JPH1014590A - 光学活性２−置換−３−フェニルプロピオン酸及びそのエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 工業的に優れ、高い光学純度を有するものを
得ることができる光学活性２−置換−３−フェニルプロ
ピオン酸及びそのエステルの製造方法を提供する。 【解決手段】 ２−置換−３−フェニルプロピオン酸エ
ステルのエナンチオマー混合物を酵素により加水分解し
て、生成物から（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピ
オン酸又は（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロピオン
酸を採取し、未反応物から（Ｒ）−２−置換−３−フェ
ニルプロピオン酸エステル又は（Ｓ）−２−置換−３−
フェニルプロピオン酸エステルを回収する光学活性２−
置換−３−フェニルプロピオン酸及びその対掌体のエス
テルの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、光学活性２−置換−３
−フェニルプロピオン酸及びそのエステルの製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性２−置換−３−フェニルプロピ
オン酸及びそのエステルは、医薬品に利用される光学活
性な生理活性化合物の有用中間体である。例えば、特開
平７−４８２５９号公報には、（Ｒ）−２−ブロモ−３
−フェニルプロピオン酸を、ＮＥＰ及びＡＣＥの二元抑
制剤又は選択的ＡＣＥ抑制剤の製造に利用する方法が開
示されている。このため、高い光学純度でこれらのもの
を製造することができる工業的に優れた製造方法の確立
が望まれている。

【０００３】光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピ
オン酸の製造方法としては、例えば、バイオオーガニッ
ク・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ
（Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、１７８３
頁（１９９４年）に、硫酸酸性溶液中においてＤ−フェ
ニルアラニンを臭化カリウム及び亜硝酸ナトリウムと反
応させる方法が記載されている。

【０００４】しかし、このような従来公知の製造方法
は、光学活性なＤ−フェニルアラニンを出発原料に使用
して光学活性な（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロ
ピオン酸を合成しており、工業的に実施するには、Ｄ−
フェニルアラニンの供給面、経済性の点で問題がある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、工業的に優れ、高い光学純度を有するものを得るこ
とができる光学活性２−置換−３−フェニルプロピオン
酸及びそのエステルの製造方法を提供することを目的と
するものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（１）；

【０００７】

【化６】

【０００８】（式中、Ｒは、直鎖状又は分岐状の炭素数
１〜１７のアルキル基、炭素数２〜１７のアルケニル基
又は炭素数６〜２５のアラルキル基を表す。Ａは、フッ
素を除くハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基又はア
リールスルホニルオキシ基を表す。）で表される２−置
換−３−フェニルプロピオン酸エステルのエナンチオマ
ー混合物を、上記２−置換−３−フェニルプロピオン酸
エステルのエステル結合を不斉加水分解することができ
る酵素により加水分解して、下記一般式（２）；

【０００９】

【化７】

【００１０】（式中、Ａは、上記と同じ。）で表される
（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸と下記一
般式（３）；

【００１１】

【化８】

【００１２】（式中、Ａは、上記と同じ。）で表される
（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸とからな
る生成物、及び、下記一般式（４）；

【００１３】

【化９】

【００１４】（式中、Ｒ及びＡは、上記と同じ。）で表
される（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸エ
ステルと下記一般式（５）；

【００１５】

【化１０】

【００１６】（式中、Ｒ及びＡは、上記と同じ。）で表
される（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸エ
ステルとからなる未反応物を得る工程（Ｉ）、上記生成
物中の上記（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピオン
酸の含有量が上記（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロ
ピオン酸の含有量より多い場合は、上記生成物から上記
（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸を採取す
るか、又は、上記生成物中の上記（Ｒ）−２−置換−３
−フェニルプロピオン酸の含有量が上記（Ｓ）−２−置
換−３−フェニルプロピオン酸の含有量より多い場合
は、上記生成物から上記（Ｒ）−２−置換−３−フェニ
ルプロピオン酸を採取する工程（ＩＩ）、並びに、上記
未反応物中の上記（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロ
ピオン酸エステルの含有量が上記（Ｓ）−２−置換−３
−フェニルプロピオン酸エステルの含有量より多い場合
は、上記未反応物から上記（Ｒ）−２−置換−３−フェ
ニルプロピオン酸エステルを回収するか、又は、上記未
反応物中の上記（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピ
オン酸エステルの含有量が上記（Ｒ）−２−置換−３−
フェニルプロピオン酸エステルの含有量より多い場合
は、上記未反応物から上記（Ｓ）−２−置換−３−フェ
ニルプロピオン酸エステルを回収する工程（ＩＩＩ）の
うち、上記工程（Ｉ）、並びに、上記工程（ＩＩ）及び
上記工程（ＩＩＩ）のいずれか一方又は両方からなる光
学活性２−置換−３−フェニルプロピオン酸及びその対
掌体のエステルの製造方法である。以下に本発明を詳述
する。

【００１７】

【化１１】

【００１８】本発明の概略は上記反応式で表される。す
なわち、上記一般式（１）で表される２−置換−３−フ
ェニルプロピオン酸エステルのエナンチオマー混合物を
酵素の作用により加水分解して得られる生成物から、上
記一般式（２）で表される（Ｓ）−２−置換−３−フェ
ニルプロピオン酸又は上記一般式（３）で表される
（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸を採取
し、また、反応せずに残っている未反応物から上記一般
式（４）で表される（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプ
ロピオン酸エステル又は上記一般式（５）で表される
（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸エステル
を回収するものである。

【００１９】本発明においては、まず、工程（Ｉ）とし
て、上記２−置換−３−フェニルプロピオン酸エステル
のエナンチオマー混合物を酵素により加水分解して、上
記（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸と上記
（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸とからな
る生成物を得る。このとき、上記（Ｒ）−２−置換−３
−フェニルプロピオン酸エステルと上記（Ｓ）−２−置
換−３−フェニルプロピオン酸とからなる未反応物が反
応混合物中に残る。

【００２０】本発明において使用される２−置換−３−
フェニルプロピオン酸エステルのエナンチオマー混合物
は、上記一般式（１）で表される化合物である。上記一
般式（１）において、上記Ｒは、直鎖状又は分岐状の炭
素数１〜１７のアルキル基、炭素数２〜１７のアルケニ
ル基又は炭素数６〜２５のアラルキル基である。具体的
には、上記Ｒがアルキル基である場合は、例えば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ペンチル基、シクロヘキシル基、アミル基、イソア
ミル基等が挙げられる。上記Ｒがアルケニル基である場
合は、例えば、２−プロペニル基、３−ブテニル基等が
挙げられる。上記Ｒがアラルキル基である場合は、フェ
ニル基、ベンジル基等が挙げられる。

【００２１】また、この他に、プロテクティブ・グルー
プス・イン・オーガニック・シンセシス、第２版（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄ．）、テオドラ・
ダブリュ・グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅ
ｎ）著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）出版（１９９０年）の２
２７〜２７６頁に記載されている官能基誘導体等が挙げ
られる。好ましくは、メチル基である。

【００２２】上記一般式（１）において、上記Ａは、フ
ッ素を除くハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基又は
アリールスルホニルオキシ基である。好ましくは、上記
Ａがハロゲンである場合は、臭素であり、上記Ａがアル
キルスルホニルオキシ基である場合は、メチルスルホニ
ルオキシ基であり、上記Ａがアリールスルホニルオキシ
基である場合は、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基であ
る。上記２−置換−３−フェニルプロピオン酸エステル
のエナンチオマー混合物の対掌体混合比は特に限定され
ないが、入手が容易な点でラセミ体が好ましい。

【００２３】本発明で使用される酵素は、上記２−置換
−３−フェニルプロピオン酸エステルのエステル結合を
不斉加水分解することができる酵素であれば特に限定さ
れず、例えば、自然界から採取した微生物、市販の酵素
等が挙げられる。好ましくは、エステラーゼ、アシラー
ゼである。

【００２４】本発明においては上記酵素として微生物由
来の酵素を好適に用いることができる。上記微生物由来
の酵素としては特に限定されず、例えば、リゾプス（Ｒ
ｈｉｚｏｐｕｓ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、ペニ
シリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属、カンジダ（Ｃ
ａｎｄｉｄａ）属、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属、
シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属に属する
微生物由来のリパーゼ等が挙げられるが、本発明におい
ては、これらのうち、リゾプス属、ムコール属、ペニシ
リウム属、カンジダ属又はバチルス属に属する微生物由
来のリパーゼを特に好適に用いることができる。このよ
うなリパーゼとしては特に限定されず、例えば、リゾプ
ス属由来のリパーゼ（Ｌ−０５７ バイオカタリスト社
製）、ムコール属由来のリパーゼ（Ｌｉｐｏｚｙｍｅ
ＩＭ ノボノルディスク社製）、カンジダ属由来のリパ
ーゼ（Ｌ−０４９、バイオカタリスト社製）、ペニシリ
ウム属由来のリパーゼ（Ｌ−０５５Ｐ、バイオカタリス
ト社製）等の市販されているもの等が挙げられる。

【００２５】上記酵素の利用形態としては特に限定され
ず、例えば、精製酵素、粗製酵素、菌体や組織に含まれ
た状態等のいずれの形態であってもよい。更に、上記酵
素を無機担体、有機高分子担体等に固定して用いること
も有効であり、特に、反復反応の際に有利に働く。

【００２６】上記酵素による酵素反応により、上記２−
置換−３−フェニルプロピオン酸エステルのエナンチオ
マー混合物の加水分解を行う場合においては、水溶媒又
は緩衝液中で行うことが好ましい。上記酵素反応におい
ては、基質となる上記２−置換−３−フェニルプロピオ
ン酸エステルのエナンチオマー混合物の濃度は、０．１
〜７０重量％が好ましい。より好ましくは、５〜４０重
量％である。また、上記酵素反応の温度は、使用される
酵素によって決まるが、０〜６０℃が好ましい。より好
ましくは、２０〜５０℃である。また、上記酵素反応に
おける反応液のｐＨは、２〜１１が好ましい。より好ま
しくは、５〜８である。

【００２７】上記酵素反応は、上記酵素が反応液中で分
散状態となり反応が不均一系で進行する場合は、攪拌下
又は振とう下で行うことが好ましいが、静置状態で行っ
てもよい。また、流通式の連続反応系を利用することも
可能である。上記酵素の使用量は、基質となる上記２−
置換−３−フェニルプロピオン酸エステルのエナンチオ
マー混合物に対して、０．１〜５０重量％が好ましい。

【００２８】上記酵素反応が終了した後、反応終了液よ
り上記生成物及び上記未反応物を得る方法としては特に
限定されず、例えば、上記反応終了液に対して酢酸エチ
ル、クロロホルム、エーテル等の有機溶媒による抽出を
行い、得られた有機層に蒸留、カラムクロマトグラフィ
ー等の常法を適用することにより上記未反応物を得、抽
出後の水層のｐＨを３以下に下げることにより、上記
（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸及び上記
（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸を遊離酸
とした後、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出することによ
り上記反応物を得ることができる。

【００２９】本発明においては、上記工程（Ｉ）を実施
した後、以下に述べる工程（ＩＩ）及び工程（ＩＩＩ）
のいずれか一方又は両方を行う。

【００３０】上記工程（ＩＩ）においては、上記生成物
中の上記（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸
の含有量が上記（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロピ
オン酸の含有量より多い場合は、上記生成物から上記
（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸を採取
し、上記生成物中の上記（Ｒ）−２−置換−３−フェニ
ルプロピオン酸の含有量が上記（Ｓ）−２−置換−３−
フェニルプロピオン酸の含有量より多い場合は、上記生
成物から上記（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロピオ
ン酸を採取する。

【００３１】上記生成物から上記（Ｓ）−２−置換−３
−フェニルプロピオン酸又は上記（Ｒ）−２−置換−３
−フェニルプロピオン酸を採取する方法としては特に限
定されず、例えば、未反応物を酢酸エチル等の溶媒で抽
出等の操作により除いた後、水層をｐＨ２にして酢酸エ
チル等で抽出した有機層を濃縮することで採取すること
ができる。更に高純度の上記（Ｓ）−２−置換−３−フ
ェニルプロピオン酸又は上記（Ｒ）−２−置換−３−フ
ェニルプロピオン酸が必要な場合は、例えば、未反応物
を除いた上記生成物の酢酸エチル溶液に５０℃でジシク
ロヘキシルアミンを添加し、それを冷却晶析して、高純
度な上記生成物の塩として採取することができる。

【００３２】上記工程（ＩＩＩ）においては、上記未反
応物中の上記（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロピオ
ン酸エステルの含有量が上記（Ｓ）−２−置換−３−フ
ェニルプロピオン酸エステルの含有量より多い場合は、
上記未反応物から上記（Ｒ）−２−置換−３−フェニル
プロピオン酸エステルを回収し、上記未反応物中の上記
（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸エステル
の含有量が上記（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロピ
オン酸エステルの含有量より多い場合は、上記未反応物
から上記（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸
エステルを回収する。

【００３３】上記未反応物から上記（Ｒ）−２−置換−
３−フェニルプロピオン酸エステル又は上記（Ｓ）−２
−置換−３−フェニルプロピオン酸エステルを回収する
方法としては特に限定されず、例えば、反応液を酢酸エ
チル等で抽出し、その有機層を濃縮することで採取する
ことができる。更に高純度の上記（Ｒ）−２−置換−３
−フェニルプロピオン酸エステル又は上記（Ｓ）−２−
置換−３−フェニルプロピオン酸エステルが必要な場合
は、例えば、上記未反応抽出物を塩酸等で酸加水分解し
カルボン酸とした後、酢酸エチルで抽出し５０℃でジシ
クロヘキシルアミンを添加し、それを冷却晶析を行い、
カルボン酸塩とする。得られたカルボン酸塩をメタノー
ルに溶解し、酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸等で
酸性化する。その後、加熱脱水することにより、高純度
な上記エステルを採取することができる。

【００３４】本発明において、上記工程（ＩＩ）及び上
記工程（ＩＩＩ）の両方を実施する場合は、上記工程
（ＩＩ）において上記（Ｓ）−２−置換−３−フェニル
プロピオン酸を採取した場合は、上記工程（ＩＩＩ）に
おいては上記（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロピオ
ン酸エステルを回収することができる。また、上記工程
（ＩＩ）において上記（Ｒ）−２−置換−３−フェニル
プロピオン酸を採取した場合は、上記工程（ＩＩＩ）に
おいては上記（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピオ
ン酸エステルを回収することができる。

【００３５】上述のようにして得られた光学活性２−置
換−３−フェニルプロピオン酸及びその対掌体のエステ
ルは、公知の方法でそれぞれエステル又はカルボン酸に
誘導することができる。

【００３６】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。

【００３７】参考例１ ２−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの製造 ラセミ体の２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
メチルエステル２．０ｇ（１１．ｌｍｍｏｌ）をＴＨＦ
２０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン３．０７
ｍｌ、及び、塩化ｐ−トルエンスルホニル３．１７ｇ
（１６．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。氷冷下で１０
分、室温で１時間攪拌後、３０℃で１時間攪拌し、溶媒
を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、その酢酸
エチル溶液を１ＮのＨＣ１水溶液、５％のＮａＨＣＯ₃
水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラム（ヘキサン
−酢酸エチル＝３：１）にかけ、ラセミ体の２−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸メ
チルエステル（３．０６ｇ、収率８２％）を得た。

【００３８】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）；δ２．４０
（ｓ，３Ｈ）、３．０２〜３．０８（ｄｄ，１Ｈ）、
３．１２〜３．１７（ｄｄ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３
Ｈ）、４．９２〜４．９５（ｑ，１Ｈ）、７．０４〜
７．０７（ｄｄ，２Ｈ）、７．１７〜７．１９（ｍ，５
Ｈ）、７．５５（ｄｄ，２Ｈ）ｐｐｍ 元素分析値；Ｃ₁₇Ｈ₁₈ＳＯ₅ として 計算値（％）；Ｃ，６１．０６；Ｈ，５．４３；Ｓ，
９．５９ 実測値（％）；Ｃ，６１．０５；Ｈ，５．３２；Ｓ，
９．６３

【００３９】実施例１ 光学活性２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸及びその対掌体のメチルエステルの製
造 ラセミ体の２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−３−フ
ェニルプロピオン酸メチルエステル２０．０ｍｇをリパ
ーゼ（リゾプスジャバニカス菌由来、長瀬産業社製）２
０．０ｍｇを含んだ１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．
０）１０００μｌ中に加えた。密栓をして３０℃の振と
う培養器で２０時間反応させた。反応終了後、濾過して
酵素を除き、未反応の２−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルを酢酸エ
チルで抽出した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて
脱水し、溶媒を減圧留去し、光学活性な２−ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル
エステル（１０．２ｍｇ、回収率５１％）を得た。この
光学活性２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸メチルエステルは、光学分割カラム
（キラルセルＯＪ、ダイセル化学工業社製）を用いて光
学純度を測定したところ、（Ｒ）体で９７．３％ｅｅで
あった。一方、水層は希硫酸でｐＨ２．０に調整し、酢
酸エチルを加え２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−３
−フェニルプロピオン酸を抽出した。有機層に無水硫酸
ナトリウムを加えて脱水し、溶媒を減圧留去し、光学活
性な２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−３−フェニル
プロピオン酸（９．４ｍｇ、収率４９％）を得た。この
光学活性２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸は、光学分割カラム（キラルセルＯＤ
−Ｒ、ダイセル化学工業社製）を用いて光学純度を測定
したところ、（Ｓ）体で８９．６％ｅｅであった。

【００４０】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）；δ２．４０
（ｓ，３Ｈ）、３．０４〜３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、
３．１９〜３．２３（ｄｄ，１Ｈ）、４．９７〜５．０
０（ｑ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，２Ｈ）、７．１５〜
７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．５２（ｄｄ，２Ｈ）ｐｐｍ 元素分析値；Ｃ₁₆Ｈ₁₆ＳＯ₅ として 計算値（％）；Ｃ，５９．９８；Ｈ，５．０３．；Ｓ，
１０．０１ 実測値（％）；Ｃ，６０．０１；Ｈ，５．０１；Ｓ，１
０．０４

【００４１】表１に示す不斉加水分解酵素を使用して、
同様の実験を行い同表に示す結果を得た。なお、表中、
「−−」は、測定していないことを示す。

【００４２】

【表１】

【００４３】実施例２ 光学活性２−メチルスルホニルオキシ−３−フェニルプ
ロピオン酸及びその対掌体のメチルエステルの製造 ラセミ体の２−メチルスルホニルオキシ−３−フェニル
プロピオン酸メチルエステル２０．０ｍｇをリパーゼＬ
−１１６Ｐ（ムコールジャバニカス菌由来、バイオカタ
リスト社製）２０．０ｍｇを含んだ１００ｍＭリン酸緩
衝液（ｐＨ７．０）１０００μｌ中に加えた。密栓をし
て３０℃の振とう培養器で２０時間反応させた。反応終
了後、濾過して酵素を除き、未反応の２−メチルスルホ
ニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
を酢酸エチルで抽出した。有機層に無水硫酸ナトリウム
を加えて脱水し、溶媒を減圧留去し、光学活性な２−メ
チルスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸メチ
ルエステル（９．５ｍｇ、回収率４７．５％）を得た。
この光学活性２−メチルスルホニルオキシ−３−フェニ
ルプロピオン酸メチルエステルは、光学分割カラム（キ
ラルセルＯＤ−Ｈ、ダイセル化学工業社製）を用いて光
学純度を測定したところ、（Ｒ）体で９８．９％ｅｅで
あった。一方、水層は希硫酸でｐＨ２．０に調整し、酢
酸エチルを加え２−メチルスルホニルオキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸を抽出した。有機層に無水硫酸ナトリ
ウムを加えて脱水し、溶媒を減圧留去し、光学活性な２
−メチルスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン酸
（９．９ｍｇ、収率５２．５％）を得た。この光学活性
２−メチルスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオン
酸は、ジアゾメタンでメチルエステルヘ誘導化した後、
光学分割カラム（キラルセルＯＤ−Ｈ，ダイセル化学工
業社製）を用いて光学純度を測定したところ、（Ｓ）体
で７６．３％ｅｅであった。表２に示す不斉加水分解酵
素を使用して、同様の実験を行い同表に示す結果を得
た。なお、表中、「−−」は、測定していないことを示
す。

【００４４】

【表２】

【００４５】実施例３ 光学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸及びそ
の対掌体のメチルエステルの製造。 ラセミ体の２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸メチ
ルエステル２０．０ｍｇをリパーゼＬ−０５７（リゾプ
スアーヒザス菌由来、バイオカタリスト社製）２０．０
ｍｇを含んだ１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１
０００μｌ中に加えた。密栓をして３０℃の振とう培養
器で２０時間反応させた。反応終了後、濾過して酵素を
除き、未反応の２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
メチルエステルを酢酸エチルで抽出した。有機層に無水
硫酸ナトリウムを加えて脱水し、溶媒を滅圧留去し、光
学活性な２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸メチル
エステル（６．２ｍｇ、回収率３１％）を得た。この光
学活性２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸メチルエ
ステルは、光学分割カラム（キラルセルＯＤ−Ｈ、ダイ
セル化学工業社製）を用いて光学純度を測定したとこ
ろ、（Ｓ）体で９０．５％ｅｅであった。一方、水層は
希硫酸でｐＨ２．０に調整し、酢酸エチルを加え２−ブ
ロモ−３−フェニルプロピオン酸を抽出した。有機層に
無水硫酸ナトリウムを加えて脱水し、溶媒を減圧留去
し、光学活性な２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
（１３．０ｍｇ、収率６９％）を得た。この光学活性２
−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸は、ジアゾメタン
でメチルエステルヘ誘導化した後、光学分割カラム（キ
ラルセルＯＤ−Ｈ，ダイセル化学工業社製）を用いて光
学純度を測定したところ、（Ｒ）体で３８．６％ｅｅで
あった。表３に示す不斉加水分解酵素を使用して、同様
の実験を行い同表に示す結果を得た。なお、表中、「−
−」は、測定していないことを示す。

【００４６】

【表３】

【００４７】

【発明の効果】本発明は、上述の構成よりなるので、高
い光学純度を有する光学活性２−置換−３−フェニルプ
ロピオン酸及びその対掌体のエステルを工業的に効率よ
く生産することができる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）； 【化１】 （式中、Ｒは、直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１７のア
   ルキル基、炭素数２〜１７のアルケニル基又は炭素数６
   〜２５のアラルキル基を表す。Ａは、フッ素を除くハロ
   ゲン、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホ
   ニルオキシ基を表す。）で表される２−置換−３−フェ
   ニルプロピオン酸エステルのエナンチオマー混合物を、
   前記２−置換−３−フェニルプロピオン酸エステルのエ
   ステル結合を不斉加水分解することができる酵素により
   加水分解して、下記一般式（２）； 【化２】 （式中、Ａは、前記と同じ。）で表される（Ｓ）−２−
   置換−３−フェニルプロピオン酸と下記一般式（３）； 【化３】 （式中、Ａは、前記と同じ。）で表される（Ｒ）−２−
   置換−３−フェニルプロピオン酸とからなる生成物、及
   び、下記一般式（４）； 【化４】 （式中、Ｒ及びＡは、前記と同じ。）で表される（Ｒ）
   −２−置換−３−フェニルプロピオン酸エステルと下記
   一般式（５）； 【化５】 （式中、Ｒ及びＡは、前記と同じ。）で表される（Ｓ）
   −２−置換−３−フェニルプロピオン酸エステルとから
   なる未反応物を得る工程（Ｉ）、前記生成物中の前記
   （Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸の含有量
   が前記（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸の
   含有量より多い場合は、前記生成物から前記（Ｓ）−２
   −置換−３−フェニルプロピオン酸を採取するか、又
   は、前記生成物中の前記（Ｒ）−２−置換−３−フェニ
   ルプロピオン酸の含有量が前記（Ｓ）−２−置換−３−
   フェニルプロピオン酸の含有量より多い場合は、前記生
   成物から前記（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロピオ
   ン酸を採取する工程（ＩＩ）、並びに、前記未反応物中
   の前記（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸エ
   ステルの含有量が前記（Ｓ）−２−置換−３−フェニル
   プロピオン酸エステルの含有量より多い場合は、前記未
   反応物から前記（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプロピ
   オン酸エステルを回収するか、又は、前記未反応物中の
   前記（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピオン酸エス
   テルの含有量が前記（Ｒ）−２−置換−３−フェニルプ
   ロピオン酸エステルの含有量より多い場合は、前記未反
   応物から前記（Ｓ）−２−置換−３−フェニルプロピオ
   ン酸エステルを回収する工程（ＩＩＩ）のうち、前記工
   程（Ｉ）、並びに、前記工程（ＩＩ）及び前記工程（Ｉ
   ＩＩ）のいずれか一方又は両方からなることを特徴とす
   る光学活性２−置換−３−フェニルプロピオン酸及びそ
   の対掌体のエステルの製造方法。
2. 【請求項２】 工程（ＩＩ）が、生成物から（Ｓ）−２
   −置換−３−フェニルプロピオン酸を採取する工程であ
   り、工程（ＩＩＩ）が、未反応物から（Ｒ）−２−置換
   −３−フェニルプロピオン酸エステルを回収する工程で
   ある請求項１記載の光学活性２−置換−３−フェニルプ
   ロピオン酸及びその対掌体のエステルの製造方法。
3. 【請求項３】 工程（ＩＩ）が、生成物から（Ｒ）−２
   −置換−３−フェニルプロピオン酸を採取する工程であ
   り、工程（ＩＩＩ）が、未反応物から（Ｓ）−２−置換
   −３−フェニルプロピオン酸エステルを回収する工程で
   ある請求項１記載の光学活性２−置換−３−フェニルプ
   ロピオン酸及びその対掌体のエステルの製造方法。
4. 【請求項４】 ２−置換−３−フェニルプロピオン酸エ
   ステルのエステル結合を不斉加水分解することができる
   酵素が、エステラーゼ又はアシラーゼである請求項１、
   ２又は３記載の光学活性２−置換−３−フェニルプロピ
   オン酸及びその対掌体のエステルの製造方法。
5. 【請求項５】 ２−置換−３−フェニルプロピオン酸エ
   ステルのエステル結合を不斉加水分解することができる
   酵素が、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属、ムコール
   （Ｍｕｃｏｒ）属、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉ
   ｕｍ）属、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属又はバチルス
   （Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属に属する微生物由来のリパーゼ
   である請求項１、２又は３記載の光学活性２−置換−３
   −フェニルプロピオン酸及びその対掌体のエステルの製
   造方法。
6. 【請求項６】 Ａが、臭素、メチルスルホニルオキシ
   基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基である請求項１、
   ２、３、４又は５記載の光学活性２−置換−３−フェニ
   ルプロピオン酸及びその対掌体のエステルの製造方法。
7. 【請求項７】 Ｒが、メチル基である請求項１、２、
   ３、４、５又は６記載の光学活性２−置換−３−フェニ
   ルプロピオン酸及びその対掌体のエステルの製造方法。