JPH01273598A - ミクソコッカスからの新規抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗生物質の性質を有する新規多環式アルカロ
イド類、ミクソコツカス・キサンタス（ｂ■並（（１３
）（ａｎｔｈｕｓ）種の微生物の発酵生成物のシアン化
或いは任意のアシル化或いはスルホニル化によるこれら
の化合物の製造方法、これらの新規化合物を含有する医
薬組成物及び該新規化合物の抗生物質及び腫瘍抑制剤と
しての、及び医薬組成物の製造のための使用に関する。

具体的には、下記一般式で表わされる化合物に関する： （式中、Ｒは水素、アシル、スルホニル、スルホ或いは
ホスホであり、及びＡはＣ＝Ｏ或いはＣ＝Ｏｆ−１或い
はアシル化Ｃ＝ＯＨであり、及びダッシュを付した線は
ＡがＣ＝Ｏである場合には中心結合の部位における或い
はＡがＣ＝ＯＨ或いはアシル化Ｃ＝ＯＨである場合には
二つの外部結合の部位におけるＣ＝Ｃ二重結合を示す） 及びそのような化合物の塩類、特に薬学的に許容可能な
塩類に関する。

一般式Ｉの化合物は、ストレプトミセス・ラベンデュラ
エから単離され、サフラマイシン類と名付けられる化合
物に密接に関連している。例えば、サフラマイシンＡ、
Ｂ、Ｃ，Ｄ及びＥの発酵製造は米国特許明細書４，２４
８，８６３号に開示されており、サフラマイシンＳの製
造は米国特許明細書４，３７２，９４７号に開示されて
いる。公知のサフラマイシン類の構造はＴ、アライ、抗
微生物剤及び化学治療（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　
Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　ＣｈｅｍｏｔｈｅＩａｐｙ）、
２８゜５　（１９８５）に引用されている。これに対し
て、本発明の一形式Ｉの化合物は、従来技術に開示され
るサフラマイシン類とは少なくとも側鎖におけるアラニ
ル基の存在において異り、その代りに従来技術のサフラ
マイシン類はピルビン酸のアシル基、或いはもう一つの
アシル基を含有し、及び、加えて、架橋二環成核におけ
るメトキシ基の存在において異る。側鎖にアラニル基を
含有するサフラマイシン誘導体はヨーロッパ特許出願１
７３，６４９号に開示されているが、しかし、それらは
本発明の化合物とそれらがメトキシ基を含有しない点に
おいて異る。

ヨーロッパ特許出願５５２９９号はシュードモナス・フ
ルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ｆｌｕｏ
ｒｅｓｃｅｎｓ）の菌株の発酵により得られる抗生物質
Ｙ　−１６４８２α及びβを開示する。これらの、又、
サフラシン類と呼ばれる化合物はＹ、イケダ等Ｊ、　Ａ
ｎｔｉｂｉｏ−Ｌ　ｉｃｓ　＊共、　１２８４　（１９
８３年）によるサフラマイシン類に密接に関連しており
、よって又、本発明の一般式Ｉの化合物にも密接に関連
している。しかしながら、これらのサフラシン類は本発
明の化合物とは、Ａの意味（Ａ基の一つはＣ−Ｈである
）において、及び架橋二環式核におけるメトキシ基の不
存在においそ異る。

更に密接に関連した化合物は、海綿レニエラ・エスピー
、　　（ＲｅｎｉｅＩａ　ｓｐ、）から単離することが
できる。Ｊ、Ｍ、フリンケ（Ｊ、Ｍ、　Ｆｒ１ｎｋｅ）
及びり、Ｊ、フォーフナ−（Ｄ、Ｊ、　Ｆａｕｌｋｎｅ
ｒ）＋Ｊ、Ａｍ、ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１０４゜２６５（
１９８２年）により、レムエラマイシン類と名付けられ
ているこれらの化合物は少なくともアラニルアミノメチ
ルの代りにレムエラマイシン類においては（Ｚ）−２−
メチル−２−ブテノイルオキシメチル（アンゲル酸エス
テル）である側鎖において、一般式Ｉの化合物とは異る
。

一般式■の化合物のキラル中心における立体配置は確実
には知られていない。しかしながら、異るキラル中心に
おける相対的立体配置への指針はプロトン核磁気共鳴ス
ペクトルにおける核０ｖｅｒ−ｈａｕｓｅｒ効果から、
及び加水分解時に放出されるアラニンの分析の結果、得
られるものである。Ｘ線構造解析により決定されたサフ
ラマイシンＣ（Ｔ。

アライ等、ＴｅｔＩａｈｅｄｒｏｎ　Ｉ、ｅｔｔｅｒｓ
　１９７９　、２３５５）及びシュウ素化サフラシンＡ
　（１，ウェブ等、ＡｃｔａＣｒｙｓｔ、　Ｃ４０，１
５７８（１９８４））の公知の絶対立体配置と同様に、
本発明の化合物は次の透視一般式に該当するものと推定
されなければならない：Ｈ３ 一般式１及びＩａの化合物において、Ｒは水素、アシル
、スルホニル、スルホ或いはホスホである。

アシル基Ｒは、例えば２０個までの炭素原子を有するカ
ルボン酸、炭酸の半エステル、カルバミン酸、或いはチ
オカルバミン酸のアシル基、例えばＣ８〜ＣＺＯアルカ
ノイル、ヒドロキシ、エーテル化或いはエステル化ヒド
ロキシ、アミノ、アシル化アミノ、カルボキシ、アミド
化或いはエステル化カルボキシ、オキソ及び／又はハロ
ゲンにより置換されたＣ２〜Ｃ７アルカノイル、或いは
アロイル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ
？アルキルアミノカルボニル、ＣＩ−Ｃ’ｒアシルルア
ミノチオカルボニル、アリールアミノカルボニル或いは
アリールアミノチオカルボニルである。アシルとしての
Ｒ２も又ポリペプチド、例えば天然に存在するアミノ酸
、好ましくは２〜２００個のアミノ酸のポリペプチドの
基である。

スルホニルとしてのＲは、例えば２０個までの炭素原子
を有するスルホン酸、例えば０１〜Ｃ７アルカンスルホ
ニル或いはアリールスルホニル、或いは未置換或いは置
換アミノスルホニルである。

スルホは硫酸基−ＳＯ，Ｈである。ホスホはリン酸基−
ＰＯ，＋＋□である。

Ｃ１〜Ｃ２゜アルカノイルは、好ましくはＣ３〜Ｃ７ア
ルカノイル例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ｎ−ペンタノ
イル、２，２−ジメチルプロピオニル、２−メチルブチ
リル、３−メチルブチリル或いはｎ−ヘキサノイル、或
いは偶数の炭素数を含有する直鎖Ｃ８〜Ｃ２゜アルカノ
イル例えばｎ−オクタノイル、ｎ−デカノイル、ｎ−ド
デカノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノ
イル、ｎ−オクタデカノイル或いはｎ−アイコサノイル
である。

ヒドロキシ置換Ｃ２〜Ｃ，アルカノイルは、例えばグリ
コリル、グリセロイル或いはラクトイルであり、その中
のヒドロキシ基は例えばメチル、エチル或いはイソプロ
ピルなどの０１〜Ｃ４アルキル、或いはアルキル部分に
１〜４個の炭素原子を含有するアリールアルキル、例え
ばベンジルによりエーテル化されていてよく、或いは例
えばホルミル、アセチル、プロピオニル或いはピバロイ
ルなどのＣ３〜Ｃ７アルカノイルによりエステル化され
ていてよい。

アミノ置換Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルは、例えば、グリシ
ル、アラニル、β−アラニル、バリル、ノルバリル、ロ
イシル、イソロイシル、Ｔ−アミノブチリル、α、Ｔ−
ジアミノブチリル、リジル或いはオルニチルである。ア
シルとしてのＲｔは又その他のアミノ酸のアシル基、例
えばプロリル、アルギニル、システイニル、アスパルチ
ル、β−アスパルチル、アスパラギニル、グルタミル、
Ｔ−グルタミル、グルタリル或 チロシル、セリル、ヒスチジニル、メチオニル、トリプ
トフィル或いはスレオニルなどの天然のし一体或いは非
天然のＤ一体のいずれかで天然に存在するα−アミノ酸
のアシル基よりなる。上記アミノ酸類のアミノ基は、上
記或いは以下に述べるアシル基の一つ、例えば、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ４〜Ｃ４アルコキシカ
ルボニル、或いはアルコキシ基内に１〜４個の炭素原子
を含有するアリールアルコキシカルボニル、例えばベン
ジルオキシカルボニルによってアシル化されてよい。

カルボキシ置換Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルは、例えば、各
々遊離カルボキシ基を含有するマロニル、スクシニル、
グルタリル或いはアジポイルである。

このカルボキシ基は又、例えばメタノール、エタノール
或いはｔｅｒ　ｔ−ブタノールなどのＣ４〜Ｃ７アルカ
ノール、或いはベンジルアルコールなどの１〜４個の炭
素原子のアリールアルカノールでアミド化或いはエステ
ル化されることができる。

オキソ置換Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルは、例えばグリオキ
シロイル或いはビルボイルである。ハロ置換Ｃ２〜Ｃ７
アルカノイルは、例えばトリフルオロアセチル或いはモ
ノ−、ジー或いはトリクロロアセチルである。

アロイルは例えばベンゾイル或いは１−或いは２−ナフ
トイルであり、蔓にフェニル或いはナフチル環はニトロ
、アミノ、ハロゲン、例えばクロロ或いはブロモ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシ、カル
ボキシ、カルバモイル及び／又はエステル化カルボキシ
、例えばメトキシカルボニルなどの０１〜Ｃ４アルコキ
シカルボニルにより置換されてよ（、例えば４−ニトロ
ベンゾイル、３．５−ジニトロベンゾイル、アントラニ
ロイル、２．６−ジクロロベンゾイル、サリチロイル、
ガロイル、２−２３−或いは４−アニソイル、フタロイ
ル、テレフタロイル、２−カルバモイルベンゾイル或い
は２−メトキシカルボニルベンゾイルである。

Ｃ８〜Ｃ，アルコキシカルボニルは、例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカル
ポニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカル
ボニル、イソブトキシカルボニル、或いはｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルである。

Ｃ３〜Ｃ，アルキルアミノカルボニル及び０１〜Ｃ，ア
ルキルアミノチオカルボニルは、例えばメチルアミノカ
ルボニル或いはメチルアミノチオカルボニル、エチルア
ミノカルボニル或いはエチルアミノチオカルボニル、ｎ
−或いはｔｅｒ　ｔ−ブチルアミノカルボニル或いはｎ
−或いはＬｅｒ　ｔ−ブチルアミノチオカルボニル、或
いはｎ−へキシルアミノカルボニル或いはｎ−ヘキシル
アミノチオカルボニルである。アリールアミノカルボニ
ル及びアリールチオカルボニルは、例えばフェニルアミ
ノカルボニル或いはフェニルアミノチオカルボニル、１
−或いは２−ナフチルアミノカルボニル或いはｌ−或い
は２−ナフチルアミノチオカルボニル、或いはフェニル
アミノカルボニル或いはフェニルアミノチオカルボニル
であり、芸にフェニルはＣ１〜Ｃ４アルキル、例えば２
−或いは４−メチル或いは３，５−ジメチルなどのメチ
ル、ニトロ、例えば４−ニトロ、ハロゲン、例えば４−
クロロ、４−ブロモ或いは２，６−ジクロロなどのクロ
ロ或いはブロモ、或いはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、例えば
２−或いは４−メトキシなどのメトキシにより置換され
てよい。

Ｃ１〜Ｃ７アルカンスルホニルは、例えばメタンスルホ
ニル、エタンスルホニル或いはｎ−ブタンスルホニルで
ある。アリールスルホニルは、例えばベンゼンスルホニ
ル、ｌ−或いは２−ナフタレンスルホニル或いは置換ベ
ンゼンスルホニルであり、蔓に置換基はメチル或いはイ
ソプロピルなどのＣ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ、クロロ
或いはブロモなどのハロゲン、メトキシなどのＣ，−Ｃ
。

アルコキシであり、例えばＰ−トルエンスルホニル、ｐ
−二トロベンゼンスルホニル、２．４−ジニトロベンゼ
ンスルホニル、Ｐ−ブロモベンゼンスルホニル或いはｐ
−メトキシベンゼンスルホニルなどである。

置換アミノスルホニルは、例えば１個或いは２個のＣ，
−Ｃ？アルキル基及び／又はアルキル部分に１〜４個の
炭素原子を含有するアリールアルキル基により置換され
る。置換アミノスルホニルにおいて、アミノは１個或い
は２個の窒素原子及び必要に応じて酸素或いはイオウ原
子を含有する５−或いは６−員数のへテロ環の一部であ
ってもよい。置換アミノスルホニルの具体例としては、
メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ
−或いはｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ジメチル
アミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ベンジ
ルアミノスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピペリジ
ノスルホニル、４−メチルピリダジニルスルホニル、モ
ルホリノスルホニル或いはチオモルホリノスルホニルな
どが挙げられる。

好ましいアシル基Ｒは、Ｃ１〜Ｃ，アルカノイル、例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、
２，２−ジメチルプロピオニル或いはｎ〜ヘキサノイル
、アミノ或いはアシル化アミノ及び／又は遊離或いはエ
ステル化カルボキシにより置換されたＣ２〜Ｃ７アルカ
ノイル、例えばグリシル、アラニル、β−アラニル、バ
リル、γ−アミノブチリル或いは遊離カルボキシ基を含
有するスクシニル、グルタリル或いはアジポイル、アス
パルチル、β−アスパルチル、グルタミル或いはＴ−グ
ルタミル、或いは上記基のうちアミノ基がベンジルオキ
シカルボニルによりアシル化され及び／又はカルボキシ
基がメチル或いはベンジル、アロイルによりエステル化
されているもの、例えばベンゾイル、フタロイル或いは
２−メトキシカルボニルベンゾイル、アリールアミノカ
ルボニル、例えばフェニルアミノカルボニル、或いはア
リールアミノチオカルボニル、例えばフェニルアミノチ
オカルボニルである。好ましいスルホニルｉＲは、アリ
ールスルホニル、例えばベンゼンスルホニル、ｐ−トル
エンスルホニル或いはＰ−二トロベンゼンスルホニルで
ある。

アシル化Ｃ＝ＯＨの意味を有する群Ａにおけるアシル基
は、上記アシル基Ｒと同一の意味を有する。群Ａにおけ
る好ましいアシル基は、例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル或いは２．２−ジメチルプロビオニルなどの
Ｃ１〜Ｃ，アルカノイル、或いはカルボキシ或いはエス
テル化カルボキシにより置換されたＣ２〜Ｃ，アルカノ
イル、例えばスクシニル或いはグルタリルであり、各々
遊離或いはメチルによりエステル化されてよい。

一般式Ｉの好ましい化合物は、Ｒが水素、２０個までの
炭素原子を含有するカルボン酸、炭酸の半エステル、カ
ルバミン酸或いはチオカルバミン酸のアシル基、２〜２
００個の天然に存在するアミノ酸からのポリペプチドの
アシル基、２０個までの炭素原子を含有するスルホン酸
の基、未置換或いは置換アミノスルホニル、スルホ或い
はホスホであり、ＡがＣ＝Ｏ成いはＣ＝ＯＨ或いはアシ
ル化Ｃ＝ＯＨであり、Ｃ＝ＯＨは２０個までの炭素原子
を含有するカルボン酸によりアシル化されてよく、及び
ダッシュを付した線はＡがＣ＝Ｏである場合には中心結
合の部位における或いはＡがＣ＝ＯＨ或いはアシル化Ｃ
＝ＯＨである場合には二つの外部結合の部位におけるＣ
＝Ｃ二重結合を示すものであり、及びそのような化合物
の塩類である。

一般式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒが水素、Ｃ１〜Ｃ
２゜アルカノイル、ヒドロキシ、エーテル化或いはエス
テル化ヒドロキシ、アミノ、アシル化アミノ、カルボキ
シ、アミド化或いはエステル化カルボキシ、オキソ及び
／又はハロゲンにより置換された０２〜Ｃ，アルカノイ
ル、或いはアロイル、Ｃ９〜Ｃ，アルコキシカルボニル
、ＣＩ〜Ｃ，アルキルアミノカルボニル、０１〜Ｃ，ア
ルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノカルボニ
ル、アリールアミノチオカルボニル、２〜２００個の天
然に存在するアミノ酸からのポリペプチドのアシル基、
Ｃ１〜Ｃ７アルカンスルホニル、アリールスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ，−Ｃ。

アルキルアミノスルホニル、アルキル部分の各々に１〜
７個の炭素原子を含有するジアルキルアミノスルホニル
、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を含有するアリー
ルアルキルアミノスルホニル、環状５−或いは６−員数
のアミノスルホニル（環は１個或いは２個の窒素原子及
び必要に応じて１個の酸素或いはイオウを含有する）、
或いはスルホ或いはホスホであり、及びＡはＣ＝Ｏ或い
はＣ＝ＯＨ或いはアシル化Ｃ＝ＯＨであり、Ｃ＝Ｏ１］
はＣ１〜Ｃ２゜アルカノイル、ヒドロキシ、エーテル化
或いはエステル化ヒドロキシ、アミノ、アシル化アミノ
、カルボキシ、アミド化或いはエステル化カルボキシ、
オキソ及び／又はハロゲンによって置換されている０２
〜Ｃ７アルカノイルにより、或いはアロイルによってア
シル化されてよく、及びダッシュを付した線は上記意味
を有するものであり、及びその様な化合物の塩類である
。

一般式■のより特別に好ましい化合物−１Ｒが水素、上
記の好ましいと述べられたアシル或いはスルホニル基の
一つ、スルホ或いはホスホであり、及びＡがＣ＝Ｏ或い
はＣ＝ＯＨ或いはアシル化Ｃ＝ＯＨであり、Ｃ＝ＯＨが
上記の好ましいと述べられたアシル基の一つによりアシ
ル化されてよく、及びダッシュを付した線が上記意味を
有するもの、及びその様な化合物の薬学的に許容可能な
塩類である。

本発明は、特に、Ｒが水素、Ｃ３〜Ｃ７アルカノイル例
えばホルミル、アセチル、２．２−ジメチルプロピオニ
ル或いはｎ−ヘキサノイル、カルボキシ、ＣＩ””’　
Ｃ４アルコキシカルボニル或いはベンジルオキシカルボ
ニル及び／又はアミノ或いはベンジルオキシカルボニル
アミノにより置換されているＣ２〜Ｃ７アルカノイル、
例えば遊離カルボキシ基を含有するスクシニル或いはグ
ルタリル、３−メトキシカルボニルプロピオニル、４−
メトキシ力ルポニルブチリル、β−アスパルチル或いは
３−ベンジルオキシカルボニル−３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノプロビオニル、フェニルアミノカルボニ
ル、フェニルアミノチオカルボニル、ｐ−ｔ−ルエンス
ルホニル或いはスルホであり、及びＡがＣ＝Ｏ或いはＣ
＝ＯＨ或いはアシル化Ｃ＝ＯＨであり、及びダッシュを
付した線が上記意味を有する一般式■の化合物及びその
ような化合物の薬学的に許容可能な塩類に関する。

先ず第一に、本発明は実施例において命名された化合物
及びその薬学的に許容可能な塩類に関する。好ましい化
合物は２１−シアノーサフラマイシンＭｘ　１及びＮ−
ホルミル−２１−シアノーサフラマイシンＭｘｌである
。

本発明の化合物は、以下２１−シアノーサフラマイシン
６ｉＭｘ　１と称される。接尾語がない場合には、命名
はＡがＣ＝ＯＨである一般式■の化合物を示す。接尾語
“ＢＣ”（ビスキノン）を有するものについては、この
命名はＡがＣ＝Ｏである化合物を示すために用いる。

一般式Ｉの化合物の塩類は、特に薬学的に許容可能な無
毒性の酸付加塩類である。無毒性の生理学的に良く許容
された酸類との酸付加塩類の具体例としては、無機酸例
えば塩酸、硫酸或いはリン酸、或いは有機カルボン酸、
スルホン酸或いはスルホ酸、例えばギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロ
キシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマール酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル
酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキ
シ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニ
コチン酸或いはイソニコチン酸、及び又アミノ酸類、例
えばα−アミノ酸類、並びにメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、エタン
−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メ
チルベンゼンスルホン酸或いはナフタレン−２−スルホ
ン酸、との或いはその他の酸性有機化合物、例えばアス
コルビン酸との塩類である。

Ｒがカルボキシ置換アルカノイル、或いはアロイル、ス
ルホ或いはホスホである化合物は又、内部塩類或いは有
機塩類との塩類を形成し得る。好ましい塩類は、薬学的
に許容可能な無毒性塩基類との塩類、例えば生理学的に
良（許容された有機アミノ類、例えばｔｅｒｔ−ブチル
アミノ、ヒドロキシエチルアミノ、シクロヘキシルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ビス（ヒ
ドロキシエチル）アミノ、トリメチルアミノ、トリエチ
ルアミノ、トリス（ヒドロキシエチル）アミノ或いはジ
エチルヒドロキシエチルアミノとの塩類、及び又テトラ
メチルアンモニウム或いはテトラエチルアンモニウムな
どの有機アンモニア塩類との塩類である。

単離或いは精製のためには、薬学的に不適当な塩類も又
使用することが可能である。

一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩類は貴
重な薬理学的性質を有する。例えば、一般式Ｉの化合物
は、０．３ｎ／ｍｆ１未満の低濃度において、各種細菌
例えばスタフィロコッカス・アウレウス（倶」仇■匹ｙ
工ｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　、バシルス・ズブチリス（Ｂ
ａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ）　、ミクロコツカ
ス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　　１ｕｔｅｕ
ｓ）及びエシェリヒア・コリー（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ　　ｃｏｌｉ）などに対して有効である。抗生物質の
性質に加えて、これらの化合物は又、例えば実験的腫瘍
白血病Ｌ　１２１０／　Ｓ　２、ヒトメラノーマＳＫ　
−ＭＥＬ１０９、ヒト肺癌腫ＭＢＡ９８１２、大腸腺癌
２６及び細網肉腫Ｍ５０７６に対して腫瘍抑制特性を有
する。

白血病Ｌ　１２１０／　Ｓ　２を有するマウスの寿命は
、２１−シアノーサフラマイシンＭｘｌ、Ｎ−カプロイ
ル−２１−シアノーサフラマイシンＭｘｌ、Ｎ−ピバロ
イル−２１−シアノーサフラマイシンＭｘｌ或いはＮ−
ホルミル−２１−シアノーサフラマイシンＭｘ　１を用
いる連日１．２５　、２．５或いは５■／ｋｇの４日間
の腹腔内注射投与よりなる治療により７０％を越えて有
意に延長された。２１一シアノーサフラマイシンＭｘ　
　１　　（１，２５〜５．０　ｍｇ／ｋｇ）による治療
は、白血病Ｌ　１２１０／　Ｓ　２を有するマウスの２
０〜６０％を治癒する（９０日間を越える生存時間）。

毎日１．２５　、２．５或いは５ｍｇ／−の２１−シア
ノーサフラマイシンＭｘｌを７日間続けて注射すること
により、ヌードマウスに移植したヒトメラノーマＳＫ　
−？ＩＥＬ１０９の重量は未治療マウスと対比して（３
週間後に決定）それぞれ８３％、７７％及び９２％減少
した。同一の条件下において、１．２５或いは２．５　
ｍｇ　／　ｋｇのＮ−カプロイル−２１−シアノーサフ
ラマイシンＭｘｌを用いてそれぞれ３５％及び６６％の
減少、２．５及び５ｍｇ／ｋｇのＮ−ピバロイル−２１
−シアノーサフラマイシンＭｘｌを用いてそれぞれ４６
％及び６９％の減少、及び２．５及び５■／ｋｇのＮ−
ホルミル−２１−シアノーサフラマイシンＭｘｌを用い
てそれぞれ８４％及び７３％の減少が達成される。

去−法 本発明は又一般式Ｉの化合物の製造方法にも関する。こ
れらの化合物は下記一般式Ｈの化合物において： Ｈ１ （式中、ＡはＣ＝Ｏ或いはＣ＝ＯＨである）任意の順序
で２１−炭素原子におけるヒドロキシ基をシアン化によ
りシアノ基に、及びＮｌ２基をアシル化或いはスルホン
化によりＮＨＲ基（式中Ｒは一形式■に対して定義した
通りである）に転換し、或いはＲが水素である一般式Ｉ
の化合物を製造するために、一般式■の化合物の２１−
炭素原子におけるヒドロキシ基をシアン化によりシアノ
基に転換し、及び必要に応じて得られた化合物を本発明
のもう一つの化合物及び／又は得られた塩を遊離化合物
に或いは得られた遊離化合物を塩に転換することにより
得られる。

以下の説明において、アシル化とは、スルホ基（アシル
＝−３Ｏ，ｌ＋）或いはホスホ基（アシル＝ｐａｉｎｔ
）の導入も又意味するものと了解されるべきである。

シアン化はシアン化物塩の水溶液との反応により行われ
る。好ましいシアン化物塩はアルカリ金属シアン化物、
例えばシアン化ナトリウム或いはシアン化カリウム、及
び又二基基金属のシアン化物塩例えばシアン化亜鉛、及
びアンモニウムシアン化物例えば未置換シアン化アンモ
ニウム、トリアルキルアンモニウムシアン化物、例えば
トリエチルアンモニウムシアン化物、テトラアルキルア
ンモニウムシアン化物、例えばテトラメチルアンモニウ
ムシアン化物或いはテトラブチルアンモニウムシアン化
物、或いはベンジルトリアルキルアンモニウムシアン化
物、例えばベンジルトリメチルアンモニウムシアン化物
などである。反応は水溶液或いは水性−有機溶液中、好
ましくは弱酸性範囲或いは中性点近辺における、例えば
５〜８のｐＨ範囲及びＯ°〜約４０°Ｃの温度範囲、好
ましくは室温における緩衝液中で行われる。反応時間は
反応液の温度及びｐＨに応じて数分間〜数時間例えば１
０〜３０分間である。反応は好ましくは、不活性ガス雰
囲気内、例えば窒素下に行われるのが好ましい、空気中
の酸素が完全に排除されない場合には、反応条件下にお
いてＡがＣ＝ＯＨである一形式Ｔの化合物はＡがＣ＝Ｏ
である対応するキノンに酸化される。

一形式■の化合物或いはＲが水素であるシアン化により
得られる一般式Ｉの化合物のアシル化或いはスルホニル
化は、それ自体公知の方法、例えば一般式Ｒ＝ＯＨの酸
或いはその反応性機能誘導体との反応により行われる。

遊離カルボン酸をアシル化のために用いる場合には、反
応は通常適当な縮合剤、例えばカルボジイミド、例えば
ジシクロへキシルカルボジイミド或いは好ましくはＮ−
エチル−Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルポジイ
ミドの存在下において通常行われる。縮合は、緩衝化水
性有機溶媒混合物中或いは中性点に近い、例えば６〜８
のｐＨ範囲の水性緩衝液中において、適当であれば冷却
或いは加熱を行い、且つ不活性ガス雰囲気内、例えば窒
素下において行われる。

カルボン酸、炭酸の半エステル或いはスルホン酸の反応
性機能性誘導体は適当な無水物、例えば対称性無水物、
例えば無水酢酸、酸Ｒ”＝ＯＨと無機或いは有機酸との
例えば塩酸或いはシュウ化水素酸などのハロゲン化水素
酸との混合無水物、即ち、例えばカルボニルクロライド
或いはブロマイド、クロロホルメート或いはスルホニル
クロライド、或いはカルボン酸ともう一つのカルボン酸
との混合無水物、例えば無水ギ酸−酢酸、或いは炭酸の
半エステル、例えば炭酸のエチル或いはイソブチル半エ
ステルなどである。カルボン酸或いは炭酸の半エステル
の更に反応性機能的誘導体は、活性化エステル、例えば
Ｎ−ヒドロキシエステル、例えばＮ−ヒドロキシピペリ
ジン、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド或いは１−ヒドロキシベンズトリアゾールな
どのエステルである。カルバミン酸或いはチオカルバミ
ン酸の反応性機能的誘導体は、対応するイソシアネート
或いはイソチオシアネートである。

適当に置換されたスルフアミジルクロライド、例えば未
置換スルフアミジルクロライド、ジメチルスルフアミジ
ルクロライド、ｔｅｒｔ−ブチルスルフアミジルクロラ
イド或いはスルホピロリジニルクロライドを用いて、未
置換或いは置換アミノスルホニル基を導入する。クロラ
イドの代りに、活性化エステル、例えばフェノール含有
親電子性置換基、例えばペンタフルオロフェノール或い
は２゜４．５−トリクロロフェノールとのエステルを用
いることも可能である。

スルホ基はクロロスルホン酸を用いて、或いは好ましく
は三酸化イオウと有機アミノ、例えばトリメチルアミノ
、トリエチルアミノ、ベンジルメチルアニリン、Ｎ−メ
チルモルホリン或いはピリジンなどとの錯体を用いて導
入される。ホスホ基はリン酸の反応性アミド、例えばホ
スホロイミダゾリドを用いて適当に導入される。エステ
ル類、例えば塩酸のエステル類、及び塩酸及び容易に除
去可能なアルコールの混合エステル類、例えばボスホロ
キシクロライド、ビス（２，２，２−１−リクロロエチ
ル）ホスホロクロリダイト、２．２゜２−トリブロモメ
チルホスホロクロリダイトモルホリド、２．２．２−）
リブロモメチルホスホロジクロリダイト及び２，２．２
−ｔ−ロクロロエチルホスホロジクロリダイトも又適当
に用いられる。

塩酸のエステル或いは適当な対応する混合エステルを用
いる場合には、目的ホスホ基を放出するために、アシル
化に引続いてそれ自体公知の方法によりエステル加水分
解或いはエステル切断を行う。

Ｒ＝ＯＨの反応性機能的誘導体とのアシル化或いはスル
ホニル化反応は、有機溶液中或いは好ましくは水性−有
機均質或いは二相溶媒混合物中において、必要に応じて
冷却或いはおだやかな加熱、例えば約−３０”〜＋５０
゛Ｃの温度範囲、好ましくは室温において、且つ必要に
応じて不活性雰囲気内、例えば窒素下に行われる。酸受
容体、例えば適当な有機塩基、例えばトリメチルアミノ
、トリエチルアミノ、Ｎ−メチルモルホリン、１．５−
ジアザビシクロ（４，３，０）ノン−５−エン、１゜８
−ジアザビシクロ（５，４，０３−ウンデカ−７−エン
、ピリジン或いはジメチルアミノピリジンなどのアミノ
、或いは有機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物或いは
アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、
カリウム或いはカルシウム、アルカリ金属炭酸塩或いは
アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、重炭
酸ナトリウム或いは炭酸カルシウム、或いはアルカリ金
属リン酸塩、例えばリン酸ナトリウム或いはカリウム或
いはリン酸水素ナトリウム或いはカリウムなどが添加さ
れる。アシル化は、好ましくは中性点に近い、例えば６
〜８のｐＨ範囲の水性緩衝液中で行われ、その場合には
、緩衝塩基が酸受容体として作用する。必要に応じて、
ｐＨは無機塩基、例えば水酸化ナトリウムの連続的添加
により６〜８の範囲に保たれる。水混和性有機溶媒、例
えばテトラヒドロフラン、ジオキサン或いはアセトニト
リルが可溶化剤として好ましく用いられる。純粋有機溶
媒中において反応を行う場合には、ピリジンが好ましく
用いられる。

フェノール性ヒドロキシ基Ａのアシル化を抑制するため
に、アルコール、例えばメタノール、エタノールを水性
−有機溶媒混合物に添加する。しかしながら、フェノー
ル性ヒドロキシ基Ａをアシル化したい場合には、反応は
適当な大過剰のアシル化剤を用いて行われる。

一般式Ｉの化合物の一般式Ｉのもう一つの化合物への転
換は、それ自体公知の方法、例えば酸化、還元、アシル
化、スルホニル化或いはそれ自体公知のアシル基の転換
により行われる。

ハイドロキノン類、即ちＡがＣ＝ＯＨである一般式Ｉの
化合物の対応するキノン類、即ちＡがＣ＝Ｏである一般
式Ｉの化合物への酸化による転換及びキノン類のハイド
ロキノン類への還元による転換は、例えばＭｅｔｈｏｄ
ｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎｃｈｅｍｉｅ（
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）第４版、ｖｏｌ、■／３ａ。

Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｙ　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　−
、１９７７年に記載されるのと同様な操作により行うこ
とができる。適当なおだやかな酸化剤は、例えば乾燥剤
、例えば硫酸ナトリウムの存在下におけるジエチルエー
テル、ベンゼン或いはトルエン中の酸化銀（１）、水或
いは水性エタノール中の塩化鉄（ＩＩ）などの鉄（ＤＩ
）塩、銅塩或いはカリウム塩、例えばトリフルオロ酢酸
タリウム（ＩＩＩ）などである。適当な酸化剤は又中性
溶液、例えばｐ）１７〜８の緩衝溶液中の空気中酸素で
ある。適当な還元剤は、例えば不均質触媒、例えば炭素
上酸化白金或いはバラジウム、或いは均質触媒、例えば
トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（１）クロ
ライド、及び又金属水素化物、例えばホウ水素化ナトリ
ウムなどのホウ水素化物、或いは水素化リチウムアルミ
ニウムなどのアルミニウム水素化物の存在下における水
素、還元性塩類、例えば亜ニチオン酸ナトリウム及び水
素供与体の存在下における光、例えば通常の日光及びメ
タノールなどである。キノン類及びハイドロキノン類の
相互転換は又電気化学的方法、例えば弱酸塩含有溶液、
例えばｐ）１４〜６の緩衝溶液内での電気分解により行
うこともできる。

アシル化及びスルホニル化は上記方法に従って行われる
。Ｒがアシルであり及びＡがＣ＝ＯＨである一般式Ｉの
化合物をフェノール基においてアシル化したい場合には
、通常の水性或いは水性−有機溶媒の代りに有機塩基の
存在下における純粋な有機溶媒も又用いられる。適当な
溶媒は、例えばエーテル類、例えばテトラヒドロフラン
或いはジメトキシフラン、ジメチルホルムアミ、ド或い
はジメチルアセトアミドなどのアミド類、或いはアセト
ニトリルであり、各場合において、上記アミノ塩基の一
種の存在において行われる。反応は又直接ピリジン中に
おいて行うこともできる。

アシル基Ｒの転換は、それ自体公知の方法で行うことが
できる。これらの転換において、反応条件は本発明の化
合物のその他の官能基が変化しないように選ばれなけれ
ばならない。例えば、アミノ基がベンジルオキシカルボ
ニルにより保護され及び／又はカルボキシ基がベンジル
により保護されているアシル基Ｒにおいては、該基をお
だやかな水素添加分解、例えば貴金属触媒、例えば炭素
担持パラジウムの存在下における水素により脱離するこ
とが可能である。

Ｒがアシル、スルホニル、スルホ或いはホスホである一
般式Ｉの化合物を製造したい場合には、先ず一般式Ｉの
出発原料をシアン化し、次いでアシル化或いはスルホニ
ル化を行うか、或いは先ず該出発物質をアシル化或いは
スルホニル化し、次いでシアン化を行うことの、いずれ
を行うことも可能である。得られる中間体は第一段階を
行った後に単離するか或いは単離することなしに第二段
階に付することのいずれも可能である。

一般式Ｉの化合物の塩類は、それ自体公知の方法により
、例えば遊離化合物を好ましくは化学量論量の、或いは
僅かに過剰の酸付加塩を形成する酸或いは塩形成性有機
アミノと反応させることにより製造することができる。

酸付加塩類は、遊離化合物或いは塩基との塩類に、常法
により例えば等モル量の遊離塩基、例えばアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化ケ伊つム、カリウム、ナトリウ
ム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウ
ム或いは水酸化マグネシウム、或いは水酸化アンモニウ
ム、例えば未置換水酸化アンモニウム或いは水酸化ベン
ジルトリメチルアンモニウムなどの水酸化物、或いは有
機三級アミノ、例えばトリエチルアミノで処理すること
により、転換することができる。しかしながら、一般式
■の遊離化合物は限られた貯蔵安定性を有するに過ぎず
、従って貯蔵のためには酸付加塩に転換されなければな
らないことに留意しなければならない。

有機アミノ類との塩類は、同様に常法により、例えば等
モル量の鉱酸、例えば塩酸、硫酸或いはリン酸或いは有
機強酸、例えばギ酸、トリフルオロ酢酸或いはｐ−トル
エンスルホン酸による処理によって遊離化合物或いは酸
付加塩に転換される。

一般式■の化合物の塩類は、それ自体公知の方法により
他の塩類に転換される。塩類の他の塩類ヘノ転換は、目
的アニオン或いはカチオ７ヲ、ＦｉＪＥされたイオン交
換体を用いて或いは目的酸付加塩或いは目的有機アミノ
或いはアンモニウムイオンの過剰の酸を含有する溶媒中
における吸着クロマトグラフィーにより行うのが好まし
い。

本発明は又方法の任意の段階において得られる中間体を
出発原料として用い、及び残りの段階を行い、方法を任
意の段階において中止し、及び／又は更に本発明の方法
により得られる化合物をその場で（ｉｎ　５ｉｔｕ）処
理することよりなる方法の実施態様にも関する。

２　　び　　日 ＡがＣ＝Ｏ或いはＣ＝ＯＨである一形式Ｈの化合物は、
ヨーロッパ特許出願８７８１０４５４．６の主題を形成
する。それらは例えば、ミクソコツカス・キサンクス種
のＭｘｘ４８菌株を炭素及び窒素化合物及び必須無機塩
類を容易に同化可能な形態で含有する培養液内で、１５
°〜４０°Ｃの温度範囲及び５〜９のｐＨ範囲において
、好気性条件下において培養し、及びそのようにして得
られた一般式１の化合物を単離することにより製造され
る。

微生物ミクソコツカス・キサンタス菌株Ｍｘ　ｘ４８は
ナショナル・コレクション・オブ・インダストリアル・
アンド・マリーン・バクテリア（ＮａｔｉｏｎａｌＣｏ
ｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ａｎ
ｄ　Ｍａｒｉｎｅ　Ｂａｃｔｅｒｉａ。

Ａｂｅｒｄｅｅｎ、スコツトランド）にＮＣＩＢ　１２
２６８の番号で寄託されている。

生育に用いられる培養培地は炭素及び窒素源及び又必須
無機塩類を含有しなければならない。適当な炭素及び窒
素源はアミノ酸、ペプチド及びタンパク質、及びそれら
の分解生成物、例えばペプトン或いはトリプトン、又肉
エキス、穀物ミール、例えばトウモロコシ或いは小麦、
豆類特に大豆、魚ミール、種子、例えば綿植物、アルコ
ール製造からの蒸留残渣、酵母エキスなどである。栄養
培地中に含有される必須無機塩類は、例えばアルカリ金
属類或いはアルカリ土類金属類、例えばナトリウム、カ
リウム、マグネシウム及びカルシウムなどの塩化物、炭
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、及び又鉄、亜鉛、マンガン、
モリブデン及び銅の塩類である。生育は好ましくは液体
培養液、特に水性培養液中で行われる。

適当な液体培養培地時に肝１（カゼインがらのペプトン
、トリプシン消化、０．３％；　　ＣａＣｌ！、ｚ　−
２ＨｚＯｏ、ｏｓ％；　ＭｇＳＯ４・７　Ｈ２Ｏｏ、　
２％）である。

その他の適当な液体培養培地は、例えば、カゼインから
のペプトン０．０５％、ＣａＣ１ｔ　・２　Ｈｚｏ　０
．０５％、　ＭｇＳＯ４・　７８ｚＯＯ，０２％により
構成され、それに必要に応じて０．５％単一細胞タンパ
ク質、コーンステープリカー、酵母エキス、カゼインの
アミノ酸加水分解物、或いは魚ミールからのタンパク質
が添加されてよい。

培養物は好ましくは２５°〜３５°Ｃの温度範囲におい
て生育される。適当なｐＨ値は６．５〜８．５である。

好ましくは、生育は数段階において、先ず予備培養物を
、例えば上記培養培地中において産生じ（接種物）、そ
れを次いで約１日〜２日の発酵後に用いてより大きい培
養液例えば１：１０〜１：５０００の稀釈化において接
種する。この培養物を次いで約２日〜３日の発酵後に用
いて更に大きい主培養液、例えば１：１０〜１：１００
０の稀釈比において接種するこ七ができる。

発酵の経過は発酵時のサンプリングにより、例えば発酵
に際して約ｐＨ１，２〜ｐｕｓ、ｏに上昇する培養液の
ｐＨ値を測定することにより、菌株の生育の目安である
光学濃度を測定することにより、形成されたバイオマス
の乾燥重量による重力測定により、薄層クロマトグラフ
ィーにより、逆相高圧クロマトグラフィーにより、或い
は培養上澄液に含まれる成分の抗生物質活性を求めるこ
とにより、分析的に追跡することができる。

目的化合物をＭ製発酵液から単離するために、後者を好
ましくは数時間大多孔性非イオン性吸着剤樹脂と共に撹
拌する。適当な吸着剤樹脂は、０．５〜約４．５ｄ／ｇ
の孔容積、約１００〜１０００イ／ｇの比表面積、及び
約４〜約１３０ｎｍの平均孔径を有し、例えばＡ？１Ｂ
Ｈ１？ＬＩＴＥＯχＡＤ　Ｅｌ？　１８０の商品名でＲ
ｏｌ′Ｉｍ　＆　Ｈａｏｓから市販されている。

発酵液を吸着樹脂から分離後、後者を水洗し、次いでイ
ソプロパツールで溶出する。溶出液を酸性化し、真空下
に濃縮する。

粗製抽出液をクロマトグラフ法例えばカルボキシ基を有
するイオン交換体上のクロマトグラフィー、吸着或いは
分配クロマトグラフィー及び／又は長鎖アルキル基を含
有するシリカゲル上での高圧液体クロマトグラフィー（
「逆相」）により精製される。

下記一般式の中間体： Ｏ〒Ｈ１ （式中、Ｒ１はアシルであり、及びＡはＣ＝Ｏ或いはＣ
＝ＯＨ或いはアシル化Ｃ＝ＯＨである）は同様にヨーロ
ンパ特許出朝８７８１０４５４．６の出題を形成する。

それらは一般式Ｈの化合物から上記アシル化方法の一つ
により得ることができる。

下記一般式で表わされる中間体： （式中、Ｒ，はカルボキシ或いはエステル化カルボキシ
基により置換されたアシル或いはスルホ或いはホスホで
あり、及びＡはＣ＝Ｏ或いはＣ＝ＯＨ或いはアシル化Ｃ
＝ＯＨであり、及びダッシュを付された線はＡがＣ＝Ｏ
である場合には中心結合の部位における或いはＡがＣ＝
ＯＨ或いはアシル化Ｃ＝ＯＨである場合には二つの外部
結合部位におけるＣ＝Ｃ二重結合を示す） 及びその様な化合物特に薬学的に許容可能な化合物は新
規であり、同様に本発明の目的を構成するものである。

一般式１１．ｌｌａ及びＩＩｂの化合物のキラル中心に
おける立体配置に関し、−ＦＧ式■のそれについて述べ
られたことが、同様に該当する。

一般式ＩＩｂの化合物において、アシル、スルホ、ホス
ホ及びＡは一形式■に対するものと同一の意味を有する
。

アシルは例えば置換Ｃ１〜ＣｔＯアルカノイル、好まし
くはＣ８〜Ｃ７アルカノイル、Ｃ５〜Ｃ。

アルケノイル、２０個までの炭素原子を含有するアロイ
ル、或いは１〜２０個の炭素原子及び１又は２個のへテ
ロ原子例えば窒素、酸素及び／又はイオウ原子を含有す
るヘテロアロイルである。１個以上のカルボキシ及び／
又はエステル化カルボキシ基を有することに加えて、上
記アシル基は又その他の置換基例えばアミノ、アシルア
ミノ、例えば０１〜Ｃ７アルカノイルアミノ、Ｃ，−Ｃ
。

アルコキシカルボニルアミノ或いはアルコキシ基に１〜
４個の炭素原子を含有するアリールアルコキシカルボニ
ルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシ及び／又
はＣ１〜Ｃ７アルカノイルオキシを有してもよい。これ
らのアミノ或いはヒドロキシ置換基は又通常ペプチド或
いはアルカロイド化学において用いられる保護基により
保護されていてもよい。

エステル化カルボキシは、例えば、アルコキシ基に１〜
４個の炭素原子を含有する０１〜Ｃ，アルコキシカルボ
ニル或いは了り−ルアルコキシ力ルポニルである。

スルホは硫酸基−３Ｏ３Ｈである。ホスホはリン酸基−
ＰＯ：ＩＨ２である。

アシル化ｃ＝ＯＨの意味を有するＡ基において、アシル
基は例えば上記アシル基の一種、好ましくはＣ５〜Ｃ，
アルカノイル、カルボキシ置換Ｃ８〜Ｃ７アルカノイル
、或いはＣ３〜Ｃ，アルコキシカルボニル殻いはアルコ
キシ基中に１〜４個の炭素原子を含有するアリールアル
コキシカルボニルにより置換されたＣ　Ｉ−Ｃ？アルカ
ノイルである。

Ｃ３〜Ｃ２゜アルカノイルは、好ましくはＣ３〜Ｃ７ア
ルカノイル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル
、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ｎ−ペンタ
ノイル、２，２−ジメチルプロピオニル、２−メチルブ
チリル、３−メチルブチリル或いはｎ−ヘキサノイル、
或いは偶数の炭素数を有する直鎖Ｃ１〜Ｃｏｏアルカノ
イル、例えばｎ−オクタノイル、ｎ−デカノイル、ｎ−
ドデカノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカ
ノイル、ｎ−オクタデカノイル或いはｎ−アイコサノイ
ルである。

Ｃ３〜Ｃ７アルカノイルは、例えばアクリロイル、クロ
トノイル或いはアリールカルボニルである。

アロイルは、例えばベンゾイル、ｌ−或いは２−ナフト
イル、インダン−１−或いは−２−カルボニル、インデ
ン−１−、−２−或いは−５−カルボニル、４−ビフェ
ニリルカルボニル或いは９−フルオレニルカルボニルで
アル。

ヘテロアロイルは、例えば２−或いは３−フロイル、２
−或いは３−ティノル、ビロール−２−或いは−３−カ
ルボニル、ピリジン−２−、−３−或いは−４−カルボ
ニル、インドール−３−或いは−５−カルボニル、キノ
リン−２−カルボニル或いはイソキノリン−１−力ルボ
ニルである。

０１〜Ｃ，アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒ　
ｔ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ或いはｎ−ヘキソ
キシである。アルコキシ基内に１〜４個の炭素原子を有
するアリールアルコキシは、例えばｐ−ニトロベンジル
オキシ、２−フェニル−２−プロポキシ或いは２−フェ
ニルエトキシなどの未置換或いは置換ベンジルオキシで
ある。

−ａ弐ＩＩｂの化合物のアシル基Ｒｂの具体例は、アル
カノイル基中に１〜７個の炭素原子を含有するカルボキ
シアルカノイル、例えば遊離カルボキシ基を含有するオ
ギザリル、マロニル、スクシニル、グルタリル或いはア
ジポイル、或いは適当にエステル化された基、例えばメ
トキサリル、エトキサリル、メトキシカルボニルアセチ
ル、エトキシカルボニルアセチル或いはベンジルオキシ
カルボニルアセチル、メトキシカルボニル−３−プロピ
オニル、エトキシカルボニル−３−プロピオニル或いは
ベンジルオキシカルボニル−３−プロピオニル、メトキ
シカルボニル−４−ブチリル或いはエトキシカルボニル
−４−ブチリル或いはメトキシカルボニル−５−ペンタ
ノイル或いはエトキシカルボニル−５−ペンタノイル、
アルキノイル基中に１〜４個の炭素原子を含有するカル
ボキシアルケノイル、例えば遊離カルボキシ基を含有す
るフマロイル、マレオイル、シトラコノイル或いはメサ
コノイル、或いはエステル化された基、例えばシス４−
或いはトランス−メトキシ−或いは−エトキシカルボニ
ル−β−アクリロイル、カルボキシアロイル、例えば遊
離カルボキシ基を有するフタロイル、イソフタロイル或
いはテレフタロイル、３−カルボキシ−２−ナフトイル
或いは４′−カルボキシビフェニル−４−カルボニル、
或いは適当にエステル化された基、例えば２−．３−或
いは４−メトキシカルボニルベンゾイル或いは２−１３
−或いは４−エトキシカルボニルベンゾイル、３−メト
キシカルボニル−２−ナフタロイル或いは３−エトキシ
カルボニル−２−ナフタロイル或いは４′−メトキシカ
ルボニルビフェニリル−４−カルボニル或いは４′−エ
トキシカルボニルビフェニリル−４−カルボニル、カル
ボキシ−ヘテロアロイル、例えば３−カルボキシ−４＝
フロイル、３−カルボキシ−４−テノイル、２−カルボ
キシニコチノイル或いは２−或いは３−カルボキシイソ
ニコチノイル、或いは適当にエステル化された基、例え
ば３−メトキシカルボニル−４−フロイル或いは３−エ
トキシカルボニル−４−フロイル、或いは３−メトキシ
カルボニル−４−テノイル或いは３−エトキシカルボニ
ル−４−テノイル、アルカノイル基中に１〜７個の炭素
原子を含有するアミノカルボキシアルカノイル、例えば
α−或いはβ−アスパルチル或いはα−或いはＴ−グル
タミル、或いは適当にエステル化された及び／又はアシ
ル化された基、例えば３−ベンジルオキシカルボニル−
２−或いは−３−ペンジルオキシ力ルポニルアミノプロ
ピオニル、３−ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル−２−
或いは−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロ
ピオニル、或いは４−ベンジルオキシカルボニル−２−
或いは−４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチリル
、アルカノイル基中に１〜７個の炭素原子を含有するヒ
ドロキシカルボキシアルカノイル例えば遊離カルボキシ
基を含有するマロイル或いはタータロイル或いはカルボ
キシ基においてエステル化され及び／又はヒドロキシ基
においてエステル化或いはエーテル化された対応する基
、例えば３−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシプロ
ピオニル、３−メトキシカルボニル−２−メトキシプロ
ピオニル或いは３−メトキシカルボニル−２−アセトキ
シプロピオニル、或いは３−メトキシカルボニル−２，
３−ジヒドロキシプロピオニル、３−メドキシカルボニ
ル−２，３−ジメトキシプロピオニル或いは３−メトキ
シ−２，３−、’アセトキシプロピオニル、スルホ或い
はホスホである。

アシル化Ｃ＝ＯＨの意味を有するＡ基のアシル基の具体
例は、アセチル、プロピオニル、ピバロイル或いはｎ−
ヘキサノイル、及び又３−カルボキシプロピオニル、３
−メトキシカルボニルプロピオニル或いは３−エトキシ
カルボニルプロピオニル、２−カルボキシベンゾイル或
いは２−メトキシカルボニルベンゾイル或いは２−エト
キシカルボニルベンゾイルである。

一般式ＩＩｂの好ましい化合物は、Ｒｂがアルカノイル
中に１〜７個の炭素原子を含有するカルボキシアルカノ
イル、例えば遊離カルボキシ基を含有するオギザリル、
マロニル、スクシニル、グルタリル或いはアジポイル、
アルコキシ及びアルカノイル基が各々１〜７個の炭素原
子を含をするアルコキシカルボニルアルカノイル、例え
ばメトキサリル、エトキサリル、メトキシカルボニルア
セチル或いはエトキシカルボニルアセチル、３−メトキ
シカルボニルプロピオニル、３−エトキシカルボニルプ
ロピオニル或いは３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプ
ロピオニル、或いは４−メトキシカルボニルブチリル或
いは４−エトキシカルボニルブチリル、アルコキシ基中
に１〜４個の炭素原子を含有し及びアルカノイル基中に
１〜７個の炭素原子を含有するアリールアルコキシカル
ボニルアルカノイル、例えばベンジルオキシカルボキシ
アセチル、３−ベンジルオキシカルボニルプロピオニル
或いは４−ベンジルオキシカルボニルブチリル、カルボ
キシアロイル、例えば２−１３−或いは４−カルボキシ
ベンゾイル或いは４′−カルボキシビフェニリル−４−
カルボニル、０１〜Ｃ。

アルコキシカルボニルアロイル、例えハク−。３−或い
は４−メトキシカルボニルベンゾイル、２−．３−或い
は４−エトキシカルボニルベンゾイル或いは４′−メト
キシカルボニルビフェニリル＝４−カルボニル或いは４
′−エトキシカルボニルビフェニリル−４−カルボニル
、アルカノイル基中に１〜７個の炭素原子を含有するア
ミノカルボキシアルカノイル、例えばα−或いはβ−ア
スパルチル或いはα−或いはＴ−グルタミル、アルコキ
シ或いはアルカノイル基が各々７個の炭素原子を含有す
るアシルアミノアルコキシカルボニルアルカノイル、例
えば３−ｔｅｒｔ−ブ°トキシカルボニル−２−或いは
−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニ
ル、アルコキシ基中に１〜４個の炭素原子及びアルカノ
イル基中に１〜７個の炭素原子を含有するアシルアミノ
アリールアルコキシカルボニルアルカノイル、例えば３
−ベンジルオキシカルボニル−２＝或いは−３−ペンジ
ルオキシ力ルポニルアミノブロビオニル、アルカノイル
基中に１〜７個の炭素原子を含有するヒドロキシカルボ
キシアルカノイル、例えば３−カルボキシ−２−ヒドロ
キシプロピオニル或いは３−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロキシプロピオニル、。

アルコキシ及びアルカノイル基が各々１〜７個の炭素原
子を含有するアシロキシアルコキシカルボニルアルカノ
イル、例えば３−メトキシカルボニル−２−アセトキシ
プロピオニル或いは３−メトキシ−カルボニル−２，３
−ジアセトキシプロピオニル、或いは３−エトキシカル
ボニル−２−アセトキシプロピオニル或いは３−エトキ
シカルボニル−２，３−ジアセトキシプロピオニル、ス
ルホ或いはホスホであり、及びＡがＣ＝Ｏ或いはＣ＝Ｏ
Ｈ或いはアシル化Ｃ＝ＯＨであり、Ｃ＝ＯＨはＣＩ””
　Ｃｔアルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、
ピバロイル或いはｎ−ヘキサノイル、アルカノイル基中
に１〜７個の炭素原子を含有するカルボキシアルカノイ
ル、例えば３−カルボキシプロピオニル、アルコキシ及
びアルカノイル基が各々１〜７個の炭素原子を含有する
アルコキシカルボニルアルカノイル、例えば３−メトキ
シカルボニルプロピオニル或いは３−エトキシカルボニ
ルプロピオニル、カルボキシアロイル、例えば２−カル
ボキシベンゾイル、或いはＣＩ−Ｃ？アルコキシカルボ
ニルアロイル、例えば２−メトキシカルボニルベンゾイ
ル或いは２−エトキシカルボニルベンゾイルによって置
換されてよく、及びダッシュを付した線がＡがＣ＝Ｏで
ある場合には中心結合の部位における或いはＡがＣ＝Ｏ
Ｈ或いはアシル化Ｃ＝ＯＨである場合には二つの外側結
合の部位におけるＣ＝Ｃ二重結合を示すもの、及びその
様な化合物の塩類である。

一般式ＩＩｂの特に好ましい化合物は、Ｒｂがアルカノ
イル基中に１〜７個の炭素原子を含有するカルボキシア
ルカノイル、例えば遊離カルボキシ基を含有するマロニ
ル、スクシニル或いはグルタリル、アルコキシ及びアル
カノール基が各々１〜７個の炭素原子を含有するアルコ
キシカルボニルアルカノイル、例えばメトキシカルボニ
ルアセチル或いはエトキシカルボニルアセチル、３−メ
トキシカルボニルプロピオニル或いは３−エトキシカル
ボニルプロピオニル、或いは４−メトキシカルボニルア
チル或いは４−エトキシカルボニルブチリル、カルボキ
シアロイル、例えばカルボキシアロイル、例えば２−１
３−或いは４−カルボキシベンゾイル、Ｃ８〜Ｃ７アル
コキシカルボニルアロイル、例えば２−１３−或いは４
−メトキシカルボニルベンゾイル或いは２−１３−或い
は４−エトキシカルボニルベンゾイル、アルカノイル中
に１〜７個の炭素原子を含有するアミノカルボキシアル
カノイル、例えばα或いはβ−アスパルチル或いはα或
いはγ−グルクミル、スルホ或いはホスホであり、及び
ＡがＣ＝Ｏ或いはＣ＝ＯＨ或いはアシル化Ｃ＝ＯＨであ
り、Ｃ＝ＯＨは、Ｃ８〜Ｃ７アルカノイル、例えばアセ
チル、プロピオニル或いはピバロイル、アルカノール中
に１〜７個の炭素原子を含有するカルボキシアルカノイ
ル、例えば３−カルボキシプロピオニル、或いはアルコ
キシ及びアルカノイル基中に１〜７個の炭素原子を含有
するアルコキシカルボニルアルカノイル、例えば３−メ
トキシカルボニルプロピオニル或いは３−エトキシカル
ボニルプロピオニルで置換されてよく、及びダッシュを
付した線は上記意味を有するもの、及び該化合物の塩類
である。

最も特別には、本発明は、Ｒ５がアルカノイル基中に１
〜７個の炭素原子を含有するカルボキシアルカノイル、
例えば遊離カルボキシ基を有するスクシニル或いはグル
タリル、アルコキシ及びアルカノイル基が各々１〜７個
の炭素原子を含有するアルコキシカルボニルアルカノイ
ル、例えば３−メトキシカルボニルプロピオニル或いは
４−メトキシカルボニルブチリル、カルボキシベンゾイ
ル、例えば２−５３−或いは４−カルボキシベンゾイル
、或いはスルホであり、及びＡがＣ＝Ｏ或いはＣ＝ＯＨ
或いはアセチル化Ｃ＝ＯＨであり及びダッシュを付した
線が上記意味を有する一形式ｕｂの化合物、及び該化合
物の薬学的に許容可能な塩類に関する。

先ず第一に、本発明は実施例において命名された化合物
及びその薬学的に許容可能な塩類に関するものである。

一形式■ｂの化合物は、以下Ｎ−アシルサフラマイシン
類Ｍｘｌと称される。接尾語なしには、この命名は、Ａ
がＣ＝ＯＨである一形式Ｉの化合物を示す。接尾語”　
Ｂ　Ｃ’”　（ビスキノン）を有するものについては、
この命名はＡ−がＣ＝＝Ｏである化合物を示す。

一般式ＩＩｂの塩類の化合物は、特に薬学的に許容可能
な無毒性酸付加塩である。無毒性の薬学的に良く許容さ
れている酸類との酸付加塩の具体例は、無機酸例えば塩
酸、硫酸或いはリン酸、或いは有機カルボン酸、スルホ
ン酸或いはスルホ酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸
、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸、メチルマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サ
リチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息
香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンポン酸、ニコチン
酸或いはイソニコチン酸、及び又アミノ酸、例えばα−
アミノ酸、並びにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、エタン−１，２−
ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼ
ンスルホン酸或いはナフタレン−２−スルホン酸、或い
はその他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸、と
の塩類である。

カルボキシ、スルホ或いはホスホ基を有する一般式ＩＩ
ｂの化合物は又内部基或いは有機塩基類との塩類を形成
することもできる。好ましい塩類は、薬学的に許容可能
な無毒性塩基類、例えば生理学的によく許容されている
有機アミノ類例えばＬ−ブチルアミノ、ヒドロキシエチ
ルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
−ｎ−ブチルアミノ、ビス（ヒドロキシエチル）アミノ
、トリメチルアミノ、トリエチルアミノ、トリス（ヒド
ロキシエチル）アミノ或いはジエチルヒドロキシエチル
アミノ、或いは又有機アンモニウム塩類、例えばテトラ
メチルアンモニウム或いはテトラエチルアンモニウム、
との塩類である。

単離及び精製のためには、薬学的に許容可能でない塩類
を用いることも可能である。

−ｉ弐ＩＩｂの化合物及びそれらの薬学的に許容可能な
塩類は貴重な薬理学的性質を有する。例えば、一般式Ｉ
Ｉｂの化合物は各種細菌、例えばスタフィロコッカス・
アウレウス、バシルス・ズブチリス、ミクロコツカス・
ルテウス及びエシェリヒア・コリーなどに対して０．３
μｇ／ｒｔｄ１未満の低濃度において有効である。抗生
物質特性に加えて、これらの化合物は又、例えば実験腫
瘍白血病Ｌ　１２１０／Ｓ２、ヒトメラノーマＳＫ　−
ＭＥＬ１０９、ヒト肺癌腫ＭＢＡ　９８１２、大腸腺癌
２６及び細網肉腫Ｍ５０７６に対して腫瘍抑制特性も有
する。

方−迭 本発明は又一般式ＩＩｂの化合物の製造方法にも関する
。これらの化合物はＡがＣ＝Ｏ或いはＣ＝ＯＨである一
形式■の化合物をアシル化し、及び必要に応じて、得ら
れた化合物を本発明のもう一つの化合物及び／又は得ら
れた塩を遊離化合物或いはもう一つの塩、或いは得られ
た遊離化合物を塩に転換することにより得られる。

アシル化は又スルホ基（アシル＝−５Ｏ３Ｈ）或いはホ
スホ基（アシル＝−Ｐ（ｈＨりの導入を意味するものと
了解されるべきである。

一般式ＩＩｂの化合物或いはその塩の製造は一般式Ｉの
化合物の製造に説明されたそれ自体公知の方法により行
われる。

本発明は又方法の任意段階において得られる中間体が出
発材料として用いられ、及び残りの工程がそれを用いて
行われるか或いは方法が任意の段階において中止され及
び／又は本発明の方法により得られる化合物がその方法
の条件下において製造され、及び更にその場（ｉｎ　５
ｉｔｕ）で処理される方法の実施態様にも関する。

Ｉヱｍ皿戒翌 本発明の化合物及びそれらの薬理学的に許容可能な塩類
は、例えば有効量の活性成分、好ましくは相当量の無機
或いは有機、固体或いは液体の薬学的に許容可能な賦形
剤と混合して含有する薬学的組成物の製造に用いること
ができる。本発明は又その様な薬学的組成物及びその製
造及び使用にも関する。

本発明の薬学的組成物は、非経口、例えば静脈内或いは
筋肉内投与、及び状況に応じては又経口投与或いは局所
適用に適したものである。

一般式Ｉの化合物は、例えば注射可能な組成物、例えば
静脈内投与用或いは注入溶液の形態で用いられる。その
ような溶液は好ましくは、使用前に、例えば活性成分単
独或いは坦体、例えばデキストラン、マンニトール或い
はアルブミンと共に含有する凍結乾燥調剤から調製され
る等張水溶液或いは懸濁液である。経口投与用薬学的組
成物は、殺菌されてよく、又アジュバント、例えば防腐
剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透
圧制御用塩類及び／又は緩衝液を含有することができる
。又、坦体が親油性溶媒或いは稀釈液例えばゴマ油など
の脂肪油、トリグリセリド或いは合成脂肪酸エステル、
例えばオレイン酸エチルなどである適当な油性注射溶液
も適している。必要に応じて更に薬理学的に有用な物質
、例えば活性成分を含有してよい注射可能な薬学的組成
物は、０、１〜１００％、好ましくは約１〜５０％、及
び凍結乾燥体の場合には１００％までの活性成分を含有
する。

経口組成物、例えばドラジエー、錠剤或いはフィルム被
覆錠剤用の適当な坦体は、特に糖例えばラクトース、サ
ッカロース、マンニトール或いはソルビトール、セルロ
ース調剤及び／又はリン酸カルシウム例えばリン酸トリ
カルシウム或いはニリン酸カルシウムなどの充填剤、及
び又デンプンペースト例えばメイズ、トウモロコシ、米
或いはジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、
メチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドンなど
のバインダー、及び／又は必要に応じて上記デンプン類
、又カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリ
ドン、寒天、アルギン酸或いはアルギン酸ナトリウムな
どのその塩などの崩壊剤である。賦形剤は、特に滑剤及
び潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸或いはス
テアリン酸マグネシウム或いはステアリン酸カルシウム
などのその塩類、及び／又はポリエチレングリコールで
ある。ドラジェーの芯は胃液に対して非耐性或いは耐性
の適当な被膜を設けることができる。

更に経口投与用の薬学的組成物は、ゼラチンで作られた
乾燥充填カプセル、及び又ゼラチン及びグリセロール或
いはソルビトールなどの可塑剤により構成される柔らか
い密封カプセルである。

直腸投与用の適当な薬学的組成物は、活性成分と座薬ベ
ースとめ組合せにより構成される座薬である。経口及び
直腸投与用組成物は０．１〜５０％、好ましくは約１〜
１０％の活性成分、及び必要に応じて、更に薬学的に有
用な化合物を含有する。

局所適用用の薬学的組成物は、特に約０．０５〜１０％
、好ましくは約０．５〜５％の活性成分を含有するクリ
ーム、ゲル、軟膏、ペースト、フオーム、チンキ及び溶
液である。

薬学的組成物は、それ自体公知の方法、例えば通常の薬
理学の教科書に説明される溶解或いは凍結方法により製
造される。

本発明は又一般式Ｉの化合物或いはその塩類の、例えば
薬学的組成物の形態において、温血動物例えばヒト及び
哺乳動物におけるグラム陽性細菌により引起こされた細
菌感染症の治療及び腫瘍特に肺及び胃腸腫瘍及び白血病
の治療のための治療的に有効投与量の経腸例えば経口、
好ましくは非経口投与による使用にも関する。

病気の種類、年令、個々の病態、重さ及び投与方法に応
じて、毎日の投与量は治療を処決する医者により適当と
考えられるようなｋｇ体重当り約０．０１ｍｇ〜約１０
■、特に約０．１　ｍｇ　〜約１　ｍｇである。

以下の実施例は本発明を例示するものであるが、この範
囲を同等限定するものではない。

皇斑阻土：ミクソコ・・カス・キサン　スＭ４８ミクソ
バクテラレス目のミクソコツカシアエ族のバクテリウム
　ミクソコツカス・キサンタス（打脛匹匹旦ｘａｎｔｈ
ｕｓ）　Ｍ、　ｘ４８株を１９８０年５月、チュニジア
のガベ　オアシス（ＧａＭｓ　０ａｓｊｓ）からに関す
るブダペスト条約（Ｂｕｄａｐｅｓｔ　Ｔｒｅａｔｙ　
ｏｎ　ｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｒｅｃｏｇ
ｎｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｄｅｐｏｓｉｔ　ｏｆＭ
ｉｃｒｏｏｒｇａｎｔｓｍｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｐｕｒ
ｐｏｓｅｓ　ｏｆ　ＰａｔｅｎｔＰｒｏｃｅｄｕｒｅ）
に従って、ＮＣｌ３１２２６８号の番号の下に１９８６
年５月２６日ナショナル・コレクション・オア・インダ
ストリアル・アンド・マリン・バクテリア（Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒ
ｉａｌ　ａｎｄＭａｒｉｎｅ　Ｂａｃｔｅｒｉａ　、ア
バーデン、スコツトランド）に寄託された。

ｂ）生１皿抹至説亙： 小さい成長力のある桿菌、急激なテーパのついた末端を
有する円筒形、シガー形状、０．８　Ｘ　３．５〜５Ｉ
！ｍ、表面上をはいずり一滑るような動きにより区別さ
れる。適当な培地、例えばＶＹ／２＝寒天（下記参照）
上においてこの住物体は寒天表面上に強い赤橙色乃至青
灰色の柔らかいスライム状の液滴、小胞或いはかさの形
態の５０〜１５０馳直径の「果実体」を形成する。それ
らの中には、１．８〜１．９　ｔｓ直径の球状の、強い
屈折性の粘液胞子がある。コロニーは寒天表面上にフィ
ルム状の「遊走群」様に広がる傾向を示し、数センチメ
ーターの大きさまで成長し得る。ある培地上では、それ
らは強い緑黄色乃至橙色である。

Ｃ）囲１条住： これらの生物体はペプトン寒天、例えばＣＹ−寒天（Ｃ
ａｓｉｔｏｎｅ　［Ｄｉｒｃｏ］　０．３％、酵母エキ
ス（Ｄｉｒｃｏ）　０．１％、ＣａＣ１ｚ　・２Ｈ２０
０，１％、寒天１．５％、ｐＨ７，２）或いは酵母寒天
、例えばＶＹ／２寒天（パン酵母、新鮮重量に基づき０
．５％、ＣａＣｌ　ｚ　・２）１ｚＯ０，１％、寒天１
．５％、ｐＨ７，２）上でよく成長する。液体培地中に
おいては、Ｍ、、４８は振のボトル（約１６０ｒｐｍ　
）及びバイオリアクターの両者内で均質細胞懸濁液上に
成長する。

適当な培養培地は、例えばＭＤＩ　　１．ｍ、（トリプ
シン消化されたカゼインからのペプトン（Ｍｅｒｃｋ。

Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）　０．３％、ＭｇＳＯ４’　７Ｈ
ｚＯ０，２％、ＣａＣｊ２ｚ・２ＨｚＯＯ，０５％、ｐ
Ｈ７，２）である。Ｍ、、４８は厳密に好気性である。

全ての培養液は３０°Ｃに維持される。ＭＤ　１　１．
ｍ、における発生時間は約６．５時間（μ−毎時０．１
５）である。達成される最大光学密度（６２３ｍｍ　、
　１　ｃｍ路長）は１．３〜１．５である。カゼインか
らのペプトンの濃度は又例えば０．５或いは１％に増大
することもできる。発生時間は、この場合には変らない
が、しかし、光学密度は約２或いは３．５まで増大する
。しかしながら、ペプトンの濃度増加と共に抗生物質の
産生はＭＤ　１　１．ｍ、における産生に比較してより
低くなる。菌株が抗生物質の形成をもって成長する更に
適した培養培地は次のものである：０．０５％キャシト
ン、０．２％ＭｇＳＯ４’　７ＨｚＯ１及び０．０５％
ＣａＣｌ　ｚ　・２ＨｚＯ１ｐＨ７，２，０，５％のＰ
ｒｏｂｉｏｎ　Ｓ（単細胞タンパク質、ｔｌｏｅｃｈｓ
ｔ）或いは０．５％コーンステープリカー或いは０．５
％Ｐｒｏｔａｍｉｎａｌ　（魚タンパク質濃縮物、Ａｓ
ｔａ）或いは０．５％の酵母エキス或いは０．３％カザ
ミノ酸（Ｄｉｒｃｏ）のいずれかを含有。

ｄ）　口　　　　の　　る　　　　　　′　　：１、　
ペプトン溶液中の平板或いは液体培養物の成長力のある
細胞の一８０°Ｃにおける凍結による方法（数年間生育
可能）。

２、果実体の濾紙上での乾燥による方法（室温で数年間
生育可能）。

３、菓実体のミルク中の乾燥及び融合によりシールされ
たアンプル中における室温での窒素下での保存による方
法（数年間生育可能）。

４、平板或いは液体培養物の成長力のある細胞の懸濁及
び液体窒素内での凍結による方法（数年間生育可能）。

ａ）１ｎ暗豆： ５０！ｎ１のＭＤＩ　　１．＋ａ、に０．５　ｄを接種
し、３０°Ｃ及び１６０ｒｐ＋１において２日間維持し
た。

ｂ）ヱｌ光Ｍ： 平板羽根撹拌機系を有するＢｒＢｕｎ、１４ｅｌｓｕｎ
ｇｅｎから販売されている２５ｊ２バイオリアクターに
ＭＯＬｌ、ｍ、培地を充填し、予備培養液ｂ）を接種す
る。

温度は３０°Ｃに維持される。撹拌機の速度は２００ｒ
ｐｍであり、及び通気量は０．ＩＮｒｒｒ／ｈである。

更に修正することなしに、発酵を６６時間に亘って行う
。この時間後、１．１のＯＤ　（６２３ｎｍ）及び７．
９のｐＨが達成される。

Ｃ）主光Ｈ： Ｇｉｏｖａｎｏｌａ（スイス、Ｍｏｎ　ｔｈｅｙ）から
販売されている。７００１の容積を有し、平板羽根撹拌
系を有するバイオリアクターにＭＤＩ　　１．ｍ、培地
を充填する。

予備発酵生成物ｂ）を接種後、撹拌速度は１５０ｒｐｍ
及び通気量はＩＮｒｒｒ／ｈとされる。通気量及び速度
を増大することにより、培養に際し、酸素分圧を６０％
を越える飽和度に維持する。発酵は規則的試料を採取し
、試料を実施例３に従って処理し、及びＩＩＴＬｃの分
析により追跡し、サフラマイシンＭ、１及びＭＸＩ　Ｂ
Ｃの形成が最早増加しなくなると直ちに中止する。５０
時間後、１．３のＯＤ及び８のｐＨが達成される。釘且
肛ａ　ｕ　ｒ　ｅ　ｕ　ｓに対する寒天拡散試験におい
て培養上澄液を１：６４の比で稀釈することにより、な
お目視可能な抑制小孔（約７ｍｍ直径）が得られる。

実施例２ｃ）の発酵が完了すると、４．０２のＸＡＤ−
樹脂ＥＲ１ｓｏｏ　（Ｒｉｊｈｍ　＆　）！ａａｓより
販売）を培養液中に導入する。混合物をゆっくり５時間
撹拌する。樹脂を抗生物質のない細胞及び培地から篩を
用いて分類する。それをクロマトグラフィーカラムに移
し、−回通過で１２ｆ（ｌｆｆｉ／時）のイソプロパツ
ールで溶出する。９０％を越える抗生物質が最初の６１
のイソプロパツールにより溶出される。直ちに、０．０
５％（Ｖ／Ｖ）の酢酸をサフラマイシンを含有する両分
に添加し、余液を褐色フラスコ内のロークリエバポレー
タ内で３０゛Ｃまでの最大温度において１〜２１　（ｐ
Ｈ４，２〜４．５）に濃縮する。濃縮ＸＡ’Ｄ抽出液は
約２２ｇの固形分を含有する。

サフラマイシン類は、７未満のｐＨ値においてのみ安定
な塩基性、感光性及び惑酸化性のハイドロキノン／キノ
ン誘導体である。従って、精製は実質的に光を排除して
、５近辺のｐＨ値において行われる。この物質含有画分
の一時的貯蔵は褐色ガラス容器内で行われ、長期間の貯
蔵は一７０″Ｃで行われる。

ｂ）世１−ヒ乙工２−乙乳ｑ拉袈： 粗製抽出液を３００ｍｊ！の０．０７Ｍリン酸緩衝液ｐ
）（５に溶解し、０．０７Ｍリン酸緩衝液ｐＨ５中の１
１の膨潤ＣＭ　−５ｅｐｈａｄｅｒ＠　Ｃ−２５（Ｐｈ
ａｒｍａｅｉａにより販売）を充填した開放カラムにか
けるや先ず、全非吸収物質を２２のリン酸緩衝液で溶出
する。次いで、サフラマイシンＭ、１及びサフラマイシ
ンＭ、　Ｉ　ＢＣをカラムから４　ｆ　／　ｈ　０．０
７Ｍリン酸緩衝液ｐＨ５の流速及び０〜０．６Ｍの塩化
ナトリウムによる塩化ナトリウム勾配にてカラムから溶
出する。移動黄色バンドがこの溶出を可視状態にする。

溶出液は連続的にバイパス内で２７７ｎｍにおける光度
計により追跡される。第一の両分は、１．２ｇの純粋な
サフラマイシンＭ、１を与え、及び第二の百分は１．８
ｇのサフラマイシンＭ、１とＭｘ　Ｉ　ＢＣ（ビスキノ
ン）の１：１の混合物を与える。これらの画分は尚リン
酸塩の残渣を含有する。この塩をＸＡＤ−２ｅカラム上
のクロマトグラフィーにより２床容積の水で洗浄及びメ
タノールによる溶出により除去する。クロマトグラフィ
ーはＸＡＤ−２の代りに５ｅｐｈａｄｅｘｅ　Ｌ）！２
０カラム上において、メタノール及びギ酸或いは酢酸で
溶出し、リン酸塩をギ酸塩或いは酢酸塩で置換すること
により行うこともできる。精製された生成物をＨＰＬＣ
（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ＠　Ｃ−１８、７，５４、メタノ
ール／水６０：４０１０．００５Ｍ　　へブタンスルホ
ン酸或いはＨＤ　−５ｔｌＯ１８，７ｔｒｍ、メタノー
ル／リン酸緩衝液ｐｔ１６．５　＝６０　：　４０）に
より分析すると、サフラマイシンＭ、１のみ或いはサフ
ラマイシンＭ、１とビスキノン誘導体、サフラマイシン
Ｍ、　Ｉ　ＢＣの混合物を含有する。

発酵液の処理前に、待ち時間が余りに長いと（５０時間
以上後の吸着樹脂の添加）、サフラマイシンＭＸ　１及
びＭ、　Ｉ　ＢＣのサフラマイシンＭ、　２及びＭ、２
ＢＣ２即ちＲ′及びＲ２が水素であり及びＡがそれぞれ
Ｃ＝ＯＨ及びＣ＝Ｏである一般式Ｉの化合物への転換が
遅くなる。サフラマイシン類の混合物は、メタノール／
水　１：１及びｐ）１６．０の０．５％トリエチルアン
モニウムギ酸緩衝液を用いて、ＲＰ−１８カラム（）１
０−Ｓｉｌ＠　、　ｅｘｏｒｇａ、ｎｏｇｅｎ）上での
単調製１（Ｐｌ、Ｃにより分離することができる。

２０ｍｇのサフラマイシンＭ８１　（土）をｐｌ＋５．
５の２戚のリン酸緩衝液（０，ＩＭ）に溶解し、この溶
液に５　ｍｇのシアン化ナトリウム（同一緩衝液に溶解
）を添加する。混合物を室温で窒素化に１５分間撹拌す
る。標準条件下（ＨＤ−３ｉｌｏ　１８．　７　μｍ、
メタノールニリン酸緩衝液（０，０６Ｍ　、　ｐＨ６、
５）　＝６０　：　４０による溶出、流速１．５ｄ／分
）におけるＨＰＬＣ図は、この時間の後においても定量
的反応を示す（保持時間Ｒｔ（１）＝３．０３分、臥（
Ｌ匹）−４，１２分、Ｒｔ（２）＝３．６１分、Ｒｔ（
２−観）＝６．０分）。

全反応液をＸＡＤ−′２０カラム（２，５ｃｍＸ１０ｃ
ｍ）にかけ、カラムを２床容量の水で洗浄して、過剰塩
を除去する。次いで１床容のメタノールで溶出を行い、
溶出液を凍結乾燥して２１−シアノーサフラマイシンＭ
、１　（２）を残渣として得る。

’）Ｉ−Ｎ？ＩＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ＝４．０２ｐｐ
ｍ（ｓ、７＝ＯＭｅ）、　３．７３（ｓ、１７０Ｍｅ）
、　３．６６（ｓ、１４＝ＯＭｅ）、　２．４０（ｓ、
Ｎ−Ｍｅ）、　２．２０（ｓ、１６−Ｍｅ）、　１．９
２（ｓ、６−Ｍｅ）、　０．７４（ｄ、２５−Ｍｅ）。

反応が厳密な空気中酸素の排除をもって行われない場合
には、対応するビスキノン２−ＢＣが同時に形成される
。より高いｐＨ値（ｐＨ７）及びより長い反応時間（１
５分の代りに１４分）はビスキノン２−ＢＣの形成に有
利である。

又のそのビスキノン２−ＢＣ−＝の比はこのように任意
に制御することができる。両物質の分離は逆用シリカゲ
ル上の中圧クロマトグラフィー・（ＨＤ−５ｉｌＯ１８
，？容出液：メタノール／ｐＨ６，５のリン酸緩衝液−
７０：　３０）により行われる。

針二之ヱムニ土ス立ヱ工之之ｊｊＪＩＬ匹（Ｌ匹）：Ｕ
ｖ：λｍ−ｘ　２６４ｎｍ（Ｉｇ　ｅ　＝４．３１．メ
タノール中）、−Ｕ（ｆｉｌｍ）　　：　　ｖ　　＝１
６８５．　１６５５．　１６１５ｃｍ−’、　　−ｉゴ
Ｃ−Ｎ？ＩＲ（ＣＤ３０Ｄ）　、リン酸塩の代りにギ酸
塩；δ＝１．８８．０ｐｐｍ（ｓ、Ｃ−１５）、　１８
６．８（ｓ、Ｃ−５）、　１８４．２（ｓ、Ｃ−１８）
。

１８２．７（ｓ、Ｃ−８）、　１７２．０（ｓ、Ｃ−２
３）、　１６８．１（ｓ、ギ酸塩）１１５７．２（ｓ、
Ｃ−７）、　１５６．７（ｓ、Ｃ−１７）、　＋４３．
０（ｓ、Ｃ−９）。

１４２．５（ｓ、Ｃ−１９）、　１３７．８（ｓ、Ｃ−
１０）、　１３６．７（ｓ、Ｃ−２０）。

１３０．５（ｓ、Ｃ−１６）、　１２９．３（ｓ、Ｃ−
６）、　１１７．９（ｓ、−ＣＮ）。

７１．０（ｄ、Ｃ−１４）、　６１．５（２ｑ、７−及
び１７＝ＯＣｌｈ）、　６１．３（ｄ、Ｃ−２１）、　
５９．７（ｑ、１４＝ＯＣＲｓ）、５８．３及び５８．
２　（ｄ　、　Ｃ−１３ｏｒ　Ｃ−３）、　５５．７及
び５４．９（２ｄ、Ｃ−１１ｏｒ　Ｃ−１）、　５０．
１（ｄ、Ｃ−２４）、　　４２．８（む、Ｃ−２２）、
　　４２．２（Ｑ、Ｎ−Ｃｌ＋３）、　　２６．７（ｊ
、Ｃ−４）、　１８．０（ｑ、ＣＩｌ：＋−２５）、　
８．８（２ｑ、Ｃ−６及びＣ−１６）　。

−’＋１−ＮＭｌ？（ＣＤ、ＯＤ）　　：δ＝４．７０
ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．５１１ｚ　（１３−２１）　、Ｉ
Ｈ，２ｌ−Ｈ）、　４．１６（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ　（３
−１１）　。

Ｊ＝１．２）１ｚ　（１１−１３）　、ＩＨ，１ｌ−ｔ
ｌ）、　４．１０（ｓ、ｉｌｌ、１４−）１）。

４．０４．（ｓ、３）１，１７＝ＯＣｌｌｘ）、４．０
１（Ｓ、３１（、？＝ＯＣＩ４３）、３．９５（ｍ、　
ＩＩＬ　１−Ｈ，２Ｄ−ＣＯ５Ｙ中２２ａ−Ｈ，２２ｂ
−Ｈ及び４ｂ−Ｈとの交差ピーク）、　３．７７（ｑ、
Ｊ＝７．２１１ｚ　（２４−（２５−Ｍｅ））　、　Ｉ
Ｈ。

２４−Ｈ）、　３．６０（ｍ、ＩＨ，２２ａ−Ｈ，１−
Ｈ及び２２ｂ−）１との交差ピーク）、　３．６０（ｍ
、ＩＨ，１３−Ｈ，２１−Ｈ及び１１−■との交差ピー
ク）、　３．５９（ｓ、３Ｈ，１４＝ＯＣＲ：＋）、　
３．４５（ｄｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ　　（１−２２ｂ）、
Ｊ＝１４．０）Ｉｚ　　（２２ａ−２２ｂ）、ＩＨ，２
２ｂ−Ｈ）。

２．９３（ｄｄｄ、Ｊ−１２Ｈｚ　（３−４ｂ）　、　
　Ｊ＝２Ｈｚ　（３−４ａ）　。

Ｊ　＝３Ｈｚ　（３−１１）　、ＩＨ，３−Ｈ）、　　
２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１７１（ｚ　（４ａ−４ｂ）　、
Ｊ＝２）＋２　（３−４ａ）　、ＩＨ，４−Ｈ，）、　
　２．５０（ｓ、３１１゜Ｎ−ＣＨ：＋）、２．００（
ｓ、３Ｈ，１６−ＣＩ（ｉ）、１．９５（Ｓ、３Ｈ，６
−ＣｔＬ＋）。

１．３４　（ｍ＋ＬＨ１４−ｔｌｂ　、４−Ｈ−，３−
）１及び１−１１との交差ピーク）　、１．２Ｈｄｊ＝
７．２ｔ＋ｚ、３８．２４−Ｃ１１３）、　−ＦＡＢ−
ＭＳ（陽イオ７）　　：　ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋）Ｉ）
”、　ｍ／ｚ＝４９６団−ＣＩ２Ｎ）ＩＣＯＣ）ｌ（Ｃ
）１３）Ｎｌｌ：＋）　”（Ｃ−１における側鎖の喪失
）　、　血分解：実測値５９８．２８５１．Ｃ：＋ＪＩ
ｉｏＮｓＯ。

に対する計算値５９８．２８７７　ｉ実測値４９６．２
０７３゜ＣＺ６Ｈ３゜Ｎ、０７に対する計算値４９６．
２０８４゜５０■のサフラマイシンＭ、１（１）を窒素
下に３ｄのｐＨ６，５のリン酸緩衝液に溶解する。この
溶液にｌｏｍｇのシアン化ナトリウムを添加し、混合物
を室温で１０分間撹拌する。ｐＨを次いでｌＮＮａＯＨ
で７．５に調整し、混合物を３　ｍｌのメタノールで＋
４釈する。この溶ン夜に５　ｍｌのテトラヒドロフラン
中に溶解した無水カルボン酸の形態で１〜２モル当量の
適当なアシル化試薬を滴加する。反応液を３０分間撹拌
する。アシル化剤に応じて、）ＩＰＬＣ（実施例４の標
準条件下）は出発Ｍ、１が５〜２０分後に完全に消費さ
れたことを示す。反応溶液のｐｉ（を常に追跡し、ｌＮ
Ｎａ０）１で連続的にＰＩ（７，５に保つ。反応完結時
に、全反応液をＸＡＤ−２０カラム（２，５ｃｍＸ１０
ｃｍ）に入れる。カラムを２床容の水で洗浄し、目的生
成物をメタノールで溶出する。メタノールを真空下の蒸
留により除去し、アシル化すフラマイシンを濾過或いは
凍結乾燥により水性残渣から単離する。

溶液を空気中の酸素と接触させると、本例に説明した操
作に従ってＮ−アシル−２１−シアノーサフラマイシン
Ｍ、１に加えてＮ−アシル−２１−シアノーサフラマイ
シンＭ、　Ｉ　ＢＣ（ビスキノン）が同時に形成される
。これらの二つの化合物は逆相シリカゲル（ＨＤ−Ｓｉ
ｌ’　１８）上の単調製＋１　Ｐ　Ｌ　Ｃにより分離す
る。

アシル化試薬として用いられるカルボン酸無水物は市販
されているか或いは次のように調製される。即ち５ｒｒ
ｔ１のテトラヒドロフラン中のｌ　ｍｍｏｌのカルボン
酸にＱ、　５　ｍｍｏｌのジシクロへキシルカルボジイ
ミドを添加し、混合物を室温において３０分間撹拌する
。沈澱したジシクロへキシルウレアを濾過により単離す
る。目的カルボン酸無水物を含有する濾液をリン酸緩衝
液中のサフラマイシンＭ、１（１）に溶液として直接滴
加する。（±）の代りに２１−シアノーサフラマイシン
ＭＸ　１（２）も又アシル化することができる。同一操
作に従うがしかし、シアン化ナトリウムによる処理は省
略される。

例えば、下記の化合物がこの操作に従って調製される。

ａ）Ｎ二１Ｊヨｆ−ｔｂ二釘二ニ二乙ムニ９７’ヒヘ光
之ノＭ、±（３）　　：　Ｊｌ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）
　：　４．Ｏｐｐｍ（ｓ、７＝ＯＭｅ）。

３．７２（ｓ、１７＝ＯＭｅ）、　　３．６８（ｓ、１
４＝ＯＭｅ）、　　２．４２　　（ｓ、Ｎ−Ｍｅ）。

２．２０（ｓ、１６−Ｍｅ）、　１．９３（ｓ、Ｎ−ア
セチル）、１．９１（ｓ。

６−Ｍｅ）、　０．７２（ｄ、２５−Ｍｅ）、−ＨＰＩ
、Ｃ１標準条件：Ｒ５−３８１７分。

ｂ）Σ二１」ロコヒョｌ二乞ヱノユ」Ｚ−［乙血之７Ｍ
　　Ｉ　ＢＣ（３−８Ｃ）　　：　’）Ｉ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＩＯＤ）　７４．０８ｐｐｍ（ｓ、７＝ＯＭｅ）、　
　４．０６（ｓ、１７＝ＯＭｅ）、　　３．６０（ｓ、
１４＝ＯＭｅ）。

２．５０　　（ｓ、Ｎ−Ｍｅ）、　　１．９８（ｓ、１
６−Ｍｅ）、　　１．９２（ｓ、６−Ｍｅ）。

１．７５（ｓ、Ｎ−アセチル）、　１．１３（ｄ、２５
−Ｍｅ）、　−ＦＡＢ−ＭＳ　：実測値６３５．２５８
８．Ｃ：１ｚＨｙ７Ｎ５０ｑニ対する計算値６３５．２
５９２．　（ＩＩ−）、−ＨＰＬＣ１標準条件これ＝５
．３２分。

Ｃ）Σ二列フ〕コ」二割肚≦二ら仁ゴ九１孟ヱ乙シンＭ
Ｘ１　　（４）　　：　’ｌＩ−ＮＭＲ（Ｃ（ｈＯＤ）
　：　４．０１（ｓ、　７＝Ｏ門ｅ）、　３．７１（ｓ
、１７＝ＯＭｅ）、　３．６７（ｓ、１４＝ＯＭｅ）、
　２．４２（ｓ、Ｎ−Ｍｅ）、　２．２０（ｓ、１６−
Ｍｅ）、　２．２０（ｔ、カプロイル−ａ　−Ｃｔｌｚ
Ｌ　１．９２（ｓ、６−Ｍｅ）、　１．５８（Ｌ、カプ
ロイル−β−Ｃｌｌｚ）　、　１．３５　（ｍ、カプロ
イル−ｒ、δ−Ｃ１ｌｚ）。

０．９５（ｔ、カプロイル−Ｍｅ）、　０．７２（ｄ、
２５−Ｍｅ）、　−ＦＡＢ−旧：実測値６９４．３４１
１．　Ｃ１６１１ｎａＮｓＯｑニ対する計算値６９４．
３４５２．　　ビスハイドロキノンの（Ｍ−Ｈ）−、−
ＨＰＬＣ１標準条件：　ＲＬ＝６．１６分。

ｄ）Ｎ二人プユ並匹二■二之ヱ込二土ス旦ヱ王２ノＭ、
Ｆ皿（４−ＢＣ）　：　’Ｈ−ＮＭ！？（Ｃ１）３０［
１）　７４．０７（ｓ、７＝ＯＭｅ）、　４．０４（ｓ
、１７＝ＯＭｅ）、　３．６０（ｓ、１４＝ＯＭｅ）。

２．５０　（ｓ、Ｎ−Ｍｅ）、　２．３９（ｔ、２Ｈ，
カプロイル−αＧＨｚ）。

１．６９（ｍ、カプロイル−β−ＧＨｚ）、１．３７（
ｍ、カプロイル−Ｔ、δ−ＧＨｚ）、１．１０（ｄ、２
５−Ｍｅ）、　０．９３（ｔ。

カプロイル＝Ｍｅ）、−ＨＰＬＣ１標準条件：　Ｒ，＝
　１５．４４分。

ｅ）Ｎ−工識乞乙しルニ１ヒニと乙／−にびと乙工２７
Ｍ　　１　　（５）　　：ＦＡＢ−ＭＳ：実測値６９７
．２７６２゜Ｃ３７Ｈ：１９ＮｓＯ９に対する計算値６
９７．２７４８．　　ビスハイドロキノンの（Ｍ−）、
−ＨＰＬＣ１標準条件：Ｒ，＝５．１６分。

７．８（ｍ、フェニル）、　３．９９（ｓ、１７＝ＯＭ
ｅ）、　３．９７（ｓ、７＝ＯＭｅ）。

３．６１（ｓ、１４＝ＯＭｅ）、　２．５０　（ｓ、Ｎ
−Ｍｅ）、　１．９２（ｓ、６−Ｍｅ）。

１．６８（ｓ、１６−Ｍｅ）、　１．２８（ｄ、２５−
Ｍｅ）、　−ＩＩＰＬＣ、標準条件：　Ｒ，＝９．２２
分。

ｇ）Ｎ−ピバロイル−２−シ　　−　フーマイーン受仁
Ｙ□１　　（６）　　：　ｃｏｃｚ、中における’Ｈ−
Ｎ門Ｒ：３．９５（ｓ、７＝ＯＭｅ）、　３．６８（ｓ
、１７＝ＯＭｅ）、　３．６０（ｓ、１４＝ＯＭｅ）。

２．４６　（ｓ、Ｎ−Ｍｅ）、　２．１５（ｓ、１６−
Ｍｅ）、　１．８２（ｓ、６−Ｍｅ）。

１．０７（ｓ、　　ピバロイル−Ｍｅ）、　０．６１（
ｄ、２５−Ｍｅ）、　−ＦＡＢ−ＭＳ：実測値６７７．
３０５７．ＣｚｓＨ４ＪｓＯｑニ対する計算値６７７．
３０６１、ビスハイドロキノンの（Ｍ−）、　−ＨＰＬ
Ｃ，：ＲＬ＝４．５４分。

ｈ）Ｎ二工！ｙコ」＝ｌ［ヨヨ乙仁ユ九ｚｉヱ王シフＭ
ＸＩ　ＢＣ（６８Ｃ）　　：　Ｊ−ＮＭＲ（ＣＤｚＯＤ
）　：　３．９９（ｓ、１７＝ＯＭｅ）、　３．９５（
ｓ、７＝ＯＭｅ）、　３．５２（ｓ、１４＝ＯＭｅ）。

２．３５　（ｓ、Ｎ−Ｍｅ）、　１．８９（ｓ、６−　
ｏｒ　１６−Ｍｅ）、　１．７９（ｓ、６−ｏｒ　１６
−Ｍｅ）、　１．１０（ｄ、２５−Ｍｅ）、　１．０７
（ｓ、　　ピバロイル−Ｍｅ）、−ＨＰＬＣ，標準条件
：Ｒｔ−９，７９分。

り酸で調製：　ＣＤＣ：１００中におケル’Ｈ−ＮＭＲ
：　４．０３（ｓ、７＝ＯＭｅ）＋３．７１（ｓ＋１７
＝ＯＭｅ）、　３．６５（ｓ、１４＝ＯＭｅ）。

２．７−２．３（ｍ、４Ｈ，スクシニル−Ｃ１１□）、
　２．４５．　（ｓ、Ｎ−Ｍｅ）、　２．３４（ｓ、１
６−Ｍｅ）、　１．８９（ｓ、６−Ｍｅ）、　０．７０
（ｄ、２５−Ｍｅ）、　−ＦＡＢ−ＭＳ　：実測値６９
３．２６５４．　Ｃ３４１ｈ９ＮＳＯ，、に対する計算
値６９３，２６４６、トリエチルアンモニウム塩として
のビスハイドロキノンの（Ｍ−Ｈ）−、−１１ＰＬｃ、
標準条件：　Ｒｔ　＝２．０６分。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｘＯＤ）　：　４．０８（ｓ、７＝
ＯＭｅ）、　４．０６（ｓ、１７＝ＯＭｅ）。

３．６０（ｓ、１４＝ＯＭｅ）、　２．５０　（ｓ、Ｎ
−Ｍｅ）、　２．３６（ｍ、２１（、スクシニル−ＣＩ
＋□）＋　２．２５（ｔ、２）１．スクシニル−Ｃｌｂ
）１．９７（ｓ、１６−Ｍｅ）、　１．９０’（ｓ、６
−Ｍｅ）、　１．１４（ｄ、２５−Ｍｅ）。

−ＨＰＬＣ，標準条件：Ｒ，＝３．８３分。

−乙ＭエユＪ−（８）　：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ
）　：　７．３７（ｓ、　　ブロード、　２ｘフエニル
）、　５．１９（ｄ、ベンジル−Ｃｔｌｚ）。

５．１４（ｓ、ベンジル−Ｃ１ｌｚ）、　４．５７（ｄ
ｄ、アスパルチル−α−Ｃ１ｌ）、　３．９８（ｓ、７
＝ＯＭｅ）、　３．６７（ｓ、１７＝ＯＭｅ）。

３．６０（ｓ、１４＝ＯＭｅ）、　２．７４（ｄｄｄｄ
　、アスパルチル−β−ＣＨｚ）、　　２．４１（ｓ、
Ｎ−Ｍｅ）、　　２．１６（ｓ、１６−Ｍｅ）、　　１
．８８（ｓ。

６−Ｍｅ）、　０．７０（ｄ、２５−Ｍｅ）、　−ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：実測値９３２．３５９２、ｆｏｒ　Ｃ４９Ｈ
５２Ｎ６０１：ｌ　ｃａｌ、９３２．３５９２（Ｍ−）
、−ＨＰＬＣ。

標準条件：　Ｒｔ＝１１．７分。

フラマイ：／７ＭＸＩ　ＢＣ（８−ＢＣ）　　：　’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＩＯＤ）　ニア、３７（ｓ、ブロード＋
２ｘフエニル）、　５．１６（ｄ、ベンジル−ＣＨ２）
　、　５．１３（ｓ、ベンジル−ｃＨｚ）、　４．４５
（ｔ、アスパルチル−ｔｘ−ＣＩり、　４．００（ｓ、
１７＝ＯＭｅ）、３．９９（ｓ。

７＝ＯＭｅ）、　３．５７（ｓ、１４＝ＯＭｅ）、　２
．５６（ｄ、アスパルチル−β−ＧＨｚ）、　　２．４
７（ｓ、Ｎ−Ｍｅ）、　　１．９１（ｓ、１６−Ｍｅ）
、　　１．８６（ｓ、６−Ｍｅ）、　１．１０（ｄ、２
５−Ｍｅ）、−１（ＰＬＣ，標準条件二Ｒ１＝３５．９
分。

１６０ｍｇのギ酸、３４０■の無水酢酸及び２８ｍｇの
ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＭｅ）を、
逐次−３０″Ｃに冷却された５　ｍｌのピリジン中５゜
ｍｇの２１−シアノーサフラマイシンＭ、１　　（２）
の溶液に添加する。混合物を同一温度で３０分間撹拌す
る。全反応液を次いで油ポンプ真空下に濃縮し、残渣を
メタノール／ｐＨ６，５のリン酸緩衝液＝１；１による
１２．５ｄ／分の流速における中圧逆相クロマトグラフ
ィーによりクロマトグラフを行う。ＸＡＤ−２上での塩
の除去により純粋標題化合物ユを得る。

’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＱＤ）　：　７．９５（ｓ、ホ
ルミル−）１）、　４．０（ｓ、　７＝ＯＭｅ）、　３
．７２（ｓ、１７＝ＯＭｅ）、　３．６６（ｓ、１４＝
ＯＭｅ）。

２．４１（ｓ、Ｎ−Ｍｅ）、　２．１８（１６−Ｍｅ）
、　１．９１（ｓ、６−Ｍｅ）、　０．７８（ｄ、２５
−Ｍｅ）、　−ＦＡＢ−ＭＳ：実測値６２３．２５８０
．Ｃ３ｔｌｔ：＋Ｊｓ０９に対する計算値６２３．２５
９１．　（Ｍ）−、−）ＩＰＬｃ、標準条件：ＲＬ＝２
．７９分。

同時に形成され、クロマトグラフィーにより分離された
Ｎ−ホルミル−２１−シアノーサフラマイシンＭ、　Ｉ
　ＭＢ　（９−ＢＣ）のＩＩＰＬｃ分析は４．３８分間
の保持時間を示す。

１益■１：　Ｎ−フェニルアミ　カルボニル−び５０ｍ
ｇの２１−シアノーサフラマイシンＭＸ　１（２）を窒
素下に、それぞれ１．０５当量のフェニルイソシアネー
ト及びフェニルインチオシアネートと共に、塩酸緩衝液
（ｐ）１７．８）及びテトラヒドロフランの１：１混合
物中で処理する。混合物を室温（フェニルイソシアネー
ト）或いは５０″Ｃ（フェニルインチオシアネート）で
３０分間撹拌する。

反応はＨＰＬＣ（実施例４と同様の条件）により追跡す
る。冷却溶液を酢酸エチルと水の間に分配し、逆相シリ
カゲル上でクロマトグラフィーを行う。

副生物として得られたビスキノンは同時にこのクロマト
グラフィーにおいて分離される。

ａ）Ｎ−フェニルアミノカルボニル−２１−シア／　　
＋７−７４　＆ｙＭ　　１　　（１０）　　：’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤ（１２：＋）　ニア、Ｑ−７，３５（ｍ、フ
ェニル）、　６．６３（ｓ、ＮＨ）、　６．３１（ｔ、
Ｎｉ１）。

５．０７（ｄ、ＮＨ）、　３．９８（ｓ、１７−ｏｒ７
＝ＯＭｅ）、　３．９６（ｓ、１７−ｏｒ７＝ＯＭｅ）
、　３．５１（ｓ、１４＝ＯＭｅ）、　２．４９（ｓ、
Ｎ−Ｍｅ）、　１．９６（ｓ、６−Ｍｅ）、　　１．７
６（ｓ、１６−Ｍｅ）、　　１．１０（ｄ、２５−Ｍｅ
）、　　−ＦＡＢ−ＭＳ　　：実測値？１２．２８５０
．　Ｃ３７Ｈ４゜Ｎ６０．に対する計算値７１２．２８
５６．　（Ｍ−）、−ＨＰＬＣ，標準条件：Ｒ，＝１０
．５０分。

ｂ）Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル−２１−之ヱム
ニ並又ｉヱエ２１琶Ｌ±（旦）　　：　’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤ３０Ｄ）　：　７．２−７１．　（ｍ、フェニル）
、　３．９９（ｓ、７＝ＯＭｅ）。

３．７３（ｓ、１７＝ＯＭｅ）、　３．６３（ｓ、１４
＝ＯＭｅ）、　２．３８　（ｓ、Ｎ−Ｍｅ）。

２．１３（ｓ、６−Ｍｅ）、　１．８９（ｓ、１６−Ｍ
ｅ）、　０．８４（ｄ、２５−Ｍｅ）。

−ＦＡＢ−門Ｓ：実測値７２８．２６１６．　Ｃ：＋Ｊ
４゜ＮｂＯ，Ｓに対する計算値７２８．２６２８．　（
Ｍ−）、−ＨＰＬＣ１標卓条件：ＲＬ＝４．７５分。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：　７．２−７．５（ｍ
、フェニル）、　４．０６（ｓ、１７＝ＯＭｅ）、　４
．００（ｓ、７＝ＯＭｅ）、　３．５９（ｓ、１４＝Ｏ
Ｍｅ）。

２．４９　（ｓ、Ｎ−Ｍｅ）、　１．９５（ｓ、６−Ｍ
ｅ）、　１．８１（ｓ、１６−Ｍｅ）。

１．２１（ｄ、２５−Ｍｅ）、−ＨＰＬＣ，標準条件：
　ＲＬ＝１１．４４分。

尖旌■主：Ｎ−ニー囚二」」］ヨ［駐ｈヨｌ二２ヱハイ
ドロキノン部分のフェノール性ＯＨ基を次のようにして
アシル化した。即ち、２０ｍｇのＮ−アセチル−２１−
シアノーサフラマイシンＭ、１（３Ｌ）を１　ｍｌのピ
リジンに溶解し、この溶液に０、５１ｎ１の無水酢酸を
添加する。混合物を室温で６０分間撹拌する。過剰試薬
及び溶媒を油ポンプ真空下に除去する。残渣を中圧クロ
マトグラフィーにより精製する（ｔｌＤ−Ｓｉｌｏ　１
Ｂ、メタノール／ｐ８６．５のリン酸緩衝液＝６０　：
　４０）。標題化合物ユに加えて、少量のサフラマイシ
ンＭ、　Ｉ　ＢＣ（１−ＢＣ）が単離される。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｚＯＤ）　：　４．０６（ｓ、７＝
ＯＭｅ）、　３．７８（ｓ、１７＝ＯＭｅ）。

３．５６（ｓ、１４＝ＯＭｅ）、　２．４９．（３ｘｓ
、Ｎ−Ｍｅ、２ｘｏ−アセチル）。

２．１６（ｓ、１６−Ｍｅ）、１．８８（ｓ、６−Ｍｅ
）、１．７２（ｓ、Ｎ−アセチル）、　１．２Ｈｄ、２
５−Ｍｅ）、　−ＦＡＢ−ＭＳ　：実測値７２１．２９
７１゜Ｃ：１ｈＨａｙＮｓＯ＋　＋に対する計算値？２
１．２９６０．　（Ｍ−）、−）ＩＰＬＣ１標準条件：
ＲＬ−３，５５分。

皇土■豆：　Ｎ　−−ルエンスルホニルー　−シ５０■
の２１−シアノーサフラマイシンＭ、　　１（２）をピ
リジンに溶解し、溶液をＯ′Ｃに冷却し、窒素下に等モ
ル量のトルエンスルホニルクロリドで処理する。反応液
を３０分間に亘って室温まで温ため、次いで酢酸エチル
と水の間に分配する。

酢酸エチル相を乾燥し、残渣をメタノール／ｐＨ６，５
の緩衝液＝６０７４０を用いて、逆相シリカゲル上でク
ロマトグラフィを行う。

’Ｈ−Ｎ？ＩＲ（ＣＤｆｆＯＤ）　　：　７．６４（ｄ
、フェニル）＋　７．３８（ｄ、フェニル）＋　４．０
４（ｓ、？＝ＯＭｅ）、　３．６９（ｓ、１７＝ＯＭｅ
）、　３．６３（ｓ、１４＝ＯＭｅ）、　２．４８（ｓ
、　　）リルーＭｅ）、　２．３１（ｓ、Ｎ−Ｍｅ）。

２．１５（ｓ、１６−Ｍｅ）、　１．９２（ｓ、６−Ｍ
ｅ）、　０．６９（ｄ、　２５−Ｍｅ）。

−ＦＡＢ−ＭＳ　：実測値７５０．２７５Ｂ、ＣｚＪｎ
ＪｓＳＯ＋ｏに対する計算値７５０．２８０８．−肚匹
、標準条件：　Ｒｔ＝５．９７分。

上記クロマトグラフィーにおいて、Ｎ−１）−トルエン
スルホニル−２１−シアノーサフラマイシンＭ、　ＩＢ
Ｃ（１３−ＢＣ）が副生物として分離される。

ＲＬ＝９．４７　（）ＩＰＬＣ標準条件下）。

災詣±上０ＷＮ−スルホー２１−シアノーサフーマ８０
■の２１−シアノーサフラマイシンＭ、　１（２）を３
７のメタノール及び３成のｐＨ１，８のリン酸緩衝液（
０，１２Ｍ）に溶解し、この溶液に半当量量のピリジン
−三酸化イオウ錯体を添加する。

ｐＨを１ＮＮａＯＨで７．８の初期値に調整する。次い
で、同一量のピリジン−三酸化イオウ錯体を再び添加す
る。反応は１０分後に完結する。溶液を次いで油ポンプ
真空下に濃縮する。標題化合物は相互に逆相中圧クロマ
トグラフィーにより分離され、トリエチルアンモニウム
塩として単離される。

ａ）Ｎ−スルホ−２１−シアノーサフーマイシンＭＸ１
　　（１４）　　：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＪＯＤ）　：　
４．０６（ｓ、？＝ＯＭｅ）。

３．７４（ｓ、１７＝ＯＭｅ）、　３．６４（ｓ、１４
＝ＯＭｅ）、　３．２３（ｑ、３ｘ、ＣＨｚ。

トリエチルアンモニウム−ＣＨｚ）１２．４６（ｓ、Ｎ
−Ｍｅ）１２．２７（ｓ、１６−Ｍｅ）、　１．８８（
ｓ、６−Ｍｅ）、　１．３４（ｔ、３ｘ、ＣＨｚ。

トリエチルアンモニウム−Ｃ８４）、０．７３（ｄ、２
５−Ｍｅ）。

−ＦＡＢ−ＭＳ　：実測値６７４．２１０１．　Ｃ１ｏ
ＨｉＪｓＳＯｚに対する計算値６７４．２１３１．　（
Ｍ−）１）−、−ＨＰＬＣ，標準条件：Ｒｔ＝１．８２
分。

ｂ）Ｎ−スルホ−２１−シアノーサフーマイシン竺、し
賎（１４−ＢＣ）　　：　’＋１−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ
）　：　４．０３（ｓ、７−　ｏ’ｒ　１７＝ＯＭｅ）
、　４．０２（ｓ、７−　ｏｒ　１７＝ＯＭｅ）、　３
．６１（ｓ、１４＝ＯＭｅ）、　３．２５（ｑ、３ｘ　
ＣＨｚ）、　　トリエチルアンモニウム−ＣＨｔ）＋２
．４９（ｓ＋Ｎ−Ｍｅ）＋　２．０３（ｓ、１６−Ｍｅ
）。

１．９１　（ｓ、６−Ｍｅ）、１．３４（ｔ、３ｘ　Ｃ
Ｌ）、　）リエチルアンモニウムーＣＨｓ）＋１．０９
（ｄ、２５−Ｍｅ）−−ＨＰＬＣ１標準条件：Ｒｔ＝２
．３８分。

２０■の２１−シアノーサフラマイシンＭ、　　１を２
戚のピリジンに溶解し、アルゴン下に過剰の無水トリフ
ルオロ酢酸で処理する。反応液を３０分間撹拌し、次い
で、重炭酸ナトリウムの冷溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮す
る。標題化合物をメタノール／ｐＨ６，５の緩衝液−５
５：　４５を溶出液として用いる逆相中圧クロマトグラ
フィーにより精製する。

ＨＰＬＣ（左ｉ人：　ＲＰ−１８Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、
　５ｔｔｍ　１０　ｃｍ　；　ｊｆｌ±斂：メタノール
：緩衝液（ｐＨ６，５）　＝５５　：　４５゜流速：１
．５戒／分）エム−５，５７分（サフラマイシンＭＸ３
　：３．１２ｍ１ｎ）、　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２ｓ
＋５％ＣＤ、ＯＤ）　：δ＝３．９１ｐｐｍ（ｓ、７＝
ＯＭｅ）、３．６５（ｓ、１７＝ＯＭｅ）、３．５７（
ｓ、１４＝ＯＭｅ）、　　２．３２（ｓ、Ｎ−Ｍｅ）、
　　２．０９（ｓ、１６−Ｍｅ）、１．８３（ｓ、６−
Ｍｅ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２５−Ｍｅ）
、−１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３＋５％ＣＤ３０Ｄ）：
　　δ＝１５７．７７（ｑ、Ｊ＝３７．６Ｈｚ。

０−Ｃ−ＣＦ、Ｊ）、１１５．５６１）ｐｍ（ｑ、Ｊ＝
２８６．０Ｈｚ４Ｆｚ　−Ｃ＝Ｏ）　ｉＵＶ　（メタノ
ール）：λｓａｘ＝２６６ｎｍ（Ｉｇ　ｅ　＝４．３２
）。

２０■のＮ−（３−カルボキシプロピオニル）サフラマ
イシンＭ、　１　（実施例１３ａ）を５　ｍｌのｐＨ６
のリン酸緩衝液にとる。この溶液を少過剰のシアン化ナ
トリウムで処理し、混合物を１０分間撹拌する。この水
溶液を水で平衡化されたＸＡＤ−２の小カラムに充填す
る。塩を、カラムを２カラム容の水で洗浄することによ
り除去する。標題化合物はメタノールで溶出される。

物理化学的特性は実施例５ｉ）と同様である。

窒素下に、５０■のサフラマイシンＭ、１を３ｍ１のｐ
）！７．５のリン酸緩衝液に溶解し、溶液を３　ｍｌの
メタノールで稀釈する。５１ｒｄｌのテトラヒドロフラ
ン中の１〜２モル当量のカルボン酸無水物としての適当
なアシル化試薬の溶液を上記溶液に滴加し、反応液を３
０分間撹拌する。アシル化剤に応じて、ＨＰＬＣ（標準
条件：　ＨＤ−ｓｔｔｏ　１Ｂ、７戸、メタノール１０
．０６Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ６、５＝６０　：　４０で
溶出、流速１．５成／分、保持時間Ｒｔ＝３．０３分）
は、出発物質Ｍ、１が５〜２０分後に完全に消費された
ことを示す。反応溶液のｐＨは常に追跡し、Ｉ　Ｎ　Ｎ
ａＯＨで連続的にｐＨ７，５に保つ。反応完結時に全反
応混合物をＸＡＤ−２０カラム（２，５ｃｍＸｌｏｃｍ
）に充填する。カラムを２床容の水で洗浄し、目的生成
物を次いでメタノールで溶出する。メタノールを真空下
に蒸留により除去し、アシル化されたサフラマイシンを
濾過或いは凍結乾燥により水性残渣から単離する。

溶液が空気中の酸素と接触されると、Ｎ−アシルーサフ
ラマイシンＭ、　Ｉ　ＢＣ（ビスキノン）も又この操作
に従って同時に形成される。これらの二つの化合物は逆
相シリカゲル（ＨＤ−ｓｈｏ　１８）上の半調製ＨＰＬ
Ｃにより分離される。

以下の化合物が上記操作に従って調製された。

ａ）凡二主二左上±土之プユＸ三土止二悪ヱ旦ヱ４’ｙ
７Ｍ工土（土）、無水コハク酸から調製：’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤ３０Ｄ）　：δ＝４．ＯＯｐｐｍ（ｓ、　７＝Ｏ
Ｍｅ）、　３．７２（ｓ、　１７＝ＯＭｅ）、　３．６
６（ｓ、　１４＝ＯＭｅ）、　２．６０−２．３０（ｍ
、　２ｘスクシニル＝ＣＨ２）、　２．４８（Ｓ、　Ｎ
−Ｍｅ）、　２．２５　（ｓ、　１６−Ｍｅ）、　１．
８９（ｓ、　６−Ｍｅ）、　０．７８（ｄ、　２５−Ｍ
ｅ）、　トリエチルアンモニウム塩の−ＦＡＢ−ＭＳ　
？実測値６６８．２７１７゜Ｃ：＋１Ｈａ。Ｎ４０□に
対する計算値６６８．２６９３．ビスハイドロキノンの
（Ｍ−Ｈ２Ｏ−８）、−ＨＰＬＣ、標準条件：ＲＬ＝１
．８１分。

ｂ）Ｎ−３−カルボキシプロビニオル　−サ７５７（’
ｙ７Ｍ　　Ｉ　ＢＣ（１−ＢＣ）　：　’Ｉｔ−ＮＭＲ
（ＣＤ：＋ＯＤ）　：δ＝４．０７ｐｐｍ（ｓ、　１７
＝ＯＭｅ）、　４．０３（ｓ、　７＝ＯＭｅ）、　３．
６２（ｓ、　１４＝ＯＭｅ）、　２．４５（ｓ、　Ｎ−
Ｍｅ）、　２．３３（ｍ、　　スクシニル−ＣＨｚ）、
　２．２７（ｍ、スクシニル−ＣＩｌｚ）　、　１．９
９（ｓ、　１６−Ｍｅ）、　１．９０（ｓ、　６−Ｍｅ
）、　１．１８（ｄ、　２５−Ｍｅ）、−１（ＰＬＣ，
標準条件：　ＲＬ＝２．２４分。

ｃ）Ｎ−２−カルボキシベンゾイルーサフラマー瓜ｊ６
乙Ｍ１１　　（２）、無水フタル酸から調製：　’Ｈ，
−ＮＭＲｉｎ　ＣＤ３０Ｄ　：δ＝７．８２ｐｐｍ（ｍ
、　ＬＨ，芳香族化合物）、７．４７（ｍ、　２Ｂ、芳
香族化合物）　、７．３９（ｍ、　ＬＨ，芳香族化合物
）　、４．０２（ｓ、　？＝ＯＭｅ）、　３．７２　（
ｓ、　１７＝ＯＭｅ）。

３．６５（ｓ、　１４＝ＯＭｅ）、　２．５７（ｓ、　
Ｎ−Ｍｅ）、　２．１０　（ｓ、　１６−Ｍｅ）。

１．８４（ｓ、　６−Ｍｅ）、　０．９４（ｄ、　２５
−Ｍｅ）、−ＦＡＢ−ＭＳ　　：実測値７１６．２６８
４．　Ｃ：１７１１．。Ｎ４０＋＋に対する計算値、　
７１６．２６９３゜（ＰＩ−）１２０）−、−ＨＰＬＣ
，標準条件：　ＲＬ＝１．７５分。

ｄ）Ｎ−２−カルボキシベンゾイルーサフラマイシンＭ
ｘ　Ｉ　ＢＣ（２ＢＣ）　　：　’Ｉ！−ＮＭＲ（ＣＤ
＊ＯＤ）　：δ＝７．６８ｐｐｍ（ｍ、　０１．芳香族
化合物）、　７．４１（ｍ、　２Ｈ。

芳香族化合物）＋　７．３４（ｍ、　ＩＨ，芳香族化合
物）、　４．０８（ｓ、　１７＝ＯＭｅ）、　３．９８
（ｓ＋　７＝ＯＭｅ）、　３．６２（ｓ、　１４＝ＯＭ
ｅ）。

２．４５（ｓ、　Ｎ−Ｍｅ）、　１．９９（ｓ、　６−
Ｍｅ）、　１．６３（ｓ、　１６−Ｍｅ）。

１．０９（ｄ、　２５−Ｍｅ）、−ＨＰＬＣ，標準条件
：　Ｒｔ　＝２．４０ｍ１ｎ。

ｅ）Ｎ−３−メトキシカルボニルプロピオニルーサフラ
マイシンＭｘ　　１　　（３）、モノメチルスクシネー
ト及びジシクロへキシルカルボジイミドから調製：　’
）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤｆｆＯＤ）　：δ＝３．９９ｐｐｍ
（ｓ、　７＝ＯＭｅ）。

３．７４（ｓ、　１７＝ＯＭｅ）、　３．７１（ｓ、エ
ステル−Ｍｅ）、　３．６９（ｓ、　１４＝ＯＭｅ）、
　２．５４（ｓ、　Ｎ−Ｍｅ）、　２．５４（ｍ、　２
Ｈ，スクシニル−Ｃｔｌｚ）、２．４３（ｍ、　２Ｈ，
スクシニル−ＣＨ２）。

２．２３（ｓ、　１６−Ｍｅ）、　１．９０（ｓ、　６
−Ｍｅ）、　０．９（ｄ、、２５−Ｍｅ）。

−ＦＡＢ−ＭＳ　：実測値６８２．２８３９．　Ｃ３４
１１４□Ｎ４０１１に対する計算値、　６８２．２８５
０．　（Ｍ−［２０）−、−ＨＰＬＣ，標準条件：Ｒｔ
−３，１５分。

８０ｇのサフラマイシンＭ、　１　（±）を３　ｍｌの
メタノール及び３　ｍｌのｐＨ７，８のリン酸緩衝液（
０，１２Ｍ）に溶解し、この溶液に半当量量のピリジン
−三酸化イオウ錯体を添加する。ｐＨをｌＮＮａＯＨで
７．８の初期値に調整する。引続き同一量のピリジン−
三酸化イオウ錯体をもう一度添加する。反応は１０分後
に完結する。溶液を油ポンプ真空下に蒸発により濃縮す
る。標題化合物は相互に逆相中圧クロマトグラフィーに
より分離され、トリエチルアンモニウム塩の形態で単離
される。

ａ）Ｎニヌ五追：づじびヒ在仁乙乙Ｗ１土（↓）：’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＩＯＤ）　：δ−４，０４ｐｐｍ（ｓ、
　７＝ＯＭｅ）、　３．７６（ｓ、　１７＝ＯＭｅ）、
　３．６８（ｓ、　１４＝ＯＭｅ）、　３．２５（ｑ、
　３ｘ　ＣＨ□。

トリエチルアンモニウム−ＣＨ２）＋２．６７（Ｓ、　
Ｎ−Ｍｅ）。

２．３１（ｓ、　１６−Ｍｅ）、　１．８９（ｓ、　６
−Ｍｅ）、　１．３４（ｔ、　３ｘ　ＣＬ。

トリエチルアンモニウム−ＣＤ５）、　０．８２（ｄ、
　２５−Ｍｅ）。

−ＨＰＬＣ、標準条件：　ＲＬ＝２．２３分、ｂ）Ｎ−
スルホーサフラマイシンＭＸ　ＩＢＣ（土二ＢＣ）　　
：　’１１−ＮＭＲ（ＣＤＩＯＤ）　：δ＝４．０４ｐ
ｐｍ（ｓ、　７−□ｒ１７＝ＯＭｅ）、４．０３（ｓ、
　７−ｏｒ　１７＝ＯＭｅ）、　３．６２（ｓ、　１４
＝ＯＭｅ）。

３．２５　（ｑ、３ｘ　Ｃｔｌｚ＋　トリエチルアンモ
ニウム−ＣＨｚ）。

２．５０（ｓ、　Ｎ−Ｍｅ）、　２．０４（ｓ、　１６
−Ｍｅ）、　１．９１（ｓ、　６−Ｍｅ）。

１．３５（ｔ、３Ｘ　Ｃ１＋３．トリエチルアンモニウ
ム−ＣＤ５）。

１．１３′（ｄ、　２５−Ｍｅ）、−ＦＡＢ−ＭＳ　：
実測値７９８．２３２２゜Ｃ：＋ｂｌ１４゜Ｎ５ＳＯＩ
４に対する計算値、　７９８．２２９２（Ｍ＋マトリッ
クスからのニトロベンジルアルコール）−１−ＨＰＬＣ
，標準条件：Ｒｔ””’３．１９分。

ｍマウス　゛　　ｂＬ９２９に・　るｉ１生試験化合物
のメタノール溶液を９６皿を有するタイタープレート内
でＤＭＥ培地（イーグル培地の１０％ウシ胎児血清によ
るダルベツコ変成）により下記の如く３″回稀釈した： ｎ　　　　２３４５６７ 濃度　３７０００　１２０００　４１００　１４００　
４６０　１５０５１　　１７　　５．６　１．９　０．
６Ｈｇ／ｍｕこれらの稀釈液の６０４に、１２０Ｉの２
５０００細胞／ＤＭＥ培地のｍｌを含有するトリプシン
化によって得られた系統Ｌ９２９のマウス繊維芽球の細
胞懸濁液（Ｌ９２９　：単層として成長する永久細胞培
養液）を添加する。タイタープレートを３７°Ｃにおい
て５日間且つ加湿インキュベーター内において１０％Ｃ
Ｏ２下においてインキメトする。その後、マウス細胞の
生育を顕微鏡で評価し、化合物の最少抑止濃度（ｎｇ／
ｍｌでＭＩＣ）を求める（生育＜５０％）：上（比較）
　　　　　　　　＜　０．６２−ＢＣ５１ ３−ＢＣ１５０ 土＋生」ぷ　　　　　　　　　　　５０５−ＢＣ１５０ 立＋灸」担　　　　　　　　　　１５０ユ　　　　　　
　　　　　　　　４１００７−ＢＣ４１００ １０−ＢＣ１５０ １１−ＢＣ１５０ 廿　　　　　　　　　　　　　　４１００井　　　　　
　　　　　　　　　１５０１３−ＢＣ１５０ 月二賎　　　　　　　　　　　４１００±　　　　　　
　　　　　　　４１００１−ＱＣ４１００ ！１５Ｏ Ｏ 上：　Ｉ？’＝Ｏ１１．　Ｒ２＝ｌＩ、　Ｒ’＝Ｈ２：
Ｒ’＝（Ｊシ、　　Ｒ２＝ｌｌ、　　Ｒ’＝ｌ＋３　：
Ｒ’＝ＣＮ、　Ｒ”＝アセチル、Ｒ３＝Ｈ４：Ｒ’＝Ｃ
Ｎ、　Ｒ”＝カプロイル、Ｒ’＝Ｈ５：Ｒ’＝ＣＮ、　
Ｒ”＝ベンゾイル、Ｒ３＝Ｈ６：　Ｒ’＝ＣＮ、　Ｒ”
＝ピバロイル、Ｒ’＝）Ｉ７　：、Ｒ’＝ＣＮ、　Ｒ”
＝スクシニル、Ｒ３＝ｌｌ工：Ｒ’＝ＣＮ、　Ｒ”＝β
−アスパルチルーＮ（Ｚ）＝Ｏ（Ｂｎ）　、　Ｒ″Ｉ　
＝　Ｈ ９：Ｒ’　−ＣＮ、　Ｒ”＝ホルミル、Ｒ３工Ｈ旦：　
Ｒ’　−ＣＮ、　Ｒ”＝−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＰｈｅ、　
Ｒ３＝Ｈ旦：　Ｒ’　＝ＣＮ、　Ｒ”＝−Ｃ（＝Ｓ）−
ＮＨＰｈｅ、　Ｒ”＝ｔｌ貝：Ｒ’＝ＣＮ、　Ｒ”＝ア
セチル、Ｒ１＝アセチル１３　：　Ｒ’＝ＣＮ、　Ｒ”
＝　ｔ−シル、Ｒ３＝Ｈ１４：　Ｒ’　＝ＣＮ、　Ｒ”
＝スルホ、ＲゴーＨ一般式ＩＩｂの化合物 Ｎα 上：　Ｒ’＝Ｏ１１．　Ｒ”＝　３−カルボキシプロピ
オニル２　：　Ｒ’＝ＯＨ，Ｒ”＝　２−カルボキシベ
ンゾイル３　：　Ｒ’＝ＯＨ，Ｒ”＝　３−メトキシカ
ルボニルプロピオニル ４　：Ｒ’＝ＯＨ，Ｒ”＝スルホ １６　：　　　　　ｒ′−；・島、 ５成の、１％の２１−シアノーサフラマイシンＭ、　１
　（ギ酸塩として）の無菌水溶液を、無菌条件下に５成
のアンプル或いはバイアル中に充填し、凍結乾燥する。

アンプル或いはバイアルを窒素下にシールし、試験を行
う。

アシル化及びスルホニル化２１−シアノ及び２１−ヒド
ロキシーサフラマイシンＭＸ　１及びＭＸＩ　Ｂｃｔ導
体の溶液を同様にして加工する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素、アシル、スルホニル、スルホ成いは
   ホスホであり、及びＡはＣ＝Ｏ或いはＣ−ＯＨ或いはア
   シル化Ｃ−ＯＨであり、及びダッシュを付した線はＡが
   Ｃ＝Ｏである場合には中心結合の部位における或いはＡ
   がＣ−ＯＨ或いはアシル化Ｃ−ＯＨである場合には二つ
   の外部結合の部位におけるＣ＝Ｃ二重結合を示す） 或いはその塩。 ２、下記透視一般式 I ａに該当する請求項１に記載の
   化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ３、Ｒが水素、２０個までの炭素原子を含有するカルボ
   ン酸、炭酸の半エステル、カルバミン酸或いはチオカル
   バミン酸のアシル基、２〜２００個の天然に存在するア
   ミノ酸からのポリペプチドのアシル基、２０個までの炭
   素原子を含有するスルホン酸の基、未置換或いは置換ア
   ミノスルホニル、スルホ或いはホスホであり、ＡがＣ＝
   Ｏ或いはＣ−ＯＨ或いはアシル化Ｃ−ＯＨであり、Ｃ−
   ＯＨは２０個までの炭素原子を含有するカルボン酸によ
   りアシル化されてよく、及びダッシュを付した線はＡが
   Ｃ＝Ｏである場合には中心結合の部位における或いはＡ
   がＣ−ＯＨ或いはアシル化Ｃ−ＯＨである場合には、二
   つの外部結合の部位におけるＣ＝Ｃ二重結合を示す請求
   項１或いは請求項２のいずれかに記載の一般式 I の化
   合物或いはその塩。 ４、Ｒが水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０アルカノイル、ヒド
   ロキシ、エーテル化或いはエステル化ヒドロキシ、アミ
   ノ、アシル化アミノ、カルボキシ、アミド化或いはエス
   テル化カルボキシ、オキソ及び／又はハロゲンにより置
   換されたＣ＿２〜Ｃ＿７アルカノイル、或いはアロイル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルコキシカルボニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７アルキルアミノカルボニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキル
   アミノチオカルボニル、アリールアミノカルボニル、ア
   リールアミノチオカルボニル、２〜２００個の天然に存
   在するアミノ酸からのポリペプチドのアシル基、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿７アルカンスルホニル、アリールスルホニル、ア
   ミノスルホニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルアミノスルホ
   ニル、アルキル部分の各々に１〜７個の炭素原子を含有
   するジアルキルアミノスルホニル、アルキル部分に１〜
   ４個の炭素原子を含有するアリールアルキルアミノスル
   ホニル、環状５−或いは６−員数のアミノスルホニル（
   環は１個或いは２個の窒素原子及び必要に応じて１個の
   酸素或いはイオウを含有する）、或いはスルホ或いはホ
   スホであり、及びＡはＣ＝Ｏ或いはＣ−ＯＨ或いはアシ
   ル化Ｃ−ＯＨであり、Ｃ−ＯＨはＣ＿１〜Ｃ＿２＿０ア
   ルカノイル、ヒドロキシ、エーテル化或いはエステル化
   ヒドロキシ、アミノ、アシル化アミノ、カルボキシ、ア
   ミド化或いはエステル化カルボキシ、オキソ及び／又は
   ハロゲンによって置換されているＣ＿２〜Ｃ＿７アルカ
   ノイルにより、或いはアロイルによってアシル化されて
   よく、及びダッシュを付した線は上記意味を有する請求
   項１或いは請求項２のいずれかに記載の一般式 I の化
   合物、或いはその塩。 ５、Ｒが水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルカノイル、アミノ或
   いはアシル化アミノ及び／又はエステル化カルボキシに
   より置換されたＣ＿２〜Ｃ＿７アルカノイル、或いはア
   ロイル、アリールアミノカルボニル、アリールアミノチ
   オカルボニル、アリールスルホニル、スルホ或いはホス
   ホであり、及びＡはＣ＝Ｏ或いはＣ−ＯＨ或いはアシル
   化Ｃ−ＯＨであり、Ｃ−ＯＨはＣ＿１〜Ｃ＿７アルカノ
   イル或いはカルボキシ或いはエステル化カルボキシによ
   り置換されたＣ＿２〜Ｃ＿７アルカノイルによりアシル
   化されてよく、及びダッシュを付した線は上記意味を有
   する請求項１或いは請求項２のいずれかに記載の一般式
   I の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩。 ６、Ｒが水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルカノイル、カルボキ
   シ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル或いはベンジ
   ルオキシカルボニル及び／又はアミノ或いはベンジルオ
   キシカルボニル及び／又はアミノ或いはベンジルオキシ
   カルボニルアミノにより置換されているＣ＿２〜Ｃ＿７
   アルカノイル、或いはフェニルアミノカルボニル、フェ
   ニルアミノチオカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル或
   いはスルホであり、及びＡはＣ＝Ｏ或いはＣ−ＯＨ或い
   はアセチル化Ｃ−ＯＨであり、及びダッシュを付した線
   が上記意味を有する請求項１或いは請求項２のいづれか
   に記載の一般式 I の化合物或いはその薬学的に許容可
   能な塩。 ７、Ｒが水素及びＡがＣ−ＯＨであり、及びダッシュを
   付した線が上記意味を有する請求項１或いは請求項２の
   いずれかに記載の一般式 I の化合物或いはその薬学的
   に許容可能な塩。 ８、Ｒがホルミルであり、及びＡがＣ−ＯＨであり、及
   びダッシュを付した線が上記意味を有する請求項１或い
   は請求項２のいずれかに記載の一般式 I の化合物、或
   いはその薬学的に許容可能な塩。 ９、Ｒがｎ−ヘキサノイルであり及びＡがＣ−ＯＨであ
   り、及びダッシュを付した線が上記意味を有する請求項
   １或いは請求項２のいずれかに記載の一般式 I の化合
   物、或いはその薬学的に許容可能な塩。 １０、Ｒが２，２−ジメチルプロピオニルであり及びＡ
   がＣ−ＯＨであり、ダッシュを付した線が上記意味を有
   する請求項１或いは請求項２のいずれかに記載の一般式
   I の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩。 １１、下記一般式IIで表わされる化合物において：▲数
   式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ａは任意の順序でＣ＝Ｏ或いはＣ−ＯＨである）
   ２１−炭素原子におけるヒドロキシ基をシアン化により
   シアノ基に、及びＮＨ＿２基をアシル化或いはスルホン
   化によりＮＨＲ基に（Ｒは一般式 I について定義した
   通り）転換し、或いは、Ｒが水素である一般式 I の化
   合物を製造するために、２１−炭素原子における一般式
   IIの化合物のヒドロキシ基をシアン化によりシアノ基に
   転換し、及び必要に応じて得られた化合物を本発明のも
   う一つの化合物に転換し、及び／又は得られた塩を遊離
   化合物或いは得られた遊離化合物を塩に転換することを
   特徴とする請求項１或いは請求項２に記載の一般式 I
   の化合物の製造方法。 １２、請求項１或いは請求項２のいずれかに記載の一般
   式 I の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩を薬学
   的に許容可能な坦体と混合して含有する薬学的組成物。 １３、請求項１或いは請求項２のいずれかに記載の一般
   式 I の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩の薬学
   的組成物の製造のための使用。 １４、下記一般式で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （式中、Ｒ＿ｂはカルボキシ或いはエステル化カルボキ
   シにより置換されたアシル、或いはスルホ或いはホスホ
   であり、及びＡはＣ＝Ｏ或いはＣ−ＯＨ或いはアシル化
   Ｃ−ＯＨであり、ダッシュを付した線はＡがＣ＝Ｏであ
   る場合には中心結合における部位において、或いはＡが
   Ｃ−ＯＨ或いはアシル化Ｃ−ＯＨである場合には二つの
   外部結合の部位におけるＣ＝Ｃ二重結合を示す） 或いはその塩。 １５、下記透視一般式IIｂに該当する請求項１４に記載
   の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） １６、Ｒ＿ｂがカルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルコキシ
   カルボニル或いはアルコキシ基に１〜４個の炭素原子を
   含有するアリールアルコキシカルボニル及び任意にアミ
   ノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルコ
   キシ及び／又はＣ＿１〜Ｃ＿７アルカノイルオキシによ
   り置換されたＣ＿１〜Ｃ＿２＿０アルカノイル、或いは
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルカノイル、２０個までの炭素原子を
   有するアロイル、或いは２０個までの炭素原子或いは１
   〜２個のヘテロ原子を含有するヘテロアロイル、或いは
   スルホ或いはホスホであり、ＡがＣ＝Ｏ或いはＣ−ＯＨ
   或いはアシル化Ｃ−ＯＨであり、及びダッシュを付した
   線が上記意味を有する請求項１４或いは請求項１５のい
   ずれかに記載の一般式IIｂの化合物、或いはその塩。 １７、Ｒ＿ｂがアルカノイル基内に１〜７個の炭素原子
   を含有するカルボキシアルカノイル、アルコキシ及びア
   ルカノイル基が各々１〜７個の炭素原子を含有するアル
   コキシカルボニルアルカノイル、アルコキシ基内に１〜
   ４個の炭素原子を含有し及びアルカノイル基中に１〜７
   個の炭素原子を含有するアリールアルコキシカルボニル
   アルカノイル、カルボキシアロイル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ア
   ルコキシカルボニルアロイル、アルカノイル基内に１〜
   ７個の炭素原子を含有するアミノカルボキシアルカノイ
   ル、アルコキシ及びアルカノイル基が各々１〜７個の炭
   素原子を含有するアシルアミノアルコキシカルボニルア
   ルカノイル、アルコキシ基内に１〜４個の炭素原子及び
   アルカノイル基内に１〜７個の炭素原子を含有するアシ
   ルアミノアリールアルコキシカルボニルアルカノイル、
   アルカノイル基内に１〜７個の炭素原子を含有するヒド
   ロキシカルボキシアルカノイル、アルコキシ及びアルカ
   ノイル基が各々１〜７個の炭素原子を含有するアシルオ
   キシアルコキシカルボニルアルカノイル、スルホ或いは
   ホスホであり、及びＡがＣ＝Ｏ或いはＣ−ＯＨ或いはア
   シル化Ｃ−ＯＨであり、Ｃ−ＯＨはＣ＿１〜Ｃ＿７アル
   カノイル、アルカノイル基内に１〜７個の炭素原子を含
   有するカルボキシアルカノイル、アルコキシ及びアルカ
   ノイルが各々１〜７個の炭素原子を含有するアルコキシ
   カルボニルアルカノイル、カルボキシアロイル或いはＣ
   ＿１〜Ｃ＿７アルコキシカルボニルアロイルにより置換
   されていてよく、及びダッシュを付した線は上記意味を
   有する請求項１４或いは請求項１５のいずれかに記載の
   一般式IIｂの化合物、或いはその塩。 １８、Ｒ＿ｂがアルカノイル基内に１〜７個の炭素原子
   を含有するカルボキシアルカノイル、アルコキシ及びア
   ルカノイル基が各々１〜７個の炭素原子を含有するアル
   コキシカルボニルアルカノイル、カルボキシアロイル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルコキシカルボニルアロイル、アルカ
   ノイル基内に１〜７個の炭素原子を含有するアミノカル
   ボキシアルカノイル、スルホ或いはホスホであり、及び
   ＡがＣ＝Ｏ成いはＣ−ＯＨ或いはアシル化Ｃ−ＯＨであ
   り、Ｃ−ＯＨはＣ＿１〜Ｃ＿７アルカノイル、アルカノ
   イル基内に１〜７個の炭素原子を含有するカルボキシア
   ルカノイル、アルコキシ及びアルカノイル基が各々１〜
   ７個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニルアルカ
   ノイルで置換されていてよく、ダッシュを付した線は上
   記意味を有する請求項１４或いは請求項１５のいずれか
   に記載の一般式IIｂの化合物、或いはその塩。 １９、Ｒ＿ｂがアルカノイル基内に１〜７個の炭素原子
   を含有するカルボキシアルカノイル、アルコキシ及びア
   ルカノイル基が各々１〜７個の炭素原子を含有するアル
   コキシカルボニルアルカノイル、カルボキシベンゾイル
   或いはスルホであり、及びＡがＣ＝Ｏ或いはＣ−ＯＨ或
   いはアシル化Ｃ−ＯＨであり、及びダッシュを付した線
   が上記意味を有する請求項１４或いは請求項１５のいず
   れかに記載の一般式IIｂの化合物、或いはその薬学的に
   許容可能な塩。 ２０、Ｒ＿ｂが３−カルボキシプロピオニルであり、及
   びＡがＣ−ＯＨであり、及びダッシュを付した線が上記
   意味を有する請求項１４或いは請求項１５のいずれかに
   記載の一般式IIｂの化合物、或いはその薬学的に許容可
   能な塩。 ２１、Ｒ＿ｂが２−カルボキシベンゾイルであり、Ａが
   Ｃ−ＯＨであり、及びダッシュを付した線が上記意味を
   有する請求項１４或いは請求項１５のいずれかに記載の
   一般式IIｂの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩
   。 ２２、下記一般式IIで表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ＡはＣ＝Ｏ或いはＣ−ＯＨである）をアシル化
   し、及び必要に応じて、得られた化合物を本発明のもう
   一つの化合物に及び／又は得られた塩を遊離化合物或い
   はもう一つの塩に、或いは得られた遊離化合物を塩に転
   換することを特徴とする請求項１４或いは請求項１５の
   いずれかに記載の一般式IIｂの化合物の製造方法。 ２３、請求項１４或いは請求項１５のいずれかに記載の
   一般式IIｂの化合物或いは薬学的に許容可能な化合物を
   薬学的に許容可能な坦体と混合して含有する薬学的組成
   物。 ２４、請求項１４或いは請求項１５のいずれかに記載の
   一般式IIｂの化合物或いはその薬学的に許容可能な塩の
   薬学的組成物の製造のための使用。