JPH01287066A

JPH01287066A - 新規なアントラニル酸誘導体

Info

Publication number: JPH01287066A
Application number: JP11643188A
Authority: JP
Inventors: Sadao Nishigaki; 西垣　貞男; Masatoshi Sakae; 栄　雅敏; Shuhei Takamatsu; 高松　修平; Masanori Katsurada; 正徳桂田; Soichi Ueda; 上田　惣一; Makoto Hachitsuka; 八塚　信; Kazuhiko Morimoto; 和彦森本; Eisaku Kitano; 栄作北野
Original assignee: Fujimoto Pharmaceutical Corp
Current assignee: Fujimoto Pharmaceutical Corp
Priority date: 1988-05-13
Filing date: 1988-05-13
Publication date: 1989-11-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１）産業上の利用分野本発明は、医薬殊に抗アレルギー剤として有用な新規ア
ントラニル酸誘導体、およびその薬理学的に許容しうる
塩に関する。

２）従来の技術従来の抗アレルギー剤はヒスタミン受容体拮抗性の薬剤
が用いられていたが、現在ではヒスタミン遊離抑制型の
薬剤が主流を占めている。その代表的な薬剤がクロモグ
リク酸ナトリウム（ＤＳＣＧ）であり、抗原抗体反応に
より惹起されるケミカルメデイエータ−の遊離を抑制す
るアレルギー性疾患治療剤である［Ｊ、Ｍｓｄ、Ｃｈｅ
ｍ、、　１５，５８３（１９７２）；　Ａｄｖ、Ｄｒｕ
ｇ　Ｒｅｓ、、　５，１１５（１９７０）コ、しかし、
この化合物は経口投与では全く効果がなく、その使用に
は限界があった。

一方これらの欠点を解決するため、近年経口投与で抗ア
レルギー作用を持つＮ−（３，４−ジメトキシシンナモ
イル）アントラニル酸（トラニラスト）が開発され臨床
に供されている［Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　
５８，４８３（１９７６）］。

しかしながら、この化合物は光に対して不安定であり、
シンナモイル部分が異性化するなど安定性に問題があっ
た。

また、アレルギーの発症因子であるロイコトリエンＣ４
（ＬＴＣ，）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ、）と云っ
たロイコトリエン類は、生体内でアラキドン酸から５−
リポキシゲナーゼの作用によって生合成されるので、こ
の酵素の阻害は前記のアレルギー発祥因子の生合成を抑
制することが指摘されている。しかし、従来の抗アレル
ギー剤は５−リポキシゲナーゼ阻害活性を全く持ってい
な（）。

３）発明が解決しようとする問題点この様に従来の抗アレルギー剤は、経口投与出来なかっ
たり安定性に問題があったりして満足のゆくものではな
く、また本質的な抗アレルギー作用を欠いている。

よって、本発明はこのような問題点を解決したものであ
る。

４）問題点を解決するための手段上記の問題点は、本発明により一般式（Ｉ）（式中、Ｒ
はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を意味し、Ｘはハ
ロゲン原子を意味し、ｍ、ｎは各々１〜３゜０〜２を意
味し、Ａ環は少なくとも１つがベンゼン環である２環式
芳香環を意味する。）で表されるアントラニル酸誘導体、およびその薬理学的
に許容しつる塩によって解決された。

ここで、Ａ環としてはナフタレン、キノリン、インドー
ル、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾー
ル等が包含される。Ｒにおける低級アルコキシ基として
はメトキシ、エトキシ、インプロポキシ、ｎ−プロポキ
シ、及びブトキシ基等が挙げられる。また、Ｘは弗素、
塩素、又は臭素等のハロゲン原子、特に弗素原子が好適
である。薬理学的に許容しうる塩としては、カルボン酸
の無機アルカリ金属塩、例えばナトリウム、カリウム、
カルシウム、アンモニウム塩等が具体例として挙げられ
る。

５）作用即ち、我々は以前からトラニラストの親水性のアントラ
ニル酸部分が活性発現部位であり、脂溶性のシンナモイ
ル部分が薬物の細胞透過作用部位であることを周知して
いた。そして、この部分構造を保持し異性化が起こらな
い様な多くのアントラニル酸誘導体を合成し研究を重ね
た６本発明のアントラニル酸誘導体にあっては、一方の
環がベンゼン環で固定された２環式の芳香環であるため
優れた細胞透過作用を有している。そして、トラニラス
トと異なり、光に対して安定で優れた抗アレルギー活性
を有している。また、本発明化合物の多くは５−リポキ
シゲナーゼ阻害活性も持っており、前記アレルギーの発
症因子の生合成を抑制する作用を有している。

上記一般式Ｄ）で表される化合物は、種々の方法により
製造されるが、その好ましい一例を挙げれば、例えば以
下の公知の方法により製造される。

一般式（ＩＩ）（式中、Ａ、Ｒ及びｍは前記と同じである。）で表され
るカルボン酸の反応性誘導体と、下式で表されるアント
ラニル酸誘導体、（式中、Ｘ及びｎは前記と同じである。）を反応せしめ
、生成物を常法で単離することにより製造することが出
来る。

式（ＩＩ）で示される化合物の反応性誘導体の具体例と
しては、例えば酸塩化物、酸無水物、混合酸無水物等が
挙げられる。酸塩化物は式（ｎ）の化合物を不活性溶媒
中、酸ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルと３０分〜２
時間加熱することにより得られる。酸無水物は式（■）
の化合物を無水酢酸あるいはｐ−トルエンスルホン酸ク
ロリド等と反応させることにより得られる。

本反応は、クロロホルム、塩化メチレン、アセトン、ピ
リジン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンの如き不活性溶媒中、０〜１００℃、好ましく
は室温において、化合物（ＩＩ）と上記アントラニル酸
誘導体とを脱酸剤存在下、３０分〜１２時間抜通常１〜
５時間混合撹拌することにより実施出来る。尚、脱酸剤
として塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどを
使用するのが一般的である。

かくして得られる目的化合物（Ｉ）及びその塩は、毒性
も極めて低く、アレルギー性疾患の治療薬として有用で
ある。

６）実施例次に、実施例を挙げて本発明化合物を更に具体的に説明
する。

実施例１゜６−メドキシキノリンー２−カルボン酸１．０ｇ　（４
，９３ｍｍｏｌ）に塩化チオニル６Ｉｌｌを加え還流し
た後、過剰の塩化チオニルを減圧留去し、定量的に酸塩
化物を得た。別にアントラニル酸１．０１ｇ　（７，３
７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．８４ｇ　（８，３
２ｍｍｏｌ）を精製クロロホルム１０耐に溶解し。

これに先の酸塩化物のクロロホルム１０Ｉｌｌ溶液を室
温で滴下した。３時間室温で撹拌後、ＩＮ−塩酸を加え
析出した結晶を濾取し、水洗浄後乾燥し、エタノール・
水の混合溶媒から再結晶して得る（収量０．４８ｇ）　
。

融点　　：２４２〜３℃ 質量分析：　３２２　（Ｍ”）、２７８，１５８元素分
析：Ｃ□、Ｈ□４Ｎ２０４・１／２Ｈ，０理論値　Ｈ４
，５６％、　Ｃ６５，２５％、　Ｎ　８．４５％実測値
　Ｈ４，２１％、　Ｃ６５，０９％、　Ｎ　８．３７％
実施例２゜Ｎ−（６，７−シメトキシキノリンー２−カルボニル）
アントラニル酸。

実施例１．と同様に、６，７−シメトキシキノリンー２
−カルボン酸０．１３ｇ　（０，５６ｍｍｏｌ）と塩化
チオニル３１１１から定量的に得た酸塩化物に、アント
ラニル酸０．１１ｇ　（０゜８０％１ｍｏｌ）とトリエ
チルアミン０．０９ｇ　（０，８９ｍ＋＊ｏｌ）を反応
させて合成し、エタノール・水の混合溶媒から再結晶し
て得る（収量０．１７ｇ　）　。

融点　　：２５５〜７℃ 質量分析：　３５２　（Ｍ”）、３０８，１８８元素分
析：Ｃ１，Ｈ工ＧＮＮＯＳ・１／２Ｈ，○理論値　Ｈ４
，７３％、　Ｃ６３，１５％、　Ｎ　７．７５％実測値
　Ｈ４，２４％、　Ｃ６２，９５％、　Ｎ　８．２４％
実施例３゜実施例１．と同様に、６，７−シメトキシキノリンー３
−カルボン酸１．８９ｇ　（８，１１ｍｍｏｌ）と塩化
チオニルから定量的に得た酸塩化物に、アントラニル酸
１．６６ｇ　（１２，１ｍｍｏ１）とトリエチルアミン
１．７ｍｌ　（１２，２９ｍｍｏｌ）を反応させて合成
し、ＤＭＦ・水の混合溶媒から再結晶して得る（収量１
．３７４ｇ　）　。

融点　　：２７５〜５．５℃（分解）質量分析：　３５２　（Ｍ”）、２１６元素分析：Ｃ，
，Ｈ，，Ｎ、Ｏ，（ＭＷ＝３５２．３４６）理論値　Ｈ
４，５８％、　Ｃ６４，７７％、　Ｎ　７．９５％実測
値　Ｈ４，５６ぶ、　Ｃ６４，６５％、　Ｎ　８．０７
％実施例４゜Ｎ−（２−ナフトイル）アントラニル酸。

実施例１．と同様に、２−ナフトエ酸２．７３６ｇ　（
１５，９＋ｕ。

１）と塩化チオニルから定量的に得た酸塩化物に、アン
トラニル酸４．３７８ｇ　（３１，９５６＋１ｍｏｌ）
とトリエチルアミン１．９４ｇ　（１９，２ｍ＋ｗｏｌ
）を反応させて合成し、エタノール・水の混合溶媒から
再結晶して得る（収量３．０６７ｇ　）。

融点　　：２１６〜７℃（分解）質量分析：　２９１　（Ｍ”）、２７３，１５５元素分
析：Ｃ□。Ｈ，Ｎｏ、（ＭＷ＝２９’１．３０６）理論
値　Ｈ４，５０％、　Ｃ７４，２２％、　Ｎ　４．８１
％実測値　Ｈ４，３７％、　Ｃ７４，３５％、　Ｎ　４
．８１％実施例５゜実施例１．と同様に、５，６．７−ドリメトキシー２−
ナフトエ酸２．Ｉｇ　（８，Ｏｍｍｏｌ）と塩化チオニ
ルから定量的に得た酸塩化物に、アントラニル酸２．１
９ｇ　（１６，Ｏｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．３
ｍｌ　（９，４ｍｍｏｌ）を反応させて合成し、エタノ
ール・水の混合溶媒から再結晶して得る（収量１．２８
ｇ　）　。

融点　　：１８３〜４℃ 質量分析：　３８１　（Ｍ’）、３６３，２４５元素分
析：Ｃ，１Ｈ１ｓＮＯｓ　（ＭＷ＝３８１．３８４）理
論値　Ｈ５，０２％、　Ｃ６６，１４％、　Ｎ　３．６
７％実測値　Ｈ５，００％、　Ｃ６６，１１％、　Ｎ　
３．５７％実施例６゜Ｎ−（６−メドキシー２−ナフトイル）アントラニルａ
６実施例１．と同様に、６−メドキシー２−ナフトエ酸
１゜４ｇ　（６，９３ｍｅ＋ｏｌ）と塩化チオニルから
定量的に得た酸塩化物に、アントラニル酸２．０ｇ　（
１４，６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．０５ｍ１　
（７，６＋＋ｖ＋。１）を反応させて合成し、エタノー
ル・水の混合溶媒から再結晶して得る（収量１．３１ｇ
　）。

融点　　：１３２〜３℃ 質量分析：　３２１　（Ｍ＋）、３０３，１８５元素分
析：Ｃ１，Ｈ□、Ｎｏ４（ＭＷ＝３２１．３３２）理論
値　Ｈ４，７１％、　Ｃ７１，０２石、　Ｎ　４．３６
％実測値　Ｈ４，６２％、　Ｃ７１，０３％、　Ｎ　４
．３５％実施例７゜実施例１．と同様に、６，７−シメトキシー２−ナフト
エ酸２．３２ｇ　（１０，０ｍｍｏｌ）と塩化チオニル
から定量的に得た酸塩化物に、アントラニル酸１．３７
ｇ　（１０，０龍ｏ１）とトリエチルアミン３．ｋｌ　
（２１，７ｍｍｏｌ）を反応させて合成し、シリカゲル
カラムクロマト（クロロホルム）にて精製しエタノール
から再結晶して得る（収量１．０５５ｇ　）。

融点　　：２４５〜６℃ 質量分析：　３５１　（Ｍ”）、３３３，２１５元素分
析二０２゜Ｈ，、ＮＯ５（ＭＷ＝３５１．３５８）理論
値　Ｈ４，８８％、　Ｃ６８，３７％、　Ｎ　３．９９
％実測値　Ｈ４，８９％、　Ｃ６８，４５％、　Ｎ　３
．８５％実施例８゜実施例１．と同様に、５，６−シメトキシー２−ナフト
エ酸０．８０ｇ　（３，４５關ｏ１）と塩化チオニルか
ら定量的に得た酸塩化物に、アントラニルｌｉ２０．９
４５ｇ　（６，９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４
３５ｍ１　（４，３ｍｍｏｌ）を反応させて合成し。

エタノール・水の混合溶媒から２回再結晶して得る（収
量０．１３５ｇ　）。

融点　　＝１８６〜８℃ 質量分析：　３５１　（Ｍ’）、３３３，２１５元素分
析：ＣｚａＨｘｔＮＯｓ　（ＭＷ＝３５１．３５８）理
論値　Ｈ４，８８％、　０６８．３７％、　Ｎ　３．９
９％実測値　Ｈ４，８９％、　Ｃ６８，３４％、　Ｎ　
３．９３％実施例９゜実施例１．と同様に、６，７−シヒドロキシー２−ナフ
トエ酸０．４１ｇ　（２，０ｍｍｏｌ）と塩化チオニル
から定量的に得た酸塩化物に、アントラニル酸０．９ｇ
　（６，５７ｍ＋ｍｏｌ）とトリエチルアミン０．９ｍ
ｌ　（６，５ｎｕｏｏｌ）を反応させて合成し、エタノ
ール・水の混合溶媒から２回再結晶して得る（収量０．
１５ｇ　）　。

融点　　：２６３〜４℃ 質量分析：　３２３　（Ｍ＋）、３０５，１８７元素分
析：Ｃ１゜Ｈ，Ｎｏ、（Ｍｗ＝ａ２３．３０４）理論値
　Ｈ４，０５％、　Ｃ６６，８７％、　Ｎ　４，３３％
実測値　Ｈ４，（１１石、　Ｃ６６，３９石、　Ｎ　４
．２６石実施例１０゜１）４．６−ジフルオロアントラニル酸。

３．５−ジフルオロアニリン１０ｇ　（７ＢＩＩＩｍｏ
ｌ）、抱水クロラール１３．９６ｇ　（８４，４ｍｍｏ
ｌ）、無水硫酸ナトリウム８．８２ｇ（６２ｍｍｏｌ）
、濃塩酸６．６ａ＋１　（７３ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒド
ロキシルアミン１７．０６ｇ　（２４５ｍｍｏ１）を水
６４０ｍ１に溶解し、４０、分速流した。放冷後析出結
晶を濾取し乾燥して７．０３ｇの３．５−ジフルオロ−
（α−イソニトロソ）アセトアニリドを得る。このアニ
リド７、Ｏｇ　（３５ｎ＋ｍｏｌ）に濃硫酸３２ｍ１を
加え、９０℃で３０分加熱した後、氷水中に注ぎ酢酸エ
チルで抽出し、有機相を芒硝で乾燥し濃縮して６．０ｇ
の４，６−ジフルオロイサチンを得る。これを単離する
ことなくＩＮ−水酸化ナトリウム４９．１＋＋＋１に溶
解し。

３５％過酸化水素水４．４耐を室温で滴下し６０℃で１
時間撹拌した後、希硫酸で酸性にし析出結晶を濾取し水
洗浄後乾燥し、５．１９ｇの４，６−ジフルオロアント
ラニル酸を得る。

実施例１．と同様に、６，７−シメトキシー２−ナフト
エ酸０．３７３ｇ　（１，６１ｍｍｏｌ）と塩化チオニ
ルから定量的に得た酸塩化物に、１）で得た４、６−ジ
フルオロアントラニル酸０．５５ｇ　（３，１８ｍｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン０．２７ｍ１（１，９５ｍｍｏ
ｌ）を反応させて合成し、エタノールから再結晶して得
る（収量０．２３ｇ　）　。

融点　　＝２５６〜７℃ 質量分析：　３８７　（Ｍ＋）、２１５元素分析二Ｃ２
゜Ｈｌ、Ｆ、Ｎｏ、・１／２Ｈ，０理論値　Ｈ４，０７
％、　Ｃ６０，６１％、　Ｎ　３．５３％実測値　Ｈ４
，０２％、　Ｃ６０，７３％、　Ｎ　３，５５％実施例
１１゜１）３．５−ジフルオロアントラニル酸。

２．４−ジフルオロアニリンＬｏｇ　（７７，５關ｏ１
）、３５％塩酸９．７耐を水１００ｎｌに溶解し冷却し
て０℃とし、ここへ臭素４．１９ｍ１　（８１ｎｍｏｌ
）を激しく撹拌しながら滴下した。

３０分撹拌後析出結晶を濾取し、これをエーテルに溶解
して活性炭処理し芒硝で乾燥後濃縮した。シリカゲルカ
ラムクロマト（ヘキサン）にて精製し、８．１ｇの２−
ブロモ−４，６−ジフルオロアニリンを得る。このアニ
リン５−０ｇ　（２４ｍ＋ｍｏｌ）とシアン化第−銅２
．５ｇ　（２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　３６ｍ１に加え６
時間速流した後、シアン化ナトリウム４．７ｇ　（９６
ｍ＋５ｏｌ）のｌＳｍ１水溶液を８０℃で加え激しく撹
拌した。放冷後エーテルで抽出して活性炭処理し、芒硝
で乾燥後濃縮して２．９１ｇの２−アミノ−３，５−ジ
フルオロベンゾニトリルを得る。このニトリル０．７４
ｇ　（４゜８ｍｍｏ１）に７５％硫酸１０社を加え１０
０℃で２．５時間加熱した後、水５０ｍ１を加えエーテ
ルで抽出し芒硝で乾燥した後濃縮し、０．７１ｇの３，
５−ジフルオロアントラニル酸を得る。

実施例１．と同様に、６，７−シメトキシー２−ナフト
エ酸０．２９０ｇ　（１，２５ｍｍｏｌ）と塩化チオニ
ルから定量的に得た酸塩化物に、１）で得た３、５−ジ
フルオロアントラニル酸０．４３ｇ　（２，５ｍｍｏｌ
）とトリエチルアミン０．２１ｍ１　（１゜５ｍｍｏｌ
）を反応させて合成し、シリカゲルカラムクロマト（ク
ロロホルム）にて精製しエタノールから再結晶して得る
（収量０．１７ｇ　）。

融点　　：２１８．５〜２１９℃ 質量分析：　３８７　（Ｍ”）、２１５元素分析：Ｃ２
゜Ｈ□、Ｆ２Ｎｏ、・１／２Ｈ，０理論値　Ｈ４，０７
％、　Ｃ６０，６１％、　Ｎ　３．５３％実測値　Ｈ３
，８０％、　Ｃ６０，９９％、　Ｎ　３．４９％実施例
１２゜Ｎ−（５−メトキシ−２−インドイル）アントラニル酸
。

実施例１８と同様に、５−メトキシインドール−２−力
ルボン酸５．０ｇ　（２６，３２ｍｍｏｌ）と塩化チオ
ニルから定量的に得た酸塩化物に、アントラニル酸７．
１５ｇ　（５２，１９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４
．３ｓｌ　（３１，１２ｍｍｏｌ）を反応させて合成し
、３回のシリカゲルカラムクロマト（１回目：工−テル
、２回目：クロロホルム・メタノール２０：１．３回目
：ヘキサン・酢酸エチル２：１）にて精製し、エタノー
ル・水の混合溶媒から再結晶して得る（収量０．４７ｇ
　）。

融点　　：１６９〜１７１℃ 質量分析：　３１０　（Ｍ’）、２９２，２７７．１７
３元素分析二〇〇、　Ｈ１４Ｎ、０４（ＭＷ＝３１０．
３０９）理論値　Ｈ４，５５％、　Ｃ６５，８０％、　
Ｎ　９．０３％実測値　Ｈ４，４６％、　Ｃ６５，４４
％、　Ｎ　８．９１％実施例１３゜実施例１．と同様に、６−メドキシベンゾチアゾールー
２−カルボン酸１．ｌＯｇ　（５，２６龍ｏ１）と塩化
チオニルから定量的に得た酸塩化物に、アントラニル酸
１．１０ｇ　（８，０３＋ａｍｏｌ）とトリエチルアミ
ン０．９ｓｌ　（６，５ｉｏ＋ｏｌ）を反応させて合成
し、メタノールから再結晶して得る（収量０．６３ｇ）
。

融点　　＝２４９〜２５１℃ 元素分析：　Ｃ，、Ｈｌ、Ｎ、０．５　・１／２Ｈ，０
理論値　Ｈ３，８８％、　Ｃ５６，９７％、　Ｎ　８．
３０％実測値　８３．８０％、　Ｃ５７，０１％、　Ｎ
　８．３２％実施例１４゜実施例１．と同様に、５，６−シメトキシベンゾフラン
＝２−カルボン酸２．Ｏｇ　（９ｍｍｏｌ）と塩化チオ
ニルから定量的に得た酸塩化物に、アントラニル酸１．
８５ｇ　（１３，５ｍｍｏ１）とトリエチルアミン１．
８７ｍ１　（１３，５３ｍｍｏｌ）を反応させて合成し
、エタノール・ＤＭＦ・水の混合溶媒から再結晶して得
る（収量２．２３ｇ　）。

融点　　：２７６〜７℃ 質量分析：　３４１　（Ｍ’）、３２３，２０５元素分
析：Ｃ１，Ｈ，，Ｎｏ、（ＭＷ＝３４１．３１９）理論
値　Ｈ４，４３％、　Ｃ６３，３４％、　Ｎ　４．１０
％実測値　Ｈ４，４４％、　Ｃ６３，１９％、　Ｎ　４
．０９％実施例１５゜実施例１．と同様に、５，６−シメトキシベンゾチオフ
エンー２−カルボン酸１．８ｇ　（７，６ｍｍｏｌ）と
塩化チオニルから定量的に得た酸塩化物に、アントラニ
ル酸１．７３ｇ（１２，６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミ
ン１．４ｓｌ　（１０，１ｍｍｏｌ）を反応させて合成
し、ＤＭＦ・水の混合溶媒から再結晶して得る（収量２
．３９ｇ　）　。

融点　　：２５５〜６℃ 質量分析：　３５７　（Ｍ＋）、３３９，２２１元素分
析：Ｃ１，Ｈ１，Ｎｏ、Ｓ　（ＭＷ＝３５７．３８４）
理論値　Ｈ４，２３％、　Ｃ６０，４９％、　Ｎ　３．
９２％実測値　Ｈ４，２０％、　Ｃ６０，３７％、　Ｎ
　３．９９％７）発明の効果本発明化合物の抗アレルギー剤としての有用性は、１ｎ
ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏでの下記の生物学的試験
によりその効果が証明された。

ホモロガス受身皮膚アナフィ、ラキシー（ＰＣ：Ａ）反
応は多用らの方法［Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、、　１０６．
１００２（１９７１）］に準拠して実施した。すなわち
、ウィスター系雄ラットを２，４−ジニトロフェニル化
した豚回虫の抽出蛋白（ＤＮＰ−Ａ　ｓ　）を抗原とし
、この抗原より抗ＤＮＰ−Ａｓラット血清を作成し抗体
とし、これをラットの除毛背部皮肉に４カ所、　Ｏ，１
ｕｌずつ注射した。４８時間後、０．５％エバンスブル
ーを含む抗原液０．５ｕｌを静脈注射し、その３０分後
にラットを放血致死させ色素漏出部位の皮膚を剥皮した
後１片山らの方法［Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、Ｉｍｎｕｎｄ
、、　２２．８９（１９７８）］で漏出色素量を測定し
た。薬物は抗原投与の３０分前に５０〜２００　ｍｇ／
ｋｇを経口投与した。尚、対照薬物としてはトラニラス
トを用いた。

また、５−リポキシゲナーゼ阻害活性はＪ、Ｃ，５ｉｒ
ｃａｒらの方法［Ｂｉｏｃｈｅ＋ｍ、Ｐｈａｒ＠ａｃ、
、　３２，１７０（１９８３）］に準じて実施した。す
なわち、５．２５％のプロピレングリコールを含む０．
１Ｍ）−リス塩酸緩衝液（ｐＨ９）に、薬物の１％炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え０〜２００μＭになるよう
に調整し、この１．６＋ａｌに５−リポキシゲナーゼの
同！１衝液（１００υ）社）　０．２ｕｌを加え２５℃
で１０分間加温した。そこへ、リルン酸ナトリウムの同
緩衝液（２ｍＭ）　０゜２ｕｌを加え２５℃で加温しな
がらタイムスキャンさせ、２３４ｎｍでの吸光度を測定
しΔＯＤを求めた。尚、対照薬物としてはトラニラスト
及びカフェー酸を用いた。

表１．に両試験の結果を示す６表からもわかるように、
本発明のほとんどの化合物はトラニラストと同等または
それより優れたＰＣＡ反応抑制作用とトラニラストには
存在しない５−リポキシゲナーゼ阻害作用を持っており
、中でも実施例８及び９の化合物に非常に優れた効果が
ある事がわかる。

Claims

【特許請求の範囲】一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒはヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を意味
し、Ｘはハロゲン原子を意味し、ｍ、ｎは各々１〜３、
０〜２を意味し、Ａ環は少なくとも１つがベンゼン環で
ある２環式芳香環を意味する。）で表されるアントラニル酸誘導体、およびその薬理学的
に許容しうる塩。