JPH01275580A - ピロロキノリン及びピロロフェノチアジンカルボキシレート並びに関連化合物 - Google Patents
ピロロキノリン及びピロロフェノチアジンカルボキシレート並びに関連化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はピロロキノリン及びピロ１７フエノヂアジンカ
ルボキサミド及び関連化介物、並びにこのような化合物
を含有する医薬組成物に係る。このような化合物は、炎
症（例えば関節炎）又はプロスタグランジンもしくはロ
イコトリエンに関連する他の疾患の治療に有用である。
ルボキサミド及び関連化介物、並びにこのような化合物
を含有する医薬組成物に係る。このような化合物は、炎
症（例えば関節炎）又はプロスタグランジンもしくはロ
イコトリエンに関連する他の疾患の治療に有用である。
抗炎症剤として有用なオキシンドールカルボキサミドは
米国特許第４５５６６７２．４５６９９４２．４０４４
００５．４Ｇ７’８８０２及び４０８（ｉ２２４号、１
９８４年１１月１３０イ」り米国１！を許出願第６７０
６９７号、並びに１９８６年１月２２日付は本田’ｌ！
Ｉ’Ｕ↑出願第８２１２９６号に記載されている。
米国特許第４５５６６７２．４５６９９４２．４０４４
００５．４Ｇ７’８８０２及び４０８（ｉ２２４号、１
９８４年１１月１３０イ」り米国１！を許出願第６７０
６９７号、並びに１９８６年１月２２日付は本田’ｌ！
Ｉ’Ｕ↑出願第８２１２９６号に記載されている。
米（Ｉ１１￥許第４０９５５７１号は、抗炎症剤として
３環系オギシンドールを挙げている。
３環系オギシンドールを挙げている。
米国′１′？許第４６９０９４：ＩＩ号は、抗炎症剤及
び鎮痛剤として１．３−ジアシル−２−オキシンドール
を挙げている。
び鎮痛剤として１．３−ジアシル−２−オキシンドール
を挙げている。
米国特許第４６５８０３７号及び１９８４年１１月１３
日付は米ｌｌＮ５訂出願第６７００９７号は、オキシン
ドールカルホキ′す゛ミドを製造するための中間体につ
いて言及している。
日付は米ｌｌＮ５訂出願第６７００９７号は、オキシン
ドールカルホキ′す゛ミドを製造するための中間体につ
いて言及している。
本発明は、式
［式中、破線はその存在が任意の二重結合を表し、Ｘは
Ｏ，Ｓ、 Ｃ１１２又はＣＩｌ□ＣＩ＋□であり、Ｒ１
は水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ
素）、Ｃ１−０６アルコキシ（例えばＯＣＩ＋、）、Ｃ
，−Ｃ，アルカノイル、Ｃ，−Ｃ６アルキル、及びトリ
フルオロメチルから成る群から選択され、Ｒ２はフェニ
ル、置換基を有するフェニル、複泰環基、及び置換基を
有する複素環から成る群から選択され、該置換基を有す
るフェニル及び置換基を有する複素環基は夫々Ｃ，−Ｃ
，アルキル、１〜リフルオロメチル、及びハロゲン（例
えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素）から成る群から独
立に選択される１又は２個の置換基で置換されており
Ｒ３及びＲ″は夫々水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩
素、臭素及びヨウ素）、Ｃ，−Ｃ６アルキル、及びトリ
フルオロメチルから成る群から独立に選択されるか、あ
るいはＲ３及び１１４はそれが結ごする炭素原子と共に
６回して６量産素環式芳香族環を形成し、該芳香族環は
場合によってハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素及び
ヨウ素）、Ｃ，−Ｃ。
Ｏ，Ｓ、 Ｃ１１２又はＣＩｌ□ＣＩ＋□であり、Ｒ１
は水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ
素）、Ｃ１−０６アルコキシ（例えばＯＣＩ＋、）、Ｃ
，−Ｃ，アルカノイル、Ｃ，−Ｃ６アルキル、及びトリ
フルオロメチルから成る群から選択され、Ｒ２はフェニ
ル、置換基を有するフェニル、複泰環基、及び置換基を
有する複素環から成る群から選択され、該置換基を有す
るフェニル及び置換基を有する複素環基は夫々Ｃ，−Ｃ
，アルキル、１〜リフルオロメチル、及びハロゲン（例
えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素）から成る群から独
立に選択される１又は２個の置換基で置換されており
Ｒ３及びＲ″は夫々水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩
素、臭素及びヨウ素）、Ｃ，−Ｃ６アルキル、及びトリ
フルオロメチルから成る群から独立に選択されるか、あ
るいはＲ３及び１１４はそれが結ごする炭素原子と共に
６回して６量産素環式芳香族環を形成し、該芳香族環は
場合によってハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素及び
ヨウ素）、Ｃ，−Ｃ。
アルキル、及びトリフル第１コメチルから成る群から選
択される１又は２個の置ＩＩＡ基により置換される］で
表される化合物、及び医薬上許容可能なその塩に係る。
択される１又は２個の置ＩＩＡ基により置換される］で
表される化合物、及び医薬上許容可能なその塩に係る。
式Ｉ中の「浮動結合（ｆｌｏａｔｉＢ ｂｏｎｄ）」は
、Ｒ’が芳香族環のａ、 ｂ及びＣ位のいずれか１つに
結合され得ることを意味する。位置すが好適である。
、Ｒ’が芳香族環のａ、 ｂ及びＣ位のいずれか１つに
結合され得ることを意味する。位置すが好適である。
Ｒ２が複素環基の場合、Ｒ２は好ましくはベンゾチアゾ
ール、イソキサゾール、インチアゾール、オギサゾール
、ピリジン、チアゾール及びチアジアゾールから選択さ
れる。これらの複素環基は上記のように置換され得る。
ール、イソキサゾール、インチアゾール、オギサゾール
、ピリジン、チアゾール及びチアジアゾールから選択さ
れる。これらの複素環基は上記のように置換され得る。
本発明はまた、炎症又はプロスタグランジンちしくはロ
イコＩ・リエンに関連する池の疾患の治療に有用な医薬
組成物に係り、該組成物は炎症又はプロスタグランジン
もしくはロイコトリエンに関連する池の疾患の治療に有
効な量の式Ｉのｆヒ含ｒηと、医薬上許容可能なキャリ
アとを含有している。
イコＩ・リエンに関連する池の疾患の治療に有用な医薬
組成物に係り、該組成物は炎症又はプロスタグランジン
もしくはロイコトリエンに関連する池の疾患の治療に有
効な量の式Ｉのｆヒ含ｒηと、医薬上許容可能なキャリ
アとを含有している。
本発明の一好′ａＲ様は、式
Ｃ０ＮＩＩＲ２
Ｒ５
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記と同着であり、Ｒ５は
水Ｘコ、ハロゲン、Ｃｌ−０６アルキル、及びトリフル
オロメチルから成る群から遷択される）の１ヒ合物、及
び医薬上許容可能なその塩に係る。より好ましくはＲ１
は水素又はフッ素であり、Ｒ２はフェニル、２．４−ジ
フルオロフェニル、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチ
アゾリル、イソチアゾリル、又はインキサゾリルであり
、Ｒ５は水素又はフッ素である。
水Ｘコ、ハロゲン、Ｃｌ−０６アルキル、及びトリフル
オロメチルから成る群から遷択される）の１ヒ合物、及
び医薬上許容可能なその塩に係る。より好ましくはＲ１
は水素又はフッ素であり、Ｒ２はフェニル、２．４−ジ
フルオロフェニル、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチ
アゾリル、イソチアゾリル、又はインキサゾリルであり
、Ｒ５は水素又はフッ素である。
本発明の別の好ｔｌ態様は、式
（式中、Ｒ１，１１２、Ｒ３及びＸは上記と同義である
）の化り物、及び医薬上許容可能なその塩に１系る。よ
り好ましくは、Ｒ１は水素、フルオロ又はトリフルオロ
メチルであり、Ｒ２はフェニル、２，４−ジフルオロフ
ェニル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベン
ゾチアゾリル又はインキサゾリルてあり Ｑｌは水素、
フルオロ、又はトリフルオロメチルであり、Ｘは０、Ｓ
又はｃ１！２である。
）の化り物、及び医薬上許容可能なその塩に１系る。よ
り好ましくは、Ｒ１は水素、フルオロ又はトリフルオロ
メチルであり、Ｒ２はフェニル、２，４−ジフルオロフ
ェニル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベン
ゾチアゾリル又はインキサゾリルてあり Ｑｌは水素、
フルオロ、又はトリフルオロメチルであり、Ｘは０、Ｓ
又はｃ１！２である。
本発明の別の好適態様は式
（式中、ｎ’、 Ｒ２、Ｒコ、Ｒ４及びＸは上記と同義
であり、１ｒｊｊ ｌ、 Ｒ’及びＲ″は炭士環式芳香
族環を形成しない）の化＃ ’４１１）、及び医薬上許
容可能なその酸付加塩に１系る。より好ましくは、Ｒ１
は水素であり、ＸはＳである。最適にはＲ１は水素てあ
り Ｒ３はトリフルオロメチルであり、Ｉｌｌ’はフッ
素であり、ＸはＳである。
であり、１ｒｊｊ ｌ、 Ｒ’及びＲ″は炭士環式芳香
族環を形成しない）の化＃ ’４１１）、及び医薬上許
容可能なその酸付加塩に１系る。より好ましくは、Ｒ１
は水素であり、ＸはＳである。最適にはＲ１は水素てあ
り Ｒ３はトリフルオロメチルであり、Ｉｌｌ’はフッ
素であり、ＸはＳである。
上記好適態様の各々においてＲ１は芳香族環の１ｊ位に
結合されるとより好適である。
結合されるとより好適である。
本発明の好適化合物の具体例を挙げると、１．２−ジし
ドローＮ−フェニル−１−オキソピロロ［３，２，１−
に！コフェノチアジン−２−カルボキサミド、１．２−
ジヒドロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
オキソピロロ［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン−２
−カルボキサミド、１゜２−ジヒドロート（２−ピリジ
ル）−１−オキソピロロ［３，２゜１−ｋｌ］フェノチ
アジン−２−カルボキサミド、１．２−ジしドロＮ−（
２−チアゾリル）−１−オキソピロロ［３，２，１−に
！］フェノチアジン−２−カルボキサミド、１，２−ジ
ヒドロ−Ｎ−フェニル−１−オキソピロロ［３，２，１
−ｋｌ］フェノキサジン−２−カルボキサミド、１．２
−ジヒドロ−Ｎ−（２ピリジル）−１−オキソピロロ［
３，２，１−ｋｌ］フェノＡザジン−２−カルボキサミ
ド、Ｎ−（２チアゾリル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１
−ｄｅ］アクリジン−１（２１１）−オン・−２−カル
ボキサミド、Ｎ−（５−メチル−チアゾリル−２）−６
Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅｌアクリジン−１（２１
１）−オン−２−カルボキサミド、Ｎ−（チアゾリル−
２）−４−フルオロ−６Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ
］−アクリジン−１（２Ｈ）−オン−２−力ルポキサミ
ド、５−オキソ−Ｎ−（２−デアゾリル）ピロＤ ［１
，２，３−ｄｅ］−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ジン−６−カルボキサミド、２−オキンーＮ−（２−チ
アゾリル）−８−フルオロ−４１１−ピロロ［３，２，
１−ｉｊ］キノリン−１−カルボギザミド、及び５，６
−シヒドロー２−フルオロ−５−オキソート（２−デア
ゾリル）−３−トリフルオロメチルピロロ［１，２，３
−ｄｅｌ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボＡ−サ
ミドがある。
ドローＮ−フェニル−１−オキソピロロ［３，２，１−
に！コフェノチアジン−２−カルボキサミド、１．２−
ジヒドロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
オキソピロロ［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン−２
−カルボキサミド、１゜２−ジヒドロート（２−ピリジ
ル）−１−オキソピロロ［３，２゜１−ｋｌ］フェノチ
アジン−２−カルボキサミド、１．２−ジしドロＮ−（
２−チアゾリル）−１−オキソピロロ［３，２，１−に
！］フェノチアジン−２−カルボキサミド、１，２−ジ
ヒドロ−Ｎ−フェニル−１−オキソピロロ［３，２，１
−ｋｌ］フェノキサジン−２−カルボキサミド、１．２
−ジヒドロ−Ｎ−（２ピリジル）−１−オキソピロロ［
３，２，１−ｋｌ］フェノＡザジン−２−カルボキサミ
ド、Ｎ−（２チアゾリル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１
−ｄｅ］アクリジン−１（２１１）−オン・−２−カル
ボキサミド、Ｎ−（５−メチル−チアゾリル−２）−６
Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅｌアクリジン−１（２１
１）−オン−２−カルボキサミド、Ｎ−（チアゾリル−
２）−４−フルオロ−６Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ
］−アクリジン−１（２Ｈ）−オン−２−力ルポキサミ
ド、５−オキソ−Ｎ−（２−デアゾリル）ピロＤ ［１
，２，３−ｄｅ］−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ジン−６−カルボキサミド、２−オキンーＮ−（２−チ
アゾリル）−８−フルオロ−４１１−ピロロ［３，２，
１−ｉｊ］キノリン−１−カルボギザミド、及び５，６
−シヒドロー２−フルオロ−５−オキソート（２−デア
ゾリル）−３−トリフルオロメチルピロロ［１，２，３
−ｄｅｌ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボＡ−サ
ミドがある。
本発明の好適１■成物は上記特定の好適１ヒ合物を含有
する。
する。
本発明の１ヒ合物は次の反応図式に示すように調製され
ｔｉ）る。
ｔｉ）る。
上記反応図式中、Ｒ’、Ｒ２，１ｌｆｆ及びＲ４は上記
と同義である。
と同義である。
式Ｖの化合物を不活性溶媒中でＣＩＣ０ＣＩＬＣＩと反
応させ、式■の化合物を得る。ＣＩＣ０Ｃ１１２ＣＩ中
の一方又は両方の塩素原子は臭素イオンに置換してもよ
い。溶媒は好ましくはベンゼンもしくはトルエンのよう
な芳香族炭化水素、又は塩化メチレンもしくはクロロホ
ルムのようなハロ炭化水素である。
応させ、式■の化合物を得る。ＣＩＣ０Ｃ１１２ＣＩ中
の一方又は両方の塩素原子は臭素イオンに置換してもよ
い。溶媒は好ましくはベンゼンもしくはトルエンのよう
な芳香族炭化水素、又は塩化メチレンもしくはクロロホ
ルムのようなハロ炭化水素である。
温度は臨界的でなく、−・般に約り０℃〜約１２０°Ｃ
である。好ましくは、温度は溶媒の還流温度である。
である。好ましくは、温度は溶媒の還流温度である。
式■の化合物は、式■の化合物の融点から数度の範囲内
の温度で、かつ一般に約２００℃以下の温度を使用して
式■の（ヒ合物を無水＾ＩＣ１，と融合させることによ
り得られる。
の温度で、かつ一般に約２００℃以下の温度を使用して
式■の（ヒ合物を無水＾ＩＣ１，と融合させることによ
り得られる。
式■の化合物をアルコール溶媒、好ましくはＣＩ−Ｃ，
アルコール、又は非プロトン性極性溶媒（例えばジメチ
ルポルムアミド（ＤＭＦ））中で水素化すＩ・リウム、
ナトリウムＣ，−Ｃ，アルコキシド又はカリウムＣ，−
Ｃ，アルコキシドのような塩基、及びアルキル基か１〜
４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を３み得るジア
ルキルカーボネ−１〜又はアルキルクロロホルメ−１・
と反応させ、式■（Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルキル、好まし
くはＣ，−Ｃ２アルギルを表す）の化合物３得る。温度
は臨界的でなく、一般に約θ℃〜約１００℃の範囲であ
る。好ましくは、温度は溶媒の還流温度である。
アルコール、又は非プロトン性極性溶媒（例えばジメチ
ルポルムアミド（ＤＭＦ））中で水素化すＩ・リウム、
ナトリウムＣ，−Ｃ，アルコキシド又はカリウムＣ，−
Ｃ，アルコキシドのような塩基、及びアルキル基か１〜
４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を３み得るジア
ルキルカーボネ−１〜又はアルキルクロロホルメ−１・
と反応させ、式■（Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルキル、好まし
くはＣ，−Ｃ２アルギルを表す）の化合物３得る。温度
は臨界的でなく、一般に約θ℃〜約１００℃の範囲であ
る。好ましくは、温度は溶媒の還流温度である。
式Ｉの化合物を調製するためには、式■の化ａ物を水素
化すトリウム又は水素化カリウムのような塩基の存在下
で不活性溶媒中で式１’ｔ’Ｎ＝Ｃ・０（１’！２：よ
上記と同義である）の化合物と反応させる。溶媒は好ま
しくはＤＭＦ又はジグリム（ｄｉＨＩｙ＋ｎｅ）である
。
化すトリウム又は水素化カリウムのような塩基の存在下
で不活性溶媒中で式１’ｔ’Ｎ＝Ｃ・０（１’！２：よ
上記と同義である）の化合物と反応させる。溶媒は好ま
しくはＤＭＦ又はジグリム（ｄｉＨＩｙ＋ｎｅ）である
。
温度は臨界的でなく、一般に約０〜約３０°Ｃの範囲で
ある。温度は好ましくは室温（約２２℃）である。
ある。温度は好ましくは室温（約２２℃）である。
式Ｉの化合物は、式■（Ｒ６は上記と同義である）の化
り物を不活性溶媒中で式Ｒ”ＮＩｈの［ヒ合物と反応さ
せても調製できる。溶媒は好ましくはＩ・ルエン又はキ
シレンである。温度は臨界的でなく、−般に約１００℃
〜約２００℃の範囲である。温度は好ましくは溶媒の還
流温度である。
り物を不活性溶媒中で式Ｒ”ＮＩｈの［ヒ合物と反応さ
せても調製できる。溶媒は好ましくはＩ・ルエン又はキ
シレンである。温度は臨界的でなく、−般に約１００℃
〜約２００℃の範囲である。温度は好ましくは溶媒の還
流温度である。
上記反応の各々で使用される圧力は臨界的でない。一般
に、約０．５〜約２気圧、好ましくは周囲圧力（約１気
圧）が吹田される。
に、約０．５〜約２気圧、好ましくは周囲圧力（約１気
圧）が吹田される。
式Ｉの化さ物の塩は、式Ｉの１Ｌ合物を適当な塩基、例
えばアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸１
ヒ物のような無機塩基と反応させることにより従来方法
で調製され得る。
えばアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸１
ヒ物のような無機塩基と反応させることにより従来方法
で調製され得る。
肺、喘息、アレルギー及び炎症性疾患の治療における式
Ｉの１ヒｉ￥物の活性は、作用剤がラット好塩基球性白
血病（Ｒ［１Ｌ−１）細胞のシクロオキシゲナーゼ及び
５−リボキジゲリーーゼ酵素活性を阻害する能力含測定
することにより決定され得る。Ｊａｋｓｃ−ｈｉｃｋ池
、 Ｐｒｏｓ工月１」旦止ロリー、 １６．７３３−７
４７ （１９７８）、及びＪａｋｓｃｈｉｅＪｌ！！
、 Ｄｉｏｃｂｃｍ、 ［１ｉｏＱらは見すュ９５．１
０３−１１０ （１９８０）に記載されているこの試験
によると、イーグルの最小必須培地、１５％熱不活性化
ウシつ児血清及び抗生物質／抗真菌性物質混合物中のＩ
Ｓ２拌培養で１又は２日間ＲＩＩＬ−１細胞の単層を増
殖させる。遠心分ｉ：ｉ後に細胞を洗い、緩衝液中でイ
ンキュベーｌ−する。１容量０．５１□１の細胞懸濁液
を、試験すべき作用剤のジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）溶液１１Ｊ１と共に３０℃で１０分間プレインギュ
ベー１− する。インキュベーションは、最終濃度が夫
々５及び７．６マイクロモルとなるようにエタノール中
の（” Ｃ）−アラキドン酸５．Ｎ及びＤＭＳＯ中のカ
ルシウムイオンフォア（八−２１３８７）２１Ｎを同時
に加えることにより開始する。５分後、０，２７ｙｌの
アセ１〜ニトリル／酢酸（１００：３）を加えることに
よりインキュベーションを停止する。アセトニトリル／
水，／酢酸溶媒を使用して高圧液体クロマトグラフィー
を実施する。放射性物質で（ｊｆｆ識したプロスタグラ
ンジンＤ２（ＰＧＤ２）、ロイコトリエンｆｔ．（ＬＴ
［！．）、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−
ＨＥＴＥ）、及び未反応アラキドン酸を定量する。シク
ロオキシゲナーゼ経路に対する阻害効果はｒ’（：Ｄ２
レベルの減少から決定し、５−リポキシゲナーゼ経路に
対する阻害効果はＬＴ［１．及び５−１１ＥＴＥの量の
減少から決定する。
Ｉの１ヒｉ￥物の活性は、作用剤がラット好塩基球性白
血病（Ｒ［１Ｌ−１）細胞のシクロオキシゲナーゼ及び
５−リボキジゲリーーゼ酵素活性を阻害する能力含測定
することにより決定され得る。Ｊａｋｓｃ−ｈｉｃｋ池
、 Ｐｒｏｓ工月１」旦止ロリー、 １６．７３３−７
４７ （１９７８）、及びＪａｋｓｃｈｉｅＪｌ！！
、 Ｄｉｏｃｂｃｍ、 ［１ｉｏＱらは見すュ９５．１
０３−１１０ （１９８０）に記載されているこの試験
によると、イーグルの最小必須培地、１５％熱不活性化
ウシつ児血清及び抗生物質／抗真菌性物質混合物中のＩ
Ｓ２拌培養で１又は２日間ＲＩＩＬ−１細胞の単層を増
殖させる。遠心分ｉ：ｉ後に細胞を洗い、緩衝液中でイ
ンキュベーｌ−する。１容量０．５１□１の細胞懸濁液
を、試験すべき作用剤のジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）溶液１１Ｊ１と共に３０℃で１０分間プレインギュ
ベー１− する。インキュベーションは、最終濃度が夫
々５及び７．６マイクロモルとなるようにエタノール中
の（” Ｃ）−アラキドン酸５．Ｎ及びＤＭＳＯ中のカ
ルシウムイオンフォア（八−２１３８７）２１Ｎを同時
に加えることにより開始する。５分後、０，２７ｙｌの
アセ１〜ニトリル／酢酸（１００：３）を加えることに
よりインキュベーションを停止する。アセトニトリル／
水，／酢酸溶媒を使用して高圧液体クロマトグラフィー
を実施する。放射性物質で（ｊｆｆ識したプロスタグラ
ンジンＤ２（ＰＧＤ２）、ロイコトリエンｆｔ．（ＬＴ
［！．）、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−
ＨＥＴＥ）、及び未反応アラキドン酸を定量する。シク
ロオキシゲナーゼ経路に対する阻害効果はｒ’（：Ｄ２
レベルの減少から決定し、５−リポキシゲナーゼ経路に
対する阻害効果はＬＴ［１．及び５−１１ＥＴＥの量の
減少から決定する。
式Ｉの化合物及びそれらの医薬上許容可能な塩は、Ｍ乳
動物におけるロイコトリエンもしくはプロスタグランジ
ン又はその両方の生き成の有効な阻害剤であり、従って
、種々のロイコトリエン又はプロスタグランジンに関連
する症状の治療に有用である。特に、本発明の化合物は
単独の有効成分としても他の有効成分と組み合わせても
、哺乳動物、特にヒトにおける炎症、関箱炎、アレルギ
ー、乾官、咄、ワ、、気管支炎、［、Ｉｉｉ高血圧症及
び低酸素血症、消化性潰瘍、炎症性腸疾患又は心臓血管
症状（例えば急性心筋梗塞）のような種／２の肺、胃腸
、炎症、皮膚及び心臓血管症状の治療に有用である。式
Ｉの化合物及びそれらの医薬上許容可能な塩は特に関節
炎の治療に有用である６ 上記各種の症状の治療にあたり、式Ｉの１Ｌ合物例えば
経口、注射、局所、置皿、及び吸入用エアロゾールキャ
リアー組成物として投与され得る。
動物におけるロイコトリエンもしくはプロスタグランジ
ン又はその両方の生き成の有効な阻害剤であり、従って
、種々のロイコトリエン又はプロスタグランジンに関連
する症状の治療に有用である。特に、本発明の化合物は
単独の有効成分としても他の有効成分と組み合わせても
、哺乳動物、特にヒトにおける炎症、関箱炎、アレルギ
ー、乾官、咄、ワ、、気管支炎、［、Ｉｉｉ高血圧症及
び低酸素血症、消化性潰瘍、炎症性腸疾患又は心臓血管
症状（例えば急性心筋梗塞）のような種／２の肺、胃腸
、炎症、皮膚及び心臓血管症状の治療に有用である。式
Ｉの化合物及びそれらの医薬上許容可能な塩は特に関節
炎の治療に有用である６ 上記各種の症状の治療にあたり、式Ｉの１Ｌ合物例えば
経口、注射、局所、置皿、及び吸入用エアロゾールキャ
リアー組成物として投与され得る。
本発明の化合物の正確な投与量は、患者の年齢、体重及
び状暦及び疾患，の重度に依存する。しかしながら、−
ｍに式Ｉの（ヒ合物又はその医薬上許容可能な塩の治療
薬としての有効量は、治療すべき肢検行の体重当たり０
．１〜２５ｚｇ／にり７口、好ましくは０．５〜１０ｘ
ｇ／ｋｇ７日である。
び状暦及び疾患，の重度に依存する。しかしながら、−
ｍに式Ｉの（ヒ合物又はその医薬上許容可能な塩の治療
薬としての有効量は、治療すべき肢検行の体重当たり０
．１〜２５ｚｇ／にり７口、好ましくは０．５〜１０ｘ
ｇ／ｋｇ７日である。
式１の化合物及びそれらの医薬上許容可能な塩はＪｉｔ
独で投与してもよいが、一般には所期の投午経路及び標
僧医薬プラクテイスに関して選択された医薬キャリアと
混合して投与される。例えば経口（ス与・の場合、澱粉
又はラクトースのようなＲ形削を含有するタブレット、
又は香味ｆｉもしくは，を色剤を含有するエリキシル剤
又は懸濁液の形態であり得る。動物の場合、本発明の化
ご物は動物飼ｆＴ又は飲料水中に配きすると有利である
。非経口の注射の場合、該１Ｌ合鞠は例えば溶；αを等
張性にするに十分な塩又はグルコースのような他の溶貰
を含有し得る無菌水溶液として使用され得る。
独で投与してもよいが、一般には所期の投午経路及び標
僧医薬プラクテイスに関して選択された医薬キャリアと
混合して投与される。例えば経口（ス与・の場合、澱粉
又はラクトースのようなＲ形削を含有するタブレット、
又は香味ｆｉもしくは，を色剤を含有するエリキシル剤
又は懸濁液の形態であり得る。動物の場合、本発明の化
ご物は動物飼ｆＴ又は飲料水中に配きすると有利である
。非経口の注射の場合、該１Ｌ合鞠は例えば溶；αを等
張性にするに十分な塩又はグルコースのような他の溶貰
を含有し得る無菌水溶液として使用され得る。
Ｎ５ＡＩＤＳ（非スデロイド抗炎症薬）を含む他の活性
１ヒ合物を本発明の化合物と同時に投与してもよい。
１ヒ合物を本発明の化合物と同時に投与してもよい。
以下の非限定的な調製例及び実施例は本発明の１ヒ合物
の調製を説明するものである。調製例及び実施例中で言
及する仝融点は未修正値である。
の調製を説明するものである。調製例及び実施例中で言
及する仝融点は未修正値である。
第１表に示ず化合物ｆ：使用して本発明の化合物を調製
した。特に明記したものを除き、化合物は市販されてい
る。
した。特に明記したものを除き、化合物は市販されてい
る。
’ａ’ｓ Ｉ友
ＩＩ Ｘ ＸＩｕ■し 式
−泣 Ｒ’ Ｉｔ’ 正ｒ’ｌ
ＩＸＳ １１１１ 市販材料ｒ２ １Ｘ０
１１１１ 市販材料ｒ’３ ｒＸ Ｃ１
１２１１ＩＩ 市販４−４ ｆｌＰ４ １Ｘ
ＣｌＩ２ Ｉｆ Ｆ Ｊ、Ｉｎｄｉａｎ
Ｃｂｅ＋ｎ、Ｓｏｃ、。
−泣 Ｒ’ Ｉｔ’ 正ｒ’ｌ
ＩＸＳ １１１１ 市販材料ｒ２ １Ｘ０
１１１１ 市販材料ｒ’３ ｒＸ Ｃ１
１２１１ＩＩ 市販４−４ ｆｌＰ４ １Ｘ
ＣｌＩ２ Ｉｆ Ｆ Ｊ、Ｉｎｄｉａｎ
Ｃｂｅ＋ｎ、Ｓｏｃ、。
坦、 ８７７ （１９Ｇ１）
ｒ’５ １Ｘ Ｃ１１２Ｆ Ｆ 、１．Δ＋
ｎ、Ｃｂｅ＋Ｉ１．Ｓｏｃ、、 ０３゜Ｐｏ １
Ｘ Ｃ１Ｉ□Ｃ１１２１１ＩＩ 市販材料Ｐ７
Ｘ Ｓ ＩＩ ＩＩ Ａｃａｄ、Ｓｃ、
Ｐａｒｉｓ、 ２［５５゜Ｐ８ Ｘ ＯＩＩ
ＩＩ Ｊ、ＩＩｅｔ、Ｃｂｅｍ、、Ｇ、８０９ｒ
’９ Ｘ Ｃｌｌ２ＣＩＩ２Ｉｔ ＩＩ 英
国特許第８９７０５２号ｒＪｏ ＸＩＳ
！Ｉｌｌ 八ｃａｄ、ｓｃ、ｌ’ａｒｉｓ
、 ２６５゜ｒ’ｌｌ ＸＩ Ｃ１Ｉ□Ｃ１１
２ＩＩ １１ 英国特許第８９７０５２号調製例１ 剛９ｎ虹、肋±匡咀、 １６７ （１９８３）に記載さ
れているようにＡ製した２−フルオロ−３−トリフルオ
ロメチル−１，４−ジヒドロベンゾチアジンをクロロア
セチルクロリドと反応させ、標記［ヒ合物を得た。
ｎ、Ｃｂｅ＋Ｉ１．Ｓｏｃ、、 ０３゜Ｐｏ １
Ｘ Ｃ１Ｉ□Ｃ１１２１１ＩＩ 市販材料Ｐ７
Ｘ Ｓ ＩＩ ＩＩ Ａｃａｄ、Ｓｃ、
Ｐａｒｉｓ、 ２［５５゜Ｐ８ Ｘ ＯＩＩ
ＩＩ Ｊ、ＩＩｅｔ、Ｃｂｅｍ、、Ｇ、８０９ｒ
’９ Ｘ Ｃｌｌ２ＣＩＩ２Ｉｔ ＩＩ 英
国特許第８９７０５２号ｒＪｏ ＸＩＳ
！Ｉｌｌ 八ｃａｄ、ｓｃ、ｌ’ａｒｉｓ
、 ２６５゜ｒ’ｌｌ ＸＩ Ｃ１Ｉ□Ｃ１１
２ＩＩ １１ 英国特許第８９７０５２号調製例１ 剛９ｎ虹、肋±匡咀、 １６７ （１９８３）に記載さ
れているようにＡ製した２−フルオロ−３−トリフルオ
ロメチル−１，４−ジヒドロベンゾチアジンをクロロア
セチルクロリドと反応させ、標記［ヒ合物を得た。
’Ｉｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２． ＧＯＭＩＩｚ）、 ｐ
ｕ＋（δ）： ４．３（ｓ、 ２！Ｉ）。
ｕ＋（δ）： ４．３（ｓ、 ２！Ｉ）。
（＋、９−７．０（ｎ＋、 ４１１）。
同様にして次の化合物を調製した。
２−フルオロ−Ｎ−クロロアセチルアクリダン（ｎ＋、
ｐ。
ｐ。
１２１−１２４℃）；
２．７−ジフルオロ−Ｎ−クロロアセチルアクリダン（
Ｔ１１．９．１２８−１３１℃）； ｉ、ｚ、３．ｓ−テトラヒドロ−６−フルオロ−Ｎ−ク
ロロアセチルキノリン［’ｌｌ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．
（ｉｏＭＩＩｚ）、 ＋ｕｕｎ（δ）２．０（＋ｎ、
２１１）、 ２．７（１１＋、 ２１１）、 ３．７
（＋ｎ、 ２１１）、 ４．２（ｓ。
Ｔ１１．９．１２８−１３１℃）； ｉ、ｚ、３．ｓ−テトラヒドロ−６−フルオロ−Ｎ−ク
ロロアセチルキノリン［’ｌｌ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．
（ｉｏＭＩＩｚ）、 ＋ｕｕｎ（δ）２．０（＋ｎ、
２１１）、 ２．７（１１＋、 ２１１）、 ３．７
（＋ｎ、 ２１１）、 ４．２（ｓ。
２１１） 、 ６．７−７．２（＋ｎ、 ３１１）］；
２．３−ジヒドロ−３，７−ジメチル−Ｎ−クロロアセ
チル−１，４−ベンゾキサジン及び３．７−シメチルー
トクロロアセヂルー１．２，３．４−テトラヒドロベン
ゾキサジン（＋ａ、ｐ、 ５９−６１℃）。
２．３−ジヒドロ−３，７−ジメチル−Ｎ−クロロアセ
チル−１，４−ベンゾキサジン及び３．７−シメチルー
トクロロアセヂルー１．２，３．４−テトラヒドロベン
ゾキサジン（＋ａ、ｐ、 ５９−６１℃）。
調製例１の標記化合物（３，１１ｇ＞及び無水塩（ヒア
ルミニラム°（４，０ＦＩ）の混合物を開放したビーカ
ー内で１５０℃で３０分間加熱した。気体状塩（ヒ水素
発生の停止後、残渣を室温まで冷却し、次に濃塩酸１０
１１及び氷水２００ｉｙｌの混合物で反応停止した。得
られた濃茶色の固体を酢酸エチル（２ｘ １００ｚ／）
で抽出し、抽出物を蒸発乾個した。塩化メヂレンを溶ｍ
剤として使用して残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィにより情製し、白色結晶性固体（ｍ、ｐ。
ルミニラム°（４，０ＦＩ）の混合物を開放したビーカ
ー内で１５０℃で３０分間加熱した。気体状塩（ヒ水素
発生の停止後、残渣を室温まで冷却し、次に濃塩酸１０
１１及び氷水２００ｉｙｌの混合物で反応停止した。得
られた濃茶色の固体を酢酸エチル（２ｘ １００ｚ／）
で抽出し、抽出物を蒸発乾個した。塩化メヂレンを溶ｍ
剤として使用して残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィにより情製し、白色結晶性固体（ｍ、ｐ。
１２８−１３０℃）として標記化ご物を得た。
同様にして下記化合物を調製した。
Ｒ’ Ｉ＋’１＜
ゝ ■ ＸＩ 此１１ Ｌ Ｘ Ｒ’ じ Ｍ 良スＭ」口
Ｅ艷Ｐ１２ ■ Ｓ Ｉｆ Ｉｆ
−８５−８７Ｐ１３ ■ Ｃｌ１２
ＩＩ ＩＩ −＊Ｐ１４ ■ Ｏ
Ｃ１１，ＣＩ＋３− ９６−９８Ｐ１５ ■
Ｃ１１２Ｆ ＩＩ −１１９−１２１Ｐ
ｌ（ｉ ＩＩ ＯＩＩ −１１１８２
−１８３Ｐ１７ １Ｘ ＣＨ２ＩＩ −
ＩＩ １７５−１７６１”１８ １Ｘ Ｃ
ｌ１２１１ − Ｆ １３４−１３８ｒ
’１９ １Ｘ Ｃ１１２Ｆ −Ｆ ２
０６−２０８ｒ’２０ ＶＩ Ｃ１１２Ｃ
１１，−−＊＊英国特許第１３９４３７３号 ″Ａ製例３ 金属すトリウム（０，３５ｇ）及びエタノール（３０肩
ｅ）から′：Ａ？！したすＩ・リウムエトキシドの溶液
に、調製例２の漂記１ヒ音物（１，３７ｇ）、次いで炭
酸ジエチル（Ｌ７７Ｊ）を加えた。溶ンαを６５°Ｃで
３時間加熱した。
ゝ ■ ＸＩ 此１１ Ｌ Ｘ Ｒ’ じ Ｍ 良スＭ」口
Ｅ艷Ｐ１２ ■ Ｓ Ｉｆ Ｉｆ
−８５−８７Ｐ１３ ■ Ｃｌ１２
ＩＩ ＩＩ −＊Ｐ１４ ■ Ｏ
Ｃ１１，ＣＩ＋３− ９６−９８Ｐ１５ ■
Ｃ１１２Ｆ ＩＩ −１１９−１２１Ｐ
ｌ（ｉ ＩＩ ＯＩＩ −１１１８２
−１８３Ｐ１７ １Ｘ ＣＨ２ＩＩ −
ＩＩ １７５−１７６１”１８ １Ｘ Ｃ
ｌ１２１１ − Ｆ １３４−１３８ｒ
’１９ １Ｘ Ｃ１１２Ｆ −Ｆ ２
０６−２０８ｒ’２０ ＶＩ Ｃ１１２Ｃ
１１，−−＊＊英国特許第１３９４３７３号 ″Ａ製例３ 金属すトリウム（０，３５ｇ）及びエタノール（３０肩
ｅ）から′：Ａ？！したすＩ・リウムエトキシドの溶液
に、調製例２の漂記１ヒ音物（１，３７ｇ）、次いで炭
酸ジエチル（Ｌ７７Ｊ）を加えた。溶ンαを６５°Ｃで
３時間加熱した。
反応混合物を冷却し、氷水中に投入し、希塩酸てｐｌ＋
約３まで酸性化し、得られた固体をｒ過により収集した
。 ’ＩＩ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＝、 ６０ＭＩＩｚ）、
ｐ＋川（δ）： １．３（Ｌ、 Ｊ＝８１１ｚ、 ３
１１）、 ４．１（ｑ、 Ｊ＝８１１ｚ、 ２１１）、
４．３（ｓ。
約３まで酸性化し、得られた固体をｒ過により収集した
。 ’ＩＩ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＝、 ６０ＭＩＩｚ）、
ｐ＋川（δ）： １．３（Ｌ、 Ｊ＝８１１ｚ、 ３
１１）、 ４．１（ｑ、 Ｊ＝８１１ｚ、 ２１１）、
４．３（ｓ。
ＩＩＩ）、 ６．９−７．２（＋ｎ、 ３１１）。
同様にして次の化合物を調製した。
５．６−シヒドローピロロ［１，２，３〜ｄｅ］−テト
ラヒドロ−１，４−ベンゾチアジン−５（０１１）−オ
ン−１−カルボン酸エチル［’ｌｌ ＮＮＲ（ＣＤＣＩ
、、 ６０Ｍ！Ｉｚ）、 ｐｐｍ（δ）： １．３（ｔ
。
ラヒドロ−１，４−ベンゾチアジン−５（０１１）−オ
ン−１−カルボン酸エチル［’ｌｌ ＮＮＲ（ＣＤＣＩ
、、 ６０Ｍ！Ｉｚ）、 ｐｐｍ（δ）： １．３（ｔ
。
Ｊ＝８１１ｚ、 ３１１）、 ３．０（ｍ、 ２１１）
、 ３．９−４．２（ｎ＋、 ５１１）。
、 ３．９−４．２（ｎ＋、 ５１１）。
６．９−７．１ｉｎ、 ３１１）］；］２−オキソー
５．６−シヒドロー３８−ジメチル−ピロロ［１，２，
３−ｄｅ］テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−５
（６Ｈ）−オン１−カルボン酸エチル［’ｌｌ ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ、。
５．６−シヒドロー３８−ジメチル−ピロロ［１，２，
３−ｄｅ］テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−５
（６Ｈ）−オン１−カルボン酸エチル［’ｌｌ ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ、。
６０Ｍ！ｌｌ）、 ｐｐ＋ｎ（δ）： １．２（ｔ、
Ｊ＝８１１ｚ、 ３１１）、 １．５（ｄ。
Ｊ＝８１１ｚ、 ３１１）、 １．５（ｄ。
Ｊ＝１２１１ｚ、 ３１１）、 ２．４（ｓ、 ３！ｌ
）、 ４．１（＋＋＋、 ３１１）、 ４．２（ｍ。
）、 ４．１（＋＋＋、 ３１１）、 ４．２（ｍ。
２１１） 、 ６．８（＋ｎ、 ２１１）］；］２−オ
キソー１．２，５．６−チトラヒドロー４１１ピロロ［
３゜２．１−ｉｊｌ＝ｑ−ノリノー１−カルボン酸エチ
ル［’ｌｌＮＭＲ（ＣＤＣＩ）、 ６０ＭＩＩｚ）、
１１１１１１１（δ ）： １．５（ｔ、 Ｊ
＝７ｔｌｚ、 ３１１）。
キソー１．２，５．６−チトラヒドロー４１１ピロロ［
３゜２．１−ｉｊｌ＝ｑ−ノリノー１−カルボン酸エチ
ル［’ｌｌＮＭＲ（ＣＤＣＩ）、 ６０ＭＩＩｚ）、
１１１１１１１（δ ）： １．５（ｔ、 Ｊ
＝７ｔｌｚ、 ３１１）。
２．１ （ｉ、 ２１１）、 ２．９（＋ａ、 ２１１
）、 ３．９（Ｌ、 Ｊ＝７１１２．２１１＞。
）、 ３．９（Ｌ、 Ｊ＝７１１２．２１１＞。
４．２ （ｎ＋、 ２１１）、 ７．２ ｉｎ、 ３１
１）］；］２−オキソー７−フルオｌコー１２，５．６
−チトラヒドロー４１１−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］
キノリン−１−カルボン酸エチル（＋ｎ、ｐ、 １１８
−１２０℃）；及び２−オキソ−７−メチル−１，２，
５，（ｉ−テトラヒドロ−４１１−ピロロ［３，２，１
−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸エチル［’１ｌＮＨ
Ｒ（ＣＤＣＩ、、 ６０ＭＩＩｚ）、 ｐｐｍ（δ）：
１５（Ｌ、 Ｊ＝ ７１１ｚ。
１）］；］２−オキソー７−フルオｌコー１２，５．６
−チトラヒドロー４１１−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］
キノリン−１−カルボン酸エチル（＋ｎ、ｐ、 １１８
−１２０℃）；及び２−オキソ−７−メチル−１，２，
５，（ｉ−テトラヒドロ−４１１−ピロロ［３，２，１
−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸エチル［’１ｌＮＨ
Ｒ（ＣＤＣＩ、、 ６０ＭＩＩｚ）、 ｐｐｍ（δ）：
１５（Ｌ、 Ｊ＝ ７１１ｚ。
３１１）、 ２．０（＋ａ、 ２１１）、 ２．
４（ｓ、 ３１１）、 ２．９（ｍ、 ２１１）
。
４（ｓ、 ３１１）、 ２．９（ｍ、 ２１１）
。
３．９（ｔ、 Ｊ＝７！Ｉｚ； ２１１）、 ４
．２（ｔｏ、 ２Ｈ）、 ７．２（ｄｄ、 Ｊ＝
２゜２ ＩＩ ） ］。
．２（ｔｏ、 ２Ｈ）、 ７．２（ｄｄ、 Ｊ＝
２゜２ ＩＩ ） ］。
２０ｚ１のＤＭＦ（ジメチルボルムアミド）中の水素１
ヒナトリウム（０，３９ｇ）のスラリーに、調製例２に
従ってＪＪ袈したピロロ［３，２，１−に＋］−フェノ
キサジン（１４ｇ＞を加え、得られた濃い赤色の溶液を
室温で０．５時間撹拌した。この溶液にメチルクロロホ
ルメ−１−（０，９５ｇ）を１０分間かけて滴下加えた
。反応温き物を室温で２時間撹拌後、氷水（２０（ｌｙ
ｆ）上に投入した。得られた混合物を次に濃塩酸でｐｌ
＋２．０まで酸性１ヒし、次に混合物を塩化メチレン（
２００ｙｉ’）で抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、
蒸発乾個し、固体（０，０６ｙ； ｍ、ｐ、 １２４−
１２７℃）として凛記化合物を得た。。
ヒナトリウム（０，３９ｇ）のスラリーに、調製例２に
従ってＪＪ袈したピロロ［３，２，１−に＋］−フェノ
キサジン（１４ｇ＞を加え、得られた濃い赤色の溶液を
室温で０．５時間撹拌した。この溶液にメチルクロロホ
ルメ−１−（０，９５ｇ）を１０分間かけて滴下加えた
。反応温き物を室温で２時間撹拌後、氷水（２０（ｌｙ
ｆ）上に投入した。得られた混合物を次に濃塩酸でｐｌ
＋２．０まで酸性１ヒし、次に混合物を塩化メチレン（
２００ｙｉ’）で抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、
蒸発乾個し、固体（０，０６ｙ； ｍ、ｐ、 １２４−
１２７℃）として凛記化合物を得た。。
：ＪＦＪ製例５
（０，３５ｇの全屈すＩ・リウム及び１０ｚｆのエタノ
ールから）新たに調製したエタノール中のすトリウムエ
トキシ リジン−１（２Ｈ）−オン（１．２ｙ）を１０分間がＧ
うて滴下添加した。得られた濃い赤色の溶層に炭酸ジエ
チル（１ 、７７１１）をゆっくりと加え、次に３時間
′ｉ：Ｘ７ｆＬシた。
ールから）新たに調製したエタノール中のすトリウムエ
トキシ リジン−１（２Ｈ）−オン（１．２ｙ）を１０分間がＧ
うて滴下添加した。得られた濃い赤色の溶層に炭酸ジエ
チル（１ 、７７１１）をゆっくりと加え、次に３時間
′ｉ：Ｘ７ｆＬシた。
反応混合物を冷却し、濃塩酸でｐ Ｈ ２まで酸性１ヒ
し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を水洗後、収
集にシ、屹燥、蒸発乾個して淡い琥珀色の固体（１．８
ｙ； ＋ａ．ｐ．１１３−１１８℃）を得た。
し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を水洗後、収
集にシ、屹燥、蒸発乾個して淡い琥珀色の固体（１．８
ｙ； ＋ａ．ｐ．１１３−１１８℃）を得た。
乱ｌ隨［
調製例４又は調製例５の方法に従って次の化合物を調製
した。
した。
に５
化部」１汐 「」じμ 社工い之 旦１１２１
Ｓ ＩＩ ＩＩ ＣＩｌ， １４４−
１４５ ：ＪＪ製例１１ｒ’２２ Ｃｌｌ□
ＩＩ ＩＩ ＣＩｌ． ８９− ９２ 調製例
１１１’２３ Ｃｌｌ□ Ｆ Ｆ Ｃ２１＋
５１３４−１３６ 調製例５Ｐ２４ Ｃｌｌ□−
Ｃ１１２１１ ＩＩ ＣＩｌ， １２１−１２３
調製例・ＩＤＭＦ（１０ｚｉ’）中の水嵩化ナトリ
ウム（０．１４ｇ）の恋濁液にピロロ［３，２．１−ｋ
ｌ］フェノチアジン−１ーオン（０．４８ｇ）を加え、
得られた溶液に２．４−ジフルオロフェニルイソシアネ
ート（ｏ．ａｔｙ＞をゆっくりと加えた。反応混合物を
１２時間撹拌後、氷水（５０ｚｊｌ’）上に投入した。
Ｓ ＩＩ ＩＩ ＣＩｌ， １４４−
１４５ ：ＪＪ製例１１ｒ’２２ Ｃｌｌ□
ＩＩ ＩＩ ＣＩｌ． ８９− ９２ 調製例
１１１’２３ Ｃｌｌ□ Ｆ Ｆ Ｃ２１＋
５１３４−１３６ 調製例５Ｐ２４ Ｃｌｌ□−
Ｃ１１２１１ ＩＩ ＣＩｌ， １２１−１２３
調製例・ＩＤＭＦ（１０ｚｉ’）中の水嵩化ナトリ
ウム（０．１４ｇ）の恋濁液にピロロ［３，２．１−ｋ
ｌ］フェノチアジン−１ーオン（０．４８ｇ）を加え、
得られた溶液に２．４−ジフルオロフェニルイソシアネ
ート（ｏ．ａｔｙ＞をゆっくりと加えた。反応混合物を
１２時間撹拌後、氷水（５０ｚｊｌ’）上に投入した。
得られた混合物を６Ｎの１］Ｃ！でｐｌ＋２．０まで酸
性１ヒし、沈澱した固体を収集し、次に風乾して標記化
合物（２．８４’ｇ）を得た。塩化メチレンからその一
部を再結晶させた処、２０８−２０９℃の馳点を有して
いた。
性１ヒし、沈澱した固体を収集し、次に風乾して標記化
合物（２．８４’ｇ）を得た。塩化メチレンからその一
部を再結晶させた処、２０８−２０９℃の馳点を有して
いた。
と四日［３，２．１−に＋コフェノキサジンー１ーオン
ー２−力ルボン酸メチル（０．７ｙ）、２−アミノピリ
ジン（０．２８ＦＩ）及びキシレン（２０１１１）の混
合物を還流下に０．５時間加熱した。次に該混合物を室
温まで冷却し、沈澱した黄色い固体をｌ過により収集し
た（０．Ｉ３ｈ。
ー２−力ルボン酸メチル（０．７ｙ）、２−アミノピリ
ジン（０．２８ＦＩ）及びキシレン（２０１１１）の混
合物を還流下に０．５時間加熱した。次に該混合物を室
温まで冷却し、沈澱した黄色い固体をｌ過により収集し
た（０．Ｉ３ｈ。
ｍ，ｐ． ２２４４２５℃）。
実施例３−５
いずれの場合も対応するラクタム又はエステルから出発
し、実施例１の方法により下記化合物［Ｅｌ、Ｒ２、Ｅ
ｌｌ〜Ｅ１４、Ｅ１８〜ＥＺＩ、及びＥ４３〜Ｅ４６、
実施例２の方法により下記化合！ｉｋＥ３〜ＥＩＯ、Ｅ
１５〜Ｅ１７、Ｒ２２〜ＩＥ４２、及びＥ４７〜Ｅ８３
を調製した。
し、実施例１の方法により下記化合物［Ｅｌ、Ｒ２、Ｅ
ｌｌ〜Ｅ１４、Ｅ１８〜ＥＺＩ、及びＥ４３〜Ｅ４６、
実施例２の方法により下記化合！ｉｋＥ３〜ＥＩＯ、Ｅ
１５〜Ｅ１７、Ｒ２２〜ＩＥ４２、及びＥ４７〜Ｅ８３
を調製した。
ん「団
世に ＩＩ Ｒ９ １２ 須工［
ＥＩ Ｓ ＩＩ ＩＩ ４−ＣＩ−フェ
ニル ２４７−２４８Ｅ２ Ｓ
Ｈ ＩＩ ２−Ｆ，４−Ｆ−７ｚ−１ニル２０８−
２０９Ｅ３ＳＩＩＩ＋ フェニル ２
３Ｂ−２３９Ｅ４Ｓ１１１１２−ピリジル
２２８−２２９１Ｅ５ｓ １１１１２−チア
ゾリル２０３−２０５Ｅ６ Ｓ ＩＩ Ｉ
Ｉ ２−チアゾリル−５ ＣＩｌ：＋ ２１８
Ｅ７Ｓ １１１１５−イソデアゾリル−３−メチ
ル ２２８−２３１Ｅ８ Ｓ
１１ １１ ２−Ｆ、［１−Ｆ−フェニル
２３７−２４１１Ｅ９ Ｓ ＩＩ Ｉｆ
２−Ｆ、５−Ｆ−フェニル ２０７−２０８Ｅ
ＩＯＳ ＩＩ ＩＩ ２［１，３，４−チア
ゾリル］ １８６−１８８５−ＣＦ５ ＩＥＩＩ ＯＩＩ １１ ４−ＣＩ−フェニル
２６８−２７０１Ｅ１２ ０ ＩＩ
ＩＩ ４−Ｆ−フェニル ２５４−２５６
Ｅ１３ ０ ＋１ １＋ フェニル
２５４Ｅ１４ ０ １ｉ Ｉｆ ２−Ｆ
、４Ｆ−フェニル ２３８−２３９Ｅ１５ ０
ＩＩ ＩＩ ２−ピリジル
２２４−２２５１Ｅ１６ ０ Ｉｔ ＩＩ
３−イソキソゾリルー５−ＣＩ＋３ １９７−１９８［
１７０ＩＩ ＩＩ ２−チアゾリル ２
０（ｉ−２０８Ｅ１８ Ｃｌ１２ＩＩ １１ ４−
Ｆ−フェニル ２２４−２２６Ｅ１９ Ｃ
１ｌ□ ＩＩ １１ ２−Ｆ、４−Ｆ−フェニル
１８６Ｅ２０ Ｃ１１２ＩＩ ＩＩ フェ
ニル ２０９Ｅ２１ Ｃ１１２ＩＩ
１１ ４−ＣＩ−フェニル ２３５−２３
７［２２Ｃ１＋２＋Ｉ ＩＩ ２−チアゾリル
２３１−２３４Ｅ２３ Ｃ１ｌ□ ＩＩ
ＩＩ ２〜ピリジル ２０９Ｅ２
４ Ｃ１１２Ｉｔ １１ ２−チアゾリル−５−Ｃ
ＩＬ ２３１−２３２Ｅ２５ Ｃ１ｌ□ＩＩ
ＩＩ ５−イソデアゾリル−３−Ｃ１１，２１１−
２１３（ｄｅｃ、）Ｃ２６Ｃ１ｌ□ ＩＩ ＩＩ
２−Ｆ、６−Ｆ−フェニル ２６４−２１３５
Ｅ２７ Ｃ１１２１１ＩＩ ２−ピリジル−６−Ｃ
Ｉｌ、 ２３２−２３３Ｅ２８ Ｃ１＋２
． １１ Ｈ３−イソキソゾリルー５−ＣＩ！−１
９８（ｄｅｃ、）Ｃ２９Ｃ１ｈ ＩＩ １１ ３
−１１１−ピラゾリル ２４８−２５０Ｅ３０
Ｃ１１２１１ＩＩ ２−１１１−イミダゾリル
２（＋８（ｄｅｃ、）ｌＥ：ｌｌＩ Ｃ１ｌ□
ＩＩ ＩＩ ２−ピリミジニル ２
１９−２２１Ｅ３２ Ｃ１＋２１１ １ ２−（１，
２，４−チアジアゾリル） ２０４−２０５（ｄｅｃ、
）−５−ＣＦ。
ＥＩ Ｓ ＩＩ ＩＩ ４−ＣＩ−フェ
ニル ２４７−２４８Ｅ２ Ｓ
Ｈ ＩＩ ２−Ｆ，４−Ｆ−７ｚ−１ニル２０８−
２０９Ｅ３ＳＩＩＩ＋ フェニル ２
３Ｂ−２３９Ｅ４Ｓ１１１１２−ピリジル
２２８−２２９１Ｅ５ｓ １１１１２−チア
ゾリル２０３−２０５Ｅ６ Ｓ ＩＩ Ｉ
Ｉ ２−チアゾリル−５ ＣＩｌ：＋ ２１８
Ｅ７Ｓ １１１１５−イソデアゾリル−３−メチ
ル ２２８−２３１Ｅ８ Ｓ
１１ １１ ２−Ｆ、［１−Ｆ−フェニル
２３７−２４１１Ｅ９ Ｓ ＩＩ Ｉｆ
２−Ｆ、５−Ｆ−フェニル ２０７−２０８Ｅ
ＩＯＳ ＩＩ ＩＩ ２［１，３，４−チア
ゾリル］ １８６−１８８５−ＣＦ５ ＩＥＩＩ ＯＩＩ １１ ４−ＣＩ−フェニル
２６８−２７０１Ｅ１２ ０ ＩＩ
ＩＩ ４−Ｆ−フェニル ２５４−２５６
Ｅ１３ ０ ＋１ １＋ フェニル
２５４Ｅ１４ ０ １ｉ Ｉｆ ２−Ｆ
、４Ｆ−フェニル ２３８−２３９Ｅ１５ ０
ＩＩ ＩＩ ２−ピリジル
２２４−２２５１Ｅ１６ ０ Ｉｔ ＩＩ
３−イソキソゾリルー５−ＣＩ＋３ １９７−１９８［
１７０ＩＩ ＩＩ ２−チアゾリル ２
０（ｉ−２０８Ｅ１８ Ｃｌ１２ＩＩ １１ ４−
Ｆ−フェニル ２２４−２２６Ｅ１９ Ｃ
１ｌ□ ＩＩ １１ ２−Ｆ、４−Ｆ−フェニル
１８６Ｅ２０ Ｃ１１２ＩＩ ＩＩ フェ
ニル ２０９Ｅ２１ Ｃ１１２ＩＩ
１１ ４−ＣＩ−フェニル ２３５−２３
７［２２Ｃ１＋２＋Ｉ ＩＩ ２−チアゾリル
２３１−２３４Ｅ２３ Ｃ１ｌ□ ＩＩ
ＩＩ ２〜ピリジル ２０９Ｅ２
４ Ｃ１１２Ｉｔ １１ ２−チアゾリル−５−Ｃ
ＩＬ ２３１−２３２Ｅ２５ Ｃ１ｌ□ＩＩ
ＩＩ ５−イソデアゾリル−３−Ｃ１１，２１１−
２１３（ｄｅｃ、）Ｃ２６Ｃ１ｌ□ ＩＩ ＩＩ
２−Ｆ、６−Ｆ−フェニル ２６４−２１３５
Ｅ２７ Ｃ１１２１１ＩＩ ２−ピリジル−６−Ｃ
Ｉｌ、 ２３２−２３３Ｅ２８ Ｃ１＋２
． １１ Ｈ３−イソキソゾリルー５−ＣＩ！−１
９８（ｄｅｃ、）Ｃ２９Ｃ１ｈ ＩＩ １１ ３
−１１１−ピラゾリル ２４８−２５０Ｅ３０
Ｃ１１２１１ＩＩ ２−１１１−イミダゾリル
２（＋８（ｄｅｃ、）ｌＥ：ｌｌＩ Ｃ１ｌ□
ＩＩ ＩＩ ２−ピリミジニル ２
１９−２２１Ｅ３２ Ｃ１＋２１１ １ ２−（１，
２，４−チアジアゾリル） ２０４−２０５（ｄｅｃ、
）−５−ＣＦ。
ｌＥ：１３ Ｃ１１２ＩＩ Ｆ ５−イソチアゾ
リル−３−Ｃ１ｌ＋ ２０３−２０５Ｅ：’Ｍ Ｃ
Ｉｌ□ ＩＩ Ｆ ２−［１，２，４−チアジア
ゾリル］ ２１１−２１４＝５−フェニル ＩＥ３５ ＣＩｌ□ Ｉｔ Ｆ ２−Ｆ、４−
Ｆ−フェニル ２２２−２２：ＩＩＥ３６ Ｃ
１１２ＩＩ Ｆ ２−Ｆ、５−Ｆ−フェニル
１８４−１８６Ｅ３７ Ｃ１ｌ□ＩＩ Ｆ
２−チアゾリル １６８−１７４（ｄｅｃ、
）Ｃ３８Ｃ１１，ＩＩ Ｆ ２−［１，３，４−ｆ
−７ジアゾ！Ｊル］ ２０８−２１０ＩＥ３９ Ｃ１
１□ ＦＦ２−ピリジル ２４Ｇ−
２４８Ｅ４０ Ｃ１１２Ｆ Ｆ ２−チアゾリル
１９９−２００Ｅ４１ Ｃ１１２Ｆ
Ｆ ２−チアゾリル−５−Ｃ１ｌ＊ ２２３（
ｄｅｃ、）Ｃ４２ＣＩｌ。Ｆ Ｆ ５−イソチアゾ
リル−３−Ｃ１ｌｓ ２３３（ｄｅｃ 、）Ｃ４３Ｃ
１１２Ｃ１１２ＩＩ ＩＩ ２〜Ｆ、４−Ｆ−フェ
ニル ２１７−２１８Ｅ・１４ Ｃ１１２ＣＩ
Ｉ２ＩＩ ０ ４−ＣＩ−フェニル １９
４−１９（ｉｌＥ４５ Ｃｌｌ２ＣＩＩ２ＩＩ Ｉ
Ｉ ４ Ｆ−フェニル ２２４−２２５［
Ｅ４［ｉ Ｃ１１２ＣＩ！２ ）！ ＩＩ フ
ェニル ２２４−２２５Ｅ、４７ Ｃ
１１２Ｃ１１２１１ＩＩ ２−ピリジル
２０２−２０４Ｃ４８Ｃ１ｈＣ１１２１１ＩＩ
２−チアゾリル Ｚ４８−２４９１Ｅ４９
Ｃｌｌ２ＣＩＩ□ Ｉｔ １１ ３−メチルチオエ
チル １５８−１５９Ｅ５０ Ｃｌ１２ＣＩ５
ＩＩ ＩＩ ３−インキサゾリル５−Ｃ１１３１
６８−ＩＧ９Ｅ５１ Ｃｌｌ２Ｃ１１２１１ＩＩ
２−チアゾリル−４ＣＩＩ３−５ＣＩｌ、 ２６１−
２６２Ｅ５２ Ｃ１１２ＣＩＩ２ ＨＩＩ ２−
ベンゾチアゾリル １６７−１６８Ｅ５３ Ｃ１
Ｉ□Ｃ１１２１１ＩＩ ２−チアゾリル−５〜Ｃ１１
□ ２３４−２３０χ將四生 蛤に式に Ｌ ヒ 凹 叶 獣点ｎ
Ｅ５４／ＩＩ ＯＣ１１，Ｃ１１３Ｉｆ ２０
５−２００Ｅ５５／［Ｉ ＯＣＩｌ、 ２−ピリジ
ル ＣＩｌ、１１ １６８−１（ｉ９Ｅ
５０／ＩＩ ＯＣ１１，フェニル ＣＩ
ｌ、 １１ １９０−１９１Ｅ５７／■ ＯＣ１＋
、 ２Ｆ、４Ｆ−フェニル Ｃ１ｌ、 Ｉｆ
１８１−１８３Ｅ５８／■ ＯＣ１＋３２−チア
ゾリル Ｃ１１ｓ ＩＩ １７２−１７
４Ｅ５９／ＩＩ ＯＣ１１３２−ベンゾチアゾリル
Ｃｌ１３ＩＩ １８４−１８５Ｅ６０／ＩＩ
ＯＣ１！、 ２［１，３，４−チアシア Ｃｌ１
３Ｉｆ １ｓ６−１８８ゾリル］−５−ＣＦ。
リル−３−Ｃ１ｌ＋ ２０３−２０５Ｅ：’Ｍ Ｃ
Ｉｌ□ ＩＩ Ｆ ２−［１，２，４−チアジア
ゾリル］ ２１１−２１４＝５−フェニル ＩＥ３５ ＣＩｌ□ Ｉｔ Ｆ ２−Ｆ、４−
Ｆ−フェニル ２２２−２２：ＩＩＥ３６ Ｃ
１１２ＩＩ Ｆ ２−Ｆ、５−Ｆ−フェニル
１８４−１８６Ｅ３７ Ｃ１ｌ□ＩＩ Ｆ
２−チアゾリル １６８−１７４（ｄｅｃ、
）Ｃ３８Ｃ１１，ＩＩ Ｆ ２−［１，３，４−ｆ
−７ジアゾ！Ｊル］ ２０８−２１０ＩＥ３９ Ｃ１
１□ ＦＦ２−ピリジル ２４Ｇ−
２４８Ｅ４０ Ｃ１１２Ｆ Ｆ ２−チアゾリル
１９９−２００Ｅ４１ Ｃ１１２Ｆ
Ｆ ２−チアゾリル−５−Ｃ１ｌ＊ ２２３（
ｄｅｃ、）Ｃ４２ＣＩｌ。Ｆ Ｆ ５−イソチアゾ
リル−３−Ｃ１ｌｓ ２３３（ｄｅｃ 、）Ｃ４３Ｃ
１１２Ｃ１１２ＩＩ ＩＩ ２〜Ｆ、４−Ｆ−フェ
ニル ２１７−２１８Ｅ・１４ Ｃ１１２ＣＩ
Ｉ２ＩＩ ０ ４−ＣＩ−フェニル １９
４−１９（ｉｌＥ４５ Ｃｌｌ２ＣＩＩ２ＩＩ Ｉ
Ｉ ４ Ｆ−フェニル ２２４−２２５［
Ｅ４［ｉ Ｃ１１２ＣＩ！２ ）！ ＩＩ フ
ェニル ２２４−２２５Ｅ、４７ Ｃ
１１２Ｃ１１２１１ＩＩ ２−ピリジル
２０２−２０４Ｃ４８Ｃ１ｈＣ１１２１１ＩＩ
２−チアゾリル Ｚ４８−２４９１Ｅ４９
Ｃｌｌ２ＣＩＩ□ Ｉｔ １１ ３−メチルチオエ
チル １５８−１５９Ｅ５０ Ｃｌ１２ＣＩ５
ＩＩ ＩＩ ３−インキサゾリル５−Ｃ１１３１
６８−ＩＧ９Ｅ５１ Ｃｌｌ２Ｃ１１２１１ＩＩ
２−チアゾリル−４ＣＩＩ３−５ＣＩｌ、 ２６１−
２６２Ｅ５２ Ｃ１１２ＣＩＩ２ ＨＩＩ ２−
ベンゾチアゾリル １６７−１６８Ｅ５３ Ｃ１
Ｉ□Ｃ１１２１１ＩＩ ２−チアゾリル−５〜Ｃ１１
□ ２３４−２３０χ將四生 蛤に式に Ｌ ヒ 凹 叶 獣点ｎ
Ｅ５４／ＩＩ ＯＣ１１，Ｃ１１３Ｉｆ ２０
５−２００Ｅ５５／［Ｉ ＯＣＩｌ、 ２−ピリジ
ル ＣＩｌ、１１ １６８−１（ｉ９Ｅ
５０／ＩＩ ＯＣ１１，フェニル ＣＩ
ｌ、 １１ １９０−１９１Ｅ５７／■ ＯＣ１＋
、 ２Ｆ、４Ｆ−フェニル Ｃ１ｌ、 Ｉｆ
１８１−１８３Ｅ５８／■ ＯＣ１＋３２−チア
ゾリル Ｃ１１ｓ ＩＩ １７２−１７
４Ｅ５９／ＩＩ ＯＣ１１３２−ベンゾチアゾリル
Ｃｌ１３ＩＩ １８４−１８５Ｅ６０／ＩＩ
ＯＣ１！、 ２［１，３，４−チアシア Ｃｌ１
３Ｉｆ １ｓ６−１８８ゾリル］−５−ＣＦ。
Ｅ６１／ｎ ＯＣ１＋、 ２−オキサシリル−５−
ＣＩＬ Ｃｌｌ３ ＩＩ １９４−１９ＧＥ［
３２／ＩＩ ＯＣ１ｂ ５−イソチアゾリル−３−
Ｃ１１３Ｃ！１３１＋ ２１９−２２０Ｅ（ｉ３／
ＩＩＩ Ｓ ＩＩ ２−チアゾリル
ＦＣＦ−２１１Ｅ１３４／ＩＩＩ Ｓ ＩＩ
２−Ｆ、４−Ｆ〜フェニル Ｆ ＣＦ３２１４
−２１６Ｅ６５／Ｉ［Ｉ Ｓ Ｊｌ ５−イソ
チアゾリル−３−ＣＩｌ、Ｆ ＣＦ３２４０−２４
２宋旌広旦 Ｅ６（ｉ ＩＩ ２−ＣＩ、４−Ｃ１−フ
ェニル １９！ＩＪ−Ｚｏ。
ＣＩＬ Ｃｌｌ３ ＩＩ １９４−１９ＧＥ［
３２／ＩＩ ＯＣ１ｂ ５−イソチアゾリル−３−
Ｃ１１３Ｃ！１３１＋ ２１９−２２０Ｅ（ｉ３／
ＩＩＩ Ｓ ＩＩ ２−チアゾリル
ＦＣＦ−２１１Ｅ１３４／ＩＩＩ Ｓ ＩＩ
２−Ｆ、４−Ｆ〜フェニル Ｆ ＣＦ３２１４
−２１６Ｅ６５／Ｉ［Ｉ Ｓ Ｊｌ ５−イソ
チアゾリル−３−ＣＩｌ、Ｆ ＣＦ３２４０−２４
２宋旌広旦 Ｅ６（ｉ ＩＩ ２−ＣＩ、４−Ｃ１−フ
ェニル １９！ＩＪ−Ｚｏ。
Ｅ［３７ＩＩ フェニル １７５
．１７６Ｅ６８１１２−ピリジル ２
４６−２４７Ｅ６９１１３−メチル−２−ピリジル
２１３−２ＭＥ７０ ＩＩ ４−Ｆ−
フェニル １９１−１９４Ｅ７１１１２−
チアゾリル ２０８−２１０Ｅ７２
ＩＩ １
［３４−１６８Ｅ７３ １１ ２−ＣＩ、５−
ＣＩ−フェニル １８７−１８９Ｅ７４
１１ ３−ＣＩ、４−ＣＩ−フェニル ２００
−２０１Ｅ７５ Ｉｆ ４−Ｄｒ−フェニ
ル ２０Ｇ−２０７Ｅ７６ Ｉ
Ｉ ２Ｆ、５丁−フェニル １７０−１
８０Ｅ７７ ＋１ ２−Ｆ、４−Ｆ−フェニ
ル １７４−１７５ＩＥ７８１１４−メチル−
２−チアゾリル ２０２−２０５Ｅ７９
Ｉｔ ４，５−ジメチル−２−チアゾリル ２４９
−２５２Ｅ８０ Ｆ、２−デアゾリル
２１３−２１４（ｄｅｃ、）Ｃ８１Ｃ１１３２−
ピリジル １８９−１９０Ｅ８２
Ｃ１１，５−イソチアゾリル−３−メチル １７
４−１７７６８３ Ｃ１＋、 ２−ベンゾチ
アゾリル １７８−１８０火差１ １ヒ合物番号Ｅｌ−Ｅ８３並びに実施例１及び２の１ヒ
合物を上記Ｊａｋｓｃｌ＋ｉｃｋ池の方法に従って分析
した。
．１７６Ｅ６８１１２−ピリジル ２
４６−２４７Ｅ６９１１３−メチル−２−ピリジル
２１３−２ＭＥ７０ ＩＩ ４−Ｆ−
フェニル １９１−１９４Ｅ７１１１２−
チアゾリル ２０８−２１０Ｅ７２
ＩＩ １
［３４−１６８Ｅ７３ １１ ２−ＣＩ、５−
ＣＩ−フェニル １８７−１８９Ｅ７４
１１ ３−ＣＩ、４−ＣＩ−フェニル ２００
−２０１Ｅ７５ Ｉｆ ４−Ｄｒ−フェニ
ル ２０Ｇ−２０７Ｅ７６ Ｉ
Ｉ ２Ｆ、５丁−フェニル １７０−１
８０Ｅ７７ ＋１ ２−Ｆ、４−Ｆ−フェニ
ル １７４−１７５ＩＥ７８１１４−メチル−
２−チアゾリル ２０２−２０５Ｅ７９
Ｉｔ ４，５−ジメチル−２−チアゾリル ２４９
−２５２Ｅ８０ Ｆ、２−デアゾリル
２１３−２１４（ｄｅｃ、）Ｃ８１Ｃ１１３２−
ピリジル １８９−１９０Ｅ８２
Ｃ１１，５−イソチアゾリル−３−メチル １７
４−１７７６８３ Ｃ１＋、 ２−ベンゾチ
アゾリル １７８−１８０火差１ １ヒ合物番号Ｅｌ−Ｅ８３並びに実施例１及び２の１ヒ
合物を上記Ｊａｋｓｃｌ＋ｉｃｋ池の方法に従って分析
した。
これらの化合物はシクロオキシゲナーゼもしくは５−リ
ポキシゲナーゼ又はその両方に対して阻害活性を有する
ことが判明した。
ポキシゲナーゼ又はその両方に対して阻害活性を有する
ことが判明した。
Claims (9)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、破線はその存在が任意の二重結合を表し、Ｘは
Ｏ、Ｓ、ＣＨ＿２又はＣＨ＿２ＣＨ＿２であり、Ｒ＾１
は水素、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿１
−Ｃ＿６アルカノイル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、及び
トリフルオロメチルから成る群から選択され、Ｒ＾２は
フェニル、置換基を有するフェニル、複素環基、及び置
換基を有する複素環基から成る群から選択され、該置換
基を有するフェニル及び置換基を有する複素環基は夫々
Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、トリフルオロメチル、及びハ
ロゲンから成る群から独立に選択される１又は２個の置
換基で置換されており、Ｒ＾３及びＲ＾４は夫々水素、
ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、及びトリフルオロ
メチルから成る群から独立に選択されるか、あるいはＲ
＾３及びＲ＾４はそれが結合する炭素原子と共に合同し
て６員炭素環式芳香族環を形成し、該芳香族環は場合に
よってハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、及びトリフ
ルオロメチルから成る群から選択される１又は２個の置
換基により置換される）で表される化合物、又は医薬上
許容可能なその塩。 - （２）Ｒ＾２がベンゾチアゾール、イソキサゾール、イ
ソチアゾール、オキサゾール、ピリジン、チアゾール及
びチアジアゾールから成る群から選択される複素環基で
あり、該複素環基は場合によってハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ
＿６アルキル、及びトリフルオロメチルから成る群から
選択される１又は２個の置換基により置換されることを
特徴とする請求項１に記載の化合物。 - （３）式 I の化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは請求項１に記載した意
味を表し、Ｒ＾５は水素、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
ルキル、及びトリフルオロメチルから成る群から選択さ
れる）の化合物であることを特徴とする請求項１に記載
の化合物、又は医薬上許容可能なその塩。 - （４）Ｒ＾１が水素又はフッ素であり、Ｒ＾２がフェニ
ル、２，４−ジフルオロフェニル、ピリジニル、チアゾ
リル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、又はイソキ
サゾリルであり、Ｒ＾５が水素又はフッ素であることを
特徴とする請求項３に記載の化合物。 - （５）式 I の化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＸは請求項１に記
載した意味を表す）の化合物であることを特徴とする請
求項１に記載の化合物、又は医薬上許容可能なその塩。 - （６）Ｒ＾１が水素、フルオロ又はトリフルオロメチル
であり、Ｒ＾２がフェニル、２，４−ジフルオロフェニ
ル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチ
アゾリル又はイソキサゾリルであり、Ｒ＾３が水素、フ
ルオロ、又はトリフルオロメチルであり、ＸがＯ、Ｓ又
はＣＨ＿２であることを特徴とする請求項５に記載の化
合物。 - （７）式 I の化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＸは請求
項１に記載した意味を表し、但しＲ＾３及びＲ＾４は炭
素環式芳香族環を形成しない）の化合物であることを特
徴とする請求項１に記載の化合物、又は医薬上許容可能
なその酸付加塩。 - （８）式 I の化合物が、１，２−ジヒドロ−Ｎ−フェ
ニル−１−オキソピロロ［３，２，１−ｋｌ］フェノチ
アジン−２−カルボキサミド、１，２−ジヒドロ−Ｎ−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソピロロ［
３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン−２−カルボキサミ
ド、１，２−ジヒドロ−Ｎ−（２−ピリジル）−１−オ
キソピロロ［３，２，１−ｋｌ］フェノチアジン−２−
カルボキサミド、１，２−ジヒドロ−Ｎ−（２−チアゾ
リル）−１−オキソピロロ［３，２，１−ｋｌ］フェノ
チアジン−２−カルボキサミド、１，２−ジヒドロ−Ｎ
−フェニル−１−オキソピロロ［３，２，１−ｋｌ］フ
ェノキサジン−２−カルボキサミド、１，２−ジヒドロ
−Ｎ−（２−ピリジル）−１−オキソピロロ［３，２，
１−ｋｌ］フェノキサジン−２−カルボキサミド、Ｎ−
（２−チアゾリル）−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ
］アクリジン−１（２Ｈ）−オン−２−カルボキサミド
、Ｎ−（５−メチル−チアゾリル−２）−６Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｄｅ］アクリジン−１（２Ｈ）−オン−
２−カルボキサミド、Ｎ−（チアゾリル−２）−４−フ
ルオロ−６Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］アクリジン
−１（２Ｈ）−オン−２−カルボキサミド、５−オキソ
−Ｎ−（２−チアゾリル）ピロロ［１，２，３−ｄｅ］
−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボ
キサミド、２−オキソ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−
フルオロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
−１−カルボキサミド、５，６−ジヒドロ−２−フルオ
ロ−５−オキソ−Ｎ−（２−チアゾリル）−３−トリフ
ルオロメチルピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベ
ンゾチアジン−６−カルボキサミドから成る群から選択
されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、及び
医薬上許容可能なその塩。 - （９）有効量の請求項１に記載の化合物及び医薬上許容
可能なキヤリアを含有する、炎症、関節炎、アレルギー
、乾癬、喘息、気管支炎、肺高血圧症、肺低酸素症、消
化性潰瘍、炎症性腸疾患又は心臓血管痙攣の治療用医薬
組成物。
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