JPH08149988A - 光学活性アルコールの半連続的製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記の第１工程ついで第２工程を経て、さら
に第２工程の残分にラセミ体アルコールを加え、第１工
程ついで第２工程を繰り返す。第１工程：ラセミ体アル
コールと２位炭素にアルキル基が置換又は非置換の１，
３−プロパンジオールの炭素数１６以上の脂肪酸エステ
ルとを、耐熱性リパーゼの共存下、無溶媒かつ実質的非
水条件で、８１℃以上にて常圧状態でエステル交換し、
未反応の鏡像異性体の一方を減圧蒸留して残分と分離す
る。第２工程：第１工程の残分をそのまま減圧状態で、
第１工程と同条件にてエステル交換しながら鏡像異性体
の他方を減圧蒸留して残分と分離する。 【効果】 ラセミ体アルコールのエステル交換反応を短
時間で行うことができ、ラセミ体アルコールから鏡像異
性体を、簡略化された工程により、簡便に高収率で高純
度化でき、しかも半連続的に大量生産できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品、農薬等の原料ま
たは中間原料や液晶等のファインケミカルの合成中間体
として重要な光学活性アルコールの半連続的製造法に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】光学活性アルコールは医薬品、農薬等の
原料または中間原料、強誘電性液晶等のファインケミカ
ル分野の合成中間体として重要な物質であるが、十分な
生理活性や特性を発現させるためには物質そのものの純
度および光学的純度ともにかなり高い精度が要求され
る。一方、リパーゼ、リポプロテインリパーゼあるいは
エステラーゼ等の酵素を用いる反応においては、通常の
高温を伴う化学反応では困難な鏡像異性体の識別が可能
となる。このため該酵素反応は光学純度を上げる、すな
わち光学分割を行う手段として有用であり、近年、これ
を利用した光学活性アルコールの製造法が鋭意研究され
ている。

【０００３】しかしながら、現在行われている酵素反応
は数日から数十日以上の非常に長時間の反応を行わなけ
ればならない（例えば特開昭６２−１６６８９８号、特
開昭６３−２７３４９９号、特開平２−８６７９７号各
公報）。しかも、酵素反応を行える温度領域はリパーゼ
を用いる場合には高々２０〜７０℃程度、好ましくは３
０〜５０℃であり、例えばラセミ体アルコールとエステ
ル交換反応させるエステルはその温度領域で液状のもの
か溶剤に溶解させて反応させなければならない（特開昭
６２−１６６８９８号、特開昭６３−２８４１８４号、
特開平２−２８２３４０号、特開平４−３４９８９４号
等の各公報）。

【０００４】したがって、エステル交換反応させるエス
テルとラセミ体アルコールとは沸点や融点等の物理的性
状がほぼ近似したものとなることが多く、通常、未反応
物や副反応物等の種々の成分を含む反応物の中から目的
物質を効率良く分離回収し、その物質純度ならびに光学
純度を高めるための精製手段としては物性の差を利用し
づらく、他の煩雑かつ高価な工程を踏まなければならな
い。またかかるエステル交換反応物は通常、回分方式で
精製処理されている。つまり、エステル交換反応終了
後、該反応物から目的の光学活性アルコールを回収する
ためにはさらに加水分解反応等の処理を必要とし、また
共沸蒸留や分子蒸留もしくは分取液体クロマトグラフィ
ー等を用いて物質純度を高めているのが実情である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上述したように、現在
の光学活性アルコールの製造法では酵素反応を非常に長
時間にわたって行わなければならないという欠点があ
る。さらに、酵素反応温度が実質的には３０〜５０℃に
限られ、これに適した原料が選択されるため、反応後の
目的物の分離精製工程において融点や沸点といった物性
の差を利用しづらく、回分方式の煩雑な方法、手段を選
ばざるを得ず、目的とする光学活性アルコールを反応物
から効率良く回収するために過大なコストを必要とする
という問題点がある。したがって本発明は、エステル交
換反応を利用する光学活性アルコールの製造法におい
て、酵素反応を短時間で行うことができ、目的物を簡単
に分離、精製でき、かつ光学活性アルコールの製造工程
を簡略化および半連続化できるような前記方法を開発す
ることを目的とした。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記問題点
を解決し、工業的に簡便かつ有利な方法で光学活性アル
コールを得るために鋭意研究を行った。その結果、ラセ
ミ体アルコールと特定のエステル類とを、耐熱性リパー
ゼの共存下に、高温でエステル交換（アルコリシス）反
応を連続して行わせることにより、ラセミ体アルコール
から光学活性アルコールを効率的に分割できることを見
い出し、本発明を完成するに至った。

【０００７】即ち本発明の要旨は、下記の第１工程つい
で第２工程を経てＲ体およびＳ体の光学活性アルコール
を得、第２工程の残分に少なくともラセミ体アルコール
を添加し、前記第１工程ついで第２工程を繰り返すこと
を特徴とする光学活性アルコールの半連続的製造法であ
る。 （第１工程）ラセミ体アルコールと、２位炭素にアルキ
ル基が置換もしくは非置換の１，３−プロパンジオール
の炭素数１６以上の脂肪酸エステルとを、耐熱性リパー
ゼの存在下、溶媒を用いることなく、かつ実質的に水分
を含まない条件下で、８１℃以上にて常圧状態でエステ
ル交換反応を行い、該反応終了後、未反応のＲ体または
Ｓ体のいずれか一方に富む光学活性アルコールを減圧蒸
留して残分と分離する工程。 （第２工程）第１工程の残分をそのまま減圧状態に維持
して、第１工程と同様に耐熱性リパーゼを共存させ、溶
媒を用いることなく、かつ実質的に水分を含まない条件
下で、８１℃以上にてエステル交換反応を行いながら、
該反応により遊離するＲ体またはＳ体のいずれか一方に
富む光学活性アルコールを減圧蒸留して残分と分離する
工程。

【０００８】本発明において、光学分割を行うラセミ体
アルコールは特に限定されるものではないが、２−アル
カノールが分割しやすく、また好ましくは下記一般式
（１）

【化３】 〔但し、式（１）中、Ａ≠Ｂであり、Ａはフェニル基ま
たは下記一般式（２）

【化４】 （式（２）においてＤ₁ 、Ｄ₂ 、Ｄ₃ 、Ｄ₄ およびＤ₅
はハロゲン原子または炭素数１〜３のアルキル基または
炭素数１〜３のアルコキシ基）で表される置換基であ
り、Ｂは炭素数１〜３のアルキル基またはＣＦ₃ または
ＣＮ〕で表されるラセミ体アルコールであれば、以下に
述べる本発明の方法により効率良く光学分割を行うこと
ができる。

【０００９】具体的には２−ブタノール、２−ペンタノ
ール、２−ヘキサノール、２−ヘプタノール、２−オク
タノール、２−ノナノール、２−デカノール、１−フェ
ニルエタノール、１−フェニル−１−プロパノール、エ
チル−３−ヒドロキシ−ブタネート、エチル−３−ヒド
ロキシ−プロピオネート、メチル−３−ヒドロキシ−ペ
ンタネート、１−フェニル−１，３−プロパンジオー
ル、２−フェニル−１−シクロヘキサノール、１−ペン
チン−３−オール、１−（２−ブロモフェニル）エタノ
ール、１−パラクロロフェニルエタノール、１−（４−
クロロフェニル）エタノール、１−クロロ−２−オクタ
ノール、１，１−ジフルオロ−２−オクタノール、１−
（２，４−ジクロロフェニル）エタノール等のラセミ体
アルコールがある。このうち、好ましくは２−オクタノ
ール、１−フェニルエタノール、１−フェニル−１，３
−プロパンジオール、２−フェニル−１−シクロヘキサ
ノールであり、最も好ましくは１−フェニルエタノー
ル、２−オクタノール、１−（２−ブロモフェニル）エ
タノールである。

【００１０】本発明に用いる１，３−プロパンジオール
は、その２位炭素に同一あるいは異なる２種類のアルキ
ル基が置換もしくは非置換したものであり、ここにアル
キル基とはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基およびｓｅｃ−ブチル基から
なる群より選ばれるものであって、具体例として１，３
−プロパンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロ
パンジオール（ネオペンチルグリコール）、２，２−ジ
エチル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジｎ−プ
ロピル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジｎ−ブ
チル−１，３−プロパンジオール、２−メチル−２−エ
チル−１，３−プロパンジオール、２−メチル−２−ｎ
−プロピル−１，３−プロパンジオール、２−メチル−
２−ｎ−ブチル−１，３−プロパンジオール、２−エチ
ル−２−ｎ−プロピル−１，３−プロパンジオール、２
−エチル−２−ｎ−ブチル−１，３−プロパンジオー
ル、２−ｎ−プロピル−２−ｎ−ブチル−１，３−プロ
パンジオール等をあげることができる。このうちアルキ
ル基が非置換の１，３−プロパンジオール、さらには
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、２，２
−ジエチル−１，３−プロパンジオールがより好まし
く、また１，３−プロパンジオールが最も好ましい。

【００１１】本発明で用いるエステルとは前記１，３−
プロパンジオールと炭素数が１６以上の脂肪酸とのエス
テルをいい、１，３−プロパンジオールのパルミチン酸
エステル、２−ヘキシルデカン酸エステル、パルミトオ
レイン酸エステル、ステアリン酸エステル、イソステア
リン酸（２−ヘプチルウンデカン酸、エメリー社製イソ
ステアリン酸等）エステル、オレイン酸エステル、リノ
ール酸エステル、リノレン酸エステル、アラキジン酸エ
ステル、ベヘン酸エステル、エルシン酸エステル、リグ
ノセリン酸エステル、セロチン酸エステル、モンタン酸
エステル、メリシン酸エステル等を具体的に例示でき
る。これらのエステルは任意の割合の混合物としても使
用でき、またその構成脂肪酸も植物油脂（大豆油、菜種
油、オリーブ油、コーン油、サフラワー油、ひまわり
油、綿実油、パーム油等）、動物油脂（牛脂、豚脂
等）、魚油（イワシ油、サンマ油、タラ肝油等）を加水
分解して得られる混合脂肪酸、それらの水素添加物を用
いてもよい。このうち好ましいエステルは１，３−プロ
パンジオールのパルミチン酸エステル、ステアリン酸エ
ステル、オレイン酸エステル、ベヘン酸エステル（いず
れも直鎖状脂肪酸のエステル）であり、最も好ましくは
ステアリン酸エステル、ベヘン酸エステルである。ま
た、モノエステルでもジエステルでも使用できるが、エ
ステル交換反応の効率性の点からジエステルが望まし
い。前記エステルは、望ましくは炭素数が１８以上３０
程度までの直鎖状飽和脂肪酸で構成されるものであっ
て、高融点（好ましくは６０℃以上、より好ましくは７
０℃以上）であることを特徴とする。これにより、本発
明のエステル交換反応物から目的の光学活性アルコール
を効率良く分離できる利点がある。

【００１２】なおラセミ体アルコールと反応させるエス
テルは１，３−プロパンジオールの脂肪酸エステルであ
る必要があり、１価アルコールの脂肪酸エステルでは蒸
留処理の際に不純物が混入し、高純度の光学活性アルコ
ールが得られない。またトリグリセリドを用いるとエス
テル交換反応は進行するものの、リパーゼが１、３特異
性である場合、生成した１，２型ジグリセリドが１，３
型ジグリセリドに転移し、２段目反応で減圧操作を行っ
ても光学活性アルコールが再び遊離することはない。さ
らには、４価以上の多価アルコールのエステルでは反応
速度が極端に低下してしまう。

【００１３】本発明のエステル交換反応では、耐熱性リ
パーゼを用いることを特徴とする。これによりエステル
交換反応を高温に維持して速やかに進行させることがで
き、さらにまた高温かつ減圧下でエステル交換反応を行
うことができ、該反応を進めながら反応生成物として発
生してくる光学活性アルコールを同時に回収することが
可能となる。

【００１４】耐熱性リパーゼとしては、特公昭５８−３
６９５３号公報に記載のアルカリゲネス（Alcaligenes
）属由来のリパーゼ、特開昭５９−１５６２８２号公
報に記載のリゾプス キネンシス（Rhizopus chinensi
s）等を例示できる。本発明ではとりわけ、特公昭５８
−３６９５３号公報に記載されたアルカリゲネス エス
ピー（Alcaligenes sp．ＰＬ−２６６）（微工研菌寄第
３１８７号）が生産するリパーゼＰＬ−２６６、特公昭
６０−１５３１２号公報に記載のアルカリゲネスエスピ
ー（Alcaligenes sp. ＰＬ−６７９）（微工研菌寄第３
７８３号）が生産するリパーゼＰＬ−６７９が好まし
く、さらには名糖産業（株）製のリパーゼＰＬおよびリ
パーゼＱＬ、とりわけリパーゼＱＬが望ましい。かかる
耐熱性リパーゼは、活性炭、セライト、吸着性樹脂、イ
オン交換樹脂、セラミックス等の公知の担体に固定化し
てもよいが、後述するように粉末状態のままで原料に共
存させることが望ましい。

【００１５】エステル交換反応は、前記したラセミ体ア
ルコールとエステルとをラセミ体アルコールを基準にし
て１：５以下、好ましくは１：２〜１のモル比率で原料
として混合し、該原料の溶媒を使用することなく、なお
かつ実質的に水分を含まない（すなわち原料中の平衡水
分含量である約０．１重量％以下、望ましくは０．０５
重量％以下の）反応系に、好ましくは前記リパーゼの粉
末を分散させて、攪拌しながら反応を行う。このときリ
パーゼ粉末の粒子の９０％以上が１〜１００μｍ、好ま
しくは２０〜５０μｍの大きさになるようにコントロー
ルしてエステル交換反応を行うことが望ましい。この粒
子サイズをそろえる手段としては、必要に応じて加温し
溶解した原料にリパーゼ粉末を分散させた後、超音波処
理、分散液の精密膜または限外濾過膜による濾過処理、
遠心沈降処理等を施せばよいが、好ましくは反応温度以
下、２０〜１５０kHz 、１００〜２５０Ｗの条件下で１
〜３０分間超音波を照射処理することが簡便である。

【００１６】反応温度は８１℃以上、より好ましくは９
１〜１３０℃、最も好ましくは１０１〜１２０℃に設定
し、エステル交換（本発明ではアルコリシス）反応を第
１工程では常圧状態また第２工程では減圧状態で、緩や
かに攪拌もしくは振とうしながら、反応率を例えばガス
クロマトグラフィーでチェックして、所定の時間、望ま
しくは数時間から１００時間、エステル交換反応を行わ
せる。反応温度が８１℃を下回ると該反応の進行が遅
く、逆に１３０℃を超えるとリパーゼの失活を招く。第
１工程では、この反応によってラセミ体アルコールの鏡
像異性体（Ｒ体またはＳ体）のいずれか一方が前記１，
３−プロパンジオールの脂肪酸エステルとエステル交換
（アルコリシス）され、Ｒ体またはＳ体のいずれか一方
の光学活性アルコールの脂肪酸エステルと未反応の光学
活性アルコールとを生じる。かかる成分を含むエステル
交換反応物は、これから耐熱性リパーゼを望ましくは濾
別除去せずに、減圧状態（５〜１mmHg）で前記未反応の
光学活性アルコールを単蒸留し、Ｒ体またはＳ体のいず
れか一方に富む光学活性アルコールを得るとともに残分
を分離する。

【００１７】前記第１工程で得られる減圧蒸留処理した
残分中には、エステル交換したＲ体またはＳ体のいずれ
か一方の光学活性アルコール（減圧蒸留されなかった鏡
像異性体の他方）の脂肪酸エステル、原料として用いた
前記１，３−プロパンジオールの脂肪酸エステルが部分
的ないし完全に加アルコール分解された成分等が共存す
ることになるから、第１工程にひき続き第２工程では前
記残分をそのまま減圧状態（５〜１mmHg）に維持して、
第１工程と同様の条件下（耐熱性リパーゼの共存下、無
溶媒かつ実質的無水の条件で８１℃以上）でエステル交
換（アルコリシス）反応させ、該反応により生成してく
るＲ体またはＳ体のいずれか一方の光学活性アルコール
を、該反応を行いながら減圧蒸留して分離する。ここで
耐熱性リパーゼは第１工程に用いたものをそのまま反応
物に共存させて第２工程のエステル交換反応を行わせる
ことが簡便であるが、第２工程の開始時に新たに添加し
てもよい。かくしてラセミ体アルコールから高純度のＲ
体およＳ体の各光学活性アルコールを容易に高収率で分
割することができる。

【００１８】本発明では、前述の第１工程および第２工
程を経てＲ体およびＳ体の両光学活性アルコールを分離
した後の残分に、少なくともラセミ体アルコールを添加
し、前記第１工程および第２工程の操作を繰り返して該
ラセミ体アルコールの光学分割を行うことを特徴とす
る。すなわち第２工程の操作を終了して得られる残分
は、第１工程において原料として用いた１，３−プロパ
ンジオール類の脂肪酸エステルと耐熱性リパーゼとの混
合物に戻るため、これに第１工程で使用したものと同種
もしくは異種のラセミ体アルコールを添加し、さらに必
要に応じて耐熱性リパーゼを加え、前記第１工程ついで
第２工程の各操作を繰り返すものである。この方法によ
れば、ラセミ体アルコールからＲ体およびＳ体の各光学
活性アルコールをそれぞれ高純度化して得ることがで
き、その収率も高く、しかも光学分割方法として操作は
簡便であり、半連続化でき、光学活性アルコールの大量
生産を可能ならしめるものである。

【００１９】

【実施例】以下の実施例および比較例において得られた
化合物の物質純度はガスクロマトグラフィー（（株）島
津製作所製、ＧＣ−１４Ａ）を用いて、また光学純度は
比旋光度を旋光度計（日本分光（株）製、ＤＩＰ−３７
０）を用いてそれぞれ測定し、その測定値を標準試料の
値と比較することにより算出した。

【００２０】実施例１ アルカリゲネス エスピー（Alcaligenes sp．）由来の
リパーゼＱＬ (名糖産業（株）製）３ｇ、（Ｒ，Ｓ）−
１−フェニルエタノール５０ｇおよび１，３−プロパン
ジオールのオレイン酸ジエステル（１，３−プロパンジ
オールとオレイン酸とを、パラトルエンスルホン酸を触
媒とし、１５０〜２００℃で５時間エステル化反応させ
て得たもの。純度：９９％）２７０ｇを５００mlセパラ
ブルフラスコに入れ、室温で超音波発生装置（（株）島
津製作所製、ＳＵＳ−１０３）を用いて４５kHz で１分
間超音波を照射した。その後、９０℃にて攪拌速度３５
０rpm で攪拌し、常圧状態で２３時間エステル交換反応
を行った。反応系の水分量（カールフィッシャー法）：
０．０５重量％、リパーゼ粒子のサイズ（コールターエ
レクトロニクス社製の粒度分布測定装置：マルチサイザ
ーによる測定）：９５％以上が２０〜５０μｍであっ
た。反応終了後、反応物をガスクロマトグラフィーで測
定したところ、（Ｒ，Ｓ）−１−フェニルエタノールの
４９モル％がオレイン酸エステルに変換されていた。そ
のまま反応系内を９０℃、１mmHgに減圧して２０分間蒸
留し、未反応の（Ｓ）−（−）−１−フェニルエタノー
ル（収率：９８％、物質純度：１００％、光学純度：９
９％ee以上）を得た。さらにそのまま減圧状態を維持し
ながら前記リパーゼの共存下でエステル交換反応を９０
℃にて２２時間つづけて（Ｒ）−（＋）−１−フェニル
エタノール（収率：９３％、物質純度：１００％、光学
純度：９９％ee以上）を減圧蒸留して分離した。この一
連の反応終了後、新たに（Ｒ，Ｓ）−１−フェニルエタ
ノール５０ｇを加えて前記と同様の操作を合計３回繰り
返した。この繰り返し操作１回目〜３回目の各光学活性
アルコールの収率は、（Ｓ）−（−）体が９８％、９９
％および９７％、（Ｒ）−（＋）体が９２％、９０％お
よび９３％であり、両光学活性アルコールの物質純度は
すべて１００％であり、光学純度はすべて９９％ee以上
であった。

【００２１】実施例２ アルカリゲネス エスピー（Alcaligenes sp．）由来の
リパーゼＰＬ（名糖産業（株）製）５ｇ、（Ｒ，Ｓ）−
１−（ｐ−クロロフェニル）エタノール５０ｇおよび
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールのパルミ
チン酸ジエステル（２，２−ジメチル−１，３−プロパ
ンジオールとパルミチン酸とを実施例１記載の方法でエ
ステル化反応させて得たもの。純度：９９％）２７０ｇ
を５００mlセパラブルフラスコに入れ、８５℃で超音波
発生装置（実施例１と同じ）を用いて４５kHz で１分間
超音波を照射した。その後、８５℃にて攪拌速度３５０
rpm で攪拌し、常圧状態で２２時間エステル交換反応を
行った。実施例１に記載の方法で測定した反応系の水分
量：０．０３重量％リパーゼ粒子のサイズ：９０％以上
が２０〜５０μｍであった。反応終了後、反応物をガス
クロマトグラフィーで測定したところ、（Ｒ，Ｓ）−１
−（ｐ−クロロフェニル）エタノールの４８モル％がパ
ルミチン酸エステルに変換されていた。そのまま反応系
内を９０℃、１mmHgに減圧して３０分間蒸留し、未反応
の（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−クロロフェニル）エタノ
ール（収率：９１％、物質純度：１００％、光学純度：
９９％ee以上）を得た。さらにそのまま減圧状態を維持
しながら８５℃で前記リパーゼの共存下でエステル交換
反応を７２時間つづけて（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−ク
ロロフェニル）エタノール（収率：８２％、物質純度：
１００％、光学純度：９９％ee以上) を減圧蒸留して分
離した。この一連の反応終了後、新たに（Ｒ，Ｓ）−１
−（ｐ−クロロフェニル）エタノール５０ｇのみを加え
て前記と同様の操作を合計２回繰り返した。この繰り返
し操作１回目および２回目の各光学活性アルコールの収
率は、（Ｓ）−（−）体が９２％および９０％、（Ｒ）
−（＋）体が８３％および８１％であり、両光学活性ア
ルコールの物質純度はすべて１００％であり、光学純度
はすべて９９％ee以上であった。

【００２２】実施例３ 実施例１に記載のリパーゼＱＬ３ｇを、（Ｒ，Ｓ）−２
−オクタノール５０ｇに入れ、室温で超音波発生装置
（実施例１と同じ）を用いて４５kHz で１分間超音波を
照射した。その後、実施例１と同様の方法でエステル合
成した１，３−プロパンジオールのステアリン酸ジエス
テル（純度：９９％）２７０ｇを加えて５００mlセパラ
ブルフラスコで１０５℃にて攪拌速度３５０rpm で攪拌
し、常圧状態で１２時間エステル交換反応を行った。実
施例１に記載の方法で測定した反応系の水分量：０．０
４重量％、リパーゼ粒子のサイズ：９５％以上が２０〜
４０μｍであった。反応終了後、反応物をガスクロマト
グラフィーで測定したところ、（Ｒ，Ｓ）−２−オクタ
ノールの５２モル％がステアリン酸エステルに変換され
ていた。そのまま反応系内を１０５℃、３mmHgに減圧し
て１０分間蒸留し、未反応の（Ｓ）−（＋）−２−オク
タノール（収率：８９％、物質純度：１００％、光学純
度：９９％ee以上）を得た。さらにそのまま減圧状態を
維持しながら１１０℃で前記リパーゼの共存下にエステ
ル交換反応を２５時間つづけて（Ｒ）−（−）−２−オ
クタノール（収率：９８％、物質純度：１００％、光学
純度：９８％ee）を減圧蒸留して得た。この一連の反応
終了後、新たに（Ｒ，Ｓ）−２−オクタノール５０ｇお
よびリパーゼＱＬ（前出）１ｇを加えて前記と同様の操
作を合計５回繰り返した。この繰り返し操作１回目〜５
回目の各光学活性アルコールの収率は、（Ｓ）−（＋）
体が９３％、９３％、９４％、９１％および９０％、
（Ｒ）−（−）体が９９％、９８％、９８％、９７％お
よび９８％であり、両光学活性アルコールの物質純度は
すべて１００％であり、光学純度は（Ｓ）−（＋）体が
すべて９９％ee以上、また（Ｒ）−（−）体が９９％ee
以上、９９％ee以上、９８％ee、９９％ee以上および９
９％eeであった。

【００２３】実施例４ 実施例３において、１，３−プロパンジオールに代えて
２，２−ジエチル−１，３−プロパンジオール、２−メ
チル−２−ｎ−プロピル−１，３−プロパンジオールお
よび２−エチル−２−ｎ−ブチル−１，３−プロパンジ
オールを用い、それぞれ（Ｒ，Ｓ）−２−オクタノール
を同様に処理したところ、分離した（Ｓ）−（＋）−２
−オクタノールおよび（Ｒ）−（−）−２−オクタノー
ルの収率：８８〜９６％、物質純度：いずれも１００
％、光学純度：９６〜９９％ee以上であった。

【００２４】比較例１ 実施例１において、１，３−プロパンジオールのオレイ
ン酸ジエステルに代えてｎ−プロパノールのオレイン酸
モノエステル２７０ｇを用いて同様に処理し、エステル
交換反応物を同条件で減圧蒸留したところ、留出物には
ｎ−プロパノールが混在し、（Ｓ）−（−）−１−フェ
ニルエタノールの収率：９９％、物質純度：７８％、光
学純度：６９％eeであった。さらに減圧蒸留後の残分を
同条件下で処理したが留出物は得られなかった。繰り返
し操作は、不可能であった。

【００２５】

【発明の効果】本発明によれば、ラセミ体アルコールと
１，３−プロパンジオール類の脂肪酸エステルとを、耐
熱性リパーゼの共存下に高温でエステル交換（アルコリ
シス）反応を行わせるため、該反応が短時間に速やかに
進行し、鏡像異性体の一方を簡単に高純度かつ高収率で
得ることができる。さらに前記鏡像異性体の一方を分離
した残分をそのまま減圧状態で同様にエステル交換（ア
ルコリシス）反応させるため、鏡像異性体の他方が再び
遊離し、該反応を行いながら同時に前記鏡像異性体の他
方をも高純度かつ高収率で得ることができ、その製造工
程は簡略化される。また本発明の方法は、一連の操作を
終了した後に原料のラセミ体アルコールを新たに添加す
れば、同様に繰り返し操作が可能であり、高純度の鏡像
異性体を半連続的に高収率で大量生産する方法として好
適である。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の第１工程ついで第２工程を経てＲ
   体およびＳ体の光学活性アルコールを得、第２工程の残
   分に少なくともラセミ体アルコールを添加し、前記第１
   工程ついで第２工程を繰り返すことを特徴とする光学活
   性アルコールの半連続的製造法。 （第１工程）ラセミ体アルコールと、２位炭素にアルキ
   ル基が置換もしくは非置換の１，３−プロパンジオール
   の炭素数１６以上の脂肪酸エステルとを、耐熱性リパー
   ゼの存在下、溶媒を用いることなく、かつ実質的に水分
   を含まない条件下で、８１℃以上にて常圧状態でエステ
   ル交換反応を行い、該反応終了後、未反応のＲ体または
   Ｓ体のいずれか一方に富む光学活性アルコールを減圧蒸
   留して残分と分離する工程。 （第２工程）第１工程の残分をそのまま減圧状態に維持
   して、第１工程と同様に耐熱性リパーゼを共存させ、溶
   媒を用いることなく、かつ実質的に水分を含まない条件
   下で、８１℃以上にてエステル交換反応を行いながら、
   該反応により遊離するＲ体またはＳ体のいずれか一方に
   富む光学活性アルコールを減圧蒸留して残分と分離する
   工程。
2. 【請求項２】 第２工程の残分にラセミ体アルコールお
   よび耐熱性リパーゼを添加する請求項１に記載の製造
   法。
3. 【請求項３】 ラセミ体アルコールが２−アルカノール
   である請求項１または２に記載の製造法。
4. 【請求項４】 ラセミ体アルコールが一般式 【化１】 〔式（１）中、Ａ≠Ｂであり、Ａはフェニル基または下
   記一般式（２）（式（２）においてＤ₁ 、Ｄ₂ 、Ｄ₃ 、
   Ｄ₄ およびＤ₅ はハロゲン原子または炭素数１〜３のア
   ルキル基または炭素数１〜３のアルコキシ基）で表され
   る置換基であり、Ｂは炭素数１〜３のアルキル基または
   ＣＦ₃ またはＣＮ）〕で表される化合物である請求項１
   〜３のいずれか１項に記載の製造法。 【化２】
5. 【請求項５】 １，３−プロパンジオールの２位炭素が
   アルキル基で非置換のものである請求項１または２に記
   載の製造法。
6. 【請求項６】 脂肪酸が炭素数１８以上の直鎖状飽和脂
   肪酸である請求項１または２に記載の製造法。
7. 【請求項７】 耐熱性リパーゼがアルカリゲネス属由来
   のリパーゼである請求項１または２に記載の製造法。
8. 【請求項８】 耐熱性リパーゼが粉末状でなおかつその
   粒子の９０％以上が粒子径１〜１００μｍである請求項
   １、２または７のいずれか１項に記載の製造法。
9. 【請求項９】 エステル交換反応温度が１０１〜１２０
   ℃である請求項１または２に記載の製造法。