JPH01285199A

JPH01285199A - （ｒ）―グリシジルエステル類の製造方法

Info

Publication number: JPH01285199A
Application number: JP1061988A
Authority: JP
Inventors: Joachim Gunther; ヨアヒム　ギュンター
Original assignee: Lonza AG
Current assignee: Lonza AG
Priority date: 1988-03-17
Filing date: 1989-03-14
Publication date: 1989-11-16
Also published as: FI890717A0; EP0333142A2; FI890717A7; EP0333142A3; FI890717L; CH674649A5

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、（Ｒ）−グリシジルエステル類の製造方法に
関する。

キラルなＣ３−化合物の有機合成に際し、非対称形の置
換グリセリン誘導体が大きな役割を果たす。

とくにグリシドール誘導体が広く用いられ、これから（
Ｓ）−グリシドール（１式においてＲ＝Ｈ）とらく酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸とのエステルとしての（Ｒ
）−グリシジルブチラートおよび（Ｒ）−グリシジルト
シラートが商業的に入手できる。

文献には、とくに（Ｒ）−グリシジルブチラートを用い
た例が多数記載されている。　その中には、（Ｓ）−２
，３−０−イソプロピリデングリセリンアルテヒド（Ｓ
、Ｈ，ＫａｒｌＧおよびり、Ｓ。

５ｈｉｎ、　　Ｂｕｌｌ、　　Ｋｏｒｅａｎ　　Ｃｈｅ
ｍ、　　Ｓｏｃ、ヱ。

１５９（１９８７））、（Ｓ）−１−ブロモ−２，３−
プロパンジオール（Ｓ、Ｙ、ＫＯ，Ｈ。

Ｍ　ａｓａｍｕｎｅおよびに、　３．３ｈａｒｐｌｅＳ
Ｓ、　Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　　５２．　　６６７（１９８７））、（Ｒ
）−１，２−プロピレングリコール（Ａ、Ｋｏｔｚおよ
びに、　Ｒｉｃｈｔｅｒ、　Ｊ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈ
ｅｍ、　（２）１１１、　３９７（１９２５））または
キラルなアシルグリシジルエーテル（Ｄ、　Ｅ、　Ｍｃ
　Ｃ１ｕｒｅ。

Ｂ、　Ｈ，ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＪ、　Ｊ、　Ｂａｌ
ｄｗｉｎ。

Ｊ、Ａｍ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、１０１．　３６
６６（１９７９））などの他のキラルな合成化合物の反
応のほか、β−プロッケルン（β−３１ｏｃｋｅｒｎ）
（Ｄ、　ＥＥ、　ＭＣＣ１ｕｒｅ、　Ｂ、　Ｈ，！−１
ａｒｒｉｓｏｎ　ａよびＪ、　Ｊ、　３ａｌｄｗｉｎ、
前掲書〕またはキラルなグリセリド（Ｃ，Ａ、Ｌｏｋ、
Ｊ、Ｐ、Ｗａｒｄおよびり、　Ａ、　Ｖ、　［）ｏｒｐ
、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｐｈｙｓ、　　１−ｉｐｉｄｓ１
旦、　　１１５（１９７６））の製造に関する報告が含
まれている。

これらの場合、（Ｒ）−グリシジルブチラートは、その
光学純度（「エナンチオメリック・エフセスＪ　ｅｎａ
ｔｉｏｍｅｒｉｃ　ｅＸｃｅｓｓ、　　ｕｅｅｕとして
定義される）が高ければ高いほど高価である。　光学純
度が十分満足できるものであれば、生成物から不用のエ
ナンチオマーを分離する必要がないからである。

好ましい純度は９５％ｅｅより大で、望ましくないエナ
ンチオマーの部分が２．５％より少ないものである。　
従来市販されている（Ｒ）−グリシジルブチラートは、
８５〜９０％ｅｅ程度のものである。

低級カルボン酸の（Ｒ３）−グリシジルエステルは、（
Ｒ３）−グリシドールと塩化アシルまたは（Ｒ３）−エ
ピクロロヒドリンとカルボン酸アルカリ塩から製造され
、原料も安く、既知の方法により、有利なコストで製造
できる。

光学純度の高い低級カルボン酸のグリシジルエステルの
製造には、対応する（Ｒ５）−グリシジルエステルを原
料にして、エナンチオマーの分離を行なうのが好ましい
。　従来のエナンチオマー分離法では、一般に高価で化
学量論量のキラルな補助試薬を必要とし、反応工程も多
い。

これに対して、新しい（Ｒ）−グリシジルニス７／Ｌ／
類の製造方法（Ｗ、　Ｅ、　Ｌａｄｎｅｒ、　　Ｇ、　
Ｍ。

Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ、、　Ｊ、　Ａｍ、　　Ｃｈｅｍ
、　　Ｓｏｃ、　　１０６゜７２５０　（１９８４））
は、（Ｒ３）−グリシジルエステルを豚膵臓リパーゼを
用いてエナンチオ選択的に酵素により加水分解する方法
を利用するものであって、（Ｓ）−エナンチオマーは（
Ｒ）−グリシドールとカルボン酸塩に加水分解される。

その際、（Ｒ）−エナンチオマーは残渣中で増加し、後
にこれから分離する。　理想的な関係では、完全なラセ
ミ混合物は５０％の転化、すなわち（Ｓ）−エナンチオ
マーの部分の転化により、（Ｒ）−チナンエオマーはＯ
Ｏ％ｅｅの光学純度で含有されていなければならない。

　しかし、これまで実際に得られた結果は、明らかにこ
れとは異なっている。　グリシジルエステルの未反応部
分について光学純度の最高値は５０％より大であり、こ
の光学純度はざらに反応することにより徐々゛に高くな
ることが判っている。　転化率６０％の値は、最大で９
０％ｅｅ［なる。　しかし、この光学純度では、製品純
度が低いために必然的に収率が悪く、その結果加水分解
率が高くなるから、多量に用いるには不適当であり、技
術的にも満足できない。

本発明の課題は、低級カルボン酸の（Ｒ）−グリシジル
エステル、とくに（Ｒ）−グリシジルブチラートを、高
い光学純度をもって低いコストで製造する方法を提供す
ることにある。

（Ｓ）−エナンチオマーを含有する低級カルボン酸の（
Ｒ３）−グリシジルエステルの酵素加水分解に際し、脂
肪酸またはその水溶性塩を０．０１〜２．０モル濃度で
添加することにより、残留する（Ｒ）−エナンチオマー
の光学純度が著しく向上することが見出された。

本発明の方法により得られる（Ｒ）−グリシジルエステ
ルは、炭素数２〜６のｎ−カルボン酸のグリシジルエス
テルであり、ｎ−カルボン酸は酢酸、プロピオン酸、ら
く酸、吉草酸およびカプロン酸、とくにらく酸が好適で
ある。

酵素としては、豚膵臓リパーゼ、ムコールリパーゼ（Ｍ
ｕｃｏｒ　ｍ１ｅｈｅｉから産出）またはアマノ−Ｐ−
リパーゼ（名古屋のアミン薬品■）が用いられ、とくに
生の豚膵臓リパーゼが好ましい。

添加する脂肪酸としては、炭素数４〜２４の飽和または
不飽和のモノカルボン酸、たとえばらく酸、カプロン酸
、ヘプタン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸
、うウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン
酸、リノール酸、アラキン酸、ベヘン酸、またはこれら
の水溶性塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩
を、単独または混合して用いる。　好ましいのは、粗オ
レイン酸である。

加水分解は、グリシジルエステル相と水相とからなる二
相系で、撹拌しながら溶媒を加えずに行なわれる。　二
相系には、酵素、加水分解生成物である（Ｒ）−グリシ
ドール、カルボン酸塩とともに添加した脂肪酸またはそ
の水溶性塩が含まれる。

本発明の方法により添加される脂肪酸または水溶性脂肪
酸の濃度は、全体の反応系と関連し、両相における実際
の濃度は、そのときのｌ）Ｈ値による分配係数に基づい
て設定される。

加水分解の温度は０〜３０℃、とくに０〜１０℃の範囲
であって、サーモスタットを用い一定温度に保持して行
なうのが好ましい。

加水分解の際の水相のｐＨ−値は５〜８、とくに５．８
〜６．５が好ましい。　適当な装置（ｒｐＨスタット」
のような）を使用し、水酸化ナトリウム水溶液のような
塩基を連続的に添加して一定に保ち、反応の経過に従っ
て添加した塩基の量を、記録計に残しておくのが好まし
い。

加水分解は、転化率が５０〜７０％に達したときに、す
なわちグリシジルエステル全量の５０〜７０％が加水分
解するまで続けて、中止する。

中止は、未反応部分すなわち（Ｒ）−グリシジルエステ
ルを、たとえばジクロロメタンのような適当な溶媒に投
入して、水相を分離することによって行なう。　加水分
解の中止は、転化率が５５〜６５％に達したときが好ま
しい。

叉厘舅脂肪酸添加の効果を評価するため、添加および無添加時
における酵素加水分解のエナンチオ選択率を、そのつと
同一の条件で決定する。　そのだめ、（Ｒ３）−グリシ
ジルブチラートと純（Ｒ＞−グリシジルプチラートの加
水分解の反応速度を、同一の反応開始条件下で決定する
。　そこで、係数Ｑは次式で与えられる。

ここで、Ａ：　（Ｒ３）−グリシジルブチラートの反応
速度Ｂ：（Ｒ）−グリシジルブチラートの反応速度この係数は、加水分解のエナンチオ選択率を直接示すも
のであり、エナンチオ選択的反応が起きないときはゼロ
であり、完全なエナンチオ選択的反応のときは無限であ
る。　これは簡単に決定することができる。　すなわち
、選ばれた実験条件での反応速度は、ｐｔ＋一定にした
ときの滴定曲線の勾配から直接に読みとることができ、
純粋な形のエナンチオマーだけを用いればよいからであ
る。

これに対して、生成物の光学純度の決定は面倒である。

　その理由は、それが通常種々の操作を行なってはじめ
て実施することができるものであり、（旋光分析による
決定では）９０％ｅｅ以上の興味ある範囲での測定は不
正確なためである。

実施例１冷却ジャケットを備えた１０００ｒＩｄｔの反応容器に
（Ｒ３）−グリシジルブチラート１００ｇ、脱塩水４４
ｒｎＩ！およびオレイン酸６．２５ｇ（工業純度７０％
）を入れて、撹拌しながら−０，５℃に冷却し、２Ｎ−
Ｎａ　ＯＨを加えて１）Ｈ６，Ｏに°調整した。　次い
で、豚膵臓リパーゼ（３〜４Ｕ／ｍｙ。

Ｆ　ｌ　ｕｋａ）０．５　ｇを加え、定１）Ｈ装置を用
いて、２Ｎ−Ｎａ　ＯＨで１）Ｈ−値を５．９〜６．０
に保った。

−０，５℃で約２４時間撹拌したのち、ｌ）Ｈを７゜０
に調整し、反応沈澱物にジクロロメタン４００ｄを加え
て振とうすることにより、反応を転化率５７％のところ
で中止した。

有殿層を遠心分離器により分離したのち、水層を各１０
０ｄのジクロロメタンで２回抽出した。

有機層をひとつに合わせて、５０ｄの１０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液および各５０ｄの水で２回洗浄したのち
、５Ａ酸マグネシウム２ｇと炭酸ナトリウム０．２ｇで
乾燥した。

ジクロロメタンを３００ミリバールで留去したのち、粗
生成物（約６０ｇ＞を６〜７ミリバールでビグルー（ｖ
ｉｇｒｅｕｘ）カラム（，１！＝１５ｃｍ）で分画した
。　２．２ｇの前留出物を採取したのち、頂部温度６５
℃で留出を行なった。

収量：３３．６ｇ（６７，２％、エナンチオマー基準）（Ｒ＞−（−）−グリシジルブチラート純度：９９．６
４％（ＧＣ）　、ｅｅ９５．５％（ＨＰＬＣ，展開溶媒
（Ｓ）−（−）　−１以下の実施例は、それぞれ水層１
０ＩＩｄｌ、（Ｒ）−グリシジルブチラート０．５７６
ｇ（４ミリモル）または（Ｒ３）−グリシジルブチラー
ト１゜１５９（４ミリモル（Ｒ）＋４ミリモル（Ｓ）お
よび豚膵臓リパーゼ５０ηを用いて行なったものである
。

表中のＱは、前述した方法で求めたものである。

以下の実施例は、それぞれ１０■の酵素を用いたほかは
、実施例２〜１Ｂと同様に行なった。

特許出願人　　　ロング　リミテッド代理人　　弁理士　　須　賀　総　夫

Claims

【特許請求の範囲】

（１）炭素数２〜６のｎ−カルボン酸から（Ｒ）−グリ
シジルエステル類を製造する方法であって、豚膵臓リパ
ーゼ、ムコールリパーゼおよびアマノ−Ｐ−リパーゼか
らなるグループから選ばれたリパーゼにより対応するグ
リシジルエステル類から得られた（Ｓ）−エナンチオマ
ーを、濃度０．０１〜２．０モル／ｌの炭素原子数４〜
２４の脂肪酸またはその水溶性塩の存在下に、エナンチ
オ選択的に加水分解することを特徴とする製造方法。
（２）加水分解を、溶媒を用いないグリシジルエステル
と酵素水溶液の二相系で行なうことを特徴とする請求項
１の製造方法。
（３）水相のｐＨを５〜８として加水分解を行なうこと
を特徴とする請求項１の製造方法。
（４）加水分解を、分解率が５０〜７０％に達するまで
行なうことを特徴とする請求項１〜３のいずれかの製造
方法。
（５）加水分解を０〜２０℃の温度で行なうことを特徴
とする請求項１〜４のいずれかの製造方法。
（６）リパーゼとして豚膵臓リパーゼを用いる請求項１
〜５のいずれかの製造方法。
（７）グリシジルエステルとしてグリシジルブチレート
を用いる請求項１〜６のいずれかの製造方法。
（８）脂肪酸としてオレイン酸を用いる請求項１〜７の
いずれかの製造方法。