−２−（２−メチル−４−チアゾリル
メチル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル ３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニル−
４−オキサシリルメチル）−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
メチルおよびエチル ３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニル−
１，２，４−才キサジアゾール−５−イルメチル）−４
−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１゜４−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ４−（２−ジメチルアミノエチル）−３，４−ジヒドロ
−２−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−２Ｈ−１
，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエ
チル ４−（２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ルコメチルアミノエチル）−３，４−ジヒドロ−２−（
３−メチルベンジル）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ４−（３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ルコメチルアミノプロピル）−３，４−ジヒドロ−２−
（３−メチルベンジル）−３−オキソ−２１−１−１，
４−ベンゾチアノン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル ３．４−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−［２−（４−フェニル−１−ピベンゾニル
）エチル］−２８−１．４−ベンゾチアジン−２−カル
ボン酸メチルおよびエチル４−［２−［４−（４−フル
オロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル）−３，４
−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−オキソ
−２０−１，４−ベンゾチアノン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル ３．４−ノヒドロー４−（２−［４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］エチル）−２−（３−メ
チルベンジル）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（
２−ピペリツノエチル）−２８−１，４−ベンゾオキサ
ジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル ３．４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，
４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メチルおよびエ
チル ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−２８−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メ
チルおよびエチル ６−クロロ−４−（２−ジエチルアミノエチル）−３，
４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン
酸メチルおよびエチル ３−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−（２−ピペリジノエチル）キノリン−３−カ
ルボン酸メチルおよびエチル１．２．３．４−テトラヒ
ドロ−３−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１
−（２−ピペリジノエチル）キノリン−３−カルボン酸
メチルおよびエチル ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，２，３゜４
−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（２−ピペリジノエ
チル）キノリン−３−カルボン酸メチルおよびエチル ７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３
−メトキシベンジル）−２−オキソ−１−（２−ピペリ
ジノエチル）キノリン−３−カルボン酸メチルおよびエ
チル ７−クロロ−１−（２−ジエチルアミノエチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３−（３−メトキシフェニ
ル）−２−オキソキノリン−３−カルボン酸メチルおよ
びエチル 以下に参考例、実験例および実施例をあげて本発明を更
に詳しく説明する。

参考例１ ３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２１−１−１，４−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル（２，３７ｇ）、
ベンジルプロミド（１，２＋ａｌ）、粉末炭酸カリウム
（１，５２ｇ）、アセトン（４０ｍｌ）の混合物をかき
混ぜながら３時間加熱還流後アセトンを留去、残留物に
水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗、乾
燥（ＭｇＳ　Ｏ、）後濃縮することにより、２−ベンジ
ル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチルを結晶として得た
。収量　ｌ　、６５ｇ（５０，５％）、エタノールから
再結晶し無色針状晶を得た。

ＩＩＩｐ１２９−１３０℃ 元素分析値　Ｃ，、ｔＨ，？Ｎ０３ｓとして計算値：　
　Ｃ，６６，０３，Ｈ，５，２３，Ｎ、　４．２８実測
値：　　Ｃ，６５，８３，Ｈ２Ｓ、２Ｇ、　　Ｎ、　４
．１８本結晶９８１　ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１２ｍｌ）に溶解し、６０％油性水素化ナトリウ
ム（１３２ｍｇ）を加え１０分間かき混ぜた。これに２
−ジメチルアミノエチルクロリド溶液（塩酸塩５６２ｍ
ｇを４８％水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌとトルエン５
ｍｌに分配後、トルエン層を分取しＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で
乾燥して調製）を加え、９０℃で１．５時間かき混ぜた
。水で希釈後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は水洗
、乾燥（ＭｇＳＯ，）後濃縮した。

残留曲状物をエタノールに溶解し、過剰のエタノール性
塩化水素で処理し濃縮、残留物をエーテルから結晶化す
ることにより２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−（
２−ジメチルアミノエチル）−３−オキソ−２８−１，
４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・塩酸塩（
８００ｎ＋ｇ、６１、−４％）を得た。２−プロパツー
ルから再結晶し無色プリズム品を得た。ｍｐ１６４−１
６５℃元素分析値　ＣｔｔＨｔａＮｔＯｓＳ　’　ＨＣ
（！とじて計算値：　　Ｃ，６０，７５，Ｈ，６，２６
，Ｎ、　６．４４実測値：　　Ｃ，６０，８４，Ｈ，６
，３７，Ｎ、　６．５９参考例２ 参考例１と同様にして２−ベンジル−３，４＝ジヒドロ
−３−オキソ−２１−１−１，４−ベンゾチアジン−２
−カルボン酸エチルと２−ピペリジノエチルクロリドと
を反応させ、生成物を少過剰量のシュウ酸のエタノール
溶液で処理することにより２−ベンジル−３，４−ジヒ
ドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２
）（−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル
・シュウ酸塩を得た。収率９６５％、エタノールから再
結晶、無色針状晶、ｍｐ１８７−１８８℃元素分析値　
Ｃｘ５Ｈ＊。Ｎｔ０３Ｓ　−Ｃ１Ｈ１Ｏ，として 計算値：　　Ｃ，６１，３５：　　Ｈ，６，１０，Ｎ、
　５．３０実測値：　　Ｃ１６１，６２：　　）１．５
．９４：　　Ｎ、　５．１５以下参考例１または２と同
様にして下記に示す化合物を得た。

参考例３ ２−ベンジル−４−（２−ジエチルアミノエチル）−３
，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１゜４−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：５ｐ１４
３−１４４℃（エタノールから再結晶）、収率８４，３
％ 参考例４ ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−オキソ−２８−１゜４−ベンゾ
チアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ａｐ１
３１−１３２℃（エタノールから再結晶）、収率６４．
７％ 参考例５ ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（
２−ピロリジノエチル）−２８−１，４−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ａｐ１７６−
１７８℃（エタノールから再結晶）、収率７８．６％ 参考例６ ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−（２−モルフォ
リノエチル）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ノン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ｎｐ１８１
−１８３℃（エタノールから再結晶）、収率７３．６％ 参考例７ ３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン−２−カルボン酸エチル（０，８２ｇ）、粉末
炭酸カリウム（０，８３ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０，
７５ｇ）、アセトン（２０ｍｌ）の混合物中に４−メト
キシベンジルクロリド（１，２ｇ）を加え、ついでかき
混ぜながら３．５時間加熱還流した。水で希釈し酢酸エ
チルで抽出後、以下参考例１と同様に処理することによ
り３．４−ジヒドロ−２−（４−メトキシベンジル）−
３−オキソ−２Ｈ−１゜４−ベンゾチアジン−２−カル
ボン酸エチルを得た。ｍｐ１５７−１５８℃（エタノー
ルから再結晶）。

収虫１．５７ｇ（８７，２％） 本結晶を参考例２と同様にして２−ピペリジノエチルク
ロリドと反応させ、生成物を少過剰量のシュウ酸のエタ
ノール溶液で処理することにより３．４−ジヒドロ−２
−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−４−（２−
ピペリツノエチル）−２８−１，４−ベンゾチアジン−
２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩を得た。ｍｐ１５６
−１５８℃（エタノールから再結晶）、収率９５．５％
参考例１．２または７に準じてつぎの化合物を得た。

参考例８ ３．４−ジヒドロ−２−（２−メトキシベンジル）−３
−オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸エチル；情ｐ１３２−１３３℃（エタノールから再
結晶）、収率６２．２％３．４−ジヒドロ−２−（２−
メトキシベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジ
ノエチル）−２１−１−１，４−ベンゾチアジン−２−
カルボン酸エチル・シュウ酸塩：５ｐ１５９−１６０℃
（エタノールから再結晶）、収率８７．８％ 参考例９ ３．４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸エチル・ｍｐ８９−９０℃（イソプロピルエーテル
から再結晶）、収率８２．１％３．４−ジヒドロ−２−
（３−メトキシベンジル）−３−才キソー４−（２−ピ
ペリジノエチル）＝２８−１．４−ベンゾチアノン−２
−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ｍｌ）１７９−１８
０℃（エタノールから再結晶）、収率８９．６％ 参考例１０ ２−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−２０−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル：ｍｐ１３２−１３３℃（エタノールから再結
晶）、収率８０３％ ２−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアノン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩
：ｍｐ１７３−１７４℃（エタノールから再結晶）、収
率６４．８％ 参考例２ ２−（３−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル：　ｍｐｌ　１　Ｂ’−１１９℃（エタノール
から再結晶）、収率７４．２％２−（３−クロロベンジ
ル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペ
リジノエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−
カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ａｐ１８６−１８７℃
（メタノールから再結晶）、収率８４，６％ 参考例１２ ３．４−ジヒドロ−２−（４−ニトロベンジル）−３−
オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル：ａｐ１５２−１５３℃（酢酸エチルから再結
晶）、収率６２．１％３．４−ジヒドロ−２−（４−ニ
トロベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエ
チル）−２）１−１．４−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸エチル・シュウ酸塩：ｍｐ１５２−１５３℃（エタ
ノールから再結晶）、収率５６．７％ 参考例１３ ３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−）リフルオ
ロメチルベンジル）−２８−１，４−ベンゾチアジン−
２−カルボン酸エチル：ｍｐ１４２−１４３℃（エタノ
ールから再結晶）、収率７９．７％３．４−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（２−ピペリツノエチル）−２−（３
−１−リフルオロメチルベンジル）−２８−１，４−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ｍ
ｐ１６Ｂ−１６９℃（エタノールから再結晶）、収率８
６．６％参考例１４ ３．４−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−２８−１，４−ベンゾチアエチ−２−カルボン
酸エヂル：ｍｐ９６−９７℃（エタノールから再結晶）
、収率６２，８％ ３．４−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩
：ｍｐ１６２−１６４℃（エタノールから再結晶）、収
率６４．８％ 参考例１５ ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸ｎ−ブチル：ｍｐ１
５３−１５４℃（エタノールから再結晶）、収率８９．
９％ ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（
２−ピペリジノエチル）−２８−１，４−ベンゾデアジ
ン−２−カルボン酸ｎ−ブチル・シュウ酸塩：ｍｐ１６
２−１６４℃（含水エタノールから再結晶）、収率７２
．１％ 参考例１６ ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸２−メトキシエチル
：ｌｌ１ｐ９８−９９℃（イソプロピルエーテルから再
結晶）、収率６０．７％２−ベンジル−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸２−メトキ
シエチル・シュウ酸塩：５ｐ１７４−１７６℃（エタノ
ールから再結晶）、収率７５．９％ 参考例１７ ３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエ
チル）−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチ
ル：ｍｐ１２６−１２７６Ｃ（エタノールから再結晶）
、収率３０，８％ ３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエ
チル）−４−（２−ピペリジノエチル）−２Ｎ−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩
：ｍｐ１４６−１４７°Ｃ（エタノールから再結晶）、
収率７６．４％ 参考例１８ ３．４−ジヒドロ−２−（３，４−ジメトキシベンジル
）−３−オキソ−２）［−１，４−ベンゾチアジン−２
−カルボン酸エチル：ｍｐ１４９　１５０℃（エタノー
ルから再結晶）、収率８３．５％２−（３，４−ジメト
キシベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−
（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４−ベンゾチア
ジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩・ｍｐＬ４１
−１４２℃（エタノールから再結晶）、収率８５．３％
参考例１９ ３．４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメトキシベンジル
）−３−オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−
カルボン酸エチル：　ｍｐ’１１４−１１５℃（エタノ
ールから再結晶）、収率７９．０％２−（３，５−ジメ
トキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４
−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ｌ１ｌｐ
１５３−１５５℃（エタノールから再結晶）、収率６８
．２％参考例２０ ３．４−ジヒドロ−２−（２，５−ジメチルベンジル）
−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カ
ルボン酸エチル：ｍｐ１０９−１１０℃（エタノールか
ら再結晶）、収率７１．３％２−（２，５−ジメチルベ
ンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−
ピペリジノエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−
２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ｍｐ１７８−１８
０℃（エタノールから再結晶）、収率９０．４％参考例
２！ ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−７−メドキシー３−
オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル：ｍｐ８７−８８℃（エタノールから再結晶）
、収率７９．９％ ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−７−メドキンー３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・ンユウ酸塩
：ｍｐ１６１−１６３°Ｃ（エタノールから再結晶）、
収率５７．３％ 参考例２２ ２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−３−
才キソー２８−１．４−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル：ｍｐ１７８−１７９℃（エタノールから再結
晶）、収率８６，１％２−ベンジル−３，４−ジヒドロ
−５−メトキン−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエ
チル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル・シュウ酸塩：ｍｐ１５９−１６１℃（エタノ
ールから再結晶）、収率８３．３％ 参考例２３ ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル：ｍｐ１３０−１３ピＣ（エタ
ノールから再結晶）、収率５３．３％７−クロロ−３，
４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３−オ
キソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：
ｍｐ１２５−１２６℃（エタノールから再結晶）１収率
４５．５％参考例２４ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−２８−１，４−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル：ｍｐ１４４−１４５℃（メタ
ノールから再結晶）、収率４１．８％６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３−オ
キソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，４−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル：穐Ｐ１２７−
１２８°Ｃ（メタノールから再結晶）、収率８４．８％ 参考例２５ ３．４−ジヒドロ−３−オキソ−’２−（３−チエニル
メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸エチル：ｍｐ１２４−１２５℃（エタノールから再
結晶）、収率４６．５％ ３．４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２−（３−チエニルメチル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩
：ｍｐ２０５−２０６℃（メタノールから再結晶）、収
率８７．５％ 参考例２６ ３．４−ジヒドロ−２−（２−メチル−４−チアゾリル
メチル）−３＝オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル（１／２ベンゼンツルベート）
：ｍｐ８３−８５℃（ベンゼン−イソプロピルエーテル
から再結晶）、収率３１，０％３．４−ジヒドロ−２−
（２−メチル−４−チアゾリルメチル）−３−オキソ−
４−（２−ピペリジノエチル）−２）（−１，４−ベン
ゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩：ｍｐ
１５２−１５４℃（エタノールから再結晶）、収率６５
．８％参考例２７ ３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２０−１，４−ベンゾ
オキサジン−２−カルボン酸エチル（２，２１ｇ）のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に６０％
油性水素化ナトリウム（０，４４ｇ）を加え、室温で１
０分間加熱した。これに２−ピペリジノエチルクロリド
塩酸塩（２，０２ｇ）を４８％水酸化ナトリウム水溶液
（５醜ｌ）に加え、トルエン（ｌＯｎｌ）で抽出し乾燥
（ＭｇＳＯ，）して調製した溶液を加えた。本混合物を
８５−９０℃で４０分間かき混ぜた検水で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。

酢酸エチル層は水洗乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ溶媒
を留去した。残留物を１７％エタノール性塩化水素で処
理後濃縮し、アセトンから結晶化することにより３．４
−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル
）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸
エチル・塩酸塩１．６３ｇ（４４，３％）を得た。エタ
ノールから再結晶、無色針状晶。

５ｐ１８７−１８８℃ 元素分析値　Ｃ＋ａＨ＊＊ＮｔＯ＊・ＨＣｌ２とじて計
算値：　　Ｃ，５８，６１，Ｈ，６，８３，Ｎ、　７．
５９実測値：　　Ｃ，５８，７４：　　Ｈ，６，９３，
Ｎ、　７．６４ジイソプロピルアミン（０，２７ｍ１）
の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液中に、−７
８℃でｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液、１
．２ｍ１）を滴加し１０分間かき混ぜた。これに上記で
得た３、４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリ
ジノエチル）−２）ｆ−１，４−ベンゾオキサジン−２
−カルボン酸エチルの無水テトラヒドロフラン溶液（塩
酸塩０．５９ｇを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とエー
テルに分配し、エーテル層を水洗後Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で
乾燥し、溶媒を留去。残留物を無水テトラヒドロフラン
５ｍｌに溶解して調製した）を−７８℃で滴加し、さら
に同温度で３０分間かき混ぜた。これにベンジルプロミ
ド０．２３　の無水テトラヒドロフラン（３醜ｌ）溶：
支を一７８℃で滴加し、さらに室温で１５時間かき混ぜ
た。水を加えた後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は
水洗後乾燥した。溶媒を留去し、残留物のエタノール溶
液にシュウ酸二本塩（２６０ｍｇ）のエタノール溶液を
加えることにより２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−２８−１，
４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸エチル・シュウ
酸塩０．５４ｇ（６５，９％）を得た。エタノールから
再結晶、無色針状晶。

■ｐ１９４−１９６℃ 元素分析値　Ｃ，、Ｈ，。Ｎ　ｔ　Ｏ４・ＣＩＨ！Ｏ，
として計算値：　　Ｃ，６３，２７，１１，６，２９，
Ｎ、　５．４７実測値：　　Ｃ，６３，４７，Ｈ，６，
４５，Ｎ、　５．４２参考例２８ ２−ニトロベンジルクロリド（５，１６ｇ）、ベンジル
マロン酸ジエチル（７，５ｇ）、粉末炭酸カリウム（４
、９７ｇ）、Ｎ　、Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０＋
１）の混合物を７０℃で８時間かき混ぜた後、水で希釈
し酢酸エチルで抽出した。°酢酸エチル層は水洗、乾燥
（ＭｇＳＯ，）後溶媒を留去し、２−ベンジル−２−（
２−ニトロベンジル）マロン酸ジエチルの粗油状物を得
た。本油状物をついでエタノール（５０ｗ＋１）に溶解
し、１０％パラジウム炭素（２ｇ）を加えて接触還元し
た。触媒をろ主役濃縮し、残留結晶をろ取し、イソプロ
ピルエーテルで洗浄することにより３−ベンジル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル（４，８０ｇ、５１．６％）を得た。

エタノールから再結晶、無色針状晶、ａｐ１４ｇ−１４
９℃元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　０３として計算値：
　　Ｃ，７３，７７、Ｈ，６，１９，Ｎ、　４．５３実
測値：　　Ｃ，７３，８８：　　Ｈ，６，１８：　　Ｎ
、　４．４６参考例２と同様にして３−ベンジル−１，
２，３゜４−テトラヒドロ−２−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルと２−ピペリジノエチルクロリドとを
反応させ、生成物をシュウ酸で処理することにより、３
−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１−（２−ピペリジノエチル）キノリン−３−カル
ボン酸エチル・シュウ酸塩を得た。醜ｐ１９２−１９３
℃（メタノールから再結晶）、収率８４．０％ 元素分析値　Ｃ＊　６　Ｈ３ｔ　Ｎ　＊　０３・Ｃｔｌ
−１ｔＯａとして計算値：　　Ｃ，６５，８７：　　）
１．６．７１．　　Ｎ、　５．４９実測値、　　Ｃ，６
５，９０，１１，６，６４，Ｎ、　５．４４参考例２９ ３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２１−１−１，４−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル（２，３７ｇ）、
ｎ−ブタノール（２０ｍｌ）、三フッ化ホウ素ニーテレ
−）（２ｍｌ）の混合物をかき混ぜながら１０θ−１０
５℃で５時間加熱した。溶媒を留去し、水を加え酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗後乾燥（ＭｇＳＯ
，）Ｌ、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマト
で精製し、イソプロピルエーテルから再結晶することに
より、３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２８−１，４−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸ｎ−ブチル１，８ｇ（
６７，９％）を得た。−ｐｓ　２−８３℃ 元素分析値　Ｃ５ｓ）Ｉ　、、Ｎ　Ｏ、Ｓとして計算値
：　　Ｃ，５ｇ、８５．　　Ｈ，５，７０；　　Ｎ、　
５．２８実測値：　　Ｃ，５８，８ｇ、　　Ｈ，５，７
０，Ｎ、　５．２２参考例３０ 参考例２９と同様に３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２
８−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチルを
２−メトキシエタノール及び三フフ化ホウ素エーテレー
トで処理し、生成物をエタノールから再結晶することに
より３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸２−メトキシエチルを得
た。ｍｐｔｏｏ−ｔｏｔ℃　収率５８．１％ 実験例１．薬剤耐性癌細胞内への抗癌剤取り込み増強効
果 〔実験法〕 ヒト卵巣癌細胞Ａ２７８０のアドリアマイシン耐性株２
７８０　Ａ　Ｄ　（Ａ、Ｍ、Ｒｏｇａｎら、　５ｃｉｅ
ｎｃｅ、２２４巻、　９９４−９９６頁、　１９８４年
）を５％牛脂児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液中
にｌ　ｘ　Ｉ　Ｏ＠１１Ｎ／ｍｌ懸濁し、直径１６ｃｍ
、２４穴のマルチウェル培養プレートに１穴あたり１＋
１の癌細胞懸濁液を播種し、５％ＣＯｔ、３７”Ｃで培
養した。２４時間後に培養液を２０ｎＭ３Ｈ−ビンクリ
スチン（ｌｘｌ　０　’ｄｐｍ／ｐｍｏｌ）、５％牛脂
児血清、１０ｍＭヘベス緩衝液を含むＲＰＭＩ−１６４
０培養液０．５ｎ＋１と交換した。ＤＭＳＯに溶解した
後、生理リン酸緩衝液で希釈した被験化合物を５μｌ加
え（反応液中濃度は１．０または１０．０ｇｇ／ｍ（２
）、５％ＣＯ８，３７°Ｃで２時間培養を続けた後、細
胞を冷却した生理リン酸緩衝液で洗浄した。これを０゜
５ｍｌの０．２ＮＮλＯＨを加え、バイアルに移し、５
６８Ｃで３０−６０分間温浴し、細胞を溶解させた。ア
シッド・アクアゾール２を４ｍｌ加え、液体シンチレー
ションカウンターで細胞内に取り込まれた３Ｈ−ビンク
リスチンの量を測定した。

効果は薬物無処理の対照群に取り込まれたビンクリスチ
ンの量を１００として、薬物処理群に取り込まれたビン
クリスチンの量を百分率（％）で表し表１に示す。

表１（続き） 実験例２．抗癌剤の作用増強効果 〔実験法〕 ヒト骨髄性白血病に５６２のア下リアマイシン耐性株に
５６２／ＡＤＭを５％牛脂児面清を含むＲＰＭＩ−１６
４０培養液中に２ｘｌＯ’個／ｍｌ懸濁し、１２Ｘ７５
ｍｍチューブに１チユーブあたり２ｍｌの癌細胞懸濁液
を播種し、５％ＣＯ２，３７＠Ｃで培養した。６時間後
にビンクリスチン（０〜３，０００　ｎｇ／ｍｌ）及び
被験化合物を反応中濃度が１００．３００．１，０００
　ｎｇ／ｍｌになるように加え、５％ＣＯ３，３７°Ｃ
で７２時間培養を続けた。細胞懸濁液を９　、５　ｍｌ
　ｌ５ＯＴＯＮ　ＩＩに加え、コールタ−カウンターで
細胞数をカウント後ビンクリスチンの５０％増殖阻害濃
度　Ｉ　Ｃｉｏ　（ｎｇ／ｍｌ）を求めた。

結果は表２にＩｃｅ。値及び効果増強度（倍数・表２の
括弧内に表示）で示す。

（以下余白） 実施例 （１）３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェ
ニルエチル’）−４−（２−ピペリジノエチル）−２８
−１，４−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シ
ュウ酸塩 ０ｇ （２）乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　
　９０ｇ（３）トウモロコシでん粉　　　　　　　　１
５ｇ（４）　カルボＡンメチルセルロースカルシウム　
　　　　　　　　　　　　　　　　４４ｇ（５）ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　Ｉｇｔｏｏｏ錠　　２
００ｇ （１）、（２）、（３）の全量およびａｏｇの（４）を
水で練合し、真空乾燥後製粒を行った。この製粒粉末に
１４ｇの（４）および（５）１ｇを混合し、打錠機で錠
剤とすることにより、１錠当り（１）５０ｍｇを含有す
る錠剤１０００個を製造した。

発明の効果 本発明は癌細胞の抗癌剤に対する感受性を高め、抗癌剤
の治療効果を増強することを特徴とする新規な癌化学療
法剤に関し、医薬として有用である。

代理人　　弁理士　　岩　１）　　弘

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素、低
   級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリ
   フルオロメチル、またはＲ＾１とＲ＾２とが隣接して式
   ▲数式、化学式、表等があります▼［式中、ｐは３〜５
   の整数を示す］または式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼［式中、ｑは１または２ を示す］を形成することを示し、Ｒ＾３は低級アルキル
   または低級アルコキシアルキルを示し、Ｒ＾４、Ｒ＾５
   は同一または異なって低級アルキル、置換されていても
   よいアラルキルまたはＲ＾４とＲ＾５とが連結して環を
   形成していることを示し、Ａｒは置換されていてもよい
   フェニル、または置換されていてもよいヘテロアリール
   を示し、Ｘは酸素、硫黄またはメチレン基を、ｍは１〜
   ４の整数を、ｎは２〜４の整数をそれぞれ示す］で表わ
   される複素環カルボン酸エステル誘導体またはその酸付
   加塩を含む癌化学療法剤。