JPH0129169B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は難溶性医薬有効物質としてグリベンク
ルアミドを含有する顆粒または錠剤の形態の迅速
吸収性経口薬およびその製造方法に関するもので
ある。

経口投与される難溶性医薬有効物質の吸収性は
粒子の大きさによつて左右されることは古くから
知られており、かかる経口薬では錠剤または被覆
剤あるいはカプセルの崩壊後に有効成分が放出さ
れる。粒子の大きさが微細である程、服用後に胃
腸管内で有効物質の迅速な溶解・吸収が容易に達
成される。西独国特許公開公報2017495号には、
粒子の大きさが5μｍより小さい難溶性スルホン
アミドをガラクトマンナン中に混入することによ
り経口投与形態にすると、スルホンアミドの迅速
な吸収を達成できることが記載されている。ま
た、湿潤剤がこのような有効物質の溶解性、従つ
て吸収性を改善することも比較的古くから知られ
ている。従つて極めて難溶性な有効物質、すなわ
ちグリベンクルアミド（Glibenclamid）の場合
には、粒子の比表面積が３〜10m²／ｇである超微
細形態の有効物質粒子が存在していて、投与され
る有効物質に対して２〜20倍過剰の薬理学的に許
容される湿潤剤中にかかる有効物質が混入されて
いる製剤形態のものが記載されている。かかる湿
潤剤としては非イオン性ポリオキシエチレンステ
アレートを使用するのが好ましい（西独国特許第
2348334号明細書参照）。

しかしこのように微細に粉砕された有効物質を
製造するには費用が著しくかかる。その理由は、
この場合には特殊な粉砕器具の使用が必要である
かあるいは独特の処理工程において有効物質を溶
媒から特に微細な形態で沈殿させてから乾燥する
必要があるからである。また、この場合に使用さ
れる湿潤剤は大過剰で使用する必要があり、好ま
しくない副作用、特に過類脂質血症、赤血球の凝
集、溶血およびアレルギーを示すことがある。

本発明においては、驚くべきことには、難溶性
医薬有効物質であるグリベンクルアミドは、微粉
砕された形態でなく、0.8〜1.4m²／ｇの比表面積
に相当する普通の粒子の大きさであつても、かか
る有効物質と塩基性化合物であるトリス−（ヒド
ロキシメチル）−アミノメタン（トロメタモール）
および平均分子量6000〜35000のポリエチレング
リコールとを一緒に緊密に混合して顆粒または錠
剤にした場合には、極めて良好かつ迅速に吸収さ
れることを確かめた。この際、混合比は有効物質
１部：トロメタモール１〜20部：ポリエチレング
リコール５〜20部とする必要がある。特に良好な
吸収速度は、トロメタモールとポリエチレングリ
コールとが同量存在する場合に達成され、この際
１：10：10の成分比において最適効果を確認する
ことができた。

３種の成分の混合・造粒は高速回転ミキサ、例
えば、いわゆる流体ミキサを使用して行うのが好
ましい。このような激しい混合様式の場合には混
合物は、加温されることがあるので、混合装置を
冷却することによりかかる加温を制御して混合物
温度をできる限りポリエチレングリコールの軟化
温度を越えないようにする必要がある。この際顆
粒が生成し、これをそのままあるいは錠剤にした
後に投与することができる。

有効物質をポリエチレングリコールのみと組合
わせても溶解および吸収速度を所望の程度まで改
善することはできない。また、約130℃の温度ま
で加熱されたポリエチレングリコール中に有効物
質の透明な溶融物を作つて有効物質をポリエチレ
ングリコール中に溶解させ、次いで冷却して有効
物質を晶出させると共にポリエチレングリコール
を再凝固することによつて製造される投与形態の
ものを使用する場合には、有用な迅速吸収性調剤
形態のものを得ることができない。この理由は、
冷却の際および貯蔵の際における有効物質の熱分
解の危険を別としても、有効物質が制御されてな
い形態で晶出して比較的大きい結晶または粒子に
なるので、このような調剤の溶解速度の標準化が
不可能であるからである。

高速回転ミキサ（ヘンシエル（Henschel）流
体ミキサ）を使用して造粒することにより、本発
明に用いる成分は特に激しく混合されるので、温
度上昇をポリエチレングリコールの軟化点より低
いかあるいは僅かに高い温度で止める必要があ
る。これにより混合物粒子は凝集し、顆粒とな
る。かかる造粒方法はそれ自体古くから、特に西
独国特許公開公報第1542058号および同第2426812
号または同第2426811号に開示されている。この
際、なかんずくいわゆる充填剤粒子を製造し、次
いでこの粒子を有効物質と混合・造粒して遅延錠
剤（Retard−Tablette）を得る。本発明におけ
る組合せの場合に使用される造粒方法によつて、
調剤成分すなわち水不溶性有効物質とトロメタモ
ールとポリエチレングリコールとは互に激しく混
合されて、生成顆粒またはこれから作つた錠剤を
経口投与した際に水不溶性有効物質の極めて迅速
な吸収を保証することができる。

かかる処理において有効物質粒子の普通の粒子
の大きさは本質的には変化しないが、有効物質は
トロメタモールおよび所要の分子量のポリエチレ
ングリコールと激しく混合されているので胃腸管
内で迅速に溶解する。湿潤剤ではないポリエチレ
ングリコールが、塩基性化合物であるトロメタモ
ールと組合せた場合に、極めて難溶性の有効物質
の溶解および吸収を著しく促進することは全く予
想できないことであつた。この理由はトロメタモ
ールを併用しなければかかる作用が現われないか
らである。しかし、かかる塩基性化合物に関して
は、他の塩基化合物の場合に達成し得ない効果が
達成される。難溶性有効物質と所定分子量のポリ
エチレングリコールとからなる組合せに炭酸ナト
リウムを混入しても所望の溶解性の改善は達成さ
れない。

西独国特許第2348334号明細書に開示されてい
る超微細粉末のグリベンクルアミドと湿潤剤との
組合せにおける結果とは反対に、本発明における
組合せにおいては、有効物質粒子の粉末度は溶解
性、従つて吸収速度に対して何ら決定的な影響を
及ぼさない。しかし難溶性有効物質の平均的な粒
子の大きさは所望の範囲内にあることが必要であ
る。この理由は胃腸管内における溶解の改善およ
び簡易化が達成されないからである。本発明にお
ける組合せの場合には、著しく粉砕された微粉末
状有効物質を使用しても、溶解性の増加は全く起
らない。

経口投与可能な難溶性医薬有効物質の溶解性
が、トロメタモールおよびポリエチレングリコー
ルと組合せることにより改善されるという新規な
本発明の思想は、迅速に吸収される必要があるが
経口投与した場合に胃腸管内で小さい溶解速度し
か示されない多種多様な薬理学的有効物質に適用
することができる。所望の効果が特に明瞭に現わ
れるグリベンクルアミドの場合のほか、他の難溶
性医薬有効物質の場合にも、本発明における組合
せが有効であることが分つた。かかる有効物質の
例は、グリセオフルビン、ジゴキシン（ジギトキ
シン）、ジエチルスチルベエストロール、プレド
ニソロン・アセテート、スピロノラクトン、イン
ドメタシン、スルフアチアゾール、ヒドロコーチ
ゾン、カワイン（kavain）およびヘキソバルビ
タールである。

本発明の経口薬を使用する場合には、吸収速度
が改善されるので、多くの場合に、従来用いられ
ていた服用量または従来所望の治療効果を達成で
きた服用量より少ない服用量で所望の治療効果を
達成することができ、多量の湿潤剤等を使用する
ことによつて現われることのある望ましくない副
作用の危険が全くない。

次に本発明を極めて難溶性な有効物質であるグ
リベンクルアミドを使用した実施例について説明
する。

実施例 １ ヘンシエル流体ミキサFM200内で、１m²／ｇ
に相当する粒子の大きさを有するグリベンクルア
ミド1891ｇと、トロメタモール16204ｇと、ポリ
エチレングリコール（分子量6000）16204ｇと、
白色願料である二酸化チタン2701ｇとを500〜800
回／分の回転数において混合・造粒し、この際冷
却によつて混合物温度を最高50℃に制御した。

次いで生成した有効物質含有顆粒（37000ｇ）
に従来の錠剤化補助剤（トウモロコシ殿粉、セル
ロース粉末、タルク、ポリビニルピロリドン、二
酸化ケイ素−エーロジル（Aerosil）A200（商品
名）−およびステアリン酸マグネシウム）を加え、
この混合物を加圧して3.5mgのグリベンクルアミ
ドを含有する重量170mgの錠剤（グリベンクルア
ミドを含有顆粒72mg、錠剤化助剤混合物98mgを得
た。

実施例 ２ 実施例１におけると同様にして、ヘンシエル流
体ミキサ内でグリベンクルアミド（１m²／ｇ）
946ｇと、トロメタモール16677ｇと、ポリエチレ
ングリコール（分子量6000）16677ｇとを混合・
造粒した。34300ｇの顆粒が生成し、この顆粒を
次いで錠剤化補助剤と一緒に加圧して1.75mgのグ
リベンクルアミドを含有する重量170mgの錠剤を
得た。胃腸管内における溶解速度および吸収速度
に関する比較試験 難溶性医薬有効物質としてグリベンクルアミド
を含有する２種の錠剤について次の測定を行つ
た： (1) グリベンクルアミドのインビトロ（in−
vitro）溶解量、 (2) 血漿中のグリベンクルアミド濃度、 (3) 血漿中のインシユリン濃度、および (4) 血漿中のグルコース濃度。

これらの測定には次の組成を有する２種の錠剤
を使用した： 錠剤Ａ（本発明の経口薬：オルアミド（oramide、
商品名）、アルーヒクマ社（AI−Hikma
Pharmaceuticals）製）：実施例１によつて得た
3.5mgのグリベンクルアミドを含有する錠剤。

錠剤Ｂ（従来の経口：ダオニル（Daonil、商品
名）、ヘキスト社（Hoechst AG）製）：トリメタ
モールおよびポリエチレングリコールを使用し
なかつた点を除いて、実施例１と同様な方法に
よつて得た5.0mgのグリベンクルアミドと従来
の錠剤化剤とを含有する錠剤。

(1) 試験１：グリベンクルアミドのインビトロ溶
解量 USP溶解装置を100rpmで使用して、錠剤
ＡおよびＢをそれぞれ500mlのリン酸塩緩衡液
（PH7.5）中で37±１℃において溶解した。１ml
のアリコートを特定の時間間隔で採取し、高速
液体クロマトグラフイーによつて分析を行つ
た。

この際、逆相ODS（オクタデシルシリル基を
化学結合させたシリカゲル）カラム（15×0.46
cm）を使用し、移動相として硫酸アンモニウム
（0.023M）とアセトニトリルとの55：45混合液
を使用した。

グリベンクルアミド溶解量（mg）と経過時間
（分）との関係を第１図に示す。第１図に示す
ように、錠剤Ａの場合にはグリベンクルアミド
は最初の10分で70％以上が溶解し、最初の30分
で90％が溶解し、45分以内に完全溶解が観察さ
れたが、錠剤Ｂの場合にはグリベンクルアミド
は60分後に50％未満、90分後に60％未満が溶解
したにすぎなかつた。錠剤Ｂの場合に、さらに
20分間200rpmにおいて溶解した後においても
グリベンクルアミドの溶解は完全ではなかつ
た。

(2) 試験２：血漿中のグリベンクルアミド濃度 ６人の健康な男性（年齢19〜22才、体重61〜
70Kg）を被検者とし、各被検者に標準朝食およ
び３個の角砂糖を入れた150mlの紅茶を与え、
15分後に１錠の錠剤ＡまたはＢを150mlの水で
経口投与した。投与してから1.5時間経過後に
軽い標準朝食を与え、さらに５時間経過した後
に標準昼食を与えた。

血液試料は薬剤の攝取前、および薬剤を攝取
してから0.5、１、1.5、２、３、４、６、８お
よび10時間経過後に採取し、6000rpmにおいて
遠心分離し、−20℃で貯蔵した。

１mlの血漿に、100μの内部標準Ｎ−（４−
＜２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミ
ド）−エチル＞−ベンゼンスルホニル）N′−シ
クロヘキシル尿素（0.5μｇ／ml）溶液および２
mlの0.1Mリン酸塩緩衡液（PH4.0）を添加し、
この混合物を５mlのジクロロメタンで抽出し
た。有機層を蒸発乾固し、残留物を移動相（硫
酸アンモニウム（0.023M）とアセトニトリル
との混合液）（58：42）中に溶解した。この溶
解を高速液体クロマトグラフイーにより分析し
た。

血漿中のグリベンクルアミド濃度（ng／ml）
と経過時間との関係を第２図に示す。第２図に
示すように、錠剤Ａと錠剤Ｂとの間には、投与
後10時間にわたつて血漿中のグリベンクルアミ
ド濃度に有意差は認められなかつた。

(3) 試験３：血漿中のインシユリン濃度およびグ
ルコース濃度 試験２において採取した血液試料についてイ
ンシユリン濃度（Ｕ／ml）およびグルコース濃
度（mg／ｄ）を測定した。

インシユリン濃度は、血漿中のインシユリン
を定量的にインビトロ測定するためのコート
（Coat）−Ａ−カウント（Count）固相 ¹²⁵I−ラ
ジオイムノアツセイ（ダイアグノステイツク・
プロラダクト社（Diagnostic Products
Corp.）米国カリフオルニア州）を使用して測
定した。

グルコース濃度は、グルコース測定用のベツ
クマン・アストラ（Beckman Actra）装置を
使用して測定した。

測定の結果、錠剤Ａと錠剤Ｂとの間には、投
与後10時間にわたつてインシユリン濃度および
グルコース濃度に有意差は認められなかつた。

試験１〜３の結果から、難溶性医薬有効物質
であるグリベンクルアミドをトロメタモールお
よびポリエチレングリコールと組合せて用いた
錠剤Ａは、胃腸管内での溶解速度、さらには吸
収性が従来の錠剤Ｂより有意に改善されるこ
と、および同一治療効果を達成するのに必要な
グリベンクルアミド量を５mgかから3.5mgに減
少できることが分る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の経口薬のリン酸塩緩衡液中に
おける溶解量と経過時間と関係を対応する従来の
経口薬と必較して示すグラフ、第２図は本発明の
経口薬の血漿中におけるグリベンクルアミド濃度
と投与後の経過時間との関係を対応する従来の経
口薬と比較して示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 難溶性医薬有効物質としてグリベンクルアミ
   ドを含有する顆粒または錠剤の形態の迅速吸収性
   経口薬において、 比表面積0.8〜1.4m²／ｇの粒子からなるグリベ
   ンクルアミドとトリス−（ヒドロキシメチル）−ア
   ミノメタン（トロメタモール）および平均分子量
   6000〜35000のポリエチレングリコールとを緊密
   に混合してなることを特徴とする迅速吸収性経口
   薬。 ２ グリベンクルアミド対トロメタモール対ポリ
   エチレングリコールの混合比が１：１〜20：５〜
   20である特許請求の範囲第１項記載の経口薬。 ３ 難溶性医薬有効物質としてグリベンクルアミ
   ドを含有する顆粒または錠剤の形態の迅速吸収性
   経口薬を製造するに当り、比表面積0.8〜1.4m²／
   ｇの粒子からなるグリベンクルアミドと、トリス
   −（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（トロメタ
   モール）と、平均分子量6000〜35000のポリエチ
   レングリコールとを、流体ミキサ内で前記ポリエ
   チレングリコールの軟化点より低い温度において
   強く混合・造粒し、次いで生成した顆粒を所要に
   応じて加圧して錠剤にすることを特徴とする迅速
   吸収性経口薬の製造方法。