JPH0129168B2 - - Google Patents

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JPH0129168B2
JPH0129168B2 JP18502282A JP18502282A JPH0129168B2 JP H0129168 B2 JPH0129168 B2 JP H0129168B2 JP 18502282 A JP18502282 A JP 18502282A JP 18502282 A JP18502282 A JP 18502282A JP H0129168 B2 JPH0129168 B2 JP H0129168B2
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JP
Japan
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group
active ingredient
nerve cells
anoxia
therapeutic agent
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Yoshinobu Masuda
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はプロスタグランジンD2（以下PGD2と
記す。）またはその誘導体、プロスタグランジン
E1（以下PGE1と記す。）またはその誘導体、或い
はその包接化合物或いは非毒性塩を有効成分とす
る脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤に関す
る。更に詳しくは、本発明は、一般式 （式中、Ａはエチレン基またはトランス−ビニレ
ン基を、R1は水酸基、低級アルコキシ基または
アミノ基を、R2は１位がメチル基で置換されて
いてもよい炭素数５〜７のアルキル基をそれぞれ
意味する。） で表わされるPGD2またはその誘導体、または一
般式 （式中、Ｘはメチレン基またはカルボニル基を、
Ｙはエチレン基またはトランス−ビニレン基を、
R3はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、グリコロイル基またはヒドロキシメチル基
を、R4はペンチル基、２−メチルヘキシル基、
１−シクロヘキシルエチル基、低級アルキル基で
置換されていてもよいシクロアルキル基または３
−トリフルオロメチル−フエノキシメチル基をそ
れぞれ意味する。ただし、Ｘがメチレン基の場合
には、Ｙはエチレン基またはトランス−ビニレン
基であり、R3はカルボキシル基または低級アル
コキシカルボニル基である。Ｘがカルボニル基の
場合には、Ｙはエチレン基であり、R3はカルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、グリコ
ロイル基またはヒドロキシメチルル基である。） で表わされるPGE1またはその誘導体、或いは前
記一般式（）または（）で表わされる化合物
のシクロデキストリン包接化合物或いは前記一般
式（）で表わされる化合物のR1が水酸基また
は一般式（）で表わされる化合物のR3がカル
ボキシル基である場合にはその酸の非毒性塩を有
効成分とする脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療
剤に関する。但し、本発明においてシクロアルキ
ル基とは、環を構成する炭素数が４〜７であるシ
クロアルキル基を意味する。 本発明に係る治療剤の有効成分であるPGD2お
よびその誘導体（）、PGE1およびその誘導体
（）、並びにそれらのシクロデキストリン包接化
合物及び塩は、特公昭53−36458、54−32773、57
−20305、特開昭49−47352、51−101961、51−
122040、52−27753、52−42856、53−84942、54
−44639、55−100360、58−4762、58−203964、
58−203911、59−1463、59−20267、米国特許
3878239、3931296、3966792、4215142、英国特許
1398291、に記載の方法またはこれに準じて製造
される。 これらの化合物の大部分が、血小板凝集阻止作
用、血管平滑筋弛緩作用、体温低下作用等を有す
ることは既に知られている（月刊薬事22巻２号、
49−57貢、1980等）。 脳は、他の臓器と違つて頭蓋骨や脳硬膜等の剛
体内で脳髄液に浸された特殊な環境下に存在し、
エネルギー代謝が最も活発な臓器の一つであり、
酸素消費速度はすべての臓器のうちで最高のもの
に属している。脳の神経細胞が必要とするエネル
ギーの大部分は酸素とブドウ糖により支えられて
おり、これらのエネルギー源は脳内にはほとんど
貯蔵されておらず、常時血液から供給されてい
る。故に、脳組織のエネルギー源を安定供給し、
脳神経細胞の外部環境を一定に保つために、脳血
管自身の脳血流を調節する機構がよく発達してい
る。脳の恒常的機構が血腫、腫瘍あるいは脳外傷
などの物理的圧迫により破綻すると、脳神経細胞
は低酸素状態にさらされ、その機能を正常に営む
ことが出来なくなる。脳神経細胞が酸素欠乏状態
（以下脳アノキシアと記す。）をきたすと、脳神経
細胞膜の透過性に変化をもたらし、細胞外液の浸
入により浮腫がひき起される。脳浮腫がある程度
以上に増大すると、脳圧が亢進し脳の循環障害を
起す。そして、それによる脳のアノキシアの増強
とブドウ糖欠乏およびその代謝物の蓄積が、脳の
浮腫を助長し、脳浮腫、脳圧亢進がさらに強くな
り、脳幹の圧迫と髄液の通過障害が起き、これら
はさらに脳アノキシアの増強、脳浮腫の促進、脳
圧の亢進という悪循環を形成する。従つて、病巣
が拡大し、健常脳組識までが脳アノキシアをきた
し、脳循環不全状態に陥り、障害は重篤となる。
脳のアノキシアがほとんどの脳循環障害に基づく
疾患の公分母（Eur.Neurol.17（supple.1）、113−
120、1978）といわれる所以である。 現在、脳神経細胞の酸素欠乏性疾患を治療する
ためにフエノバルビタール、チオバルビタール等
の催眠麻酔剤が用いられている。催眠麻酔剤は脳
の神経活動を抑制するので、神経細胞自身のエネ
ルギー需要が減少し、神経細胞機能の保護作用が
発現する。換言すれば、催眠麻酔剤は神経細胞機
能を正常以下のレベルに強制的に抑制することに
より、効果を発現する。故に、所期の効果を期待
するためには中枢神経系全般にわたつて抑制作用
を発現しうる量の投薬が必要であり、その結果、
呼吸あるいは血圧調節中枢の抑制に基づく呼吸
器、循環器系への悪影響が副作用として随伴して
くる。 従つて、神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療に際
しては、催眠麻酔剤の如き副作用を有さず、しか
もごく低用量で優れたその治療効果を奏する薬剤
の開発が強く望まれている。 本発明者は、鋭意研究の結果、PGD2およびそ
の誘導体（）、PGE1およびその誘導体（）、
特にPGE1誘導体が神経細胞機能の抑制作用に基
づかず、しかもごく低用量で優れた脳アノキシア
に対する保護作用を発現するという全く新しい知
見を得、本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は前記一般式（）で表わさ
れるPGD2またはその誘導体、前記一般式（）
で表わされるPGE1またはその誘導体、或いはそ
のシクロデキストリン包接化合物或いは非毒性塩
を有効成分とする脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の
治療剤に関する。その好適な有効成分としては、
PGD2、PGE1、16−シクロヘキシル−ω−トリ
ノル−PGE1−メチルエステル、17（Ｓ）−メチル
−ω−ホモ−トランス−△2−PGE1、16、18−エ
タノール−ω−ジホモ−６−ケト−PGE1−メチ
ルエステル、２−デカルボキシ−２−グリコロイ
ル−17（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−６−ケト−
PGE1、17（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−６−ケト−
PGE1−アルコール、16、18−エタノ−ω−ジホ
モ−６−ケト−PGE1−アルコール、２−デカル
ボキシー２−グリコロイル−16、18−エタノーω
−ホモ−６−ケト−PGE1、16−（３−トリフルオ
ロメチル−フエノキシ）−ω−テトラノル−トラ
ンス−△2−PGE1−エチルエステル、およびそれ
らのシクロデキストリン包接化合物が挙げられ
る。 本発明に係る治療剤は、脳アノキシアに対する
保護作用を有するので、脳アノキシアの誘因とな
る頭蓋内疾患の治療に用いられる。 そのうえ、本発明に係る治療剤は、従来脳神経
細胞の酸素欠乏性疾患に用いられてきた催眠麻酔
剤の如く、脳の神経活動を抑制することにより神
経細胞機能の保護作用を発現するのではないの
で、中枢神経系全般の抑制に基づく呼吸抑制や循
環不全のような副作用を生じない。また、催眠麻
酔剤が急性期にしか投与できなかつたのに対し、
本発明に係る治療剤は催眠麻酔作用を示さないた
め、慢性期および発作の再発を予防する目的での
投与が可能である。さらに、本発明に係る治療剤
はごく低用量で脳のアノキシアに対して保護作用
を発現し、その作用は強力であるのに加えて、毒
性も低く、従つて、高い安全性を有する。例え
ば、17（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−トランス−△2
−PGE2は10mg／Kgのマウス皮下投与において全
く致死性を示さず、最小有効量との比は3000倍以
上である。 本発明に係る治療剤は、非経口または経口投与
されるが、好ましくは非経口投与される。 非経口投与のための製剤としては、無菌の水性
或いは非水性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤、使用
直前に無菌の注射用溶媒に溶解して使用する無菌
の固形製剤が挙げられる。さらに、直腸内投与の
ための坐剤、腟内投与のためのペツサリ等が挙げ
られる。また、経口投与のための製剤としては、
錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤および顆粒剤など
の固形製剤、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ
剤、エリキシル剤などの液体製剤が挙げられる。 本発明に係る治療剤の投与量は、通常１日当り
0.0003〜100mg／Kgであり、筋肉内、皮下あるい
は静脈内投与では0.0003〜10mg／Kg、経口投与で
は0.0003〜30mg／Kgが好ましい。しかしながら、
投与量は患者の年令、体重、症状の程度、疾患の
種類、投与回数等により異なるので、これに限定
されるべきものではない。 以下、実施例および製剤例により本発明をさら
に詳述する。 実験例 １ 〔低酸素によるマウスの致死に対する延命効果〕 STD−ddY系雄性マウス（体重20〜24ｇ）を
１群５匹とし、検体の所要量を0.1mlのエタノー
ルで溶解した後蒸溜水で希釈した溶液をマウス体
重10ｇ当り0.1mlの割合で皮下投与した。検体投
与30分後にマウスを2.5容量のプラスチツク製
容器内に入れ、４％酸素と96％窒素からなる低酸
素混合気体を１分間当り４の割合で通気し、マ
ウスが死亡するまでの時間を呼吸の停止を指標に
して測定した。比較対照群には同じ濃度のエタノ
ールを含む蒸溜水を同様に投与した。その結果は
第１表に示す通りである。 なお、使用検体の下記の通りである。
【表】
【表】
〔完全虚血による喘ぎ運動時間の延長効果〕
STD−ddY系雄性マウス（体重20〜24ｇ）を
１群５匹とし、検体の所要量を0.1mlのエタノー
ルで溶解した後蒸溜水で希釈した溶液をマウス体
重10ｇ当り0.1mlの割合で皮下投与した。検体投
与30分後に、マウスの頚部を断頭用鋏で切断し、
分離された頭部に発現する喘ぎ運動の消失までの
特続時間を測定した。比較対照群には同じ濃度の
エタノールを含む蒸溜水を同様に投与した。その
結果は第２表の通りである。なお、表中の検体
NO.は実験例１に示したものと同じである。
【表】
【表】 製剤例 １ 17（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−トランス−△2−
PGE1（検体NO.4）50mgをエタノール10mlに溶解
し、これをマンニトール18.5ｇに混合し、30−メ
ツシユのふるいを通して30℃で90分間乾燥させた
後、再び30−メツシユのふるいを通した。 その粉末にエアロシル（ミクロフアインシリ
カ）200mgを加えてNO.3ハードゼラチンカプセル
100個に充填して、１カプセル当り0.5mgの17（Ｓ）
−メチル−ω−ホモ−トランス−△2−PGE1（検
体NO.4）を含む胃溶カプセルを得た。 製剤例 ２ 17（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−トランス−△2−
PGE1（検体NO.4）0.5mgをエタノール５mlに溶か
し、バクテリア保留フイルターをとおして殺菌
し、１ml容量アンプル当り0.1mlずついれること
により、アンプル当り10μｇの17−（Ｓ）−メチル
−ω−ホモ−トランス−△2−PGE1（検体NO.4）
が含まれる様にし、アンプルを封管した。アンプ
ルの内容物は適当な容量、例えばPH8.6のトリス
塩酸緩衝液で１mlに希釈して注射剤として用いら
れる。 製剤例 ３ 17（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−トランス−△2−
PGE1（検体NO.4）50mgとα−シクロデキストリ
ン1.6ｇ及び蒸溜水10mlの溶液に、クエン酸10mg、
ラクトース50ｇと蒸溜水800mlを加えて溶解し、
蒸溜水で全量を１とする。以下常法に従い無菌
ろ過した後１mlずつアンプルに充填し凍結乾燥し
て熔閉し、注射用凍結乾燥製剤を得た。 製剤例 ４ 製剤例１、２、３と同様にして、検体NO.1、
２、３、５、６、７、８、９、10についても、胃
溶カプセル、注射剤、注射用凍結乾燥製剤を製造
し得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ａはエチレン基またはトランス−ビニレ
    ン基を、R1は水酸基、低級アルコキシ基または
    アミノ基を、R2は１位がメチル基で置換されて
    いてもよい炭素数５〜７のアルキル基をそれぞれ
    意味する。） で表わされるプロスタグランジンD2またはその
    誘導体、または一般式 （式中、Ｘはメチレン基またはカルボニル基を、
    Ｙはエチレン基またはトランス−ビニレン基を、
    R3はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
    ル基、グリコロイル基またはヒドロキシメチル基
    を、R4はペンチル基、２−メチルヘキシル基、
    １−シクロヘキシルエチル基、低級アルキル基で
    置換されていてもよいシクロアルキル基または３
    −トリフルオロメチル−フエノキシメチル基をそ
    れぞれ意味する。ただし、Ｘがメチレン基の場合
    には、Ｙはエチレン基またはトランス−ビニレン
    基であり、R3はカルボキシル基または低級アル
    コキシカルボニル基である。Ｘがカルボニル基の
    場合には、Ｙはエチレン基であり、R3はカルボ
    キシル基、低級アルコキシカルボニル基、グリコ
    ロイル基またはヒドロキシメチル基である。） で表わされるプロスタグランジンE1またはその
    誘導体、或いは前記一般式（）または（）で
    表わされる化合物のシクロデキストリン包接化合
    物或いは前記一般式（）で表わされる化合物の
    R1が水酸基または一般式（）で表わされる化
    合物のR3がカルボキシル基である場合にはその
    酸の非毒性塩を有効成分とする脳神経細胞の酸素
    欠乏性疾患の治療剤。 ２ 般式 （式中、Ａはエチレン基またはトランス−ビニレ
    ン基を、R1は水酸基、低級アルコキシ基または
    アミノ基を、R2は１位がメチル基で置換されて
    いてもよい炭素数５〜７のアルキル基をそれぞれ
    意味する。） で表わされるプロスタグランジンD2またはその
    誘導体、或いはそのシクロデキストリン包接化合
    物或いはR1が水酸基である場合にはその酸の非
    毒性塩を有効成分とする特許請求の範囲第１項記
    載の脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤。 ３ 一般式 （式中、Ｘはメチレン基またはカルボニル基を、
    Ｙはエチレン基またはトランス−ビニレン基を、
    R3はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
    ル基、グリコロイル基またはヒドロキシメチル基
    を、R4はペンチル基、２−メチルヘキシル基、
    １−シクロヘキシルエチル基、低級アルキル基で
    置換されていてもよいシクロアルキル基または３
    −トリフルオロメチル−フエノキシメチル基をそ
    れぞれ意味する。ただし、Ｘがメチレン基の場合
    には、Ｙはエチレン基またはトランス−ビニレン
    基であり、R3はカルボキシル基または低級アル
    コキシカルボニル基である。Ｘがカルボニル基の
    場合には、Ｙはエチレン基であり、R3はカルボ
    キシル基、低級アルコキシカルボニル基、グリコ
    ロイル基またはヒドロキシメチル基である。） で表わされるプロスタグランジンE1またはその
    誘導体、或いはそのシクロデキストリン包接化合
    物或いはR3がカルボキシル基である場合にはそ
    の酸の非毒性塩を有効成分とする特許請求の範囲
    第１項記載の脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療
    剤。 ４ プロスタグランジンD2を有効成分とする特
    許請求の範囲第１項または第２項記載の脳神経細
    胞の酸素欠乏性疾患の治療剤。 ５ プロスタグランジンE1を有効成分とする特
    許請求の範囲第１項または第３項記載の脳神経細
    胞の酸素欠乏性疾患の治療剤。 ６ 16−シクロヘキシル−ω−トリノル−プロス
    タグランジンE1−メチルエステルを有効成分と
    する特許請求の範囲第１項または第３項記載の脳
    神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤。 ７ 17（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−トランス−△2
    −プロスタグランジンE1を有効成分とする特許
    請求の範囲第１項または第３項記載の脳神経細胞
    の酸素欠乏性疾患の治療剤。 ８ 17（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−トランス−△2
    −プロスタグランジンE1・シクロデキストリン
    包接化合物を有効成分とする特許請求の範囲第１
    項または第３項記載の脳神経細胞の酸素欠乏性疾
    患の治療剤。 ９ 16，18−エタノール−ω−ジホモ−６−ケト
    −プロスタグランジンE1−メチルエステルを有
    効成分とする特許請求の範囲第１項または第３項
    記載の脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤。 １０ ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−17
    （Ｓ）−メチル−ω−ホモ−６−ケト−プロスタグ
    ランジンE1を有効成分とする特許請求の範囲第
    １項または第３項記載の脳神経細胞の酸素欠乏性
    疾患の治療剤。 １１ 17（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−６−ケト−プ
    ロスタグランジンE1−アルコールを有効成分と
    する特許請求の範囲第１項または第３項記載の脳
    神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤。 １２ 16，18−エタノール−ω−ジホモ−６−ケ
    ト−プロスタグランジンE1−アルコールを有効
    成分とする特許請求の範囲第１項または第３項記
    載の脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤。 １３ ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−
    16，18−エタノール−ω−ホモ−６−ケト−プロ
    スタグランジンE1を有効成分とする特許請求の
    範囲第１項または第３項記載の脳神経細胞の酸素
    欠乏性疾患の治療剤。
JP18502282A 1982-04-30 1982-10-20 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤 Granted JPS5973522A (ja)

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DE3708537A1 (de) * 1987-03-13 1988-09-22 Schering Ag 6-oxoprostaglandin-e-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
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