JPH0127A - 心臓および心臓血管系に作用する薬剤並びにその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、心臓および心臓血管系に作用する薬剤、なら
びにその製造方法に関する。

〔従来の技術〕

Ｃ１ｌ〜２２：ω−３位不飽和脂肪酸が、優れた生物学
的特性を有していることは、知られている。これらの化
合物のうち、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびド
コサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が、主なものである。ダイ
ヤ−バーブ（Ｄｙｅｒｂｅｒｇ）等は、両方の酸の重要
性、および多種多様な生物学的効果について論じている
（ザ・ランセット（Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ）１５．１１
７ページ（１９７８年）参照）。

高脂血症および血栓症において、ポリ不飽和脂肪酸、特
にＥＰＡおよびＤＨＡが果たす重要な役割および効果は
、グツドナイト（Ｇｏｏｄｎｉｇｈｔ）等によって報告
されている（動脈硬化（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓ
ｉｓ）２．８７ページ（１９８２年）レビュー）。

有効成分としてＥＰＡおよびＤＨＡを含有する薬剤に関
して、例えば、西ドイツ国特許第３，４３８，６３０号
明細書には、血液のコレステロール値を下げるものが、
また日本国特開昭５８−０８０３７号および第６０−４
９０９７号明細書には、抗層硬化症用、および心疾患患
者における血栓形成防止用のものが、記載されている。

いくつかの文献に、ＥＰＡおよびＤＨＡの血小板凝集抑
制作用、および血栓形成抑制作用についてのことが、記
載されている（スペンサー（Ｓｐｅｎｃｅｒ）およびカ
リーガ（Ｃａｒａｅｇａ）　ニブロスタグランジン・ロ
イコトリエンズ・アンド・メディシン（Ｐｒｏｓｔａｇ
ｌ　、　Ｌｅｕ−ｃｏｔｒｉｅｎｅｓ　ａｎｄ　Ｍｅｄ
、）２３．１２９ページ（１９８６年）、およびノツプ
（Ｋｎｏｐｐ）等二二二一・イングリッシュ・ジャーナ
ル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、Ｊｏｕｒｎ
、ｏｆＭｅｄ、）３１４．９３７ページ（１９８６年）
参照）。

ＥＰＡおよびＤＨＡの坑ウィルス作用については、米国
特許筒４，５１３，００８号明細書に記載されている。

魚油の有効成分、例えばＥＦＡおよびＤＨＡは、ＰＧ−
３シリーズの生金物の前駆体であり、また、それらは、
アラキドン酸から出発する一連の複雑な生合成過程であ
る「アラキドン酸カスケード」から生ずるＴＸＡ２およ
びＴＸＢ、のように、有害な代謝中間体の生成を抑制す
る。

ポリ不飽和脂肪酸には、いくつかの優れた作用がある一
方、人体において、自然酸化による分解を受け、こそで
、人体に有害なマロンジアルデヒドのような活性アルデ
ヒドを生成させる。という病理学的欠点がある。

このようなアルデヒドは、大部分が結合組織と反応し、
いわゆるセロイドーリポフスチノーシスという生理学的
障害を引き起す。

よく知られているように、人類は、太古から、藻類を栄
養源として食している。藻類は、主として、極東地域で
摂取されているが、近年、乾燥状若しくは錠剤にして、
先進諸国でも広く利用されている。

藻類は、非常に有用な栄養物を有している。その理由は
、乾燥状の藻類が、健康な生命維持に不可欠な物質、例
えば、ビタミン、蛋白質、微量元素を有する複合蛋白質
、糖質、ポリ不飽和脂肪酸などを、高い濃度で含んでい
るからである。

藻類に関する詳しいことは１例えば、ゼイジック（Ｚａ
ｊｉｃ）による著書、「藻類の性質および生成物（Ｐｒ
ｏｐｅｒｔｉｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｏｆ　
Ａｌｇａｅ）Ｊ（米国ニューヨーク、プレイナム（Ｐｌ
ａｎｕｍ）出版、　（１９７０年））に紹介されている
。

微量元素の生物学的効果に関する研究は、始まってから
まだ１０年ぐらいしか経っていない、それにより、セレ
ンは、極めて重要不可欠な生命維持物質の一つであるこ
とが分かってきた。

セレンの有利な作用は、主として、グルタチオンペルオ
キシダーゼに対して行なわれる活性発現性にある。つま
り、セレンは、グルタチオンペルキシダーゼの補欠分子
族のうちの不可欠成分である。この酵素は、有害な過剰
酸化過程の最も重要な内在抑制因子である。

セレンは、それ自体で、血圧降下作用を有し、心臓の阻
血状態、低酸素状態、および梗塞状態を好転させ、かつ
中枢神経系のセロイドーリボフスチノーシスを抑制する
。また、歯根膜炎にも優れた効果を発揮する。セレンは
、顕著な制ガン作用を有し、かつガン疾患の発現を抑制
することが実証されている。また、抗発ガン性剤である
と見做されている。

セレンは、体内に蓄積されないため、絶えず補充しなけ
ればならない。従来、セレンは、主に、無機化合物、例
えば二酸化セレンおよび亜セレン酸ナトリウムの形で、
人体に摂取されてきた。

多くの変調若しくは疾患１例えば、肝ＳＷ死。

筋壊死、赤血球膜の破壊、間質性病変、心電図（ＥＣＧ
）におけるＳＴ高位状態、マルベリー（Ｍｕｌｂｅｒｒ
ｙ）心臓症候群、クワジオルコル症候群（蛋白質栄養障
害）、および多発性硬化症は、それぞれ、セレン欠乏に
よって起こることが実証されている。

セレンの生物学的効果に関す・る評論として発行されて
いるものに、スレッサ（Ｔｈｒｅｓｓａ）等にュートリ
ション・レビュー（ＮｕｔｒｉｔｉｏｎＲｅｖｉｅ％Ｉ
）３５．７ページ（１９７７年））によるもの、シャン
バーガー（Ｓｈａｍｂｅｒｇｅｒ）　（ジャーナル・オ
ブ・エンバイロメンタル・バンロジー・アンド・トキシ
コロジー（Ｊ、　ｏｆ　Ｅｎｖ、Ｐａｔｈ　ａｎｄ　Ｔ
ｏｘ、）４．３０５ページ（１９８０年））によるもの
、マスカワ（Ｍａｓｕｋａｗａ）等（エクスペリエンチ
ア（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｉａ）３９．４０５ページ（１９
８３年））によるものがある。

〔本発明の目的〕

本発明の目的は、ＤＮＡ、　ＥＰＡ、藻類およびセレン
の優れた性質の組合わせを可能にするとともに。

ポリ不飽和脂肪酸の有する欠点を排除した、主として、
心臓および心臓血管系に作用する新規薬剤およびその製
造方法を提供することである。

〔発明の要約〕

本発明は、セレン含有藻類を、ポリ不飽和脂肪酸と一緒
に用いれば、上記の目的を完全に達成できるという認識
に基づいている。

本発明によれば、０．５〜５０重量％のセレン含有藻類
と、少なくとも２つの不飽和結合を有する９９．５〜５
０重量％のＣｘａ〜、脂肪酸、若しくはその誘導体と、
通常の製薬工業において使用されるキャリヤーであって
、選択的に混入されるものと、添加剤、または酸化防止
剤とを含む、心臓および心臓血管系に作用する薬剤が提
供される。

本発明によれば、０．５〜５０重量％のセレン含有藻類
と、すくなくとも２つの不飽和結合を有する９９．５〜
５０重量％のＣ１，〜２２脂肪酸、若しくはその誘導体
とを混合し、更に通常の製薬工業において使用されるキ
ャリヤー、添加剤、または酸化防止剤を選択的に混入す
る段階からなる前記薬剤の製造方法が提供される。

本発明による薬剤は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）
、ドコサヘキサエンｆｉ　ＣＤＨ＾）、およびセレン含
有藻類を含むことが望ましい。

許願第５７５／８８号明細書）に記載の要領で、調製さ
れる。

薬剤の一成分であるＣｔｓ〜２２：ω−３位不飽和脂肪
酸の原料として、種々の海水魚および淡水魚、主として
、さば、鱈、鯉、鰯、いか、およびこれらの魚の肝臓か
ら採取した油、例えば、鱈肝油および鮫肝油が使用され
る。

魚油には、　ＥＥＰＡおよびＤＨＡのほか、多量の飽和
脂肪酸、不飽和度の低い脂肪酸、および他の非水解性成
分が含まれている。

これらの成分を除去することは、魚油から調製される治
療剤の投与量が、摂取カロリー量、ならびに血中トリグ
リセリド量を、敏感に高めるという理由から、非常に重
要である。また、非水解性成分として、コレステロール
のようなステロイド類、ビタミン０（およびそのプロピ
タン）、またはビタミン＾を含んでいる。

ビタミンＡおよびＤは１人体に蓄積されるため、所望の
効果を発揮させるべく、これらのビタミンが含まれてい
る組成物を用いて行なう長期治療を、不可能にする。

そのため、飽和脂肪酸および部分不飽和脂肪酸のような
前述の成分、ならびに非水解性成分１例えばコレステロ
ール、ビタミンＡおよびＤは、魚油から取り除かれる。

そうすることにより、魚油中のＥＰＡおよびＤ）ＩＡの
総量は、５０％以上に高められる。

藻類として、クロレラまたは緑藻（Ｓｃｅｎｅｄｅｓｍ
ｕｓ）を用いるのが好ましい。それらは、人間の栄養物
として利用でき、かつ生物学的効果が非常に優れている
ため、現代素養法の不可欠の原材料を代表するものにな
っている。

本発明による薬剤の酸化を抑制するため、α−トコフェ
ロール（ビタミンＥ）、グルタチオン、または活性防腐
剤としてのブチルヒドロキシトルエンのような従来の酸
化防止剤を用いるのが好ましＵ）。

ベヒクルまたはキャリヤーとして、製薬工業において通
常使用されている材料、例えば、ラクトース、澱粉、若
しくはステアリン酸マグネシウムが使用できる。

薬理学的研究により、本薬剤には、その通常の投与量の
１００倍量を与えても、ラットの肝臓のミクロソーム酵
素系に何の変化も認められなかったように、健康を害す
る副作用が全くないことが、確認できた。人体に蓄積さ
れるリポフスチンの量は、本則による処置後、対照と比
較して有意に減少した。

雌のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットに、本発明によ
る薬剤を６週間使用した研究の結果、明白なる血小板凝
集抑制効果が、観察された。

魚油および粉末藻類からなる薬剤の平均体重７５ｋｇの
者に対する好適な１日有効量は、２ｇであり、その中の
セレン含量は、２４０μｇである。油状成分の組成は、
平均して、ＥＰＡ　２２％、ＤＩＩＡ　４３％である。

本発明による薬剤の利点は、次のように要約できる。

（ａ）　ＥＰＡおよびＤ）ＩＡ、ならびにセレンおよび
藻類の優れた性質が、具合よく組み合わされている。

（ｂ）ビタミンＡおよびＤを含む従来の魚油含有組成物
の飽和脂質成分によって引き起こされるような有害作用
は排除される。

（ｃ）ポリ不飽和脂肪酸の摂取の際に現われるセロイド
ーリボフスチノーシスの可能性はなくなる。

（ｄ）本薬剤は、藻類に多く含まれる天然物としてのセ
レンを含有しており、藻類と一緒に投与されるセレンは
よく吸収され、かつ望ましい優れた効果を発揮する。

（ｅ）本薬剤は、アトピー性疾患に、優れた治療効果を
発揮し、かつ湿疹、喘息、アレルギー性症候、アレルギ
ー性鼻炎、または、片頭痛、クローン病、大腸炎、中耳
炎、ネフローゼ症候群および糖尿病のようなアトピー性
疾患の予防治療に有用である。

本発明による薬剤は、心臓血管系疾患、卒中性症候、お
よび発作、梗塞、年少患者のケシャン（Ｋｅｓｈａｎ）
症候群のような血栓塞栓症の治療、ならびに異常状態の
予防に、特に有効である。

〔実施例〕

以下、好適実施例より１本発明の詳細な説明する。ただ
し２本発明は、これらの実施例に制約されるものではな
い。

本発明による組成物に用いられるω−３位ポリ不飽和脂
肪酸は、実施例１および２に記載の要領により、またセ
レンを多く含む藻類は、実施例３に記載の要領により、
それぞれ調製される。

本発明による薬剤については、実施例４乃至６で説明す
る。

実施例　１ ２ｋｇの水酸化ナトリウムを、７０Ｑの９５％エタノー
ルに溶解してから、５０〜６０℃の温度にて、］Ｏｋｇ
の鱈肝油を加えた。混合液を、窒素の存在の下に、２時
間還流し１次に攪拌しながら、１０℃に冷却した。

飽和脂肪酸のナトリウム塩が沈殿した。その結晶を濾過
し、少量のエタノールを用いて洗浄した。

エタノール性枦液の蒸発を行ない、残分に、２０Ｑの沸
騰水を加えた。コレステロールのような非水解性化合物
を、５Ｑのヘキサンによる抽出によって完全に除去した
。

硫酸を用いて、水相のｐＨを２に調整した後、１５Ｑの
ヘキサンを用いて抽出を行なった。有機相を水で洗浄し
てから、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、更に蒸発
を行なった結果、１）１１＾含に１Ｇ、８％および１４
ｒ’Ａ含駄：３１．８％の濃縮ｉ＋ｂを得た。

このｉ＋ｂは、褐色で、かつ魚臭を１．１していた。こ
れを、酸性山上と混合し、窒素の存在ドで、　１０５℃
にて１０分間加熱し、熱い状態で頷過した。ｎ１λ度１
７０℃、ｒ（空度１ｍ１ＩＫの状態の下で、３時間燕気
蒸溜にかけ、脱臭を行なった結果、組成物に変化を起こ
させないまま、　１．６１ｚの淡位色５無味無臭の浦が
得られた。

大通！−点 １６Ｑメタノール中に６０℃にて２４ｋｇの鱈肝油を溶
解させたものに対し、８ｋｇの４０％水酸化ナトリウム
溶液を、５０〜６０℃の温度で滴加した。次に、その混
合液を、６０℃にて４５分間攪拌した。約６０℃のその
溶液に対して、１５％塩酸２０ｋｇを加えた。

分離させた後、有機相を、ｌｏｋｇの１５％塩酸により
、更に１８（Ｅｌの熱い水道水によって、中性になるま
で洗浄した。再び、相を分離させ、油の相に、１００Ｑ
のアセトンを加えた後、それを約４５℃に加熱して、水
３０ｆｌ中３．８ｋｇの水酸化リチウムモノヒトラード
含有の溶液を加えた６３０分間攪拌した後。

混合物を一晩放置した。それを濾過してから、アセトン
が液の蒸発を行なった。残分を、約８ｋｇの１５％塩酸
を加えて酸性化し、ヘキサンを用いて３回抽出を行なっ
た後、蒸発させた。

全精製過程を通じて、窒素雰囲気を用いた。このように
して、ヨウ素価２５８、酸価１６０の精製魚油６．４ｋ
ｇが得られた。

上記の精製鱈肝油１−を、６０℃にて、メタノール、９
　Ｑ中尿素３ｋｇを含有する溶液に滴加した。その混合
液を、同じ温度で２時間攪拌した後、冷却した。それを
、−１０℃にて一晩放置した。次に濾過を行ない、その
炉液を蒸発させた。残分に、２．５Ｑの１：１塩酸を加
え、その混合物を１５分間攪拌した。

ヘキサンによる抽出を行なってから、中性になるまで、
ヘキサン相を水で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを
用いて脱水した後、蒸発を行なったところ、ヨウ素価３
１５、ＥＰＡ　２４％、ＤＨＡ　４２％のω−３位不飽
和脂肪酸０．３４ｋｇが得られた。

スＪ１鮭−ジ ４■の亜セレン酸ナトリウムを、１０Ｑ容の藻類培養ガ
ラスビンに入れられている８Ｑのクノップープリングス
ハイム（Ｋｎｏｐ−Ｐｒｉｎｇｓｈｅｉｍ）培養基に加
えた。このようにして得られた培養物を、１バールの過
圧下で、１２１℃にて、３０分間殺菌した。

次に、滅菌溶液を冷却してから、セレンを容易に取り込
みうる純粋培養の緑藻を接種した６５容量％の二酸化炭
素を含む滅菌空気を、２５℃にて培養基に通じて発泡さ
せ、かつ、波長が４４０〜７００μｍ、照度が４０００
ルクスの放電管により、装置を照明した。１４日間の培
養後、培養基から藻類を分離した。

このようにして得られた藻類の塊りを、超音波により分
解し、更に、６５℃以下の温度で注意深く乾燥させた。

収率は、セレン含量１２００μｇｉｇの粉末藻類として
、６ｇであった。

実施例４ １５０ｇの６５％濃縮鱈肝油（ＥＰＡ２２％、ＤＨＡ４
３％を含有）に対し、１００ｇのセレン含有粉末藻類（
セレン含ｔ：　２６０ｇｇｉｇ＞を加えた。均質化後、
０．１％のビタミンＥを加えた。

このようにして得られた有効成分を、軟ゼラチンカプセ
ルに詰め、ブリスターフォイルで包装した。

９例５ 出発材料として、　ＥＰＡ２２％、ＤＨＡ４３％からな
る６５％濃縮鱈肝油４００　ｇ、セレン含量１２００μ
ｇ／ｇの粉末藻類７０．６　ｇ％、およびビタミン２０
．４ｇを用いた以外、実施例４に記載の要領で行なった
。

均質化させたものを、有効成分５００■を内蔵しうるカ
プセルに詰めた。

哀施夛二旦 従来の製薬業における装置および方法により、次のよう
な成分からなる錠剤を調製した。

ＥＰＡ及びＤＨＡ（ＤＨＡ４３％、ＥＰＡ２２％）、お
よび０．１％のビタミンＥを含む濃縮鱈肝油　　　　　
　２００゜セレン含有粉末藻類（セレン含量：１５００
μｇ／ｇ）　　８６■ラクトース　　　　　　　　　　
　　　　　　　１４０■澱　　粉　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　６０■ポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　　　　　　　３・５■ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　　　　３．５■必要に応
じて、錠剤を、錠剤機により、砂糖で被覆する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）０．５〜５０重量％のセレン含有藻類と、少なく
   とも２つの不飽和結合を有する９９．５〜５０重量％の
   Ｃ＿１＿８〜＿２＿２脂肪酸、若しくはその誘導体と、
   通常の製薬工業において使用されるキャリヤーであって
   、選択的に混入されるものと、添加剤、または酸化防止
   剤とを含む心臓および心臓血管系に作用する薬剤。 （２）５〜３５重量％のセレン含有藻類を含む請求項（
   １）記載の心臓および心臓血管系に作用する薬剤。 （３）１５〜２５重量％のセレン含有藻類を含む請求項
   （１）記載の心臓および心臓血管系に作用する薬剤。 （４）少なくとも２つの不飽和結合を有する９５〜６５
   重量％のＣ＿１＿８〜＿２＿２脂肪酸、若しくはその誘
   導体を含む請求項（１）記載の心臓および心臓血管系に
   作用する薬剤。 （６）海水魚の油から、不飽和脂肪酸として抽出された
   脂肪酸を含む請求項（１）乃至（５）のいずれかに記載
   の心臓および心臓血管系に作用する薬剤。 （７）不飽和脂肪酸として、５，８，１１，１４，１７
   −エイコサペンタエン酸、および４，７，１０，１３，
   １６，１９−ドコサヘキサエン酸を含む請求項（１）乃
   至（６）のいずれかに記載の心臓および心臓血管系に作
   用する薬剤。 （８）０．５〜５０重量％のセレン含有藻類と、少なく
   とも２つの不飽和結合を有する９９．５〜５０重量％の
   Ｃ＿１＿８〜＿２＿２脂肪酸、若しくはその誘導体とを
   混合し、かつ通常の製薬工業において使用されるキャリ
   ヤーと、添加剤、または酸化防止剤を選択的に混入する
   段階からなる心臓および心臓血管系に作用する薬剤の製
   造方法。 （９）５〜３５重量％のセレン含有藻類と、少なくとも
   ２つの不飽和結合を有する９５〜６５重量％のＣ＿１＿
   ８〜＿２＿２脂肪酸とを混合する請求項（８）記載の薬
   剤の製造方法。 （１０）１５〜２５重量％のセレン含有藻類と、少なく
   とも２つの不飽和結合を有する８５〜７５重量％のＣ＿
   １＿８〜＿２＿２脂肪酸とを混合する請求項（８）記載
   の薬剤の製造方法。