JPH0460567B2

JPH0460567B2 -

Info

Publication number: JPH0460567B2
Application number: JP1071627A
Authority: JP
Inventors: Richaado Guriin Maatein
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 1988-03-23
Filing date: 1989-03-23
Publication date: 1992-09-28
Also published as: EP0335554A3; EP0335554B1; ES2034615T3; DE68901992T2; CA1325598C; ATE77937T1; JPH01287013A; GR3005864T3; US5037643A; DE68901992D1; GB8806893D0; EP0335554A2

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は哺乳類の皮膚に局所的に適用するため
の化粧品もしくは薬品組成物に関する。該組成物
は、特にヒト頭皮における終毛成長を促進可能な
毛成長促進剤を含有する。背景毛球毛球は緻密で細長い構造で、真皮中に存在し、
毛包の底部の大半を形成する。該球は、以下の３
種類の主な細胞群より成る。すなわち、（）真皮乳頭として公知の毛細管系を含有す
る線維芽細胞の緻密群と、（）増殖し、分化して成熟毛幹を生じる成分
である周囲上皮組織と、（）結合組織鞘中の該球の外側周囲に認めら
れる線維芽細胞群の３つである。該真皮乳頭が毛成長には不可欠であり［Oliver ＲＦ（1970）Ｊ Embryol Exp
Morphol 23，219，236］、したがつて体毛を生
じる隣接上皮細胞の増殖にとつても不可欠である
ことは十分認識されている。毛成長周期大半の哺乳類では、毛は絶えず成長しているわ
けではなく、成長期と休止期とを交互に引き起こ
す活性周期を示す。該毛成長周期は３つの主要段
階すなわち、（）発育相として公知の成長期。この期間、
該毛包は該毛球細胞とともに真皮に深く侵入
し、急速に分裂し、分化して毛を形成する。（）退行相として公知の中間期。この時期に
は先ず有系分裂が停止し、該毛包が真皮から抜
けて上方に退行し、毛成長が停止する。（）休止相として公知の休止期。ここでは該
退行毛包は小さな二次胚芽を含有し、密に詰ま
つた真皮乳頭細胞球をその下層に伴う。という３期に分けられる。胚芽中に上皮細胞が急速に増殖し、真皮乳頭が
伸張し、基底膜成分が綿密に仕上げられることで
新発育相が開始する。次いで該毛周期を、男性型
禿頭症の開始の結果と同様、該毛包の大半が該休
止期に費やす時間が多くなり、生じた毛が細く、
短く、ほとんど見えなくなるまで何度も繰り返
す。これは終毛−軟毛形質転換として公知であ
る。従来の技術禿頭症治療おそらくミノキシジルを除いたヘアトニツク類
の局所的適用による体毛成長の促進もしくは維持
に対しては科学的文献中で多数の主張がなされて
いるけれども、局所投与であれ、経口投与であ
れ、あるいは全身投与であれ何れにしても、有効
であること、もしくは不都合な臨床的副作用はほ
とんんど認められないと立証され、処方箋なしに
は販売しない薬品として、特許品として、あるい
は化粧品として商業的開発を保証されたものはこ
れまで全くない。禿頭の、あるいは禿げが進行中
のヒトの頭の毛成長に関して部分的成功が認めら
れたおそらく唯一の手段は禿げ領域への植毛であ
る。しかしながら、これは痛みを伴う手術で、且
つ常に成功するとは限らない。さらに、被験者が
植毛を施されたことが時たま合う人にはすぐに露
見するし、またこの手術後毛が再成長して自発に
発毛したものと同じように見えるまでには何カ月
もあるいは何年もかかることさえある。文献に報告された多数の毛再成長研究の中に
は、PCT国際出願番号wo85／04577号に記載の
通りのBazzanoの研究も含まれている。この出願
には、哺乳類の皮膚における毛成長速度の増大、
該毛成長周期の発育相の延長、種々の形状の脱毛
の治療に有用な組成物が記載されている。問題の
組成物にはカルバミン酸ピリミジンが包含され
る。アプジヨンカンパニー社選定のChidseyに対
する米国特許第4139619号にも、遊離塩または酸
付加塩としてのミノキシジルか、もしくはある種
の特異的関連イミノピリミジンを包含する局所性
組成物が産毛を終毛に転換し、終毛の成長速度を
増大するのに有用であると報告されている。 BazzanoとChidseyが別々に、少数の患者の毛
成長または再成長を明らかに刺激すると報告して
いるにもかかわらず、特にミノキシジルの局所的
適用後に、全身性副作用が発症し得るという何ら
かの懸念が存在する。したがつて、ミノキシジル
の経口投与の副作用は非常に重症で、その例とし
て液体停留、頻拍、呼吸困難、女性化乳房、疲
労、吐気、心臓毒性が挙げられることは医学文献
で全般に認識されている。毛の成長と発生を刺激し、脱毛と白髪を防止す
るために屠殺動物から採取した該乳頭とともに毛
球細胞を外用もしくは内用的に投与すること、
DE−Ａ−3431266（Birzer）に提唱される。その
細胞を動物の皮から採取して、注射によりあるい
は錠剤またはドロツプとして内容的に、そしてシ
ヤンプー、クリーム、石けんとして外用的に適用
し得る。 Messenger A.G.はBritisk Journal of
Dermatology（1984）、110，685−689において、
ヒト毛皮から採取した真皮乳頭の単離について報
告している。Messengerは、栄養培地中の該乳頭
外植片からの一次細胞培養を確定した。 Bazzanoの該カルバミン酸ピリミジンもしくは
Upjohn社のミノキシジルの使用について主張さ
れた利点に加えて、文献にはその他多数の毛再成
長に関する研究が認められる。特に、the
Proceedings of the society of Experimental
and Biological Medicine，108，59−61におけ
るMeyer等（1961）の研究は取り立てていう価値
がある。Meyerと彼の共同研究者等は、毛を剃り
取つたウサギの皮膚に酸性ムコ多糖類を繰り返し
注射し、毛成長刺激に伴う毛成長周期の開始を観
察し、数例では通常よりも濃いものであると報告
した。ヘパラン硫酸は特に活性を有し、またデル
マタン硫酸とコンドロイチン−６−硫酸もこの点
については活性があつたが、しかし少程度であつ
た。 FrajdenrajchもEPO−Ａ−Ｏ 035919におい
て、毛の喪失を防止し成長を助長するために、体
毛組成物中にコンドロイチン硫酸を含有すると報
告した。またShanasho SeigakuはJA−59／186911で、
コンドロイチン硫酸のようなムコ多糖類含有シヤ
ンプーを報告している。主に日本人によるその他の参考文献もあるが、
これらでは、ヒトの皮膚への局所的適用に関し
て、特にヘアトニツクとしての調剤にコンドロイ
チン硫酸を用いることが主張されている。発明の背景該毛包基部にある該真皮乳頭について報告され
た役割と、該毛包を取り巻く結合組織の密接関連
細胞は、毛包の周期的行動を左右する重要なもの
であるといわれている。このことは例えば直接的
にはOliver ＲＦ（1970）（J.Embryol Exp.
Morphol.，23，219，236）により明示されてい
て、該毛周期中の真皮乳頭の変化はこれらの観察
と一致する。発育相終了時に、該真皮乳頭の結合
組織基質から、フイブロネクチンの突然の喪失［Couchman ＪＲとGibson ＷＴ
（1985）Dev Biol.，108，290−298］と異染性
（グリコサミノグリカン）染色［Montagna Ｗ
等，（1952）ＱＪ Microsc Sci.，93，241−
245］が認められている。逆に、新基質の伸張と仕上がりは発育相の開始
と関連している。体毛成長の刺激に際しての基質
成分の直接的役割は、Meyer等（1961）［上記］
の研究によつて示唆された。それゆえ、グルコサミノグリカン分解が退行相
の重要な初期変化の１つであることは明らかであ
り、また無傷グリコサミノグリカンの存在と毛成
長との関連に関してはすでに証拠があるので、グ
リコサミノグリカン分解防止により発育相の早期
開始ならびに（または）延長が引き起こされる可
能性がある、とわれわれは示唆している。これは
効果的に毛喪失を防止し禿げを逆行させる。切開により、あるいはBirzyerが主張した［上
記］動物皮の酵素処理により相当量の真皮乳頭細
胞を獲得するのが困難であることは経験上明らか
である。さらに、動物から採取した該真皮乳頭細
胞はヒト被験者の毛成長促進に有効であるとは限
らないし、また理想的には、この目的のためには
ヒト真皮乳頭細胞を用いるへきであることは明ら
かである。よつて、あるいは宿主（例えばウシ）
由来の細胞はいかなる他の種（例えばヒト）とも
免疫学的に異なつているので、したがつて注入し
た場合、該真皮乳頭細胞は新宿主の免疫系に拒否
され、破壊されることは意外ではない。それゆえ、動物細胞を用いて他の哺乳類におけ
る毛成長促進を望む場合は、理想的にはそれに対
応する哺乳類種由来の真皮乳頭細胞を用いる必要
がある。ヒトは大昔からｋ禿げあるいは禿げが進行中の
ヒト被験者の毛成長または再成長を促進する方法
と手段を捜してきたが、しかし毛成長促進に関し
て全体的に安全で、実行可能且つ満足のいく処置
は見出せなかつた、という事実を考えた場合、哺
乳類真皮乳頭細胞からの毛成長因子生成のための
手段が今発見されたということはかえつて意外で
ある。実質的に、栄養培地中で皮膚および培養由来の
それぞれの真皮乳頭細胞から毛包を単離し、多数
に増殖した細胞をわれわれは得ることができた。
培養ヒト真皮乳頭細胞から培養上澄を採取し、濃
縮後、多量の特異成長因子を単離し、同定した。
これらの同定成長因子を禿頭皮または禿進行中頭
皮に十分量で局所的に適用した培養、毛成長また
は再成長の促進、維持もしくは増大が認められ
た。発明の開示それゆえ、本発明は哺乳類の皮膚または毛に局
所的に適用するのに適した組成物を提示するが、
これには以下のものが包含される。すなわち、 (a) 以下の（）−（）、（）形質転換成長因子アルフア（TGF−
α）（）形質転換成長因子ベータ（TGF−
β）、（）インシユリン様成長因子−１（IGF−
１）、（）１つ又はそれ以上の上記成長因子の断
片及び、（）上記成長因子または上記成長因子の断
片の混合物から選択される成長因子及び (b) 化粧品として容認できる該成長因子またはそ
の断片用の賦形薬剤とから成り、成長因子量
は、ラツト体毛成長試験に従つて、３カ月未満
の間だけ該組成物を局所的に用いた場合、上記
成長因子を除いた対照組成物を用いた場合より
少なくとも10％以上ラツトの体毛成長を増加す
るに十分なものである。成長因子本発明による該組成物は、（）転換成長因子−α（TGF−α）と、（）転換成長因子−β（TGF−β）と、（）インシユリン様成長因子−１（IGF−１）とから選択される成長因子とその混合物を、上記
成長因子を除いた対照組成物を用いた場合より少
なくとも10％以上、ラツトの体毛成長を増大する
に十分な量で包含する。形質転換成長因子−αは、「ヒト形質転換成長
因子−α：前駆体構造とE.coliにおける発現」と
いう標題のDerynck等の論文（Cell 38287−
297，1984年８月）の実験材料である。この論文
には、TGF−αは多数のヒト腫瘍から分泌され、
非転換細胞株の可逆的形質転換を誘発し得ると記
されている。その成熟形のTGF−αは50個のア
ミノ酸残基より成るタンパク質で、そのアミノ酸
配列は上記論文の289頁の図４に示されている。
TGF−αタンパク質はまた、正常胚発生中のい
くつかの組成物に、また表皮中に認められてい
る。 TGF−αはこれまで真皮乳頭から単離された
ことがないか、あるいは毛成長の誘発、維持また
は増大に際してその役割が報告されていない。
TGF−αは市販されており、古典的ペプチド合
成を用いて、あるいは組換えDNA法により調製
され得る。形質換成長因子βは「ヒト形質転換成長因子β
相補DNA配列と正常および形質転換細胞におけ
る発現」という標題のDerynck等の論文
（Nature 316701−705，1985年８月）の実験材
料である。この論文には、TGF−βが腫瘍およ
び正常細胞と、腎臓、胎盤、血小板を含む組織か
ら単離されたと記してある。その成熟形状の
TGF−βは112個のアミノ酸残基より成るタンパ
ク質で、そのアミノ酸配列はこの論文の702頁の
図１に示されている。 TGF−βはこれまで該真皮乳頭から単離され
たことがないか、あるいは毛成長の誘発、維持ま
たは増大に際してのその役割が報告されていな
い。TGF−βは市販されており、通常、ヒトま
たはブタ血小板から精製される。インシユリン様成長因子−１（IGF−１）は
「cDNAコード化ヒトインシユリン様成長因子
前駆体の配列」という標題のJansen等（Nature，306609−611，1983年12月）による
論文実験材料である。この論文には、IGF−１が
肝臓から単離されたと記されている。その成熟形
状にIGF−１は70個のアミノ酸残基より成るタン
パク質で、そのアミノ酸配列はこの論文の610頁
の図２に示されている。 IGF−１が真皮乳頭より作られると報告されて
いるが、毛成長の誘発、維持または増大に際して
その役割は報告されていない。IGF−１は市販さ
れており、古典的ペプチド合成により製造され、
ヒト血清から精製され、あるいは組替えDNA法
により製造され得る。適当な賦形剤とともに局所的使用用の組成物に
組込まれる成長因子の量は大幅に変化し得るが、
しかし全般に、0.0002−10mg／mlの量が適してい
る。各成長因子の好ましい濃度は、 TGF−αに関しては：0.0005−30μg／ml、好
ましくは５−300ng／ml、 TGF−βに関しては：0.0002−20μg／ml、好
ましくは、0.2−200ng／ml IGF−１に関しては：0.0002−70μg／ml、好ま
しくは２−700ng／mlである。３つの成長因子のうちいずれか１つ、あるいは
どれか２つの組合わせ、もしくは実際には３つの
成長因子のすべてを、本発明による組成物に用い
ることができる。賦形剤本発明による該組成物はまた、固体、半固体も
しくは液体の化粧品ならびに（または）生理学的
に容認可能な賦形剤を包含し、該毛成長因子物質
は適当な希釈度で皮膚に位相可能となる。該賦形
剤の性質は該組成物の局所投与のために選択され
る方法に依ることになる。その賦形剤はそれ自体
無傷であり得るし、あるいはそれ自体の生理学的
または薬剤学的利点を有することもできる。この目的のための賦形剤の選択には、該組成物
の要求製品形状により広範な可能性がある。適合
する賦形剤は下文に記述の通りに分類される。賦形剤は該毛成長因子に対して希釈剤、分散
剤、または溶剤として作用し得る物質でしたがつ
て、適当な濃度で毛および（または）頭皮に該因
子を適用し、均一に分布し得るよう保証する。そ
の賦形剤は該毛成長因子が皮膚に浸透し、毛包の
直接周囲に達するよう助けるものであるのが好ま
しい。本発明による組成物は賦形剤として水分を
含有してもよく、また（または）水以外の少なく
とも１つの化粧品的に容認可能な賦形剤を含有し
てもよい。本発明による組成物中に使用し得る水以外の賦
形剤としては、皮膚軟化剤、溶剤、湿潤剤、濃化
剤、粉末のような固体または液体が挙げられる。
単独で、あるいは１つ以上の賦形剤の混合物とし
て使用し得るこれら各形状の賦形剤の例は以下の
通りである：ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリ
セリル、モノステアリン酸グリセル、プロパン−
１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、
ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸
イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソ
ブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアル
コール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘ
キシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−
オール、イソセチルアルコール、エイコサニルア
ルコール、ベヘニルアルコール、パルミチン酸セ
チル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−
ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミ
チン酸イソプロピル、スイアリン酸イソプロピ
ル、ステアリン酸ブチル、ポリチレングリコー
ル、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ
油、ココヤシ油、ピーナツ油、ヒマシ油、アセチ
ル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチ
ン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、
リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミ
リスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリ
スチルなどのような皮膚軟化剤。トロクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオ
ロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、モノ
クロロジフルオロメタン、トリクロロトリフルオ
ロエタン、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメ
チルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素などのよ
うな酸化剤。エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパ
ノール、アセトン、ヒマシ油、エチレングリコー
ル、モノエチルエーテル、ジエチレングリコール
モノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノ
エチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのよう
な溶剤。グリセリン、ソルビトール、ナトリウム２−ピ
ロリドン−５−カルボキシレート、可溶性コラー
ゲン、フタル酸ジブチル、ゲラチンなどのような
湿潤剤。胡粉、タルク、酸性白土、カオリン、デンプ
ン、ガム、コロイド状二酸化シリコン、アクリル
酸ナトリウム、テトラアルキルおよび（または）
トリアルキルアリルアンモニウム緑粘土、化学的
に改変したアルミナケイ酸マグネシウム、有機的
に改変したモントモリロナイト粘土、アルミナケ
イ酸水化物、薫蒸硅土、カルボキシビニルポリマ
ー、ナトリウムカルボシメチルセルロース、モノ
ステアリン酸エチレングリコールなどのような粉
末。活性増強剤本発明により該組成物は、また好ましくは該毛
成長因子の活性増強手段を包含し、特に局所的適
用後皮膚への該因子の浸透を増強し、その結果体
毛成長が促進される。本発明による該組成物中の上記賦形剤は、好ま
しくは、種々の方法で機能して該毛成長因子の利
点を増強し得る広範な分子から選択される活性増
強剤として機能するか、あるいはそれを包含す
る。特殊な種類の活性増強剤としては他の毛成長
刺激剤、タンパク質安定剤および浸透増強剤、陽
イオンポリマーなどが上げられるが、これらが存
在すると、角質層を通して該毛包直接周囲への該
体毛成長因子の受け渡しが一層改善される。いくつかの活性増強剤は該毛成長因子の賦形剤
としても機能し得る。該毛成長因子の活性増強手段はまた、後で説明
する予定のイオン導入装置の形をとつてもよい。
上記成長因子の活性増強に関するこの手段ならび
に他の手段を、さらに詳しくここに開示する。 (a) その他の成長刺激剤終毛成長速度を刺激しまたは増大する能力をそ
れ自体有している他の物質の例としては、例え
ば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フエノール、エストラジオール、塩酸ジフエンヒドラミン、リンゴ酸クロルフエニラミン、クロロフイリン誘導体、コレステロール、サリチル酸、シスチン、トウガラシチンキ、ニコチン酸ベンジル、 dl−メントール、ペパーミント油、パントテン酸カルシウム、パンテノール、ヒマシ脂、ヒノキチオール、プレドニソロン、レゾルシノールと、レチノイド、または薬学的に容認可能なエステ
ル、エーテル、もしくはその塩などが挙げられ
る。さらに別の、終毛成長速度増大能力をそれ自体
が有している物質を以下に列挙する。（） ChoayS.A.がEP−Ａ−Ｏ 064 D12で
報告したα−１，４エステル化二糖類で、以下
の構造(1)で示される。（式中、Ｚはアジドのような窒素官能基もしく
は−NHB構造を有する基（ここでＢは−Ｈまた
はアセチルのような官能基かあるいは有機、また
は無機の陽イオンを伴う塩としての硫酸塩を表わ
す）を示しており、Ｍは−ＨまたはSO₃M₁（ここでM₁は有機また
は金属陽イオン、特にアルカリ金属の陽イオンを
表わす）か、もしくはアセチル基を示し、Ｒは、特にメチルであるC₁−C₄のアルキル基、
もしくはアリール基を示し、Ａは酸または−COOR₁（ここでR₁は−Ｈまたは
C₁−C₄アルキル基、特にメチル基を示す）のよ
うな官能基か、もしくは金属、特にアルカリ金属
を示している。）（）以下の構造(2)を有するウロン酸残基
と、構造(3)を有するヘキソサミン残基（式中、R′はC₃−C₁₀アルキルまたは COOR″ ｜ −CH（CH₂）_oCH₃、 R″はＨ、C₁−C₄アルキル、 −CO（CH₂）_nCH₃、−SO₃M′ Ｒは−Ｈ、−CO（CH₂）_nCH₃、または−SO₃
M′、 M′は−Ｈもしくは金属または有機陽イオン、ｎは０または１−７の整数、ｍは０か１または２の整数で、 R″と呼ばれる基は同一であることもあるし異
なることもあり、各ピラノース環構造からのある
R″基はα−１，３、α−１，４、β−１，４、
β−１，３またはβ−１，４のグリコシド結合で
結合されている。また−COOR′、−CH₂OR″およ
びOR″基はピラノース環に対して何れかの立体的
配置にある。）より成る少なくとも１単位のエス
テル化二糖類を含有する、UnileverがEP−Ａ−
Ｏ 211610に報告した通りエステル化オリゴ糖
類。（） Upjohn Co社がGB 1167735に報告の
通りのミノキシジルおよびその誘導体。（） UnileverがEP−Ｏ 242967に報告の
ミノシキシジルグルクロニド。（） Upjohn Co社がWO 86／04231に報告
のキノキシジル硫酸塩。（）１，10−フエナントロリンのようなプ
ロテオグリカナーゼ直接阻害剤。（）構造(5)を有するアルドノラクトンおよ
びエステル化アルドノラクトンのようなグリコ
サミノグリカナーゼ阻害剤。（式中、A¹とA⁶とは−Ｈ，−CH₃、

【式】または

【式】ＢはOD″もしくは、１または６位置へのラクト
ン連結、あるいは−NHCOCH₃で、ここで、Ｄは−ＨまたはC₂−C₈アルキル、 D′は２−５位置で別のＣ原子を通じて結合し
ラクトンを形成する分子の残余、 D″は−Ｈ、あるいはC₂（すなわちアセチル）−
C₄アシルでこの分子の主鎖に対して何れかの立
体配置にあり、好ましい例としては、Ｌ−ガラクトノ−１，４−ラクトン、Ｌ−アラビノ−１，５−ラクトン、Ｄ−フコノ−１，５−ラクトン、Ｄ−グルカノ−１，４−ラクトン、Ｄ−グルクロノ−６，３−ラクトン、ガラクタル酸ラクトン、２−アセトアミド−２−デオキシグルコノラク
トン、２−アセトアミド−２−デオキシガラクトラク
トンＤ−グロカロ−１，４：６，３−ジラクトン、Ｌ−イダロ−１，４−ラクトン、２，３，５−トリ−０−アセチル−Ｄ−グルカ
ロ−１，４−ラクトン、２，５−ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グロカロ−
１，４：６，３−ジラクトンが挙げられる。）（）構造(6)を有する単糖類ならびにエスエ
ル化単糖類のようなグリコサミノグリカナーゼ
阻害剤。（式中Ａは−ORまたは−NHCOCH₃、Ｇは−
Ｈ、−SO₃M″、C₂（すなわちアセチル）−C₄アシ
ル、 G′は−Ｈまたは−OR、 M″は−Ｈまたは金属陽イオン（ここで、上記
官能基は上記分子の主鎖に対して何れかに立体配
置をとり、好ましい例としては以下のものが挙げられる：Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−グルコサミン−３−硫酸塩、Ｎ−アセチルマンノサミン。（）以下の一般式(7)で示されるヘキスロン
酸とそのエステルのようなグルコサミノグリカ
ン鎖細胞摂取阻害剤。（式中Ｇは−Ｈ、SO₃M″、C₂（すなわちアセチ
ル）−C₄アシル、Ｄは−ＨまたはC₂−C₈アルキル、 M″は−Ｈまたは金属陽イオンで、上記官能基は上記分子主鎖に関していずれの立
体配置をとつてもよい。）（）構造(8)で示されるラクタムから選択さ
れるグリコシダーゼ活性の化学的阻害剤。（式中A¹とA⁶は−Ｈ、−CH₃、−Ｃ＝Ｏ、 −NH −CH₂OTまたは−Ｃ＝Ｏで、A¹とA₆）は同一
であつても異なつてもよく、少なくとも一方がラ
クタム環に

【式】基を有する（ここでＱは− OT′、−NHT′、もしくはA¹−A⁶へのラクタム連
結で、上記Ｑ基は同一でも異なつてもよく、少なくと
も１個がラクタム連結に関与し、Ｔは同一でも異なつてもよく、−Ｈ、 C_pH_2p+1または金属イオンから選択され、T′は
−Ｈまたは−COC_pH_2p+1で、Ｐは１−22の整数
であり、Ｑ基のいずれかが−OT′または−NHT′である
場合は、その基は環平面に関していずれの立体化
学的配置をとつてもよく、好ましい例として以下
のものが挙げられる。Ｄ−グロカロ−１，５−ラクタム、Ｌ−ガラクトノ−１，４−ラクタム、Ｌ−アラビノ−１，５−ラクタム、Ｄ−フコノ−１，５−ラクタム、Ｄ−グルカロ−１，４−ラクタム、Ｄ−グルクロノ−６，３−ラクタム、１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グリク
ロノ−６，３−ラクタム、２−アセトアミド−２−デオキシグルコノラク
タム、Ｄ−グルカロ−１，４−：６，３−ジラクタ
ム、Ｌ−イダロ−１，４−ラクタム、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グカノ
−１，４−ラクタム、２，５−ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカロ−
１，４：６，３−ジラクタム、Ｄ−グルカロ−１，５−ラクタムエチルエステ
ル（xi）構造(9)で示されるジアシルグリセロー
ルから選択されるプロテインキナーゼＣ酵素の
化学活性剤。（式中は同じであつても異なつてもよく、以
下の基で表わされ：（CH＝CH）_y］CH₃（9a）（ここでは０または１−28の整数で、ｙは０
または１−５の整数である））。上記Ｒ基はグリセロール分子の炭素骨格に関し
ていずれの立体化学的配置をとつてもよく、その
二重結合はシスまたはトランスの構造のいずれか
である。好ましい例を以下に挙げる：１，２−ジブタノイル−rac−グリセロール、１，２−ジヘキサノイル−sn−グリセロール、１，２−ジオクタノイル−rac−グリセロール、１，２−ジオクタノイル−sn−グリセロール、１，２−ジデカノイル−rac−グリセロール、１−オレオイル−２−アセチル−rac−グリセ
ロール、１−オレオイル−２−アセチル−sn−グリセロ
ール、１−ステアロイル−２−アラキドノイル−sn−
グリセロール、１，２−ジステアロイル−rac−グリセロール、１，２−ジペンタデカノイル−sn−グリセロー
ル、１，２−ジペンタデカノイル−rac−グリセロ
ール、１，２−ジパルミトイル−rac−グリセロール、１，２−ジパルミトイル−sn−グリセロール、１，２−ジセプタデカノイル−rac−グリセロ
ール、１，２−ジオレオイル−sn−グリセロール、１，２−ジオレオイル−rac−グリセロール、１，２−ジアラキドノイル−sn−グリセロー
ル、１，２−ジエイコサノイル−sn−グリセロー
ル、１，２−ジドエイコサノイル−rac−グリセロ
ール、１，２−ジオクタエイコサノイル−sn−グリセ
ロール。 (b) タンパ質安定剤初期に述べた通り、該毛成長因子は１つ以上の
タンパク質を包含しているので、したがつて、本
発明による該組成物中にタンパク質安定剤を含有
することにより、毛成長促進に際してその利点が
維持され、または促進され得る。この効果の１例
として、該毛成長因子を少なくとも一部変性させ
得る自然のプロテアーゼを皮膚は含有していると
いうことに留意すべきである。したがつて、タン
パク質分解酵素阻害剤や二次タンパク質のよう
な、該毛成長因子と、自然の皮膚タンパク質分解
酵素とが張り合う事態に対してタンパク質安定剤
が存在すれば、該成長因子が毛球の直接周囲に達
するまでその因子は保護され得る。よつて、タンパク質安定剤の例を以下に列挙す
る：グリセロール、エチレジアミン四酢酸、システイン、 α2マクログロブリン、血清、その他のタンパク質分解酵素阻害剤。 (c) 浸透増強剤初期に述べた通り、浸透増強剤が存在すれば、
角質層を通つて真皮乳頭に付近の毛包の直接周囲
におけるその作用部位への受け渡しが改善され
て、該毛成長因子の利点が増強される。したがつて、その浸透増強剤は多様な方法で機
能し得る。例えば、皮膚表面の該毛成長因子の分
布を改善し得るし、局所的に用いた場合は該組成
物から皮膚への配分を増加し、作用部位までの通
過を助成し得る。毛成長因子の利点を増加する他
の機序も関与してもよい。よつて、浸透増強剤にはある種の非電解質が含
まれるが、その例を以下に挙げる：２−メチルプロパン−２−オール、プロパン−２−オール、エチル−２−ヒドロキシプロパノエート、ヘキサン−２，５−ジオール、 POE(2)エチルエステル、ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテルペンタン−２，４−ジオール、アセトン、 POE(2)メチルエーチル、２−ヒドロキシプロピオン酸、プロパン−１−オール、１，４ジオキサン、テトラヒドロフラン、ブタン−１，４−ジオール。本発明による組成物中に含有され、角質層を通
しての受け渡しを一層改善するその他の浸透増強
剤としてある種のエステルが挙げられるが、その
例を以下に示す：ペラルゴン酸プロピレングリコール、ポリオキシプロピレン15テイアリルエーテル、オクチルアルコール、オイレルアルコールのPOEエテスル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジカプリル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジメチル、セバシン酸ジオクチル、セバシン酸ジベンジル、バシン酸ジブチル、アゼライン酸ジオクチル、アゼライン酸ジブチル、アゼライン酸ジメチル、コハク酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジデシル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、オレイン酸デシル、ペラルゴン酸２−エチル−ヘキシル、イソステアリン酸イソプロピル、ラウリン酸ブチル、安息香酸ベンジル、安息香酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、カプリン酸エチル、カプリン酸エチル、カプロン酸エチル、ステアリン酸ブチル、サリチル酸ベンジル、サリチル酸エチル。さらに、浸透増強剤としては以下の構造(10)で示
されるピログルタミン酸のエステルが挙げられ
る。（式中ＺはC₁−C₃₀アルキルまたは

【式】で、Z′とZ″は同一でも異なつてもよく、各々、Ｈまたは（11）の基で表わされ
る。［（CH₃）_U′（CH₂OH）_V′（CH₂）_W′（CH₃CH₂）_S
′（CH＝CH）_Z］（11）ここでＵはゼロまたは１、ｖはゼロまたは１か２の整数、ｗはゼロまたは１−21の整数、ｓはゼロまたは１−４の整数、ｙはゼロまたは１か２の整数、ｚはゼロまたは１−22の整数で、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚは１−22の整数であ
り、亜基（CH＝CH）が存在する場合は上記基中
の炭素原子総数は10−22であることを示してい
る。）構造(10)のＲがC₁−C₃₀アルキルであるピログル
タミン酸の適当なエステルの例を以下に挙げる：ピログルタミン酸メチルエステル、ピログルタミン酸エチルエステル、ピログルタミン酸ｎ−プロピルエステル、ピログルタミン酸ｎ−ブチルエステル、ピログルタミン酸ｎ−ヘプチルエステル、ピログルタミン酸ｎ−オクチルエステル、ピログルタミン酸ｎ−ノニルエステル、ピログルタミン酸ｎ−デシルエステル、ピログルタミン酸ｎ−ウンデシルエステル、ピログルタミン酸ｎ−ドデシルエステル、ピログルタミン酸ｎ−トリデシスエステル、ピログルタミン酸ｎ−テトラデシルエステル、ピログルタミン酸ｎ−ヘキサデシルエステル、ピログルタミン酸ｎ−オクタデシルエステル、ピログルタミン酸ｎ−エイコシルエステル、ピログルタミン酸イソプロピルエステル、ピログルタミン酸２−メチルヘキシルエステ
ル、ピログルタミン酸２−エチルヘキシルエステ
ル、ピログルタミン酸３，７−ジメチルオクチルエ
ステル、ピログルタミン酸２−ヘキシルデシルエステ
ル、ピログルタミン酸２−オクチルドデシルエステ
ル、ピログルタミン酸２，４，２−トリメチル−１
−ペンタンエステル、ピログルタミン酸メチルオクチルエステル。本群のエステルで特に好ましいのは、構造式(10)
のＺがC₁−C₁₄アルキル（直鎖または分枝）で、
特にC₁−C₆（直鎖または分枝）が好ましい。ピログルタミン酸の好ましいエステルの例とし
ては、さらに、構造式(10)のＺが

【式】で、Z′および（または）Z″が上記（11）の構造を
有し、直鎖または分枝鎖で、以下に挙げたアルキ
ル基のように１−22個の炭素原子を有する飽和ま
たは不飽和脂肪族基を含有する：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｎ−バレリル、イソバレリル、ｎ−カプロイル、ｎ−ペプチル、ｎ−カプリリル、ｎ−カブリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジルなどの基であり、C₁₀−C₂₂アルケニ
ル基としては、リノレイル、リノレニル、ｒ−リノレニル、アラキドニル、コロンビニルなどがある。さらに１−22個の炭素原子を有するヒドロキシ
アルキル基が上記（11）に含まれるが、その例を
以下に挙げる：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、３−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、５−ヒドロキシ−ｎ−バレリル、６−ヒドロキシ−ｎ−カプロイル、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−ブチル、 12−ヒドロキシステアリル。上記リストがすべてでないことはいうまでもな
く、上記一般式（11）で表わされるアルキルまた
は置換アルキル基の例は他にも多数ある。さらに、浸透増強剤としての使用に特に適して
いるピログルタミン酸のエステルの特殊な例を以
下に挙げる：２−［ピログルタモイルオキシ］−プロピオン
酸、メチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
アセテート、エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
プロピオネート、エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
ブチレート、エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
イソブチレート、エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
バレレート、エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
カプロエイト、エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
ヘプチレート、エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
カプリレート、エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
ペラルゴネート、エチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−３−
ヒドロキシブチレート、イソプロピル−２−［ピログルタモイルオキシ］
−ｎ−プロピオネート、イソプロピル−２−［ピログルタモイルオキシ］
−ｎ−カプリレート、ｎ−プロピル−２−［ピログルタモイルオキシ］
−ｎ−プロピオネート、ｎ−プロピル−２−［ピログルタモイルオキシ］
−ｎ−カプリレート、ステアリル−２−［ピログルタモイルオキシ］−
ｎ−プロピオネート、 12−ヒドロキシステアリル−２−［ピログルタ
モイルオキシ］−ｎ−プロピオネート、ステアリル−２−［ピログルタモイルオキシ］−
ｎ−ステアレート、パルミチル−２−［ピログルタモイルオキシ］−
ｎ−プロピオネート、リノレイル−２−［ピログルタモイルオキシ］−
ｎ−プロピオネート、リノレイル−２−［ピログルタモイルオキシ］−
ｎ−カプリレート、ラウリル−２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ
−カプリレート、ステアリル−２−［ピログルタモイルオキシ］−
ｎ−カプリレート、グリセリルモノ（２−［ピログルタモイルオキ
シ］−ｎ−プロピオネート）、グリセリルモノ（２−［ピログルタモイルオキ
シ］−ｎ−カプリレート）、グリセリルジ（２−［ピログルタモイルオキシ］
−ｎ−プロピオネート）。ピログルタミン酸のエステルの特殊例について
の上記一覧表がすべてではないことはいうまでも
なく、これらのエステルの一般式で表わされる例
は他にも多数ある。さらに、浸透増強剤の例として挙げられるの
は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、ホスフイン酸化物、糖エステル、テトラヒドロフルラルアルコール、尿素、ジエチル−ｍ−トルアミド、１−ドデシルアザシロヘプタン−２−オンなど
である。 (a) 湿潤剤さらに浸透増強剤として湿潤剤が挙げられる
が、この語は表面活性剤を意味し、水に添加する
と、水−空気界面での水の表面張力が低減され、
別の物質中に容易に浸透させたり、その表面に拡
げるよう作用する［簡約化学辞典、英国版
1971，937頁］。『表面活性剤』という語は、水または水溶液に
溶解した場合、表面張力を低減するいかなる化合
物をも意味する［簡約化学辞典、英国版 1971，
840頁］。『表面張力』は、表面下の分子の引力による、
液体の内方力を意味する。この力はある液体と別の液体とでは変化し、た
とえば、水の表面張力はアルコールの場合に比し
て高い［簡約化学辞典、英国版 1971，841頁］。本発明による該組成物中の上記湿潤剤の機能に
より、該成長因子は皮膚表面または毛表面に容易
に分散することができるし、また皮膚に浸透し、
毛球ならびに関連真皮乳頭領域に浸透しやすくな
る。この目的のための湿潤剤の選択には技術的に公
知の広範な可能性が考えられる。湿潤剤の特に好ましい例としては、以下の表面
活性剤が挙げられる。（）例えばラウリン酸ナトリウムやオレイン
酸トリエタノールアミンといつた脂肪酸の金属
塩またアルカノルアミン塩のような陰イオン表
面活性剤と、例えばトリエタノールアミンドデシルベンゼ
ンスルホン酸塩のようなアルキルベンゼンスル
ホンと、アルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸ナトリ
ウムと、アルキルエーテル硫酸塩、例えばラウリルエ
ーテル硫酸ナトリウム［２−8EO］と、スルホコハク酸塩、例えばジオクチルスルホ
コハク酸ナトリウムと、モノグリセリド硫酸塩、例えばグリセリルモ
ノステアレートモノ硫酸ナトリウムと、イセチオン酸塩、例えばイセチオン酸ナトリ
ウムと、メチルタウリン酸塩、例えばイゲポンＴと、アシルサルコシン酸塩、例えばミリスチルサ
ルコシン酸ナトリウムと、アシルペプチド、例えばMayponsと
Lamepons；ラクチル酸アシルと、ポリアルコキシル化エーテルグリコール酸
塩、例えばトリデセス−７−カルボン酸と、リン酸塩、例えばジラウリルリン酸ナトリウ
ム。（）アミン塩のような陽イオン表面活性剤、
例えば、塩酸サパミンと、四級アンモニウム塩、例えばクアテルニウム
５、クアテルニウム31、クアテルニウム18 （）イミダゾル化合物のように両性表面活性
剤、例えばミラノールと、コカミノプロピオン酸ナトリウムならびにア
スパラギン誘導体のようなＮ−アルキルアミノ
酸と、ベタイン、例えばコカミドプロピレベタイ
ン。（）脂肪酸アルカノルアミドのような非イオ
ン表面活性剤、例えば、油性エタノールアミド
と、ポリアルコールのエステル、例えばスパン
と、ポリグリセロールエステル、例えばC₁₂−
C₁₈脂肪酸と１個まはた数個のOH基でエステ
ル化されたものと、ポリアルコキシレート化誘導体、例えばステ
アリン酸ポリオキシ：ポリオキシエチレンと、エーテル、例えばポリオキシエテラウリルエ
ーテルと、エーテルエステル、例えばTweenと、アミン酸化物、例えばココヤシおよびドデシ
ルメチルアミン酸化物。本発明による該組成物中の湿潤剤として、２
個以上の上記表面活性剤の混合物を用いてもよ
い。 (e) 陽イオンポリマーある種の陽イオンポリマーも活性増強剤として
機能する。本目的に関して特に好ましい陽イオン
ポリマーを以下に挙げる：塩化ヒドロキシプロピルトリモニウムGuar、クアテルニウム19、クアテルニウム23、クアテルニウム40、クアテルニウム57、ポリ（塩化ジプロピルジアリルアンモニウム）、ポリ（塩化メチル−β−プロパニオジアリルア
ンモニウム）、ポリ（塩化ジアリルピペリジニウム）、ポリ（塩化ビニルピリジニウム）、４級化ポリ（ビニルアルコール）、４級化ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレ
ート）と、その混合物。該組成物中の賦形剤量は、存在する場合は水も
含めて、好ましくは、少なくとも一部の被選択毛
成長因子を毛成長を有効に増強するに十分である
量で皮膚に運ぶに十分である必要がある。特に該
組成物中に他の成分がほとんどあるいは全く存在
しない場合、該賦形剤の量がその組成物の均衡を
構成し得る。したがつて該賦形剤は該組成物重量
の１−99.9999％、好ましくは50−99.5％、そし
て理想的には90−99％を構成してもよい。該賦形剤が活性増強剤である場合、本発明に従
つて使用した場合に認められる上記量は、普通、
該組成物の重さの0.1−50％、好ましくは0.5−25
％、好ましくは0.5−10％となる。 (f) イオン導入法局所的適用後の該体毛成長因子の活性を増強す
るさらなる手段は、イオン導入法の使用である。
このための好ましいイオン導入装置は、ここに明
記の該成長因子含有溶液を浸み込ませた不織物シ
ートまたはスポンジのような吸収性素材のパツド
を該包含し、例えば金属シートの形状の電極を有
するパツドを通して、皮膚の表皮層へのおよび表
皮層を通じての該成長因子の受渡しを増強するた
めに、電流を流してもよい。香料本発明による該組成物はまた、該組成物が消費
者に受け入れられ且つ心地良く使用できるに十分
な量で香料を随意に包含してもよい。通常、その
香料は該組成物の重量の0.01−10％になるように
する。該組成物の保存本発明による該組成物は好ましくは製造後なら
びに販売、使用前に長期間貯蔵され得るといつた
方法で保存される。理想的には該組成物は無期限
の貯蔵期間を有する。したがつて該毛成長因子は、好ましい該組成物
の特徴である中性に近いPH値で、細菌やかびなら
びにその他の微生物作用による侵襲を受け易いと
思われるのは明白である。したがつて、該組成物
の貯蔵期間は、該組成物を保存するための手段を
講じなければ、該成長因子の生分解のために受け
入れ難いほど短くなり得る。保存のためには、該組成物を哺乳類の皮膚また
は毛に局所的に適用する以前に該組成物の微生物
性損傷および（または）該成長因子の生分解を引
き起こし得る生活力旺盛の微生物汚染を該組成物
が蒙らない、あるいは実質的には蒙らぬようすべ
きであるのが好ましい。しかしながら、本発明が
ここに明記の組成物に関するのはいうまでもな
く、保存しても該組成物使用前に微生物の実質的
増殖が起きなかつたとすれば、その場合は該組成
物が胞子のような成育し得るがしかし休眠中の微
生物を含有していた可能性もある。該組成物の保存に用いてもよい方法の例を以下
に挙げる：（）殺菌本発明による該組成物は、実質的にすべての生
育可能微生物汚染物を除去または殺害するために
滅菌法により保存可能である。これは、例えば致
死量のガンマ線を用いて放射線照射により、加熱
滅菌により、あるいは製薬工業で十分に確立済み
の方法を用いた限外濾過法によつて行い得る。（）極度PH値本発明のよる該組成物は、微生物性汚染物が有
意に増殖するには低過ぎる（例えばPH＜２）また
は高過ぎる（例えばPH＞12）PH値に調節して、そ
のどちらかで保存可能である。該組成物のPHは、
したがつて、PH調節剤としてアルカルまたは酸を
添加することにより所望の高値または低値に調節
可能である。（）化学防腐剤本発明による該組成物は、細菌やカビまたはそ
の他の微生物の成長を阻害しあるいは殺害するよ
う作用する化学防腐剤をその中に含有することに
よつても保存可能である。化学防腐剤の例としては、エタノール、安息香
酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン
酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、ならびに
Ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチル、エチル、プロ
ピル、ブチルエステルが挙げられる。本発明によ
る該組成物に組み込まれる化学防腐剤の量は、一
般的には0.05−５重量％、好ましくは0.1−２重
量％となるようにされ、選択されたその量は微生
物の増殖を十分に阻止できる量である。（）水分活性抑制剤本発明による該組成物は、グリセロール、プロ
ピレングリコール、ソルビトール、糖および塩の
ような水分活性抑制剤、例えばアルカリ金属のハ
ロゲン化物、硫酸塩ならびにカルボン酸塩の封入
によつても保存可能である。水分活性抑制剤を用
いる場合は、本発明による該組成物中に十分量組
み込んで、水分活性（ｗ）を１−Pts0.9、好まし
くはPts0.85に、最も好ましくはPts0.8に低減す
る必要がある。この最低値は、酵母菌、カビ類が
増殖しない値である。その他の成分本発明による該組成物は、上記以外の成分を、
予期される製品の形状により、含有してもよい。
その例としては、防腐剤、酸化防止剤、乳化剤、
着色料、洗浄剤、ならびにステロイド系（例えば
コルチコステロイド）および非ステロイド系（例
えばイブプロフエンおよびその誘導体）化合物が
挙げられる。本発明による該化合物では、広範な化粧品的ま
たは薬品的活性成分、特に体毛成長促進以外で皮
膚に適用した場合に何らかの有益にな効力を示す
成分を賦形剤として用いてもよい。方法本発明は毛および（または）頭皮への局所使用
に適した組成物の製造に関する方法を提示するも
のでもあり、１つ以上の上記成長因子と化粧品と
して容認可能な賦形剤とより成る組成物を調整す
る段階を包含する。製品形状本発明による該組成物は、ロールボール式アプ
リケータのようなアプリケータ、もしくは推進体
を含有し得るエアロゾールのようなスプレー装
置、あるいは液体産物を調剤するためにポンプを
取り付けた容器とともに使用するために、液体と
して、例えばローシヨン、シヤンプー、コンデイ
シヨナー、またはミルクとして処方可能である。該組成物を加圧エアロゾール容器に入れる場合
は、その容器内に不活性頭部空間を作るに際して
の該推進体は、該組成物の保存に役立つものと思
われる。本発明の該組成物は、適当なアプリケータ、ま
たは単なるチユーブ、瓶、あるいはフタ付き壺と
ともに、もしくはテイシユワイプのような液体飽
和繊維として使用するために、固体または半固
体、例えばステイツク、クリームあるいはゲルで
あつてもよい。したがつて、本発明はここに明記の組成物を含
有する密閉容器をも提示する。毛成長を誘発、維持、増大するための組成物の使
用本発明はまた、上記に明記の該成長因子の使用
に関しても提示する。本発明による該組成物は、主としてヒト被験者
の頭皮に局所適用し、特に頭部がすでに禿げてい
るもしくは禿げかかつている場合は毛髪成長を増
大せんとするものである。該組成物はまた、禿げ
開始を減じるあるいは防止するために予防的に毛
髪および頭皮に適用してもよい。該組成物の量ならびに毛および（または）頭皮
への適用頻度は、個人的要求によつて大幅に変わ
り得るが、しかし、一例として、約２カ月の期間
に亘り0.02−５mgの該毛成長因子を含有する該組
成物を１日１〜5g局所使用すると、ほとんどの
場合、毛成長改善が生じる、ということが示唆さ
れている。ラツトモデルを用いた場合の体毛成長因子の効能
鑑定ラツト体毛成長試験動物モデルとして雄アルビノWistarラツトを
用いて、体毛成長に及ぼす化合物の効力を鑑定し
た。一腹からはできるだけ少なくラツトを選択した
が、それらのラツトは試験開始時には生後約42日
目であつた、舐め合わぬよう個々に各ラツトを飼
育した。各比例に際しては、各群10匹のラツトを使用
し、体毛成長を以下の通りに鑑定した：各ラツト上背部の正常皮膚の小区画（４cm×４
cm）を始めに刈り取り、毛成長刺激組成物（また
は対照組成物）0.3mlを１日２回、土曜日と日曜
日は１回、各刈取り域に局所適用した。該組成物
中の試験化合物濃度は0.2mg／mlであつた。該区画領域から週に２回体毛を刈り取り、３カ
月の標準期間中の各時点で収集、計量し、累積体
毛重量を算出した。これらのデータから、試験化
合物としての毛成長刺激剤の実験中の体毛成長量
および継続期間に及ぼす効力を見積ることができ
た。対照と比較した場合の陽性反応、すなわち３
カ月処理の少なくとも10重量％の体毛増大は、該
試験化合物の体毛喪失を防止し、また（または）
ヒト被験者では禿を逆行させる能力を示してい
る。したがつて、ここに明記の該成長因子を、個別
に、あるいはラツト体毛成長試験による試験化合
物として併用して鑑定した場合、３カ月処置後少
なくとも10重量％の体毛増加が得られることにな
る。通常、この３カ月期間終了前に最小10重量％
という値が得られると思われる。有系分裂誘発鑑定を用いた場合の毛成長因子の効
能鑑定該毛成長因子の生物活性を鑑定するために使用
可能ないくつかの生物学的検定がある。好ましい
検定は有系分裂誘発鑑定であるが、これは試験細
胞株（NIH−3T3）におけるDNA合成を刺激す
る該毛成長因子の能力を鑑定する。本検定に従つて、試験細胞は24〜48時間、低血
清培地中（DMEM＋Ｌ−グルタミン＋0.2−05％
胎仔ウシ血清）で静止状態にされ、DNAへのH³
チミジン取込みを増大させる該毛成長因子の能力
を24時間検出した。上記の通りの好ましい量で、独立にあるいは併
用して、該毛成長因子を添加すると、標準24時間
期間終了までに、毛成長因子を添加しないバツク
グランド水準より少なくとも10％以上のDNAへ
のH³チミジン取込み増大を刺激する。初期上記の通り、培養真皮乳頭細胞から採取し
た培養上澄中で固定し、そこから単離した該毛成
長因子はまた、独立して、あるいは併用で、該試
験細胞株の細胞増殖を刺激し得る。対照と比較した場合、陽性反応、すなわち
DNAへのH³チミジン取込みの少なくとも10％の
増加は、該試験物質が毛喪失を防止し、ヒト被験
者では禿げを逆行させる能力を示している。実施例以下の実施例により本発明を詳しく説明する。実施例１本実施例は、毛髪成長を促進するために頭皮に
局所使用するのに適した本発明によるローシヨン
の説明である。該ローシヨンは以下の通り処方される；％ｗ／ｖ毛成長因子：TGF−α 0.0005 防腐剤２香料 q.s. 水（全量を100にする）実施例２本実施例は毛または頭皮への使用に適したヘア
トニツクを説明する。本ヘアトニツクは以下の処方を有する：％ｗ／ｖ毛成長因子：TGF−β 0.000002 エタノール５香料 q.s. 水全量を100とする実施例３本実施例も頭皮への局所使用に適したローシヨ
ンを説明する。該ローシヨンは以下の処方を示す：％ｗ／ｖ毛成長因子：IGF−１ 0.000007 プロパン−２−オル１エタノール４香料 q.s. 水全量を100にする実施例４本実施例は体毛または頭皮への使用に適したヘ
アトニツクの説明である。該ヘアトニツクは以下の通り処方する：％ｗ／ｖ毛成長因子：TGF−α 0.000005 IGF−１ 0.000007 エタノール５香料 q.s. 水全量で100とする実施例５禿または禿が進行中の男性または女性禿頭の治
療に局所的に用いることができるローシヨンを以
下の処方は示している。％ｗ／ｖヒドロキシエチルセルロース 0.4 無水エタノール５ブタン−１，３−ジオール 38.4 パラメチル安息香酸塩 0.2 毛成長因子：TGF−α 0.000005 TGF−β 0.000001 IGF−１ 0.000005 香料１水全量を100にする実施例６以下の処方はまた、禿または禿進行中の男性な
らびに女性禿頭の治療に局所的に使用可能なロー
シヨンを示している。％ｗ／ｖヒドロキシエチルセルロース 0.4 無水エタノール５ブタン−１，３−ジオール 38.4 パラメチル安息香酸塩 0.2 毛成長因子：TGF−α 0.000005 TGF−β 0.000001 IGF−１ 0.000005 ミノキシジル 0.1 香料１水全量を100とする

Claims

【特許請求の範囲】１哺乳類の皮膚または毛への局所的適用に適し
た組成物であつて、 (a) （）形質転換成長因子アルフア（TGF−
α）、（）形質転換成長因子ベータ（TGF−
β）、（）インシユリン様成長因子−１（IGF−
１）、（）１つ以上の上記成長因子よりの断片及
び、（）上記成長因子またはその断片の混合物
から選択する成長因子と、 (b) 上記成長因子またはその断片用の、化粧品と
して容認可能な賦形剤から成り、ラツト体毛成
長試験により、上記成長因子の総量が、３カ月
未満の期間中該組成物を局所的に用いた場合、
上記成長因子を除いた対照組成物を用いた場合
に得られるものより少なくとも10％以上にラツ
ト体毛の成長を増加するに十分な量である前記
組成物。２成長因子が0.0002−10mg／mlとなる特許請求
の範囲第１項記載の組成物。３ 0.0005−30μg／mlのTGF−αを包含する特
許請求の範囲第１項または第２項記載の組成物。４５−300ng／mlのTGF−αを包含する特許請
求の範囲第３項記載の組成物。５ 0.0002−20μg／mlのTGF−βを包含する特
許請求の範囲第１項または第２項記載の組成物。６ 0.2−200ng／mlのTGF−βを包含する特許
請求の範囲第５項記載の組成物。７ 0.0002−70μg／mlのIGF−１を包含する特許
請求の範囲第１項または第２項記載の組成物。８２−700ng／mlのIGF−１を包含する特許請
求の範囲第７項記載の組成物。９皮膚への局所的適用後に成長因子の活性を増
強する手段を付加的に包含する特許請求の範囲第
１項ないし第８項のいずれかに記載の組成物。１０成長因子の活性を増強するための手段が別
の毛成長刺激剤である特許請求の範囲第９項記載
の組成物。１１毛成長刺激剤を、（）構造(1)で示されるα−１，４エステル化
二糖類、（）構造(2)で示されるウロン酸残基と構造(4)
で示されるヘキソサミン残基より成る少なくと
も１単位のエステル化二糖類を含有するエステ
ル化オリゴ糖類、（）ミノキシジルおよびその誘導体、（）ミノキシジルグルクロニド、（）硫酸ミノキシジル、（）プロテオグリカナーゼ直接阻害剤、（）グリコサミノグリカナーゼ阻害剤、（）グリコサミノグリカン鎖細胞摂取阻害
剤、（）グリコシダーゼ阻害剤、（）プロテインキナーゼＣの科学的活性剤及
び、（xi）それらの混合物から選択する特許請求の
範囲第１０項記載の組成物。１２毛成長刺激剤がミノキシジルである特許請
求の範囲第１１項記載の組成物。１３グリコサミノグリカナーゼ阻害剤が構造(5)
で示されるアルドノラクトンである特許請求の範
囲第１１項記載の組成物。１４グリコサミノグリカナーゼ阻害剤が構造(6)
で示される単糖類である特許請求の範囲第１１項
記載の組成物。１５グリコシダーゼ阻害剤が構造(8)で示される
ラクタムである特許請求の範囲第１１項記載の組
成物。１６プロテインキナーゼＣの化学活性剤が構造
(9)で示されるジアシルグリセロールである特許請
求の範囲第１１項記載の組成物。１７成長因子の該活性増強手段がタンパク質安
定剤である特許請求の範囲第９項記載の組成物。１８タンパク質安定剤を、グリセロール、エチレンジアミン四酢酸、システイン、 α₂マクログロブリン、血清、ならびにそれらの混合物から選択する特許請求
の範囲第１７項記載の組成物。１９成長因子の該活性増強手段が浸透増強剤で
ある特許請求の範囲第９項記載の組成物。２０浸透増強剤を、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、セバシン３ジブチル、２−ヒドロキシオクタン酸、構造(10)で示されるピログルタミン酸のエステ
ル、ならびにそれらの混合物から選択する特許請求
の範囲第１９項記載の組成物。２１浸透増強剤を表面活性剤から選択する特許
請求の範囲第１９項記載の組成物。２２成長因子の該活性増強手段が陽イオンポリ
マーである特許請求の範囲第９項記載の組成物。２３成長因子の該活性増強手段がイオン導入装
置である特許請求の範囲第９項記載の組成物。２４この試験のために選択した該動物モデルで
あるラツトの皮膚に局所的に適用した場合、体毛
成長反応を誘発可能である、すなわち、該体毛成
長因子を除いた対照組成物を用いた場合に得られ
るものの少なくとも10％以上の体毛成長増加が少
なくとも14日後に認められる特許請求の範囲第１
項記載の組成物。２５特許請求の範囲第１項の該組成物の有効量
を軟毛領域内の頭皮に適用する段階より成り、軟
毛を終毛として成長するよう転換する方法。２６特許請求の範囲第１項の該組成物の有効量
を終毛域内の頭皮に適用する段階より成り、終毛
成長速度を増大する方法。