JPH0256423A - ナフトピラン誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 疫深」−の刊用分班 本発明は、ナフトピラン誘導体およびその用途に関する
ものである。

従来の技術 ニストロジエンは、アンドロジエンからγロマターゼ酵
素により生合成されることが明らかにされている。γロ
マターゼ酵素を効果的に阻害すると、１−１）乳動物に
おけるニストロジエン依存性疾患、例えば乳癌の治療及
び予防に有用であると考えられている〔キャンサー・リ
サーチ（Ｃａｎｃｅｒ１？ｅｓｅａｒｃｈ）、±２，３
２６１ｓ（１９８２）参照〕。

アロマターゼ阻害剤で治療或いは予防し得るニストロジ
エン依存性疾患としては乳癌の他に、子宮内ｊ１り症、
子宮体癌、卵巣癌、多のう性卵巣疾患、前立用肥大症等
があげられ、叉受胎調節にもｉｆ用である。特に乳癌で
は、従来行われてきた卵巣ｖＪ１除術、副腎副除術など
にとって代り得る用途をもっＣいるといわれる。

発明の解決しようとする課題 アロマターゼ阻害剤として乳癌の治療などの［１的で臨
床試験に供されている治療薬としては、非ステロイド系
のアミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕＬａＬｈｉｍ
ｉｄａ）、ステロイド系の４−ヒドロキシアンドロステ
ンジオン（４ｂｙｄｒｏｘｙａｎ＋ＩｒｏｓＬｅｎａ＋
ｌ１ｏｎｃ）。

デス１゛ラクトン（ＬｃＳＬｏｌａｃＬｏ＋ｎりなどが
あるが、゛ｒミノグルテチミドはステロイド；１；ルモ
ン生合成に関する他の種々の酵素の作用を阻害するとい
う難点があり、又ステロイド系の４１３削には副作用と
してステロイド特（ｆの薬理イ′１団１が伴うことか予
想される。

本発明前らは、これらの薬剤とは５゛４なる構造を有す
るアロマターゼ１（１］害剤を探索した結果、ＪＷ記ナ
フトピラン系化合物が当該酵素を阻害し、１Ｅつ血中ニ
ストロジエン濃度を低゛ドせしめることを見出し本発明
を完成した。

星置全筋汲ｔゑムム旦手殺 本発明は一般式 一ゼ阻害剤、および−殺人 ｃ式中、１＜はヒドク牛シ、低級アルコキシまたは低級
゛ｒアルキル置換されてぃ”Ｃもよいアミノを、１り１
は水素または低級アルキルを、Δは水素１式〔式中、１
＜′は炭素数２以にの低級°ｒルコキシまたは低級アル
キルで置換されていてもよいアミノ１り１′はヒドロキ
シ、低板アルコ牛シまたは低級アルキルで置換され°Ｃ
いてもよい°ｒアミノ示す）まシ、低級アルコキシまた
は低級アルキルで置換されていてもよいアミノを示す）
または式Ｒ’がアミノでΔ′が式 Ｃ） 素または低級アルキルを示す）を示す〕で表わされる化
合物またはその塩を含有してなるアロマタルで置換され
ていてもよいアミ／である〕でノシわされる化合物また
はその塩を提供するものである。

上記化合物（１）および（ド）に関し、Ｒ，Ｒ”および
Ｒ”で示される低級アルコキシとしては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシなどのＣ＋−ｓアルコ牛シが挙げら
れる。Ｒ’、Ｒ’およびｌ＜６で示される低級アルキル
としＣは、メチル、エチル、プロピルなどＣ１−、アル
キルが挙げられる。Ｒ′で示される炭素数２以」二の低
級アルコキシとしては、エトキシ、プロポキシなどＣ７
−、アルコキシが挙げられる。

Ｒ，Ｉ＜’、　　Ｒ’およびＲ”で示される低級アルキ
ルで置換されていてもよいアミノとしては、例えば前置
１ｉ’ｒミノやメチルアミ／、エチルアミノ。

プロピルアミノなどＣ１−３アルキルで置換された゛ｒ
アミノ挙げられる。Ｒ４および１り５に関しては水素で
あることが好ましい。

化合物（］）に関し、Ｒおよび１＜２がそれぞれＣ１３
アルキルまたはＣＩ−３アルキルで置換されていてもよ
いアミンであるものが、１り１およびＲ３がそれぞれ水
素であるものが好ましい。

化合物（１）および（ド）に関し、とりわけｒ＜　（ま
たはＩ七′）と１＜″（またはＲ”）がＣｌ−１°γル
キルで置換されていてもよいアミノであるものが好まし
い。

化合物（１）で表わされる化合物には、例えば下記で示
される化合物が含まれる。

υ ＲＲ’　　　　　　　　　Ｉ＜”　　　　　　　　Ｒ’
０Ｃ１１３ＩＩ　　　　　０ＣＩＩＲ１１ＯＣＩ１．　
　　　ＩＩ　　　　　　（川　　　　　１１０ｉｌ　　
　　　ＩＩ　　　　　　０１１　　　　　１＋Ｎｌｌ！
　　　　ＩＩ　　　　　Ｏ！ｌ　　　　　ＩＩＮｌｌ、
　　　　ＩＩ　　　　　Ｎｉ１．　　　　　ＩＩＱＣ２
Ｉ１．　　　ＩＩ　　　　　０ＣＩＩ３　　　１＋０Ｃ
ｔｌｌｓ　　　ＩＩ　　　　　０Ｃｔｌｌ、　　　ｌｌ
０Ｃｚｌｌｓ　　　ＩＩ　　　　　Ｏｌｌ　　　　　１
１ＮＩＩＣＩ１．　　　ＩＩ　　　　　ＮｌＩＣｌ１．
　　　ＩＩＮｌＩＣ１１３１１ＮＩＩＣＩＬ　　　ＩＩ
（化合物１１の異性体） ＯＬＩＩ３ＣＩＩＯ０ＬＩＩ３ＣＩ１００Ｃ１１３１１
−− （化合物（１）におけるΔが水素） υ ！＜＝ＯＣＩ＋３　　：　　化合物５ Ｒ＝ＮＩ＋、　　　　：　　化合物７ Ｒ−Ｎ　ＩＩ　ＣＩ！　、　　：　　化合物１５１−記
化合物中、化合物１，２，３．／１．５および−１／Ｉ
−は、既にそれぞれキサントメゲニン（ｘａｎＬｂｏｍ
ｏｇｎ　ｉｎ）、モノデメチル牛サントメゲニン（ｍｏ
ｎｏｄｃｍｃＬｈｙｌ　　ｘａｎＬｈｏｍｏｇｎｉｎ）
、ルテオスボリン（ｌｕＬｃｏｓｐｏｒｉｎ）＋プラス
クチン（ｐｌａｓｔａｔｉｎ）、　　ビオメレイン（ｖ
ｉｏｍｃｌ　１ａｉｎ）およびセミキサントメゲニン（
ｓｅｍｉ−ｘａｔｈｏｍａｇｎｉｎ）と呼称され、かび
の代謝産物及びその化学変換物として単離されている〔
ベリヒテ（Ｃｈａｍ、　１３ｃｒ、　ｌ上上２，９５７
−９７８（１９７９）およびジャーナル・オブ・アンチ
ピオチクス（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、３８．７
０６　７１２（１９８５）参照〕。また化合物ｉ３はジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ｃｌ
ｌ０ＩＩ１．　Ｓａｃ。

１’ａｒｋｉｎ　　Ｉ　）、　　Ｉ　６３　（１９７５
）に開示されている。

なお」１記化合物（ド）は新規物質である。

化合物（１）は、微生物の生産物またはその化学反応物
として得ることができる。

本発明に用いることができる微生物としては、ベニシリ
ウド属に属し、化合物１．２−又は旦を生産する菌株で
あればいずれでもよい。たとえば、ビルマ国１−壌より
分離したかびに属ポるＮ　Ｏ，８３５４株などは置体的
に使用しつる例であって、以下の菌学的性質をイｆする
。

＊各８′ｉ培地上での生育 （１）麦芽エキス寒天培地 生育は旺盛で２８°Ｃ１２週間後のコロニーの直径は８
　９ｃ＋ｎであった。表面はやや盛り」−がったビロー
ド状の菌糸体よりなる。周縁部はやや薄（、規則正しく
縁取られている。気化菌糸の発達、分生子の形成は非常
に良い。１１す４部はｉ′、ｌｉ白色ないし白色、その
外周は暗線灰色ないし灰色、周縁部は淡黄白色を呈する
。すＬ筒中央部は赤褐色、周辺部は黄褐色ないし淡黄色
を呈する。ｐＨ３−９のいずれでも良好な生育を示す。

生育温度範囲は！２−３９°Ｃで１７−３５°Ｃが至適
温度である。

−（２）バレイショ・ブドウ糖寒天培地生育は旺盛で２
８℃、２週間後のコロニーの直径は８−９ｃｏ＋であっ
た。表面はやや盛り上がったビロード状の菌糸体で中心
部に凹凸がある。外縁部はやや薄く、規則正しく縁取ら
れている。菌糸体１ユに水滴が溜めＣいる。気化菌糸の
発達、分生ｊ−の形成は非常に良い。中心部は赤紫色な
いし白色、その外周は暗線灰色、外縁は淡赤褐色を呈す
る。布にセクターが出来る。ソ１面は暗赤色ないし赤褐
色を堅する。赤紫色の可溶性色素を生成する。

（３）ツ１ベック寒天培地 生育は中程度で２８°Ｃ，２週間後のコロニーの直径は
６−７　ａｍであった。表面はやや盛り」二がったビロ
ード状の菌糸体よりなり中心部はさらに盛り−１−かっ
ている。外縁はやや薄く、規則正しく縁取られている。

気化菌糸の発達、分生子の形成は中程度である。中心部
は淡赤紫色ないし白色、その外周は灰色、外縁部は黄」
二色ないし白色を呈する。裏面中央部は暗赤褐色ないし
赤褐色、周辺部は黄」二色ないし７１′ｉ白色を呈する
。

（４）オートミール寒天）１・１地 生育は旺盛で２８℃、２週間後のコロニーの直径は８−
９　ａｍであ−）た。盛りにかりは少いが１品への拡が
りがあるビロード状の菌糸体よりなる。中心部は不規則
に盛り上がっている。周縁は規則正しく縁取られている
。気化菌糸の発達、分生子の形成は非常に良い。中心部
は赤紫色ないし品白色、その外周は暗線灰色ないし灰色
、外縁部は黄白色を呈する。裏面中央部は赤紫色、周辺
部は暗中褐色ないし淡黄色を呈する。

菌の形態 本分生子柄：　　３０−１００μｍ、幾分不規則に分枝
する。

＊ベニシリ：　Ｎ輪生体、フィアライドは゛とっくり”
Ｌ１２（不対称休閑１：Ｔ） ＊フィアライド：　　ｌ−１，５μｍｘｃ；−８１１ｍ
で先端部わずかに細（なる。４−６ 本が輪生体を形成する。

本分生子：　だ円形−亜球形、１．５−２μｍ０以」二
の諸性質を、Ｄ、　Ｍａｌｌｏｃｈ著、右田用俊−訳［
かびの分離・培養と同定」（昭和５８年、医１４１某出
版株式会社）５１頁記載の同定検索表と照合すると本菌
株がペニンリウム属（１’ｅｎ　ｉｃ　ｉ　Ｉ　Ｉ　ｉ
ｕｍ）に屈することは明らかである。ざらにに、　Ｂ、
　Ｉ≧ａｐｅｒら苫・［マニュアル・オブ・ザ・ベニシ
リア（Ｍａ旧＋ａｌ（汀　ｔｈｅ　　Ｉ’ａｎｉｃｉｌ
ｌｉａ）Ｊ　　（１９４９、ｌ’ｈθＷｉｌｌｉａｍｓ
　　＆　　Ｗｉｌｋｉｎｓ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）記載の
ベニシＪウド属かびの諸性質と照合すると、本菌株はＡ
ｓｙｍｍ＋＋Ｌｒ１ｃａに属し、ベニシリはよく分枝し
、肢子器の形成は認められず、コロニー上の菌糸および
分生子柄の状態などから、ＰｃｎｉｃｉｌｌｉｕｍＪａ
ｎＬｈｉｎａｌｌｕｍに一致すると考えられ、ベニシリ
ア・ジャンチネラム（Ｐｃｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　　ｊａ
ｎｔｈｉｎｅｌｌｕ＋ｍ）Ｎｏ、８３５４と同定した。

」１記ｌ’ｃｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　　　ｊａｎｔｈｉｎ
ｃｌｌｕｍ　　　Ｎｏ、８３５４株は財団法人発酵ω１
究所（ＩＦＯ）に昭和６３年４月７１−１から寄託計り
ＩＦＯ−３２０７５とじて寄託されており、また本微生
物はブタペスト条約に基づき日本国通商産業省工業技術
院微生物工業技術研究所（Ｆ　ＲＩ　、　ｒ１本国茨城
県つくば中東１丁［１１計３号）に昭和６３年４月１４
１１から寄託計り１”　Ｅ　ＲＭ　　１３　Ｐ　−１３
５２として寄託されている。

ペニシリウム属菌は、微生物の一般的性質として自然的
にまたは変ソ４剤によって変５”シを起し得る。

たとえばＸ線、力′ンマー線、紫外線等の／ｊｆ（射線
の照ｑ、１、史には中胞子分離、種々の薬剤による処理
または薬剤を含有する培地」−での培養、その他の手段
で変異させて得られる多くの変＋１．％株、あるいは自
然的に得られた突然変異株等であっても、化合物上、２
及び旦を生産する性質を有するものはすべて本発明の方
法に利用し得る。

本発明方法の培養に用いられる上８５地は用いられる菌
株が利用し得る栄養源を含むものなら、ｉｌｋ状でも固
状でもよいが、大！１ｔを処理するときには液体培地を
用いるのがより適当である。Ｊｌ・１地には同化し得る
炭素源、消化し得る窒素ｉｈ”４　、　ｊｒ１機物質、
微Ｉｎ栄養素が適宜配合される。炭素源としては、た・
とえばブドウ糖、乳糖、シリ糖、麦芽糖、デキストリン
、でん粉、グリセリン、マンニト−ル、ソルビトール、
油脂類（例、大豆油、オリーブＡｉ、ヌカ油、ゴマ油、
ラード油、チキン油など）、各種脂肪酸類（例、ラウリ
ン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オ
レイン酸など）、窒素源としては、たとえば肉エキス、
酵１；上エキス、乾燥酵１孔大豆粉、コーン・メチレン
・リカー、ペプトン、綿実粉、廃糖蜜。

尿素、°ｒンモニウト塩類（例、硫酸アンモニラ１％。

塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム、酢酸アンモニラ
１１など）その池が用いられる。さらにすトリウム、ノ
ノリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む塩類、
鉄、マンガン、亜鉛、コバルト、ニッケルなどの金属塩
類、リン酸、ホウ酸などの塩類や酢酸。

プロピオン酸などの有機酸の塩類が適宜用いられる。そ
の他、アミノ酸（例、グルタミン酸、アスパラギン酸、
アラニン、リジン、バリン、メチオニン。

プロリン等）、ペプチド（例、ジペプチド、トリペプチ
ド等）、ビタミン類（例、ｒ３．、＋３．、ニコチン酸
、ＢＩｆｆｉ＋Ｃ等）、核酸類（例、プリン、ピリミジ
ンおよびその誘導体）等を含有させてもよい。もちろん
培地のｐＨを調節する［Ｉ的で無機または有機の酸、ア
ルノＪり類、緩衝剤等を加え、あるいは消泡の［＝１的
で油脂類１表面活性剤等の適量が添加される。

培ｉ９の手段は静置培養でも、振’ｕｎｉ　Ｊ＋’ｊ　
Ｉ’にあるいは通気撹拌培養法等の手段を用いてもよい
。大Ｉｔの処理には、いわゆる深部通気撹拌培養による
のが望ましいことはいうまでもない。培養の条件は」バ
地の状態１組成、菌株の種類ｒＪ：ｊ養の手段等によっ
て一定しないのは当然であるが、それらは通常約１５°
Ｃ〜３７°Ｃの温度で、ｗ発１）１１約３〜１０付近に
選択するのがよい。とりわけ、’ｒｊ　ｉ’ｉ中期の’
ｔ！ｕ’ｒ度は約２０°Ｃ〜３２°Ｃ、：ｌｌｌ：　タ
ｖＪ発ｐＨｉｉ約４〜６の条件が望ましい。培養期間も
前記の諸条件により一定しないが、該生理活性物質製塩
が最大となるまで培養するのがよい。これに要する時間
は液体培地を用いる振盪培養または通気撹拌培養の場合
は通常約２〜１４日間程度である。

生成した化合物１．２及び５は培養ろ液及び菌体中に（
￥在するので、培養物を遠心分離あるいはろ過によって
上澄液と菌体とに分離し、その上清液及び菌体から、そ
れぞれ精製することもできるが、培養物にメタノールな
どの有機溶媒を添加した後、培養物から、直接に精製す
る方がより有利である。

化合物１，２及び５を、培養ｉ１ｋから採取するには、
当該物質が中性脂溶性物質あるいは酸性脂溶性物質であ
るので、このような微生物代謝産物を採取する為に通常
用いられる分離、精製の手段が適宜利用される。例えば
、不純物との溶解度の差を利用する方法、活性炭、非イ
オン性ハイポーラス樹脂、シリｉＪゲル、アルミナ等の
各種担体を用いる吸ｊ’ｔクロマトグラフィーなどがそ
れぞれ単独又は組合わせて利用される。

培養物中に生産される化合物上、え及び互を採取するに
は、まず菌体と培養」１清をろ過等により、分離してそ
れぞれ、有機溶媒で抽出するか又は、培養液に直接有機
溶媒例えば、メタノール、アセトン、酢酸エチル等化合
物１．３及び旦を溶解し得るイｆＪＱ溶媒を加えて撹拌
抽出することにより、当該物質を得ることもできる。

）バ養液、培養ろｉｌＫ或いは菌体より当該物質を抽出
するのに用いられる有機溶媒とし°Ｃは、例えば、酢酸
エチルなどの脂肪酸エステル類、ブクメールなどの°ｒ
ルコール類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類
、アセトンなどのケトン類などが挙げられる。化合物上
４及び５−をｆηむ抽出液は、濃縮後、シリカゲル等の
吸１′？担体に吸イ′ｔさけ、適当な溶媒で１７り開す
ることにより精製される。又、含［）及び組成比によっ
ては、その内の一成分のみが析出し、これを再結晶によ
って精・１１２することができる。

吸ｊり剤として例えば、シリカゲル（Ｍｔ＋ｒｃｋ社。

Ｋｉｃｓｅｌｇｏｌなど）或いは好ましくは予め修酸で
処理したシリカゲルを用いる場合、１７４間溶媒とし°
Ｃ一般に極性有機溶媒と非極性溶媒の組合わせ、例えば
メタノールとクロロホル１１又は塩化メチレン。

或いは酢酸エチルと１−ヘキサンなどの混合溶媒が利１
１１される。即ら、明めにより非極性の溶媒で展開した
後、次第により極性の溶媒の比率を増して溶出すること
により、不純物と分離される。

不純物の量が多い場合、これら有機溶媒の組合わせを変
え、クロマトグラフィーを繰り返すことにより、精製さ
れた化合物１．２及び５を得ることができる。

即し、培養液を酸性として、酢酸エチルのような水と混
和しない有機溶媒で抽出後、Ｉ＼イフロスーパーセルの
ようなろ過助剤を用いてろ過し、得られるる液のうり、
イｆ機溶媒層を水洗後、濃縮すると沈澱が析出する。

これをろ過しＣ集め、り０ロポルムーメタノールのよう
な混合溶媒から結晶化すると、化合物上が結晶として得
られる。沈澱のＣＬ　ｉ＋＆　’ｉ−濃縮後、ｎヘキサ
ンを加えて得られる粗粉末を予めシュウ酸で処理したシ
リカゲル（Ｍｃｒｃｋ（１：）のノＪラドクロマトグラ
フィーに付し、クロロホル１１及びクロロホルト−メタ
ノール（２０：　Ｉ　”）の混合溶媒で展開し、薄層ク
ロマトグラフィーで単一スポットの両分１．２をそれぞ
れ水洗後ン４５縮すると、化合物」−及びスの結晶が得
られる。別の混合画分を濃縮して得られる粗粉末を再度
シック酸で前処理したシリカゲルのカラムにかけ、クロ
ロホルムで１μ開し、単一スポットの両分を水洗及濃縮
すると、化合物旦の結晶が得られる。又、化合物１を無
機酸或いはルイス酸で処理することにより、化合物２及
び３を得ることが出来る。

これら微生物代謝産物及びこれらから誘導されるナフト
ピラン化合物（１）はキノン構造を有するのでＮ　ａｘ
　Ｓ　ｔｏ　４などの還元剤でハイドロキノン４１゛！
の化合物とすることができる。

天然型物質の化学変換は、例えば下記のとおり行うこと
ができる。

り化合物上、７又は旦をイｆ機溶媒中、Ｎ１１．で処理
することによって、それぞれ化合物昼、生又は７を、ま
た所望により塩ノ２（触媒（例えば！・リエチルアミン
、ピリジンなどの（１機アミンまたは水酸化ナトリウノ
・、炭酸ＪＪリウトなどの無機塩］、０の存在下、モノ
アルキルアミン（モノメチルアミンなど）で処理するこ
とにより化合物１土（および上ｌ）や１立を得る。

本反応に当って用いられる有機溶媒としては、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、クロロホル１％、
ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチル
エーテルなどのエーテル類等の反応を阻害しない有機溶
媒が挙げられる。反応ｔ！！度は、−４０℃から＋４０
’Ｃ，通常は０〜３０°Ｃの条件で反応が進行する。

用いる試薬の量は出発原料によって異なるが、原ネ゛Ｎ
モルに対し試薬１〜１０００モル、通常２０〜２００モ
ルの過剰ｍが（車用される。反応時間は、ＩＩ；【料化
合物の種類によ−）てソシなるが、反応性の高いものは
１０分以内で反応が終了し、一方反応性の低い化合物に
ついては２１１以上要する場合もある。

２）化合物２および３を有機溶媒中、ｌ−アルキル−３
−アリールトリアゼン類で処理することにより、それぞ
れ化合物旦および化合物旦もしくは１０を得ることがで
きる。

当該反応に用いられるｌ−アルキル−３−アリールトリ
アゼン類として、１−メチル−３−ｐトリルトリアゼン
、１−エチル−３−ρ〜トリルトリアゼン ン（ｐ−ＣＩ！，Ｃ．Ｉｌ．Ｎ＝ＮＮＩＩ−４〕ＩｆＯ
ｆｌＩ！，）、３−（２−ヒドロキシエチル）−１−フ
ェニルトリアゼン、３−（３−　　ヒドロキシプロピル
）−１−フェニルトリアゼン等が挙げられる。

反応に当って用いられる有機溶媒としては、ジクロロメ
タン、クロロホル１１などのハロゲン化炭化水素類，ジ
エチルエーテルのようなエーテル類など反応を阻害しな
い有機溶媒が挙げられる。反応温度は一２０°Ｃから６
　０　’Ｃ　、通常０〜３　０　’Ｃの条件で反応が進
行し、原料化合物及び用いる試薬の種類によって反応試
シ１ｊの１１ｔはソこなるが、原１゛［１モルに対しｌ
−アルキル−３−’ｒリールトリアゼン類１〜５０モル
、通常１．２〜５モル使用される。反応時間は反応性の
高いらのでは５分以内、遅いものでは２！］以−１−要
する場合（、ある。

化合物（１）は所望によりすトリウ１％，カリウドなど
アルカリ金属との無機塩を形成するので、これらの生理
学的に許容しうる塩としても分離することができる′。

作用 以下に実験例をあげて化合物＜ｒ＞のｉｎ　　ｖｆｔｒ
。

ヒト胎盤アロマターゼ阻害活性及びラットにおけるニス
トロジエン合成抑制作用について具体的に説明する。

実験例１　　ｉｎ　　ｖｉｔｒｏアロマターゼ阻害活性
人胎盤ミクロシーツ・の調製法： １コ　Δ、　’Ｉ’ｈｏｍｐｓｏｎらの方法［ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　ｌ３
ｉｏ１．　Ｃｈｃａ＋、　）＋２／１９．５３Ｇ４＜Ｉ
　９７４）］を一部改良して行なった。すなわら、胎盤
を予め冷したＯ、１５ＭＫＣｆｆで洗浄し、付ｊ’、？
　シている膜や大きな血管を除去後ハサミで十分細切し
た。細切組織に０．２５Ｍシュークロースを含有した冷
０．０２Ｍリン酸緩衝液、ａｌ１７．４を１ｇ組織市！
ｌｔ当り１威を加えボリトロンホモゲナイザーを使用し
てホモゲナイズ（３０秒、３回、水中で）し、８００　
Ｘｇで１０分間遠心した」−澄液を２０．　ＯＯＯＸｇ
で３０分間遠心した後、史に１４８．ＯＯＯｘｇで４５
分間遠心して得たベレットをミクロシート画分とし°Ｃ
使用した。得られたミグＣｌシーｌ、は１−記リン酸緩
衝液に湿胎盤り旧ｉｔｌＯｇ当りｌ　ｂ＝ｆｌに懸濁し
て一８０℃にて保存し、使用時に５〜６１１）に希釈し
て１山川した。

アロマターゼ活性の測定方法及び阻害話性二Ｆ、　Ａ、
　’Ｉ’ｈｏｍｐｓｏｎらの方法ロー記文献参照〕ヲ−
・部改良して以下のように行なった。

４−アンドロステン−３，１７−ジオン　４μＭ、ｌ、
２［’１１］−アンドロステンジオンｔ／１０．０００
　＋４ｐｔｎ、　　Ｎ　Ａ　Ｄ　ｒ’　ＩＩ　５５０μ
Ｍ、−１―記ミクロシーノー　２０　ｉｔ　ｉ２および
緩衝液５ｔｔ（ｌまたは阻害剤を含む溶液５μＱを含む
反応溶液２２５μＱで３７°Ｃ，１時間反応を行なった
。この測定法に、にれば、アンドロステンジオンの芳香
族化によっ゛（１３Ｉ＋　１−　ＩＩ　。

Ｏが生成するので、この反応液をクロロホルト０　、５
　ｈｔｆｌで抽出することによって分９ｍ’−Ｌ、、得
られた水層を５％活性炭０．２５ｒＪで処理してＪ’ｆ
ｌＩｊ＋ＩＣのステロイドを除き、低速遠心分ｔｉｌｔ
　ｔ＆　−ｌ　：清０　、２　ｒＪに３１．ｌのシンナ
レーターを加え、液体シンチレーションカウンターによ
り放射活性を測定した。その結果を阻害剤を加えずに反
応して得た対照試料における結果と比較することにより
、阻害率（％）ヲ求メた。効力は基質（アンドロステン
ジオン）のｌ農度が４μＭの場合において、酵素活性を
５０％阻害するのに必要な阻害剤の濃度（Ｉ　Ｃ，。、
μｇ／＋Ｊ）にノ、（づいて表した。

第１表 上　　　　　　　　　　４，７ ２　　　　　　　　　　１３．５ ３　　　　　　　　　　７３．０ ４　　　　　　　　　　１６．５ ５　　　　　　　　　７３．０ ６　　　　　　　　　３．９ ７　　　　　　　　　　２７．５ ８　　　　　　　　　　１６．９ ９　　　　　　　　　２４．５ １０　　　　　　　　　２９．４ １１　　　　　　　　２５０．０ １２　　　　　　　　　　６．０ １０．２ ０．８ 実験例２　ラットにおけるニストロジエン合成抑制作用 化合物（１）のｉｎ　　ｖｉＬｒｏでのニストロジエン
生成阻害作用効果について以下の実験例により検、付し
た。

幼若Ｓ　Ｉ）系ラット（雌、１９＋１令）を１１！￥５
匹として１［１いた。試験１：Ｔ、に０．２％゛γラビ
アゴ１１−生理食塩水に懸濁した６化合物を、２５　ｍ
ｇ／ｋｇと５０　ｍｇ／ｋｇの操り・量で皮下に４１．
１　ｌ：ｉｌ　２４時間１ｉに連続没Ｉｊ、するととも
に非試験１！Ｔ　（′ｌ・ｌ　照！！Ｔ　Ｉ　、　２　
）ニは０．２％アラビアゴム−生理食塩水０　、２　ｒ
ｔｒｌを投与し、試験開始後３　ＩＩ　Ｌ＋に化合物を
段Ｉｊ、１．た後、試験群と対照＋＋′ｒ、２に妊馬の
１１１１清ゴナドトロピン（＋３Ｍ　Ｓ　Ｇ　）　Ｉ　
Ｏｔｌ／ｒａｔ（皮下）を中目投与した。、試験開始５
１”、１目にエーテル麻酔下に工大動脈より血液をヘパ
リン加採＋ｎｔ注射筒を使用して採＋ｒｕｌ心分離後血
漿を得てラジオイムノアッセイ法により血漿エストラジ
オール−１７β濃度の測定を行なったまた同ラットより
子宮及び卵巣を摘出し、余分な結合組織等を除去した後
それぞれ秤量した。その結果を第２表に示した。薬効評
価の対照化合物として４−ハイドロオキシアンドロステ
ンジオン（、ｌ−０１１Ａ）を使用した。

（以　下　余　白） いずしく１）化合物らＰ　Ｍ　Ｓ　Ｇ　ＩＱ　’ｊＪｉ
ｌｌ　１５ｊｉ　ニよって−Ｌ界した血中エストロゲン
濃度を顕ハ゛に低ドさせた。

化合物（１）は、このように強力なアロマターゼ阻害作
用を有しており、ｌｌ＋ｌｆ乳動物（ウシ、ウマ、ブタ
、ネズミ、ヒトなど）の乳癌、子宮内股症１子宮内膜癌
、良性乳房症などのニストロジエン（ｌｉ　（」’　性
１’Ａ患の予防・治療や受胎調節に有利に用いることが
できる。また化合物（１）は低Ｉｉｉ性である。

化合物（１）は、経１１投！ｊの他、ノ目″ｆ１．１的
に注’Ｉ・１或いは皮膚、粘膜、膣、直腸等・＼の局部
適用により局所的に用いられる。

化合物（１）の投与量は対イＬの疾患１段り経路によっ
て変動し１するが、例えば乳癌の冶１／ｊに用いる場合
、成人１１１当り、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ０．１〜２０　ｔｔｒｇ／　ｋｇを経１」あるいは
非経口的に投与する。

経【コ投与に当っては、カプセル剤１錠剤、顆粒剤。

シロップ剤、散剤等の剤形とし、化合物（１）と共に添
加剤、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤。

青色剤、矯味剤、安定剤などが含まれ′Ｃいてもよい。

それらの中には、デンプン、白糖、果糖、乳糖、ブドウ
糖、マンニトール、ソルビトール、沈降炭酸カルシウム
、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキ
ストリン、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スなどが挙げられる。

非経［二１投与Ｅ　：’ｊっでは、粘性成分を慣用の希
釈剤（水性又は非水性担体）中に溶解又は懸濁して用い
ることができる。希釈剤としては、生理食塩水。

１ンゲル液、ブドウ糖水溶液、°ｒルコール、グリコー
ル類、グリセリン、脂肪酸グリセリド、植物、動物１１
来の？１１１類、パラフィン類などが含まれる。その他
、医薬製剤には、添加剤として、乳化剤、懸濁化剤、溶
解補助剤、安定剤、保存剤、無痛化剤２等張化剤、緩衝
剤、ρ１（ｍ１整剤１行色剤、１）＆国剤などが含まれ
ていてもよい。又、これらの製剤は通常の方法で製造す
ることができる。

火施夛１ 以下実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。

尚、以下の実施例において、培地の組成のパーセントは
ｍ　ｆｉｔ　／　容ｂｔパーセントを示す。

実施例１ イースト麦芽寒天からなる斜面培地１−に予め１・分に
生育したベニシリウド・ジャンチネラｌｘ　Ｎｏ。

８３５４株を、グルコース２％、マルト−ス３％。

子犬ＳＺ　扮１　、５％、フーンスチーブリ１ノー１％
、ポリペプトン０．５％、酵１リエキス０．３％及び塩
化すトリウｌ−０，３％、ｐＨ６，０からなる種」、・
η養培地５００　ｈ＆を分注滅菌した２Ｑ容坂ロフラス
コに接種して、１１ミ復振盪機」―で２８°Ｃで２１１
間培１ｔシた。

この培養液４００７１Ｊを１１°ｊ泡剤アク！・コール
く武［１１薬Ｊに製）０．０５％を含有する−１．記種
培養」１・３地３０Ｑを注入し、滅菌した５０ｇ容発酵
Ｐ、！Ｖに移植し、２８℃で２Ｆ１間通気撹拌培養を行
な−〕だ。得られた培養液の５ρを、グルコース１％、
デ牛ストリン４％、生人豆粉０．５％、ポリペプトン０
．５％、麦芽エキス０．２％、リン酸二水素カリウｌ、
０．１％。

硫酸マンガン０．０５％、硫酸第一鉄０．０５％、硫酸
マグネシウム０．０５％、沈１（イ：性炭７１２　：ｌ
Ｊルシウム０．５％及びアクトコール０．０５％、ｐＨ
７，５からなる主培養培地ｔｏｏ（２を注入、滅菌した
２００Ｑ容醗酵槽に移植し、泥度２８°Ｃ９内圧］　、
　Ｏｋｇ／　ｃｍ”、通気１００　（１／　ｍｉｎ、撹
拌１５０「ｐｌｌｌの条件下で９０時間培養を行なった
。

実施例２ 実施例１で得られた培養１１ｋ（８５ｉ７）をｐＨ２，
７とし、酢酸エチル（８５（２）を加え、３０分撹拌後
ハイツロスーパーセル（Ｊｏｈｎｓ−Ｍａｎｖｉｌｌｅ
社製）をろ過助剤としてろ過した。ろ液のうち、酢酸エ
チル層（８０１２）を水洗した後、減圧濃縮し析出して
くる沈澱をろ取した。これをクロロホルム−メタノール
より結晶化すると、化合物１の（ａ色結晶（１２，３ｇ
）が得られた。析出した沈澱のｆＪ液を濃Ｍ　ｔ＆、ｎ
−ヘキサンを加えて粗粉末（１４，１ｇ）を得て、これ
をクロロホルムに溶解し、予めシニウ酸で処理したシリ
カゲル（５００ｇ、　Ｍｅｒｃｋ社１ｌｉ２　）のカラ
ムにかけ、クロロホルム（４ｉ２）及びクロロホルト・
−メタノール（２０：１）（２ｆｆ）で展開し、５００
ｎｄｌ宛分取した。フラクシヨンＮｏ、９を水洗、乾燥
後、濃縮して得られた残渣をクロロホルム−メタノール
から結晶化すると、史に１．７０ｇの化合物上の結晶が
得られた。フラクシヨンＮｏ、Ｉｌを同様に処理するこ
とにより、３０１ｍｇの化合物２の橙色結晶が得られた
。フラクシヨンＮ□、８を水洗、乾燥後、濃縮して得ら
れた５　−２ｔ＋　ｇの旧１扮木を少ｆｉｔのクロロホ
ルトに溶解し、シ、エウ酸で前処理したシリカゲルツノ
ラド（２５０ｇ）に吸（’ｉ　サｄ、クロロホルム（２
，５ｆｆ）で展開し、＋００旋宛分取した。フラクシヨ
ンＮＯ，１３〜１７を合わせて水洗、乾燥した後、濃縮
して’＋７られた残渣をりＯ（＋ホルムーメタノールか
ら１１１１品化すると、化合物司の橙色結晶（１，２９
ｇ）が得られた。

化合物１：　融点　２７０°Ｃ以１− 元素分析値；計算値（Ｃ，。ＩＩ、、Ｏ，、・＋／２１
１，０）：Ｃ６１，７５；　１１３．９７．実測値；０
　旧、６４；１１３．７８．質量分析値（Ｆ　ｌ）　Ｍ
　Ｓ　）：ｍ／　ｙ。

５７４（Ｍ’） 化合物−３：　融点　２７０°Ｃ以、１−元素分析値；
計算値（Ｃｔ、ＩＩ、、０．、）；　　Ｃ６２，＋５；
　　１１３．６０．実測値：Ｃ６１，９６；　１１３．
５３化合物５：　融点　２７０℃以上 元素分析値；計算値（Ｃ，。ＩＩ　、、Ｏ、、−１／２
ｔｌ　、Ｏ）　；Ｃ６３，２７：　Ｉｔ　４．４２．実
測値；Ｃ６３，７１；Ｌｌ　４．１９．質量分析値（Ｅ
　Ｉ　ＭＳ）；ｍ／ｚ５６０　（Ｍ“） 実施例３ 化合物上（５，０ｇ）をクロロホルム（２５０ｋ１．）
と酢酸（ｌｏＯ〃Ｊ）の混合溶媒に溶解し、４７％臭化
水素酸水溶液を滴下した後、更に室温で撹拌した。

３０時間後、反応液中に水（２５０ｙ＝＆）を加えろ過
した。沈澱を水で洗浄後、アセトンから結晶化すると、
化合物３（８８６ｍｇ）の橙色結晶が得られた。

沈澱の１割成のクロロホルム層を水洗、乾燥後、濃縮し
て得られるｉ１１粉末（４，２ｇ）を少徂のクロロホル
ムに溶解し、シュウ酸で前処理したシリカゲルカラム（
１５０ｇ）に眼前させ、クロロホルム（１、２１２）、
クロロホルム−メタノール（４０：１゜１．２（２）で
順次展開し２００　ｈ＆宛分取した。フラクションＮｏ
、４と５を合わせて水洗、乾燥後、濃縮して得られる残
渣をクロロホルム−メタノールから結晶化すると、原料
の化合物上の結晶（２，２９ｇ）が回収され、フラクシ
ヨンＮ００７と８をｎ才）せて同様に処理すると、化合
物−２の結晶（１，４８ｇ）が得られた。更にフラクシ
ョンＮｏ、９とＩ　Ｏを合わせて同様に処理し、アセト
ンから結晶化することにより、化合物３の結晶（２０３
ｍｇ）が得うした。

化合物３：　融点　２２５°Ｃ以、１−元素分析値；計
算値（Ｃ、、＋１、．０　、、・１７２１１．０）；Ｃ
６０，５５：　１１３．４５．実測値：Ｃ６０，８７；
１−１３．２７．質、Ｇ’を分析値（１＞　ｌ　Ｍ　Ｓ
　）；ｍ／　ｙ。

５４６（Ｍ”） 実施例４ 化合物２　（１、０ｇ）をクロロホルム（２００）２．
ｉ＞に溶かＬ、／１．７％アンモニア−メタノール溶液
（ＩＱｔａ）を加え、室温で２時間撹拌した。終了後反
応混合物を濃縮乾固して得られる残渣をクロロポルム（
５００ｂ＆）に懸濁させ、０．２Ｎ−塩酸（３００ｅ、
１．）、水（３０（ＬＬ、１．）で順次洗浄後、濃縮す
ると、化合物上の赤色結晶（９０３ｎ＋ｇ）が得られた
。

化合物４：　融点　２３０℃以上 元素分析値；計算値（Ｃｔａｌｌ　＋ｌｌＮ　Ｏ＋＋）
：Ｃ６１，６６；　Ｉｔ　３．５１；　Ｎ　２．５７．
実測値：Ｃ６１，４９；　Ｈ３，４９：　Ｎ　２．３２
．質ｍ分析値（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ　　５４５（Ｍ”）
実施例５ 化合物１（１，５０ｇ）をクロロホルム（１５０ｇ）に
溶解させ、４．７％アンモニア−メタノール溶＋（ｋ（
１５＋Ｊ）を加えて室温で撹拌した。１時間後、反応混
合物を濃縮して、予めシュウ酸で処理したシリカゲルカ
ラＡ（１００ｇ）に眼前させた。カラムをクロロホルム
（８００ｄ）で洗浄した後、クロロホルム−メタノール
（１０：１．８０Ｍ）及びクロロホルム−メタノール（
５：Ｉ、８００ｄ）で順次展開し、２０　ＯｒＪ宛分取
した。フラクションＮｏ。

２から６を合わせて水洗した後、濃縮すると化合物旦の
赤色結晶（１，２９ｇ）が得られた。

化合物昼：　融点　２４５℃以上 元素分析値；計算値（Ｃｚ＊ＩＩｔ。Ｎ　ｔ　Ｏ＋。・
ｔ／２Ｈ。

０）；　Ｃ８０，７６；　Ｈ３，１＋２：　Ｎ　５．０
Ｂ、実測値；ｃ　６０．９８；　＋＋　３．６８；　Ｎ
　５．０２．質ｆｉ１分析値（Ｆｒ）ＭＳ）；ｍ／ｚ　
　５４／Ｉ（Ｍ’）実施例６ 化合物５（２，（ｂ：）をクロロポルム（、２００）、
Ｊ）に溶解し、４．７％アンモニア−メタノール溶ｉｔ
’ｉ　（２０−）を加えて室温で撹拌した。２４時間ｉ
＆、反応混合物を濃縮し残渣をクロロホルム（２００威
）に懸濁させて、０，２Ｎ−塩酸（１００）＋４）次い
で水（１００＋−７りで洗浄した後、１ｌｌｊｊ：濃縮
し、シ、１つ酸処理したシリカゲル（１００ｇ）の）Ｊ
ラドクロマトグラフィーに付した。カラムをクロロホル
ム（２ｇ）で展開して、２０ＣｂＪ宛分取し、フラクシ
ョンＮＯ，／ｌ及び５を合わせて水洗、乾燥後、濃縮し
て得られる残渣をクロロホルム・−メタノールから結晶
化すると、化合物７の赤色結晶（７３３ｍｇ）が得られ
た。

化合物ヱ：　融点　２７０℃以１− 元素分析値；計算値（Ｃ、、ＩＩ　、３Ｎ　Ｏ、、）；
Ｃ６３，８５：　１１４，２５；　Ｎ　２．５７．実測
値；Ｃ６４，０５；　１１４．２２；　Ｎ　２．４）１
．質量分析値（ＦＤＭＳ）；ｍ／ｚ　　５４５（Ｍ”）
実施例７ 化合物２（５０＋ｇ）をクロロホルム５　ｒＬ、ｆｌに
溶解し、１−エチル−３−ｐ−トリルトリアゼン２２ｍ
ｇを加えて室温で撹拌した。３０分後、反応混合物をＩ
Ｎ−塩酸（５威）で２回、水（５〃むで２回洗浄し、乾
燥後濃縮して得られる残渣をシュウ酸で前処理したシリ
カゲル（５ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム（１５＋Ｊ）、クロロホルム−メタノール（
４０：１．１５）Ｔ、Ｇで展開し、３ｙ４宛分取した。

フラクシコンＮ０１５〜８を合わせて水洗、乾燥した後
、濃縮して得られた残ｄｉをクロロホルＡ−メタノール
から結晶化すると、化合物β−の（０色結晶（３７ｎ＋
ｇ）が得られた。

化合物８：　融点　２７０℃以上 元素骨４Ｊ’ｉ　値；計算値（Ｃ３１Ｈ，、Ｏｌ、−１
／２１１ｔＯ）；Ｃ６２，３１；　ｔ［４，２２，実測
値：　Ｃ６２，５２；ＩＩ　３．９２．　　質ｍ分析値
（ＦＤＭＳ）；ｍ／ｚ５８８（Ｍ”） 実施例８ 化合物３　（５０ｍｇ）をりｏＯホルム５　ｈｔｌに溶
解し、ｌ−エチル−３−ｐ−トリルトリアゼン４５ｍｇ
を加えて室温で撹拌した。３０分後、反応混合物をＩＮ
−塩酸（５ｈｄｌ　）で２回、水（５威）′Ｃ２回洗浄
し、無水硫酸ナトリウ！・で乾燥した後、濃Ｉ：ｉ　シ
て得られる残７ｆｉをンユウ酸で前処理したシリｉＪゲ
ル（５ｇ）のカラ１１クロマトグラフィーに付した。り
ｒＩｒＩホルノ、（３０−）で展開し、３　ｒｎｌ、宛
分取して、フラクシシンＮ０．６〜８を集めて水１３シ
、乾燥した後、濃縮、乾固し、残漬をり００ホルト−メ
タ／−ルで結晶化すると、化合物置の（０色結晶（２６
＋ｎｇ）か１１？られた。

化合物９：　融点　２７０　’Ｃ以−１゜元素分析値；
計算値（Ｃ、、＋＋　、、、Ｏ、、・ｌ７２１１２０　
）；　Ｃ６２，８５：　１１４．４５．実測値；　Ｃ６
３，０５；ＩＩ　４．３４．　　質ｉ１分析値（Ｆ　Ｉ
）Ｍ　Ｓ　）　；　ｍ／Ｚ６０２（Ｍ’） 実施例９ 化合物３　１００ｍｇをり００ホルト１０〃Ｉに溶解し
、実施例８と同様な方法で１−エチル−３−ｐ−）リル
トリアゼン３３ｍｇ（１，１当ｍ）を加えて、室温で３
０分反応させた。反応混合物をＩＮ−塩酸（５威）で１
回、水で２回洗浄した後、無水硫酸すトリウムで乾燥し
、濃縮して得られる残渣をシ１つ酸で前処理したシリカ
ゲル（５ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム（４０ａ４）及びりｒＩＯホルム−メタノール
（／１０：Ｉ）の混液４０＋Ｊで展開、Ｓ　ｒｒＪｌ宛
分取した。フラクシジ７７〜ＩＯを集め、水洗、乾燥後
、濃縮し残渣をエーテルで処理して、化合物上μの（０
色の粉末（３５ｍｇ）を得た。

元素分析値；計算値（Ｃ，。Ｈ，、Ｏ，、・ＩＩ、Ｏ）
；Ｃ６０，８１：　＋＋　４．０８．実測値：　Ｃ６０
，７７；＋＋　３．８７ 実施例１０ 化合物上（２００ｍｇ）をクロロホルム（２０ｄ）に溶
解し、塩酸モノメチルアミン（１１６ｍｇ）及びトノエ
チルアミン（０，２４ｈ４）を加えて、室温で１．５時
間撹拌した。終了後、反応混合物を０．５Ｎ塩酸（１０
〃Ｊりで洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、ン農縮した。濃縮残渣をシュウ酸で処理した
シリｉＪゲルのカラムクロマトグラフィー（展開液、ク
ロロホル！、）で繰り返し精製し、薄層クロマトグラフ
ィー（シ３．つ酸で］”−め処理したシリカゲルプレー
１・；展開ｉ＋ν、り００ポルノ・−メタノール（２０
：ｌ乃でＲＩ’　０．３　Ｇの両分を集めて゛水洗、乾
燥後、濃縮した。残渣をクロロホルム、−メタノールか
ら結晶化することにより、化合物＋１の結晶（７３ｍｇ
）が得られた。Ｉ＜　Ｉｏｏ。

３０の画分を集めて同様に処理することにより、化合物
」−２の赤色結晶（３１ｍｇ）が得られた。又、両成分
を含む両分から、１１，１２の１昆合物（５５ａ＋ｇ）
が赤色粉末として回収された。

化合物上↓： 元素分析値： 計算値（Ｃ３，１＋　２．Ｎ　、Ｏ、、、−１／２１１
．０として）：　Ｃ，６１，９６；　＋＋、４．３３；
　Ｎ、４．８２実測値；　Ｃ，６１，６７；　＋＋、４
．１７；　Ｎ、５．１８Ｉｆ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＩ
Ｉｚ、市りロロホルノ・中、δ）：１．５３（６１１，
ｄ）、　２．９５（４１１，ｍ）、　３．０６（６１１
，＋１）、　４．６０（２１１，ｍ）、　６．５５（２
１１，ｍ）、　７．４３（２１１，ｓ）、　１４．３７
（２１１，ｓ）化合物−Ｌ２．： 元素分析値： 計算値（Ｃ３，１１１，Ｎ　ｔｏ　、、ｌ　−１／２１
＋　、Ｏとして）：　Ｃ，６１，９６；　Ｈ，４，：ｌ
：（；　Ｎ、４．８２実１１ｆｌｌイ直　：Ｃ，６１，
フイ；　　ＩＩ、４．＋２；　　Ｎ、４．７７’　＋ｌ
　Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＩｌｚ、重クロロホルム中、δ
）：１、５２（６１１，＋１）、　２．９９（４１１，
ｍ）、　３．０５（６１１，ｄ）、　４．６２（２１１
，ｍ）、　６．４９（２１１，ｍ）、　７．４５（２１
１，ｓ）、　１４．３：（（２１１，Ｓ）実施例＋１ 化合物５（１００ｍｇ）をクロロホルム（１０滅）に溶
解し、塩酸モノメチルアミン（３５，７１１＋ｇ）及び
トリエチルアミン（７３，７μＱ）を加えて室温で２４
時間撹拌した。反応混合物を濾過して、不溶物を除去し
た後、炉液を濃縮して１１ｔられる残渣をシュウ酸で処
理したシリカゲル（ＩＯｇ）のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムで展開し、５　ｒｒｄｌずつ分
取した。フラクシヨンＮｏ、７〜１１を果め°Ｃ１水洗
、乾煽後、濃縮し、残渣をクロロホルト−メタノールか
ら結晶化すると、化合物１旦（５７ｍｇ）が赤色結晶と
しＣ得られた。

元素分析値： 計算値（Ｃ、、ＩＩ　、、Ｎ　Ｏ、、、−１／２＋１　
、Ｏとして）：　Ｃ，６３，３８；　１１，４．６１：
　Ｎ、２．４６実測値：　Ｃ，６：Ｌ７２：　ＩＩ、Ｌ
３０；　Ｎ、２．５９’　ｉｔ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ
Ｉｌｚ、　宙りＣ：Ｉ０ホルム中、δ）：１、５４（６
１１，ｍ）、　２．６１．２．６２（あわゼて６１１）
、　２．９９（４１１，ｍ）、　：（、８９（：（Ｉｌ
、　ｓ）、　４．６１（Ｉｌｌ、　ｍ）、　４．７８（
Ｉｌｌ、　ｍ）、　６．２８（ｌ　Ｉｆ。

ｍ）、　６．６６（ＩＩＩ、　ｂｒ、　ｓ）、　６．９
６（Ｉ　Ｉｔ、　ｓ）、　７．７Ｉ４　（ＩＩＩ、　ｓ
）、　９．８１（ＩＩＩ、　ｓ）、　１３．８７（Ｉｌ
ｌ、　ｌ＋ｒ、　）、　１４．５４．１４．５５（あハ
ｔｔ　−（！１１．谷々Ｓ） 実施例１２ 錠剤（１０００錠分） 化合物１　　　　　　　　　　　５０ｇ乳糖　　　　　
　　　　　　　　　８０ｇトウモロコシデンプン　　　
　　７１６ｇステアリン酸マグネシウム　　　　１ｇタ
ルク　　　　　　　　　　　　　　３−（８０ｇ 化合物１　５０　Ｌ乳糖８０ｇ、ｌ・ウモロコシデンブ
ン３０ｇからなる均質な混合物より、常法により調製し
た顆粒に、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン
酸マグネシウムとからなる粉末混合物を合わせ、更にタ
ルク粉末を加えて混合均質化した後、常法により錠剤１
，０００錠を打錠した。

本錠を成人乳癌患青の、症状に合せｌ　Ｄ当り１〜５錠
を経１コ投！ｊする。

発明の効果 化合物（１）は、強いアロマターゼ阻害作用を有し、乳
癌などニス！・ロンエン依存性疾患等の予防・治療にイ
団１である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級ア
   ルキルで置換されていてもよいアミノを、Ｒ＾１は水素
   または低級アルキルを、Ａは水素、式▲数式、化学式、
   表等があります▼（式中、Ｒ＾２はヒドロキ シ、低級アルコキシまたは低級アルキルで置換されてい
   てもよいアミノを、Ｒ＾３は水素または低級アルキルを
   示す）または式を▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は水素または低級アルキル
   を示す）を示す〕で表わされる化合物またはその塩を含
   有してなるアロマターゼ阻害剤。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′は炭素数２以上の低級アルコキシまたは低
   級アルキルで置換されていてもよいアミノを、Ａ′は式
   ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、 Ｒ＾２′はヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アル
   キルで置換されていてもよいアミノを示す）または式▲
   数式、化学式、表等があります▼を示す。但し、 Ｒ′がアミノでＡ′が式 ▲数式、化学式、表等があります▼のとき、Ｒ＾２′は
   低級ァル キルで置換されていてもよいアミノである〕で表わされ
   る化合物またはその塩。