JPH01277575A - 多数回投与用密閉ディスペンサー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬学的組成物特に吸入による投与のための組成
物、そのための包装および可逆性の閉鎖性気道疾患の治
療におけるこのよ５な組成物の使用に関するものである
。

吸入による医薬の投与は、よく知られている。

吸入法によって投与する医薬は一般に通気法によって投
与するための粉末としてまたは噴錫化によって投与する
ための加圧エアロゾルまたは溶液例えば水溶液として処
方される。

吸入用の溶液は、１回投与処方としてまたは多数回投与
処方として使用される。これらの処方は、何れもある欠
点を有している。１回投与包装は、使用するのに便利で
なくそして製造するＫはより費用がかかりそして不経済
である。

このような包装は、しばしば単位投与量を含有するガラ
ス製アンプルの形態をとる。典型的には、使用直前にア
ンプルを破って開きそして内容物を、投与用の噴霧器に
移す。アンプルを破壊して開口すると患者によって吸入
され易いガラスの破片の形成な生ずる。これは、明らか
に望ましくない。単位投与量を使用直前に分配できるバ
ルクとして溶液を包装した多数回投与包装は、外見だけ
から判断すれば、非常に魁力のあるものである。しかし
ながら、溶液の滅菌性を維持するために処方は防腐剤を
含有しなければならないということがこれまで判ってい
る。

使用される何れの防腐剤も、就中、溶液の安定性に不利
に作用するかまたはより重大なことＫは望ましくない副
作用を生ずるので、これは重大な欠点である。特に、一
般に使用される防腐剤であるベンズアルコウムクロライ
ドは、許容することのできないような過敏にさせる作用
即ちアレルギー作用を有しま、たは肺に直接投与する場
合は気管支収縮性を有するということが判っている。

本発明は、前記欠点を克服または実質的に軽減するもの
である。

本発明によれば、一方形排出弁（ｏｎｅ−ｗａｙ　ｏｕ
ｔ−１ｅｔ　ｖａｌｖｅ）を具備しそして加圧ガスおよ
び吸入医薬の滅菌溶液を含有する密閉されたディスペン
サーが提供される。

本発明によるディスペンサーは、それが多数回投与され
る薬学的溶液のための比較的安価なそして便利な形態の
包装を提供するという利点を有する。更に、本発明のデ
ィスペンサーは、十分な滅菌性を維持しながら、防腐さ
れていない医薬溶液の貯蔵および多数回投与を可能にす
る。′十分な滅菌性”なる語は、溶液１ｆ当り微生物が
５０より少ないことを意味する。それ故Ｋ、本発明の一
つの好適な見地によれば、−方形排出弁を具備しセし【
加圧ガスおよび吸入医薬の滅菌した防腐されていない溶
液を含有する密閉されたディスペンサーが提供される。

ディスペンサー内に含有されている等分された溶液は、
例えば患者に投与するための噴霧器に配薬することがで
きる。

ディスペンサーは、多数の物質の何れの物質からも製造
することができる。適当な物質としては、例えばガラス
およびプラスチック例えばポリテトラフルオロエチレン
が挙げられる。しかしながら、ディスペンサーを金属特
にアルミニウムから製造することが好ましい。

ディスペンサーを金属から製造する場合、ディスペンサ
ーの内部表面は、好ましくは重金属による溶液の汚染を
防止または阻止するために、ラッカー塗布またはさもな
ければ被覆する。

加圧ガスは、例えばエア、ロゾル噴射剤として使用する
のに適した何れの加圧ガスでもよい。

適当なガスの例としては、炭化水素例えばブタンおよび
ペンタン、亜酸化窒素、二酸化炭素およびジメチルエー
テルである。しかしながら、加圧ガスとしては、窒素が
好適である。

ディスペンサーは、溶液の分量を正確に投薬をするのに
十分な圧力に加圧することができる。

例えば、圧力は例えば約３０〜１００　ｋＰａであるこ
とができそして典型的には、５０〜８０　ｋＰａである
。

一方形排出弁は、典型的には、在来の設計のものであり
そして好ましくは計量室を包含する。

弁は、好ましくはディスペンサー上でかしめられそして
例えばブチゴムがスケットのようなガスケットで密閉さ
れている。好ましい場合は、弁は計量弁であり、計量容
量は典型的にα５〜５ｄである。多くの用途のために２
ｄの計量容量が適当である。

弁の計量室は、好適にはディスペンサーの底部近くの領
域にのびている細長管によってディスペンサーの内部に
連絡している。これは、ディスペンサーを直立位置で使
用することができるという利点を有している。また細長
管を具備していない場合はディスペンサーは倒立位置で
操作することができる。

弁は、好ましくは例えば噴霧器への投薬溶液の移し替え
を容易にするため排出管または流し口を具備している。

吸入医薬は、通常吸入法によって投与される薬剤の何れ
かの級の薬剤例えば気管支拡張剤、ステロイＰおよび抗
アレルギー薬剤例えばアレルギー反応を仲介する因子の
放出を防止または阻害することによって作用する薬剤で
あることができる。例示することのできる後者の範噴の
具体的な薬剤としては、一般名によりネＰクロミルナト
リウムおよびクロモグリク酸ナトリウムとして知られて
いるものを挙げられる。

一般に、溶液は関係する特定の吸入医薬の溶液を製造す
るのに適当であることが知られている方法によって製造
することができる。同様に、ディスペンサーは在来の方
法によって、例えば溶液をディスペンサーに滅菌的に導
入しそして次に滅菌条件下で加圧することによって充填
することができる。また、このようにする代りに滅菌溶
液を加圧後にディスペンサーに導入することができる。

更に他の方法として溶液をディスペンサーに充填しそし
て加圧化した後に１例えばガンマ線照射によって溶液お
よびディスペンサーを滅菌することができる。

前述したように、本発明によるディスペンサーは、溶液
が防腐剤を含有する必要性を除去し得るけれども、それ
Ｋもかかわらず、もし必要ならば防腐剤を溶液中に含有
させることができる。

本発明のディスペンサーに関連して使用される特に好適
な溶液は、クロモグリク酸ナトリウムおよびクロルブト
ールを含有する。この溶液はそれが防腐剤を含有するけ
れども、それは認められるような敏感くさせまたは気管
支拡張作用を起こさずに患者の肺に直接投与することが
できるという点くおいて特に有利である。

溶液中のクロルブトールの濃度は処方中の細菌成長が阻
害されるような濃度であらねばならない。本発明者らは
、クロルブトールの許容し得る濃度はα２５η夕％より
大であるけれども、クロルブトールの濃度に対する上限
は約α６ｗ／ｖ％であるということ見出した。

溶液中のクロモグリク酸ナトリウムの濃度は、０．１〜
１０　ｗ／ｖ％、好適には０．５〜５Ｗ／ｖ％そしてよ
り好適には約１または２　ｗ／ｖ％の範囲にあることが
できる。

このよ５に、本発明の好適な見地によれば一方形排出弁
を具備しそして加圧したガスおよびクロモグリク酸ナト
リウムα１〜１０　ｖ／ｖ−％およびクロルブトールα
２５〜０．６１〜％からなる滅菌水溶液を含有する密閉
されたディスペンサーが提供される。

溶液は、またエチレンジアミン四酢酸またはその塩例え
ばそのジナトリウム塩（エデト酸二ナトリウム）のよう
な薬学的に許容し得るキレ−ト化剤または金属封鎖剤の
有効な量を含有することもできる。

キレート化剤または金属封鎖剤の濃度は、クロモグリク
酸の金属塩の沈殿が決して起らないような濃度でなけれ
ばならない。適当な濃度は、α０１〜ｔＯＷ／ｖ％そし
て好適にはＱ、０４〜α０６ｗ／ｖ％例えば０．０５　
ｗ／ｖ％であることができる。

処方は、また緩衝剤例えばオルト燐酸二水素ナトリウム
（酸性燐酸ナトリウム英国薬局方）、燐酸水素二ナトリ
ウム（燐酸ナトリウム英国薬局方）、クエン酸ナトリウ
ム／クエン酸および硼酸／硼酸ナトリウムを含有するこ
とができる。

処方は好適には３．０〜６．０好適には４．０〜５．０
の範囲の−を有している。

処方は適当な等張剤例えば塩化す）　ＩＪウムを混合す
ることによって生理学的液体で等張度にすることができ
る。

クロモグリク酸ナトリウムの慣用の処方は防腐剤例えば
ベンズアルコニウムクロライＰの二倍濃度（ｄｏｕｂｌ
ｅ　ｓｔｒｅｎｇｔｈ）溶液およびりＥｌ）モグリク酸
ナトリクムの二重強度溶液を製造しそしてこれら２種の
成分を一緒に混合することによって製造される。しかし
ながら、本発明者らは、この在来の製造方法はクロモグ
リク酸ナトリウムおよびり筒ルブトールの水溶液に対し
て適当でないということを見出した。その代りに密閉ま
たはカバーをした容器中においてクロルブトールを２０
〜３０℃の範囲の温度で蒸溜水に溶解しそして得られた
溶液を固体のクロモグリク酸ナトリウムと混合すること
によって満足な結果を得ることができるということを見
出した。

クロルブトールを４５〜５５℃の範囲の温度、より好適
には約５０℃の温度で溶解することが好適である。

クロモグリク酸ナトリウムおよびり四ルブトールの溶液
は、就中“外因性”アレルギー喘息および°内因性”喘
息（外因性抗原に対する増感性は立証することができな
い）を包含する可逆性の閉鎖性気道疾患の治療に有用で
ある。

本発明の他の見地によれば可逆性の閉鎖性気道疾患の治
療のための医薬の製造におけるクロモグリク酸ナトリウ
ムおよびクロルブトールの使用が提供される。

本発明の他の見地によれば、可逆性の閉鎖性気道疾患に
かかったまたはかかりやすい患者にクロそグリフ酸ナト
リウムおよびクロルブトールの溶液の治療的に有効な量
を投与することからなる可逆性の閉鎖性気道疾患の治療
方法が提供される。

ディスペンサーから投薬される溶液の一部は、例えば在
来の噴霧器を使用して既知の技術によって生成し得る噴
霧化雲状物として投与することができる。

投与される投与量は、使用される特定の吸入医薬によっ
ておよび治療される病気およびその程度によって変化さ
れる。しかしながら、一般にクロモグリク酸ナトリウム
に対しては活性成分の１日当りの全投与量は１５〜３０
ダの範囲例えば２０Ｍｇで十分である。１日当りの全投
与量は、１〜４回に分割して投与することができる。

投与するのに適当な単位容量は、１〜４−の範囲例えば
約２−である。単位容量は、好ましくは１日当り４回ま
たは患者忙よって必要とされるように投与される。

処方は、好ましくは溶液１０〜５００ｄを含有する多数
回投与ディスペンサーに包装される。処方は、６Ｏ−１
１２０ｄまたは２４〇−容量となるよう包装することが
好ましい。

本発明を、以下の実施例によって説明する。

しかしながら本発明はこれらの実施例によって限定され
るものではない。

実施例　１ 処方　１ クロモグリク酸ナトリウム　　　　　ｔｏｏ　　ｗ／ｖ
％クロルブトール　　　　　　　　ＣＬ５０エデト酸二
ナトリウム　　　　　　０．０５蒸溜水８０−を定容フ
ラスコ中のクロルブトール０５ｔＫ加える。フラスコを
密閉しそして２５〜４０℃の温度で１日間超音波水浴に
入れる。この溶液にクロモグリク酸ナトリウム１ｆおよ
びエデト酸二ナトリウムα０５ｆを加えそして容量を蒸
溜水で１００−にする。

処方　２ クロモグリク酸ナトリウム　　　　　ｔｏｏ　　ｖｒ／
ｖ％クロルブトール　　　　　　　　０．５０この処方
は上記処方１に使用した方法によって製造する。

安定性 処方１および２を４℃、・２５℃および３７℃で貯蔵し
そして高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用
して１週間、２週間、４週間、２ケ月および３ケ月の間
隔で分析する。処方は、すべての温度および期間にわた
り安定であることが判った。

実施例　２ 実施例１に記載したようにして製造した処方１のバルク
量の一部を２−計量用の計量バルブを具備したエポキシ
で裏張りしたアルミニウム缶（Ｌａｂｌａｂｏ、　Ｍｏ
ｎｔｒｏｕｇｅ、　Ｆｒａｎｃｅ）　ＩＣ滅菌充填する
。約３０．１２０および２４０ｄの容積を有する３つの
サイズの缶を使用する。次に、缶を窒素ガスで約７０　
ｋＰａの圧力に加圧する。

次に充填した缶は４℃／周囲相対湿度および２５℃／周
囲相対湿度における安定性試験プログラムを行ないセし
て１２０！ＩＬｌの缶は、また４屹７５％相対湿度で貯
蔵した。若干の缶は、また輸送および取扱い中に遭遇す
るであろう変化に倣うように４℃と４０℃との間のヒー
トサイクルを行なった。

次の事項の種々なノ臂ラメ−ターを貯蔵前に試験した。

ｔ　外観／臭気 ２、− 五　微生物数および病原体の不存在 ４、　クロモグリク酸ナトリウムの濃度５、　クロモグ
リク酸ナトリウム関連物質の濃度＆　クロルブトールの
濃度 Ｚ　エデト酸二ナトリウムの濃度 ８、圧力 ヒートサイクルした試料、４０℃／７５％韮で１．２お
よび３ケ月貯麓した試料および２５℃／周囲部で６ケ月
まで貯蔵した試料も、また試験した。

すべての初期および後の試験結果は、３ケ月後の４０℃
／７５％部で貯蔵した試料中に存在した予期された少量
の沈殿を除いてはそれぞれの規格の範囲内にある。この
沈殿は恐らく温度および５ケ月の貯蔵後の高温度におけ
る少量のクロルブトールの分解から生ずる−の低下の結
果として形成されたクロモグリク酸である。

実施例　３ 計量弁を具備したエアロゾル部位に、滅菌した１、　０
　Ｗ／Ｖ％クロモグリク酸ナトジナトリウム水溶液しそ
して窒素ガスで加圧する。

エアロゾル部位を、開放実験室で２３日の期間貯蕨する
。毎日、部位からの溶液の試料１ｆを、滅菌ペプトン水
１０ｍに計量してとり、滅菌膜濾過器を通して濾過し、
米国薬局方燐酸塩緩衝液（ｐ）１７．２　’）　１００
　ｗＬｌで洗浄しそしてトリプトン大豆寒天（細菌用）
または麦芽エキス寒天儂母またはカビ用）上に移した。

細菌用プレートは３０℃で３日培養しそしてカビ用プレ
ートは２５℃で７日培養する。培養後、濾過器上の微生
物成長を数えた。

結果は次の通りであった。

（５１）　　細菌汚染 ２１日目にとった試料においては２つの細菌そして９日
目からの試料においては１つの細菌が計数された。他の
点におい【は、微生物は観測しなかった。

（ｂ）　　酵母およびカビ汚染 ８日目、２１日目および２２日目からの試料において、
微生物１つが計数された。他の点におい【は微生物は観
測しなかった。

これらの結果より３週間の試験にわたつ【、クロモグリ
ク酸ナトリウム溶液を汚染する何れの微生物の繁殖もな
かった・ことを示す。

特許出願人　　ファイソンズ・ビーエルシー＋１゜′□ 代理　人　弁理士　高　　木　　千　　嘉゛、。

外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一方形排出弁を具備しそして加圧ガスおよび吸入医
   薬の滅菌溶液を含有する密閉されたディスペンサー。 ２）加圧ガスが３０〜１００ｋＰａの圧力の窒素である
   請求項１記載のディスペンサー。 ３）吸入医薬がアレルギー反応を仲介する因子の放出を
   防止または阻害することによつて作用する抗アレルギー
   薬剤である請求項１記載のディスペンサー。 ４）溶液が防腐されていない請求項１記載のディスペン
   サー。 ５）溶液がクロモグリク酸ナトリウム０．１〜１０ｗ／
   ｖ％およびクロルブトール０．２５〜０．６ｗ／ｖ％か
   らなる請求項１記載のディスペンサー。 ６）可逆性の閉鎖性気道疾患にかかつているかまたはか
   かりやすい患者にクロモグリク酸ナトリウムおよびクロ
   ルブトールの溶液の治療的に有効な量を投与することか
   らなる可逆性の閉鎖性気道疾患の治療方法。