JPH01287013A - 化粧品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は哺乳類の皮膚に局所的に適用するための化粧品
もしくは薬品組成物に関する。該組成物は、特にヒト頭
皮における路上成長を促進可能な毛成長促進剤を含有す
る。

背　　曙 毛　　球 毛球は緻密で細長い構造で、真皮中に存在し、毛包の底
部の大半を形成する。該球は、以下の３種類の主な細胞
群より成る。すなわち、（ｉ）真皮乳頭として公知の毛
細管系を含有するＳ維芽細胞の緻密群と、 （肖）増殖し、分化して成熟毛幹を生じる成分である周
囲上皮組織と、 （ｉｉｉ）結合組織鞘中の該球の外側周囲に認められる
線維芽細胞群の３つである。

該真皮乳頭が毛成長には不可欠であり ［０１ｉｖｅｒ　ＲＦ（１９７０）Ｊ　Ｅｎｂｒｙｏｌ
　Ｅｘｔ＋　Ｈｏｒｐｈｏｌ　２３゜２１９−２３６］
、したがって体毛を生じる隣接上皮細胞の増殖にとって
も不可欠であることは十分認識されている。

毛成長周期 大半の哺乳類では、毛は絶えず成長しているわけではな
く、成長期と休止期とを交互に引き起こす活性周期を示
す。該毛成長周期は３つの主要段階すなわち、 （ｉ）発育相として公知の成長期。この期間、該毛包は
該毛球細胞とともに真皮に深く侵入し、急速に分裂し、
分化して毛を形成する。

（１１）退行相として公知の中間期。この時期には先ず
有糸分裂が停止し、該毛包が真皮から抜けて上方に退行
し、毛成長が停止する。

（ｉｉｉ）体止相として公知の休止期。ここでは該退行
毛包は小さな二次胚芽を含有し、密に詰まった真皮乳頭
細胞法をそのＴ１に伴う。

という３期に分けられる。

胚芽中に上皮細胞が急速に増殖し、真皮乳頭が伸張し、
基底膜成分が綿密に仕上げられることで新発育相が開始
する。次いで該毛周期を、男性型禿頭症の開始の結果と
同様、該毛包の大半が該休止期に費やす時間が多くなり
、生じた毛が細く、短く、はとんど見えなくなるまで何
度も繰り返す。

これは終毛−軟毛形質転換として公知である。

従来の技術 禿頭症治療 おそらくミノキシジルを除いたヘアトニック類の局所的
適用による体毛成長の促進もしくは維持に対しては科学
文献中で多数の主張がなされているけれども、局所投与
であれ、経口投与であれ、あるいは全身投与であれ何れ
にしても、有効であること、もしくは不都合な臨床的副
作用はほとんんと認められないと立証され、処方箋なし
には販売しない薬品として、特許品として、あるいは化
粧品として商業的開発を保証され゛たものはこれまで全
くない。禿頭の、あるいは禿げが進行中のヒトの頭の毛
成長に関して部分的成功が認められたおそらく唯一の手
段は禿げ領域への植毛である。

しかしながら、これは痛みを伴う手術で、且つ常に成功
するとは限らない。さらに、被験者が植毛を施されたこ
とが時たま合う人にはすぐに露見するし、またこの手術
後毛が再成長して自発に発毛したものと同じように見え
るまでには何カ月もあるいは何年もかかることさえある
。

文献に報告された多数の上古成長研究の中には、ＰＣＴ
国際出願番号ｗ　ｏ　８５１０４５７７号に記載の通り
のＢａｚｚａｎｏの研究も含まれている。この出願には
、哺乳類の皮膚における毛成長速度の増大、該毛成長周
期の発育相の延長、種々の形状の脱毛の治療に有用な組
成物が記載されている。問題の組成物にはカルバミン酸
ピリミジンが包含される。

アブジョン　カンパニー社選定のＣｈｉｄｓｅｙに対す
る米国特許第４，１３９，６１９号にも、遊離塩または
酸付加塩としてのミノキシジルか、もしくはある種の特
異的関連イミノピリミジンを包含する局所性組成物が産
毛を終毛に転換し、終毛の成長速度を増大するのに有用
であると報告されている。

ＢａＺＺａｎＯとＣｈｉｄＳｅＶが別々に、少数の息者
の毛成長または再成長を明らかに刺激すると報告してい
るにもかかわらず、特にミノキシジルの局所的適用後に
、全身性副作用が発症し得るという何らかの懸念が存在
する。したがって、ミノキシジルの経口投与の副作用は
非常に重症で、その例として体液停留、頻拍、呼吸困難
、女性化乳房、疲労、吐気、心臓毒性が挙げられること
は医学文献で全般に認識されている。

毛の成長と発生を刺激し、脱毛と白髪を防止するために
屠殺動物から採取した該乳頭とともに毛球細胞を外用も
しくは内用的に投与すること、Ｄ　Ｅ　−Ａ　−３４３
ｔ　２６６（８ｉｒｚｅｒ）　ＧＣ提唱される。その細
胞を動物の皮から採取して、注射によりあるいは錠剤ま
たはドロップとして内容的に、そしてシャンプー、クリ
ーム、石けんとして外用的に適用し得る。

Ｈｅ５ｓｅｎｃ＋ｅｒ　Ａ、Ｇ、はＢｒ１ｔｉｓｋ　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆＤｅｒｌａｔｏｌｏｇｙ（１９８４
）、１１０，６８５−６８９において、ヒト毛皮から採
取した真皮乳頭の単離について報告している。Ｈ１３Ｓ
Ｓｅｎ（ｌｅｒは、栄養培地中の該乳頭外植片からの一
次細胞培養を確定した。

Ｂａｚｚａｎｏの該カルバミン酸ピリミジンもしくはＵ
ｐｊｏｈｎ社のミノキシジルの使用について主張された
利点に加えて、文献にはその他多数の上古成長に関する
研究が認められる。特に、ｔｈｅＰｒｏｃｅｅｄｉｎｑ
ｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒ
ｉｎｅｎｔａｌａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ、１０８，５９Ｊ１ニおけるＭｅｙｅｒ等（
１９６１）の研究は取り立てていう価値がある。Ｍｅｙ
ｅｒと彼の共同研究者等は、毛を剃り取ったウサギの皮
膚に酸性ムコ多糖類を繰り返し注射し、毛成長刺激に伴
う毛成長周期の開始を観察し、数例では通常よりも濃い
ものであると報告した。ヘパランｔｌＩＭは特に活性を
有し、またデルマタン＠酸とコンドロイチン−〇−硫酸
もこの点については活性であったが、しかし少程度であ
った。

ＦｒａｊｄｅｎｒａｊｃｈもＥＰＯ−Ａ−００３５９１
９において、毛の喪失を防止し成長を助長するために、
体毛組成物中にコンドロイチン硫酸を含有すると報告し
た。

また５ｈａｎｓｈｏ　ＳｅｉｇａｋｕはＪ　Ａ　−５９
／１８６９１１　Ｔ−、コンドロイチン硫酸のようなム
コ多糖類含有シャンプーを報告している。

主に日本人によるその他の参考文献もあるが、これらで
は、ヒトの皮膚への局所的適用に関して、特にヘアトニ
ックとしての調剤にコンドロイチン硫酸を用いることが
主張されている。

発明の背隋 該毛包基部にある該真皮乳頭について報告された役割と
、該毛包を取り巻く結合組織の密接関連細胞は、毛包の
周期的行動を左右する重要なものであるといわれている
。このことは例えば直接的には０ｌｉｖｅｒ　ＲＦ（１
９７０）（Ｊ、Ｅｎ＋ｂｒｙｏｌ　Ｅｘｐ、　Ｈｏｒｐ
ｈｏｌ、。

２３．２１９−２３６）により明示されていて、該上用
期中の真皮乳頭の変化はこれらの観察と一致覆る。

発育相終了時に、該真皮乳頭の結合相ＰＲ基質から、フ
ィブロネクチンの突然の喪失 ［ＣｏｕｃｈＩａｎ　Ｊ　ＲとＧｉｂｓｏｎ　１４　Ｔ
（１９８５）Ｄｅｗ　Ｂｉｏｌ、。

１０８、２９０−２９８］と異染性（グリコサミノグリ
カン）染色［＋ｏｎｔａｇｎａ−等、　　（１９５２）
Ｑ　Ｊ　Ｈｉｃｒｏｓｃ　Ｓｃｉ、。

鮫、２４１−２４５］が認められている。

逆に、新基質の伸張と仕上がりは発育相の開始と関連し
ている。体毛成長の刺激に際しての基質成分の直接的役
割は、ＨｌｌｉＶｅｒ等（１９６１）　　［上ｆｉａ］
の研究によって示唆された。

それゆえ、ゲルコサミノグリカン分解が退行相の重要な
初期変化の１つであることは明らかであり、また無傷グ
リコサミノグリカンの存在と毛成長との連関に関しては
すでに証拠があるので、グリコサミノグリカン分解防止
により発育相の早期開始ならびに（または）延長が引き
起こされる可能性がある、とわれわれは示唆している。

これは効果的に毛喪失を防止し禿げを逆行させる。

切開により、あるいはＢｉｒｚｙｅｒが主張した［上記
］動物皮の酵素処理により相当量の真皮乳頭細胞を獲得
するのが困難であることは経験上明らかである。さらに
、動物から採取した該真皮乳頭細胞はヒト被験者の毛成
長促進に有効であるとは限らないし、また理想的には、
この目的のためにはヒト真皮乳頭細胞を用いるべきであ
ることは明らかである。よって、あるいは宿主（例えば
ウシ）由来の細胞はいかなる他の種（例えばヒト）とも
免疫学的に異なっているので、したがって注入した場合
、該真皮乳頭細胞は新宿主の免疫系に拒否され、破壊さ
れることは意外ではない。

それゆえ、動物細胞を用いて他の哺乳類における毛成長
促進を望む場合は、理想的にはそれに対応する哺乳類種
由来の真皮乳頭細胞を用いる必要がある。

じトは大昔から禿げのあるいは禿げが進行中のヒト被験
者の毛成長または再成長を促進する方法と手段を捜して
きたが、しかし毛成長促進に関して全体的に安全で、実
行可能且つ満足のいく処置は見出せなかった、という事
実を考えた場合、哺乳類真皮乳頭細胞からの毛成長因子
生成のための手段が今発見されたということはかえって
意外である。

実質的に、栄養培地中で皮膚および培養由来のそれぞれ
の真皮乳頭細胞から毛包を申離し、多数に増殖した細胞
をわれわれは得ることができた。

培養ヒト真皮乳頭細胞から培養上澄を採取し、濃縮後、
多量の特異成長因子を単離し、同定した。

これらの同定成長因子を禿頭皮または禿進行中頭皮に十
分量で局所的に適用した場合、毛成長または再成長の促
進、維持もしくは増大が認められた。

発明の開示 それゆえ、本発明は哺乳類の皮膚または毛に局所的に適
用するのに適した組成物を提示するが、これには以下の
ものが包含される。

すなわち、 （ａ）以下の（ｉ）−（ｖ） （ｉ）形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦ−α）（ｉｉ
）形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、（ｉｉｉ）
インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、 （ｉｖ）　１つ又はそれ以上の上記成長因子の断片及び
、 （ｖ）上記成長因子または上記成長因子の断片の混合物
から選択される成長因子及び （ｂ）化粧品として容認できる該成長因子またはその断
片用の試形薬剤とから成り、成長因子拳は、ラット体毛
成長試験に従って、３力月未満の間だけ該組成物を局所
的に用いた場合、上記成長因子を除いた対照組成物を用
いた場合より少なくとも１０％以上ラットの体毛成長を
増加するに十分なものである。

成長因子 本発明による該組成物は、 （ｉ）転換成長因子−α（ＴＧＦ−α）と、（ｉｉ）転
換成長因子−β（ＴＧＦ−β）と、（ｉｉｉ　）インシ
ュリン様成長因子−１＜ＩＧＦ−とから選択される成長
因子とその混合物を、上記成長因子を除いた対照組成物
を用いた場合より少なくもと１０％以上、ラットの体毛
成長を増大するに十分な吊で包含する。

形質転換成長因子−αは、「ヒト形質転換成長因子−α
：前駆体構造とＥ、ｃｏｌｉにおける発現」という標題
のＤｅｒｙｎｃｋ等の論文（Ｃｅｌｌ　３８２８７−２
９７、１９８４年８月）の実験材料である。この論文に
は、ＴＧＦ−αは多数のヒト腫瘍から分泌され、非転換
細胞株の可逆的形質転換を誘発し得ると記されている。

その成熟形のＴＧＦ−αは５０個のアミノ酸残基より成
るタンパク貿で、そのアミノ酸配列は上記論文の２８９
頁の図４に示されている。

ＴＧＦ−αタンパク質はまた、正常胚発生中のいくつか
の組成物に、また表皮中に認められている。

ＴＧＦ−αはこれまで真皮乳頭から単離されたことがな
いか、あるいは毛成長の誘発、維持または増大に際して
のその役割が報告されていない。

ＴＧＦ−αは市販されており、古銭的ペプチド合成を用
いて、あるいは組換えＤＮＡ法により調製され得る。

形質換成長因子βは［ヒト形質転換成長因子Ｂ相補ＤＮ
Ａ配列と正常および形質転換細胞における発現」という
標題のＤｅｒｙｎｃｋ等の論文（Ｎａｔｕｒｅ３１６７
０１−７０５．１９８５年８月）の実験材料である。

この論文には、ＴＧＦ−βが腫瘍および正常細胞と、腎
臓、胎盤、血小板を含む組織から単離されたと記しであ
る。その成熟形状のＴＧＦ−βは１１２個のアミノ酸残
基より成るタンパク賀で、そのアミノ酸配列はこの論文
の７０２頁の図１に示されている。

ＴＧＦ−βはこれまで咳真皮乳頭から単離されたことが
ないか、あるいは毛成長の誘発、維持または増大に際し
てのその役割が報告されていない。

ＴＧＦ−βは市販されており、通常、ヒトまたはブタ血
小板から精製される。

インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）はｒｃＤＮ
Ａコード化ヒトインシュリン様成長因子Ｉ前駆体の配列
」という標題のＪａｎｓｅｎ等（Ｎａｔｕｒｅ、３０６
６０９−６１１．１９８３年１２月）による論文実験材
料である。この論文には、ＩＧＦ−１が肝臓から単離さ
れたと記されている。その成熟形状のＩＧＦ−１は７０
個のアミノ酸残基より成るタンパク賀で、そのアミノ酸
配列はこの論文の６１０頁の図２に示されている。

ＩＧＦ−１が真皮乳頭により作られると報告されている
が、毛成長の誘発、維持または増大に際してのその役割
は報告されていない。ＩＧＦ−１は市販されており、古
典的ペプチド合成により製造され、ヒト血清から精製さ
れ、あるいは粗替えＤＮＡ法により製造され得る。

適当な賦形剤とともに局所的使用用の組成物に組込まれ
る成長因子の吊は大幅に変化し得るが、しかし全般に、
０．０００２−１０１１ｇ／厩の量が適している。各成
長因子の好ましい濃度は、 ＴＧＦ−αに関しては：　０．０００５−３０μｇ／ｍ
ｌのＴＧＦｄ、好ましくは５５−３００ｎ蛇、ＴＧＦ−
βに関しては：　０．０００２−２０ｐｇ／　ｄ、好ま
しくは、０．２−２００　ｎＱ／ｒｌｄ！ＩＧＦ−１に
関しては：　０．０００２−７０μｇ／ｍｌのＴＧＦｄ
、好ましくは２−７００　ｎａ／ｍｌである。

３つの成長因子のうちいずれか１つ、あるいはどれか２
つの組合わせ、もしくは実際には３つの成長因子のすべ
てを、本発明による組成物に用いるごとができる。

賦形剤 本発明による該組成物はまた、固体、半固体もしくは液
体の化粧品的ならびに（または）生理学的に容認可能な
賦形剤を包含し、該毛成長因子物質は適当な希釈度で皮
膚に移相可能となる。該賦形剤の性質は該組成物の局所
投与のために選択される方法に依ることになる。その賦
形剤はそれ自体無傷であり得るし、あるいはそれ自体の
生理学的または薬剤学的利点を有するこもとできる。

この目的のための賦形剤の選択には、該組成物の要求製
品形状により広範な可能性がある。適合する賦形剤は下
女に記述の通りに分類される。

賦形剤は該毛成長因子に対して希釈剤、分散剤、または
溶剤として作用し得る物質でしたがって、適当なＳ度で
毛および（または）頭皮に該因子を適用し、均一に分布
し得るよう保証する。その賦形剤は該毛成長因子が皮膚
に浸透し、毛包の直接周囲に達するよう助けるものであ
るのが好ましい。

本発明による組成物は賦形剤とし′て水分を含有しても
よく、また（または）水以外の少なくとも１つの化粧品
的に容認可能な賦形剤を含有してもよい。

本発明による組成物中に使用し得る水以外の賦形剤とし
ては、皮膚軟化剤、溶剤、湿潤剤、濃化剤、粉末のよう
な固体または液体が挙げられる。

単独で、あるいは１つ以上の賦形剤の混合物として使用
し得るこれら各形状の賦形剤の例は以下の通りである； ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、
モノステアリン酸グリセル、プロパン−１，２−ジオー
ル、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアル
コール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸
、バルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、
オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリ
ン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−
オール、イソセチルアルコール、エイコサニルアルコー
ル、ベヘニルアルコール、バルミチン酸セチル、ジメチ
ルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリス
チン酸イソプロピル、バルミチン酸イソプロピル、ステ
アリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリチレ
ングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴ
マ油、ココヤシ油、ピーナツ油、とマシ油、アセチル化
ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル
、イソステアリン酸、バルミチン酸、リノール酸イソプ
ロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デ
シル、ミリスチン酸ミリスチルなどのような皮膚軟化剤
。

トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン
、ジクロロテトラフルオロエタン、モノクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロトリフルオロエタン、プロパン、
ブタン、イソブタン、ジメチル１−チル、二酸化炭素、
亜酸化窒素などのような酸化剤。

エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパツール、
アセトン、ヒマシ油、エチレングリコール、モノエチル
エーテル、ジエチレングリコールモツプチルエーテル、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ンなどのような溶剤。

グリセリン、ソルビトール、ナトリウム２−ピロリドン
−５−カルボキシレート、可溶性コラーゲン、フタル酸
ジブチル、ゲラチンなどのような湿潤剤。

胡粉、タルク、酸性白土、カオリン、デンプン、ガム、
コロイド状二酸化シリコン、アクリル酸ナトリウム、テ
トラアルキルおよび（または）トリアルキルアリルアン
モニウム緑粘土、化学的に改変したアルミナケイ酸マク
ネシウム、有機的に改変したモントモリロナイト粘土、
アルミナケイ酸水化物、薫蒸砂土、カルボキシビニルポ
リマー、ナトリウムカルボジメチルセルロース アリン酸エチレングリコールなどのような粉末。

活性増強剤 本発明による該組成物はまた、好ましくは該毛成長因子
の活性増強手段を包含し、特に局所的適用後皮膚への該
因子の浸透を増強し、その結果体毛成長が促進される。

本発明による該組成物中の上記賦形剤は、好ましくは、
種々の方法で機能して該毛成長因子の利点を増強し得る
広範な分子から選択される活性増強剤として機能するか
、あるいはそれを包含する。

特殊な種類の活性増強剤としては他の毛成長刺部剤、タ
ンパク質安定剤および浸透増強剤、陽イオンポリマーな
どが上げられるが、これらが存在すると、角質層を通し
て該毛包直接周囲への該体毛成長因子の受は渡しが一層
改善される。

いくつかの活性増強剤は該毛成長因子の賦形剤としても
機能し得る。

該毛成長因子の活性増強手段はまた、後で説明する予定
のイオン導入装置の形をとってもよい。

上記成長因子の活性増強に関するこの手段ならびに他の
手段を、さらに詳しくここに開示する。

（ａ）その他の成長刺激剤 終毛成長速度を刺激しまたは増大する能力をそれ自体有
している他の物質の例としては、例えば、塩化ベンザル
コニウム、 塩化ベンゼトニウム、 フェノール、 エストラジオール、 ＦＡ′ｆＩｉジフェンヒドラミン、 リンゴ酸りロルフＩニラミン、 クロロフィリン誘導体、 コレステロール、 サリチル酸、 シスチン、 トウガラシチンキ、 ニコチン酸ベンジル、 瀬−メントール、 ペパーミント油、 パントテン酸カルシウム、 パンテノール、 ヒマシ脂、 ヒノキチオール、 プレドニソロン、 レゾルシノールと、 レチノイド、または薬学的に容認可能なエステル、エー
テル、もしくはその塩などが挙げられる。

さらに別の、終毛成長速度増大゛能力をそれ自体が有し
ている物質を以下に列挙する。

（ｉ）Ｃｈｏａｙ　Ｓ、Ａ、がＥＰ−Ａ−００６４０１
２で報告したα−１，４エステル化二謔類で、以下のＭ
ｋ　造（１）で示される。

（式中、Ｚはアジドのような窒素官能基もしくは−ＮＨ
ＢＩ！４造を有する基（ここでＢは−Ｈまたはアセチル
のような官能基かあるいは有機、または無鵬の陽イオン
を伴う塩としての硫酸塩を表わす）を示しており、 Ｍは−ＨまたはＳＯＭ（ここでＭｌは有機または金属陽
イオン、特にアルカリ金属の陽イオンを表わす）か、も
しくはアセチル基を示し、Ｒは、特にメチルであるＣ１
−Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を示し、 Ａ　ハｖｉ＊　タハ−Ｇｏｏ　Ｒ１（＜−コｒＲ１ハＨ
またはＣ−Ｃ４アルキル基、特にメチル基を示す）のよ
うな官能基゛か、もしくは金属、特にアルカリ金属を示
している。） （ｉｉ）　　以下の構造■を有するウロン酸残基と、構
造Ｃ１）を有するヘキグサミン残基 （式中、Ｒ′はＣ３−Ｃ１ｏアルキルまたはＣＯＯＲ″ −ＣＨ（ＣＨ２）。ＣＨ３、 ＲｎはＨ，Ｃ１−０４アルキル、 −ＣＯ（ＣＨ２）、ＣＨ３、−３ｏ３Ｍ’Ｒｍは−Ｈ１
−ＣＯ（ＣＨ２）、ＣＨ３、または−ＳＯ３Ｍ′、 Ｍ′は−Ｈもしくは金属または有機陽イオン、ｎは０ま
たは１−７の整数、 ｍはＯか１または２の整数で、 Ｒ／Ｉと呼ばれる基は同一であることもあるし異なるこ
ともあり、各ピラノース環構造からのあるＲ”基ハａ−
１，３、ａ−１，４、β−１，３ｔたはβ−１，４のグ
リコシド結合で結合されている。また−〇〇〇Ｒ′、−
ＣＨ２０Ｒ“およびＯＲ”基はピラノース環に対して何
れかの立体的配置にある。）より成る少なくとも１単位
のエステル化二糖類ヲ含有スル、ＩＪ　ｎｉ　１ｅｖｅ
ｒがＥＰ−Ａ−Ｑ　２１１６１０に報告した通りのエス
テル化オリゴ糖類。

（ｉｉｉ　）　Ｕｌｌｊｏｈｎ　Ｃｏ社がＧＢ　　１１
６７７３５に報告の通りのミノキシジルおよびその誘導
体。

（ｉｖ）　ＬｌｎｉｌｅｖｅｒがＥ　Ｐ−０２４２９６
７に報告のミノキシジルグルクロニド。

＜　Ｖ　）　ｔｌ１３ｊｏｈｎ　Ｃｏ社が１４０８６１
０４２３１　ＧＣ報告のキノキシジルＴａ１ＩＩ！塩。

（ｖｉ）　　１．１０−フェナントロリンのようなプロ
テオグリカナーゼ直接阻害剤。

（ｖｉ）構造■を有するアルドノラクトンおよびエステ
ル化アルドノラクトンのようなグリコサミノグリカナー
ゼ阻害剤。

００’ （式中、Ａ　とＡ　は−Ｈ，−ＣＨ、−Ｃ＝０Ｄ または−Ｃ＝Ｏ１ ＢはＯＤ　”もしくは、１また番よ６位置へのラクトン
連結、あるいは−ＮＨＣＯＣＨ３で、ここで、Ｄは−Ｈ
またはＣ２−Ｃ８アルキル、 Ｄ′は２−５位置で別のＣ原子を通じて結合しラクトン
を形成する分子の残余、 Ｄ　／＋は−Ｈ１あるいはＣ２（すなわちアセチル）−
０４アシルでこの分子の主鎖に対して何れかの立体配置
にあり、 好ましい例としては、 Ｌ−ガラクトノ−１，４−ラクトン、 Ｌ−アラビノ−１，５−ラクトン、 Ｄ−フコノー　１，５−ラクトン、 Ｄ−グルカノ−１，４−ラクトン、 Ｄ−グルクロノ−６，３−ラクトン、 ガラフタル酸うクトン、 ２−アセトアミド−２−デオキシグルコノラクトン、 ２−７セトアミドー２−デオキシガラクトノラクトン Ｄ−グリカロー　１．４　：　６．３−ジラクトン、Ｌ
−イタロー１．４−ラクトン、 ２．３．５−　トリー　Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカＯ−
１，４−ラクトン、 ２．５−ジー０−アセチル−Ｄ−グルカロ−１，４：６
．３−ジラクトンが挙げられる。） （ｖｉｉ　）構造■を有する単！Ｉ！ｉ類ならびにニス
エル化単糖類のようなグリコサミノグリカナーゼ阻害剤
。

＼ −Ｃ−ＯＧ ０Ｈ２Ｇ′ 〈式中Ａは−ＯＲまたは−Ｎ）−１ｃＯｃ）−１３、Ｇ
は−Ｈ，−８ｏ３Ｍ”　、Ｃ２（ｔなわチアセチル）−
０４アシル、 Ｇ′は−Ｈまたは−ＯＲ。

Ｍ　ｒ＋は−Ｈまたは金属陽イオン（ここで、上記官能
基は上記分子の主鎖に対して何れかに立体配置をとり、 好ましい例として以下のものが挙げられる：Ｎ−アセチ
ルグルコサミン、 Ｎ−アセチルガラクトサミン、 Ｄ−ガラクトサミン、 Ｄ−グルコサミン−３−硫酸塩、 Ｎ−アセチルマンノサミン。

（ｉｘ）以下の一般式■で示されるヘキスロン酸とその
エステルのようなゲルコサミノグリカン鎖細胞摂取阻害
剤。

（式中Ｇは−Ｈ，ＳＯＭ“、Ｃ２（すなわちアセチル）
−Ｃ４アシル、 Ｄは−ＨまたはＣ２−Ｃ８アルキル、 Ｍ　ＩＩは−Ｈまたは金属陽イオンで、上記官能基は上
記分子主鎖に関していずれの立体配置をとってもよい。

） （ｘ）構造（８）で示されるラクタムから選択されるグ
リコシダーゼ活性の化学的阻害剤。

Ｔ （式中Ａ　とＡ　は−Ｈ，−ＣＨ３、−Ｃ＝Ｏ。

ＮＨ −ＣＨ２０Ｔまたは−Ｇ＝Ｏで、Ａ　とＡ６は同一であ
っても異なってもよく、少なくとも一方がラクタム環に
−ＮＨ基を有する（ここでＱは一〇−〇 −ＯＴ’　、−ＮＨＴ’　、もしくはＡ１−八〇へのラ
クタム連結で、 上記Ｑ基は同一でも異なってもよく、少なくとも１個が
ラクタム連結に関与し、 王は同一でも異なってもよく、−Ｈ。

ＣｐＨ２，＋１または金属イオンから選択され、Ｔ′は
−Ｈまたは−ＣＯＣｐＨ２ｐ＋１で、Ｐは１−２２の整
数であり、 Ｑ基のいずれかが−ＯＴ’　または−ＮＨＴ’である場
合は、その基は環平面に関していずれの立体化学的配置
をとってもよく、好ましい例として以下のものが挙げら
れる。

Ｄ−グルカロ−１，５−ラクタム、 し−ガラクトノ−１，４−ラクタム、 Ｌ−アラビノ−１，５−ラクタム、 Ｄ−フコノー　１，５−ラクタム、 Ｄ−グＪレカロ−１，４−ラクタム、 Ｄ−グルクロノ−６，３−ラクタム、 １．２．５−　トリー〇−アセチルーＤ−グリクロノ−
６，３−ラクタム、 ２−アセトアミド−２−デオキシグルコノラクタム、 Ｄ−グルカロ−１，４：　６，３−ジラクタム、Ｌ−イ
ダロ−１３４−ラクタム、 ２．３．５−　トリー〇−アセチル−Ｄ−グルカノ−１
，４−ラクタム、 ２．５−ジー０−アセチＪレーＤ−グルカロ−１，４：
６．３−ジラクタム、 Ｄ−グルカロ−１，５−ラクタムエチルエステル（ｘｉ
）構造■で示されるジアシルグリセロールかテ ら選択されるプロＩインｌキナーゼＧＨ素の化学活性剤
。

Ｈ−Ｃ−ＯＸ（９） ＋２−Ｃ−ＯＸ （式中Ｘは同じであっても異なってもよく、以下の基で
表わされ： −Ｃ−［（ＣＨ２）　８゜ （９ａ） （ＣＨ＝ＣＨ）　　］　ＣＨ３ くここでＸは０または１−２８の整数で、ｙはＯまたは
１−５の整数である））。

上記Ｒ基はグリセロール分子の炭素骨格に関していずれ
の立体化学的配置をとってもよく、その二重結合はシス
またはトランスの構造のいずれかである。

好ましい例を以下に挙げる： １．２−ジブタノイルーｒａｃ−グリセＯ−ル、１．２
−ジヘキサノイルーｓｎ−グリセロール、１．２−ジオ
クタノイル−ｒａｃ−グリセロール、１．２−ジオクタ
ノイル−５ｎ−グリセロール、１．２−ジデカノイル−
ｒａｃ−グリセＯ−ル、１−オレオイル−２−アセチル
−ｒａｃ−グリセロール、 １−オレオイル−２−アセチル−５ｎ−グリセロール、 １−ステアロイル−２−アラキトノイル−ｓｎ〜グリセ
ロール、 １．２−ジステアロイル−ｒａｃ−グリセロール、１．
２−ジペンタデカノイル−５ｎ−グリセＯ−Ｊし、１．
２−ジペンタデカノイル−ｒａｃ−グリセロール、 １．２−ジパルミトイル−ｒａｃ〜グリセロール、１．
２−ジパルミトイル−５ｎ−グリセロール、１．２−ジ
セプタデカノイルーｒａｃ−グリセロール、 １．２−ジオレオイル−５ｎ−グリセロール、１．２−
ジオレオイル−ｒａｃ−グリセロール、１．２−ジアラ
キドノイルーｓｎ−グリセロール、１．２−ジエイコサ
ノイルーｓｎ−グリセロール、１．２−シトエイコサノ
イル−ｒａＣ−グリセロール、 １．２−ジオクタエイコサノイル−５ｎ−グリセロール
。

（ｂ）タンパ質安定剤 初期に述べた通り、咳毛成長因子は１つ以上のタンパク
賞を包含しているので、したがって、本発明による該組
成物中にタンパク質安定剤を含有することにより、毛成
長促進に際してのその利点が維持され、または促進され
得る。この効果の１例として、該毛成長因子を少なくと
も一部変性させ得る自然のプロテアーゼを皮膚は含有し
ているということに留意すべきである。したがって、タ
ンパク賀分解酵素阻害剤や二次タンパク質のような、該
毛成長因子と、自然の皮膚タンパク貿分解酵素とが張り
合う事態に対してタンパク買安定剤が存在すれば、該成
長因子が毛球の直接周囲に達するまでその因子は保護さ
れ得る。

よって、タンパク質安定剤の例を以下に列挙する： グリセロール、 エチレンジアミン四酢酸、 システィン、 α２マクログロブリン、 血清、 その他のタンパク賀分解酵素阻害剤。

（ｃ）浸透増強剤 初期に述べた通り、浸透増強剤が存在すれば、角質層を
通って真皮乳頭に付近の毛包の直接周囲におけるその作
用部位への受は渡しが改善されて、該毛成長因子の利点
が増強される。

したがって、その浸透増強剤は多様な方法で傭能し得る
。例えば、皮膚表面の該毛成長因子の分布を改善し得る
し、局所的に用いた場合は該組成物から皮膚への配分を
増加し、作用部位までの通過を助成し得る。毛成長因子
の利点を増強する他の機序も関与してもよい。

よって、浸透増強剤にはある種の非電解質が含まれるが
、その例を以下に挙げる： ２−メチルプロパンー２−オール、 プロパン−２−オール、 エチル−２−ヒドロキシプロパノエート、ヘキサン−２
，５−ジオール、 ＰＯＥ（２）エチルエステル、 ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテルペンタン−２，
４−ジオール、 アセトン、 ＰＯＥ（２）メチルニーチル、 ２−ヒドロキシプロピオン酸、 プロパン−１−オール、 １．４ジオキサン、 テトラヒドロフラン、 ブタン−１，４−ジオール。

本発明による組成物中に含有され、角質層を通しての受
は渡しを一請改善するその他の浸透増強剤としである種
のエステルが挙げられるが、その例を以下に示す： ペラルゴン酸プロピレングリコール、 ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、オクチ
ルアルコール、 オレイルアルコールのＰＯＥエステル、オレイルアルコ
ール、 ラウリルアルコール、 アジピン酸ジオクチル、 アジピン酸シカプリル、 アジピン酸ジイソプロピル、 セバシン酸ジイソプロピル、 セバシン酸ジブチル、 セバシン酸ジエチル、 セバシン酸ジメチル、 セバシン酸ジオクチル、 セバシン酸ジベンジル、 セバシン酸ジブチル、 アゼライン酸ジオクチル、 アゼライン酸ジブチル、 アゼライン酸ジメチル、 コハク酸ジブチル、 フタル酸ジブチル、 フタル放ジデシル、 ミリスチン酸エチル、 ミリスチン酸ブチル、 パルミチン酸イソプロピル、 ラウリン酸エチル、 オレイン酸デシル、 ペラルゴンＭ２−エチルーヘキシル、 イソステアリン酸イソプロピル、 ラウリン酸ブチル、 安息香酸ベンジル、 安息香酸ブチル、 ラウリン酸ヘキシル、 カプリン酸エチル、 カプリル酸エチル、 カプロン酸エチル、 ステアリン酸ブチル、 サリチル酸ベンジル、 サリチル酸エチル。

さらに、浸透増強剤としては以下の栴造（１０）で示さ
れるピログルタミン酸のエステルが挙げられる。

（式中ＺはＣ１−Ｃ３ｏアルキルまたは２′ −ＣＨＣ００Ｚ”ｔ−１Ｚ’　トＺ″Ｇ；＆同一１’も
異なってもよく、各々、Ｈまたは（１１）の基で表わさ
れる。

［（ＣＨ）　　　（ＣＨ２０Ｈ）ｖ。

３　１Ｊ’ （ＣＨ）　　、（ＣＨ３ＣＨ２）、。

Ｗ （ＣＨ＝ＣＨ）　２］　　　　　（１１）ここでＵはゼ
ロまたは１、 ■はゼロまたは１か２の整数、 Ｗはゼロまたは１−２１の整数、 Ｓはゼロまたは１−４の整数、 ｙはゼロまたは１か２の整数、 Ｚはゼロまたは１−２２の整数で、 ｕ＋ｖ＋ｗ十ｘ＋ｙ＋ｚは１−２２の整数であり、 亜基（ＣＨ＝ＣＨ）が存在する場合は上記基中の炭素原
子総数は１０−２２であることを示している。） 構造（１０）のＲがＣ−Ｃ３ｏアルキルであるピ０グル
タミン酸の適当なエステルの例を以下に挙げる： ピログルタミン酸メチルエステル、 ピログルタミン酸エチルエステル、 ピログルタミン酸ｎ−プロピルエステル、ピログルタミ
ン酸ｎ−ブチルエステル、ピログルタミン酸ｎ−へブチ
ルエステル、ピログルタミン酸ｎ−オクチルエステル、
ピログルタミン酸ｎ−ノニルエステル、ピログルタミン
酸ｎ−デシルエステル、ピログルタミン酸ｎ−ウンデシ
ルエステル、ピログルタミン酸ｎ−ドデシルエステル、
ピログルタミン酸ｎ−１−リゾシスエステル、ピログル
タミンｌｎ−テトラデシルエステル、ピログルタミン１
ｌｎ−ヘキサデシルエステル、ピログルタミン１ｌｎ−
オクタデシルエステル、ピログルタミン酸ｎ−エイコシ
ルエステル、ピログルタミン酸イソプロピルエステル、
ピログルタミン酸２−メチルヘキシルエステル、 ピログルタミン酸２−エチルヘキシルエステル、 ピログルタミン酸３，７−シメチルオクチルエステル、 ピログルタミン酸２−へキシルデシルエステル、 ピログルタミン酸２−オクチルドデシルエステル、 ピログルタミン酸２，４．２−トリメチル−１−ペンタ
ンエステル、 ピログルタミン酸メチルオクチルエステル。

木酢のエステルで特に好ましいのは、構造式（１０）の
ＺがＣ−Ｃ１４アルキル（直鎖または分枝）で、特にＣ
−Ｃ６（直鎖または分枝）が好ましい。

ピログルタミン酸の好ましいエステルの例としでは、さ
らに、構造式（１０）のＺが ２′ −ＣＨＣＯＯＺ　″ で、Ｚ′および（または）Ｚ“が上記（１１）の構造を
有し、直鎖または分枝鎖で、以下に挙げたアルキル基の
ように１−２２個の炭素原子を有する飽和または不飽和
脂肪族基を含有するエ ステル、 エチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 ｎ−バレリル、 イソバレリル、 ｎ−カプロイル、 ｎ−ペプチル、 ｎ−カブリリル、 ｎ−カプリル、 ラウリル、 ミリスチル、 バルミチル、 ステアリル、 アラキシルなどの基であり、Ｃ１ｏ−Ｃ２゜アルケニル
基としては、 リルイル、 リルニル、 ｒ−リルニル、 アラキトニル、 コロンビニルなどがある。

さらに１−２２個の炭素原子を有するヒドロキシアルキ
ル基が上記（１１）に含まれるが、その例を以下に挙げ
る： ヒドロキシメチル、 ２−ヒドロキシエチル、 ２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、 ３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、 ２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、 ３−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、 ４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、 ５−ヒドロキシ−ｎ−バレリル、 ６−ヒドＯキシ−ｎ−カプロイル、 ２．３−ジヒドロキシ−〇−プロピル、２．３−ジヒド
ロキシ−ｎ−ブチル、 １２−ヒドロキシステアリル。

上記リストがすべてでないことはいうまでもなく、上記
一般式（１１）で表わされるアルキルまたは置換アルキ
ル基の例は他にも多数ある。

さらに、浸透増強剤としての使用に特に適しているピロ
グルタミン酸のエステルの特殊な例を以下に挙げる： ２−［ピログルタモイルオキシ１−プロピオン酸、 メチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−アセテ
ート、 エチル−２−［ピロゲルタモ゛イルオキシ］−ｎ−プロ
ピオネート、 エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−ブチレ
ート、 エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−イソブチレ
ート、 エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−バレレ
ート、 エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−カプロ
エイト、 エチル−２−［ピログルタモイルオキシコーｎ−へブチ
レート、 エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−カプリ
レート、 エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−ベラル
ゴネート、 エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−３−ヒドロ
キシブチレート、 イソプロピル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
プロピオネート、 イソプロピル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
カブリレート、 ｎ−プロピル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
プロピオネート、 ｎ−プロピル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
カブリレート、 ステアリル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ロープ
ロピオネート、 １２−ヒドロキシステアリル−２−［ピログルタモイル
オキシ］　−ｎ−プロピオネート、ステアリル−２−［
ピログルタモイルオキシ］−ローステアレート、 バルミチルー２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−プ
ロピオネート、 リルイル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−プロ
ピオネート、 リルイル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ローカブ
リレート、 ラウリル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−カブ
リレート、 ステアリル−２−［ピログルタモイルオキシ１−ｎ−カ
ブリレート、 グリセリルモノ（２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ
−プロピオネート）、 グリセリルモノ（２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ
−カブリレート）、 グリセリルジ（２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
プロピオネート）。

ピログルタミン酸のエステルの特殊例についての上記−
覧表がすべてではないことはいうまでもなく、これらの
エステルの一般式で表わされる例は他にも多数ある。

さらに、浸透増強剤の例として挙げられるのは、ジメチ
ルスルホキシド、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、 ２−ピロリドン、 １−メチル−２−ピロリドン、 ５−メチル−２−ピロリドン、 １．５−ジメチル−２−ピロリドン、 １−エチル−２−ピロリドン、 ホスフィン酸化物、 糖エステル、 テトラヒドロフルラルアルコール、 尿素、 ジエチル−ｍ−４−ルアミド、 １−ドデシルアザシロへブタン−２−オンなどである。

ｆａ）湿潤剤 さらに浸透増強剤として湿潤剤が挙げられるが、この語
は表面活性剤を意味し、水に添加すると、水−空気界面
での水の表面張力が低減され、別の物質中に容易に浸透
させたり、その表面に拡げるよう作用する［簡約化学辞
典、英国版　１９７１．９３７頁］。

［表面活性剤」という語は、水または水溶液頁］。

「表面張力」は、表面下の分子の引力による、液体の内
方力を意味する。

この力はある液体と別の液体とでは変化し、たとえば、
水の表面張力はアルコールの場合に比して高い［簡約化
学辞典、英国版１９７１．８４１頁］。

本発明による該組成物中の上記湿潤剤の機能により、該
成長因子は皮膚表面または上表面に容易に分散すること
ができるし、また皮膚に浸透し、毛球ならびに関連真皮
乳頭領域に浸透しやすくなる。

この目的のための湿潤剤の選択には技術的に公知の広範
な可能性が考えられる。

湿潤剤の特に好ましい例としては、以下の表面活性剤が
挙げられる。

（ｉ）例えばラウリン酸ナトリウムヤオレイン酸トリエ
タノールアミンといった脂肪酸の金属塩またはアルカツ
ルアミン塩のような陰イオン表面活性剤と、 例えばトリエタノールアミンドデシルベンゼンスルホン
酸塩のようなアルキルベンゼンスルホンと、 アルキル硫Ｈ塩、例えばラウリル硫酸すトリウムと、 アルキルエーテル！［塩、例えばラウリルエーテル硫酸
ナトリウム［２−８ＥＯ］と、スルホコハクＭｍ、例え
ばジオクチルスルホコハク酸ナトリウムと、 モノグリセリド＠酸塩、例えばグリセリルモノステアレ
ートモノ硫酸ナトリウムと、イセチオンＭＦａ、例えば
イセチオン酸ナトリウムと、 メチルタウリン酸塩、例えばイゲポンＴと、 アシルサルコシン酸塩、例えばミリスチルサルコシン酸
ナトリウムと、 アシル　ペプチド、例えばＭ　ａｙｐｏｎｓ　とＬａ１
ｅｐｏｎｓ　：ラクチル酸アシルと、ポリアルコキシル
化エーテルグリコールＭｌ、例えばトリデセスー　７−
カルボン酸と、リン酸塩、例えばジラウリルリン酸ナト
リウム。

（ｉｉ）アミン塩のような陽イオン表面活性剤、例えば
、塩酸サバミンと、 四級アンモニウム塩、例えばクアテルニウム５、クアテ
ルニウム３１、クアテルニウム１８（ｉｉｉ　）イミダ
シル化合物のように両性表面活性剤、例えばミラノール
と、 コカミノブロビオン酸ナトリウムならびにアスパラギン
誘導体のようなＮ−アルキルアミノ酸と、 ベタイン、例えばコカミドプロビレベタイン。

（ｉｖ）脂肪酸アルカノルアミドのような非イオン表面
活性剤、例えば、油性エタノールアミドと、ポリアルコ
ールのエステル、例えばスパンと、ポリグリセロールエ
ステル、例えばＣ１２−Ｃ１８脂肪酸と１個または数個
のＯＨ基でエステル化されたものと、 ポリアルコキシレート化［１体、例えばステアリン酸ポ
リオキシ：ポリオキシエチレンと、エーテル、例えばポ
リオキシエテラウリルエーテルと、 エーテルエステル、例えばＴＷｅｅｎと、アミン酸化物
、例えばココヤシおよびドデシルジメチルアミン酸化物
。

本発明による該組成物中の湿潤剤として、２個以上の上
記表面活性剤の混合物を用いてもよい。

（ｅ）陽イオンポリマー ある種の陽イオンポリマーも活性増強剤として機能する
。本目的に関して特に好ましい陽イオンポリマーを以下
に挙げる： 塩化ヒドロキシブロビルトリモニウム Ｇｕａｒ　。

クアテルニウム１９、 クアテルニウム２３、 クアテルニウム４０、 クアテルニウム５７、 ポリ（塩化ジプロピルジアリルアンモニウム）、 ポリ（塩化メチル−β−プロパニオジアリルアンモニウ
ム）、 ポリ（塩化ジアリルピペリジニウム）、ポリ（塩化ビニ
ルピリジニウム）、 ４級化ポリ（ビニルアルコール）、 ４級化ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）と
、 その混合物。

該組成物中の賦形剤量は、存在する場合は水も含めて、
好ましくは、少なくとも一部の被選択毛成長因子を毛成
長を有効に増強するに十分である量で皮膚に運ぶに十分
である必要がある。特に該組成物中に他の成分がほとん
どあるいは全く存在しない場合、該賦形剤の量がその組
成物の均衡を構成し得る。したがって該賦形剤は該組成
物重量の１−９９．９９９９％、好ましくは５０−９９
．５％、そして理想的には９０−９９％を構成してもよ
い。

該賦形剤が活性増強剤である場合、本発明に従って使用
した場合に認められる上記量は、普通、該組成物の重さ
の０．１−５０％、好ましくは０．５−２５％、好まし
くは０．５−１０％となる。

（ｆ）イオン導入法 局所的適用後の該体毛成長因子の活性を増強するさらな
る手段は、イオン導入法の使用である。

このための好ましいイオン導入ＩＩは、ここに明記の該
成長因子含有溶液を浸み込ませた不織物シートまたはス
ポンジのような吸収性素材のパッドを包含し、例えば金
属シートの形状の電極を有する該パッドを通して、皮膚
の表皮層へのおよび表皮層を通じての該成長因子の受渡
しを増強するために、電流を流してもよい。

香料 本発明による該組成物はまた、該組成物が消費者に受は
入れられ且つ心地良く使用できるに十分な量で香料を随
意に包含してもよい。通常、その香料は該組成物の重量
の０．０１−１０％になるようにする。

該組成物の保存 本発明による該組成物は好ましくは製造後ならびに販売
、使用前に長期間貯蔵され得るといった方法で保存され
る。理想的には該組成物は無期限の貯蔵期間を有する。

したがって該毛成長因子は、好ましい該組成物の特徴で
ある中性に近いＰＨ値で、細菌やかびならびにその他の
微生物性作用による侵襲を受は易いと思われるのは明白
である。したがって、該組成物の貯蔵期間は、該組成物
を保存するための手段を講じなければ、該成長因子の生
分解のために受は入れ難いほど短くなり得る。

保存のためには、該組成物を哺乳類の皮膚または毛に局
所的に適用するＪ′ｌ、前に該組成物の微生物性損傷お
よび（または）該成長因子の生分解を引き起こし得る生
活力旺盛の微生物汚染を該組成物が蒙らない、あるいは
実質的には蒙らぬようすべきであるのが好ましい。しか
しながら、本発明がここに明記の組成物に関するのはい
うまでもなく、保存しても該組成物使用前に微生物の実
質的増殖が起きなかったとすれば、その場合は該組成物
が胞子のような生育し得るがしかし休眠中の微生物を含
有していた可能性もある。

該組成物の保存に用いてもよい方法の例を以下に挙げる
： ＜ｉ）滅菌 本発明による該組成物は、実質的にすべての生育可能微
生物汚染物を除去または殺害するために滅菌法により保
存可能である。これは、例えば致死量のガンマ線を用い
た放射線照射により、加熱滅菌により、あるいは製薬工
業で十分に確立済みの方法を用いた限外濾過法によって
行い得る。

（肖）極度ＰＨ値 本発明のよる該組成物は、微生物性汚染物が有意に増殖
するには低過ぎる（例えばＰｌ−１＜　２　）または高
過ぎる（例えばＰＨ＞　１２）　　ＰＨ値に調節して、
そのどちらかで保存可能である。該組成物のＰＨは、し
たがって、ＰＨ調節剤としてアルカルまたは酸を添加す
ることにより所望の高値または低値に調節可能である。

（ｉｉｉ）化学防腐剤 本発明による該組成物は、細菌やカビまたはその他の微
生物の成長を阻害しあるいは殺害するよう作用する化学
防腐剤をその中に″含有することによっても保存可能で
ある。

化学防腐剤の例としては、エタノール、安息香酸、安息
香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プ
ロピオン酸ナトリウム、ならびにＰ−ヒドロキシ安息香
酸のメチル、エチル、プロピル、ブチルエステルが挙げ
られる。本発明による該組成物に組み込まれる化学防腐
剤のφは、−般的には０．０５−５重量％、好ましくは
０．１−２重量％となるようにされ、選択されたその吊
は微生物の増殖を十分に阻止できる吊である。

（１■）水分活性抑制剤 本発明による該組成物は、グリセロール、プロピレング
リコール、ソルビトール、糖および塩のような水分活性
抑制剤、例えばアルカリ金属のハロゲン化物、硫酸塩な
らびにカルボン酸塩の封入によっても保存可能である。

水分活性抑制剤を用いる場合は、本発明による該組成物
中に十分量組み込んで、水分活性（ｗ）を１−　Ｐｔｓ
　Ｏ，９、好ましくはＰｔｓ　Ｏ，８５に、最も好まし
くはＰｔｓ　Ｏ，８に低減する必要がある。この最低値
は、酵母菌、カビ類が増殖しない値である。

その他の成分 本発明による該組成物は、上記以外の成分を、予期され
る製品の形状により、含有してもよい。

その例としては、防腐剤、酸化防止剤、乳化剤、着色料
、洗浄剤、ならびにステロイド系（例えばコルチコステ
ロイド）および非ステロイド系（例えばイブプロフェン
およびその誘導体）化合物が挙げられる。

本発明による該化合物では、広範な化粧品的または薬品
的活性成分、特に体毛成長促進以外で皮膚に適用した場
合に何らかの有益にな効力を示す成分を賦形剤として用
いてもよい。

方　　法 本光明は毛および（または）頭皮への局所使用に適した
組成物の製造に関する方法を提示するものでもあり、１
つ以上の上記成長因子と化粧品として容認可能な賦形剤
とより成る組成物を調整する段階を包含する。

製品形状 本発明による該組成物は、ロールボール式アプリケータ
のようなアプリケータ、もしくは推進体を含有し得るエ
アロゾールのようなスプレー装置、あるいは液体産物を
調剤するためにポンプを取り付けた容器とともに使用す
るために、液体として、例えばローション、シャンプー
、コンディショナー、またはミルクとして処方可能であ
る。

該組成物を加圧エアロゾール容器に入れる場合は、その
容器内に不活性頭部空間を作るに際しての該推進体は、
該組成物の保存に役立つものと思われる。

本発明の該組成物は、適当なアプリケータ、または単な
るチューブ、瓶、あるいはフタ付き壺とともに、もしく
はティシュワイプのような液体飽和Ｓ維として使用する
ために、固体または半固体、例えばスティック、クリー
ムあるいはゲルであってもよい。

したがって、本光明はここに明記の組成物を含有する密
閉容器をも提示する。

毛成長を誘発、維持、増大するための組成物の使用 本発明はまた、上記に明記の該成長因子の使用に関して
も提示する。

本発明による該組成物は、主としてヒト被験者の頭皮に
局所適用し、特に頭部がすでに禿げているもしくは禿げ
かかっている場合は毛髪成長を増大ぜんとするものであ
る。該組成物はまた、禿げ開始を減じるあるいは防止す
るために予防的に毛髪および頭皮に適用してもよい。

該組成物の畢ならびに毛および（または）頭皮への適用
頻度は、個人的要求によって大幅に変わり得るが、しか
し、−例として、約２カ月の期間に亘り０．０２−５ｍ
ｇの該毛成長因子を含有する該組成物を１日１〜５ｇ局
所使用すると、はとんどの場合、毛成長改善が生じる、
ということが示唆されている。

ラットモデルを用いた場合の体毛成長因子の効能鑑定 ラット体毛成長試験 動物モデルとして雄アルピノＷｉｓｔａｒラットを用い
て、体毛成長に及ぼす化合物の効力を鑑定した。

一腹からはできるだけ少なくラットを選択したが、それ
らのラットは試験開始時には生後約４２日月であった。

舐め合わぬよう個々に各ラットを飼育した。

各比較に際しては、各群１０匹のラットを使用し、体毛
成長を以下の通りに鑑定した： 各うット上背部の正常皮膚の小区画（４ｃｍ　Ｘ　４ｃ
ｚｒ　）を始めに刈り取り、毛成長刺激組成１１１！ｌ
（または対照組成物）０．３威を１日２回、土曜日と日
曜日は１回、各刈取り域に局所適用した。該組成物中の
試験化合物ｉｌ１度は０．２７ｆｆｇ／ｄであった。

該区画領域から週に２回体毛を刈り取り、３力月の標準
期間中の各時点で収集、計吊し、累積体毛＋１ｆｆｌを
算出した。これらのデータから、試験化合物としての毛
成長刺激剤の実験中の体毛成長量および継続期間に及ぼ
す効力を見積ることができた。対照と比較した場合の陽
性反応、すなわち３力月処理後の少なくとも１０重量％
の体毛増大は、該試験化合物の体毛喪失を防止し、また
（または）ヒト被験者では禿を逆行させる能力を示して
いる。

したがって、ここに明記の該成長因子を、個別に、ある
いはラット体毛成長試験による試験化合物として併用し
て鑑定した場合、３力月処置後少なくとも１０重量％の
体毛増加が得られることになる。通常、この３力月明間
終了前に最小１０申吊％という値が得られると思われる
。

有糸分裂誘発検定を用いた場合の毛成長因子の族１員ユ 該毛成長因子の生物活性を鑑定するために使用可能ない
くつかの生物学的検定がある。好ましい検定は有糸分裂
誘発検定であるが、これは試験細胞株＜ＮＩＨ−３Ｔ３
）におけるＤＮＡ合成を刺激する該毛成長因子の能力を
鑑定する。

本検定に従って、試験細胞は２４〜４８時間、低血清培
地中（ＤＭＥＭ＋Ｌ−グルタミン＋　０．２−０．５％
胎仔ウシ血清）で静止状態にされ、ＤＮＡへのＨ３チミ
ジン取込みを増大させる該毛成長因子の能力を２４時間
検出した。

上記の通りの好ましい吊で、独立にあるいは併用して、
該毛成長因子を添加すると、標準２４時間期間終了まで
に、毛成長因子を添加しないバックグランド水準より少
なくとも１０％以上のＤＮＡへのＨ３チミジン取込み増
大を刺激する。

初期上記の通り、培養真皮乳頭細胞から採取した培養上
澄中で固定し、そこからＩＮ離した該毛成長因子はまた
、独立して、あるいは併用で、該試験細胞株の細胞増殖
を刺激し青る。

対照と比較した場合、陽性反応、すなわちＤＮＡへのＨ
３チミジン取込みの少なくとも１０％の増加は、該試験
物質が毛喪失を防止し、ヒト被験者では禿げを逆行させ
る能力を示している。

実施例 以下の実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例１ 本実施例は、毛髪成長を促進するために頭皮に局所使用
するのに適した本発明によるローションの説明である。

該ローションは以下の通り処方される；％Ｗ／Ｖ 毛成長因子：ＴＧＦ−α　　　　０．０００５防　　腐
　　剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　２香　　
料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ、　ｓ
。

水　　　　　　　　　　　（全量を１００にする）実施
例２ 本実施例は毛または頭皮への使用に適したヘアトニック
を説明する。

本ヘアトニックは以下の処方を有する：％Ｗ／Ｖ 毛成長因子：ＴＧＦ−β　　　　０．０００００２エタ
ノール　　　　　　　　　５ 香　　料　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ、ｓ
。

水　　　　　　　　　　　全量を１００とする実施例３ 本実施例も頭皮への局所使用に適したローションを説明
する。

該ローションは以下の処方を示す： ％Ｗ／Ｖ 毛成長因子：　Ｉ　Ｇ　Ｆ　−１０，０００００７プロ
パンー２−オル　　　　　　１ エタノール　　　　　　　　　４ 香　　料　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ、ｓ
。

水　　　　　　　　　　　全量を１００にする実施例４ 本実施例は体毛または頭皮への使用に適したヘアトニッ
クの説明である。

該ヘアトニックは以下の通り処方する：％Ｗ／Ｖ 毛成長因子：　−ｒ　Ｇ　Ｆ−α　　　０．０００００
５１　Ｇ　Ｆ　−１０，０００００７ エタノール　　　　　　　　　５ 香　料　　　　　　　　　　　Ｑ、Ｓ・水　　　　　　
　　　　　　全量で１００とする実施例５ 禿または禿が進行中の男性または女性禿頭の治療に局所
的に用いることができるローションを以下の処方は示し
ている。

％Ｗ／Ｖ ヒドロキシエチルセルロース　０．４ 無水エタノール　　　　　　　５ ブタン−１，３−ジオール　　　３８．４パラメチル安
患香酸塩　　　　０．２ 毛成長因子：　Ｔ　Ｇ　Ｆ　−ａ　　　　Ｏ，００００
０５ＴＧＦ−β　　　　　０．０００００１１　Ｇ　Ｆ
　−１０，０００００５ 香　　料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１水
　　　　　　　　　　　全量を１００にする実施例６ 以下の処方はまた、禿または禿進行中の男性ならびに女
性禿頭の治療に局所的に使用可能なローションを示して
いる。

％Ｗ／Ｖ ヒドロキシエチルセルロース　０．４ 無水エタノール　　　　　　　　５ ブタン−１，３−ジオール　　　３８．４バラメチル安
患香酸塩　　　　０．２ 毛成長因子：　Ｔ　Ｇ　Ｆ　−ＣＩ　　　　０．０００
００５ＴＧＦ−β　　　　０．０００００１ １　Ｇ　Ｆ　−１０，０００００５ ミノキシジル　　　　　　　　　０．１香　　料　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１水　　　　　　　
　　　　全量を１００とする代雇人弁理士　船　　山　
　　　武

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. （１）哺乳類の皮膚または毛への局所的適用に適した組
   成物であつて、 （ａ） （ｉ）形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦ−α）、（ｉ
   ｉ）形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、（ｉｉｉ
   ）インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、（ｉｖ
   ）１つ以上の上記成長因子よりの断片及び、（ｖ）上記
   成長因子またはその断片の混合物から選択する成長因子
   と、 （ｂ）上記成長因子またはその断片用の、化粧品として
   容認可能な賦形剤から成り、ラット体毛成長試験により
   、上記成長因子の総量が、３カ月未満の期間中該組成物
   を局所的に用いた場合、上記成長因子を除いた対照組成
   物を用いた場合に得られるものより少なくとも１０％以
   上にラット体毛の成長を増加するに十分な量である前記
   組成物。
2. （２）成長因子が０．０００２−１０ｍｇ／ｍｌとなる
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。
3. （３）０．０００５−３０μｇ／ｍｌのＴＧＦ−αを包
   含する特許請求の範囲第１項または第２項記載の組成物
   。
4. （４）５−３００ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−αを包含する特
   許請求の範囲第３項記載の組成物。
5. （５）０．０００２−２０μｇ／ｍｌのＴＧＦ−βを包
   含する特許請求の範囲第１項または第２項記載の組成物
   。
6. （６）０．２−２００ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−βを包含す
   る特許請求の範囲第５項記載の組成物。
7. （７）０．０００２−７０μｇ／ｍｌのＩＧＦ−１を包
   含する特許請求の範囲第１項または第２項記載の組成物
   。
8. （８）２−７００ｎｇ／ｍｌのＩＧＦ−１を包含する特
   許請求の範囲第７項記載の組成物。
9. （９）皮膚への局所的適用後に成長因子の活性を増強す
   る手段を付加的に包含する特許請求の範囲第１項ないし
   第８項のいずれかに記載の組成物。
10. （１０）成長因子の活性を増強するための手段が別の毛
    成長刺激剤である特許請求の範囲第９項記載の組成物。
11. （１１）毛成長刺激剤を、 （ｉ）構造（１）で示されるα−１，４エステル化二糖
    類、 （ｉｉ）構造（２）で示されるウロン酸残基と構造（４
    ）で示されるヘキソサミン残基より成 る少なくとも１単位のエステル化二糖類 を含有するエステル化オリゴ糖類、 （ｉｉｉ）ミノキシジルおよびその誘導体、（ｉｖ）ミ
    ノキシジルグルクロニド、 （ｖ）硫酸ミノキシジル、 （ｖｉ）プロテオグリカナーゼ直接阻害剤、（ｖｉｉ）
    グリコサミノグリカナーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）グリコ
    サミノグリカン鎖細胞摂取阻害剤、（ｉｘ）グリコシダ
    ーゼ阻害剤、 （ｘ）プロテインキナーゼＣの化学的活性剤及び、 （ｘｉ）それらの混合物から選択する特許請求の範囲第
    １０項記載の組成物。
12. （１２）毛成長刺激剤がミノキシジルである特許請求の
    範囲第１１項記載の組成物。
13. （１３）グリコサミノグリカナーゼ阻害剤が構造（５）
    で示されるアルドノラクトンである特許請求の範囲第１
    １項記載の組成物。
14. （１４）グリコサミノグリカナーゼ阻害剤が構造（６）
    で示される単糖類である特許請求の範囲第１１項記載の
    組成物。
15. （１５）グリコシダーゼ阻害剤が構造（８）で示される
    ラクタムである特許請求の範囲第１１項記載の組成物。
16. （１６）プロテインキナーゼＣの化学活性剤が構造（９
    ）で示されるジアシルグリセロールである特許請求の範
    囲第１１項記載の組成物。
17. （１７）成長因子の該活性増強手段がタンパク質安定剤
    である特許請求の範囲第９項記載の組成物。
18. （１８）タンパク質安定剤を、 グリセロール、 エチレンジアミン四酢酸、 システイン、 α＿２マクログロブリン、 血清、 ならびにそれらの混合物から選択する特許請求の範囲第
    １７項記載の組成物。
19. （１９）成長因子の該活性増強手段が浸透増強剤である
    特許請求の範囲第９項記載の組成物。
20. （２０）浸透増強剤を、 １−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、セバシン
    酸ジブチル、 ２−ヒドロキシオクタン酸、 構造（１０）で示されるピログルタミン酸のエステル、 ならびにそれらの混合物から選択する特許請求の範囲第
    １９項記載の組成物。
21. （２１）浸透増強剤を表面活性剤から選択する特許請求
    の範囲第１９項記載の組成物。
22. （２２）成長因子の該活性増強手段が陽イオンポリマー
    である特許請求の範囲第９項記載の組成物。
23. （２３）成長因子の該活性増強手段がイオン導入装置で
    ある特許請求の範囲第９項記載の組成物。
24. （２４）この試験のために選択した該動物モデルである
    ラットの皮膚に局所的に適用した場合、体毛成長反応を
    誘発可能である、すなわち、該体毛成長因子を除いた対
    照組成物を用いた場合に得られるものの少なくとも１０
    ％以上の体毛成長増加が少なくとも１４日後に認められ
    る特許請求の範囲第１項記載の組成物。
25. （２５）特許請求の範囲第１項の該組成物の有効量を軟
    毛領域内の頭皮に適用する段階より成り、軟毛を終毛と
    して成長するよう転換する方法。
26. （２６）特許請求の範囲第１項の該組成物の有効量を終
    毛域内の頭皮に適用する段階より成り、終毛成長速度を
    増大する方法。