JPH031288B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明はニフエジピンの易吸収性製剤の製法に
係り、更に詳細には、水溶性の医薬添加物を造粒
して得られる細粒（以下細粒担体という）をニフ
エジピンとポリビニルピロリドン（以下PVPと
いう）とからなる固溶体（solid solution）でコ
ーテイングすることを特徴とする易吸収性のニフ
エジピン細粒製剤の製法に関する。 従来の技術と発明が解決しようとする課題 ニフエジピン（ジメチル １，４−ジハイドロ
−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−３，５−ピリジンジカルボキシレイト）は代表
的な狭心症治療剤の１つであるが、狭心症発作は
予告なしに来襲するので、患者は常に薬剤を携帯
して発作時に応急服用する必要があり、その薬剤
は服用が容易で急速かつ充分に薬効を発揮するも
のでなくてはならない。 しかしながら、ニフエジピンの常態は融点170
〜174℃の結晶であつて水に極めて難溶であり、
従つてその粉末を通常の顆粒製剤や細粒製剤とし
ても、体内吸収が不良で上記の速効性に応え得な
い。 ニフエジピンのこのような吸収不良性を改善す
るために種々の手段が提供されている。 その１つは、ニフエジピンをポリエチレングリ
コールに溶解し、この溶液をカプセルに充填する
方法（特開昭48−28621号公報参照）である。し
かし、この場合カプセル剤が比較的大型となり服
用容易とはいい難く、またその製造技術が煩雑で
ある。 一方、難吸収性の薬物を易吸収性とする一般的
手段として、難吸収性薬物をPVPやポリエチレ
ングリコール等の水溶性高分子物質に分散させ固
溶体とする方法が知れれており［例えばジヤーナ
ル・オブ・フアーマシユーテイカル・サイエンシ
イズ、第55巻、1323〜1324頁（1966年）参照］、
この固溶体法をニフエジピンに適用すると吸収性
が改善されることも明らかにされている［サー
ド・インターナシヨナル・アダラート ・シンポ
ジウム、33〜41頁（1976年）参照］。又更にニフ
エジピンとPVPとを有機溶媒（例えばメチルア
ルコール、塩化メチレン等）に溶解し、その溶液
から有機溶媒を留去して固型製剤（粉末製剤）を
得ることも提案されている（特開昭54−2316号公
報参照）。 しかしながら、これら固溶体を利用する従来の
方法は、得られる製剤の品質の点からも製造技術
の点からも充分に満足できるものではない。 すなわち、従来方法では、ニフエジピンと
PVPの有機溶媒溶液に必要に応じて結合剤およ
び賦形剤等を添加して練合し、この練合物に常法
による造粒、乾燥、粉砕、整粒等の操作を施して
目的製剤を得るのであるが、以下のとおりの欠点
ないし改良すべき点が存在する。 (1) まず従来の製剤（後記の比較例Ａの製剤）の
水に対する溶解性および体内吸収性は第１図の
曲線および第１表に示されるように、未だ充
分とはいい得ない。 (2) 薬物含量の均一性と粒度分布の均一性は共に
細粒製剤の重要な要件である。細粒製剤は薬物
含量の均一な一定範囲内の形状の粒子によつて
構成されていなくてはならない。 しかるに従来法では上記要件を充足すること
が困難である効率がよくない。すなわち、 イ 従来法では練合物から有機溶媒を留去する
に際し、有機溶媒の蒸発に伴つてニフエジピ
ン固溶性が偏析するので生成物中でのニフエ
ジピン含量が不均一となる。このような生成
物を用いてニフエジピン含量の均一な細粒を
得るには多大の困難を伴う。 ロ 従来法での造粒、乾燥、粉砕等に際し得ら
れる細粒の粒度分布がブロードで相当量の規
定外の微細粒子が副生し、規定内細粒の収率
は90％を越えることが出来ない。 課題を解決するための手段 本発明の易吸収性ニフエジピン細粒製剤は下記
の工程に従つて製造される。 （第１工程） 乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトールの１
種または２種以上（以下賦型剤という）と水溶性
結合剤を用いて細粒（以下細粒担体という）を製
造する。 （第２工程） 重量比１：２〜１：５のニフエジピンとポリビ
ニルピロリドンを両者を溶解し得る有機溶媒に溶
解し溶液（以下固溶体溶液という）を製造する。 （第３工程） 第２工程で得られる固溶体溶液を第１工程で得
られる細粒上に噴霧し、乾燥することによりその
表面をニフエジピンとポリビニルピロリドンの固
溶体でコーテイングする。 以下各工程について説明する。 まず、第１工程における細粒担体および第３工
程の最終製剤である細粒は共に日本薬局方（９
局）製剤総則に定義されている粒度範囲（32号ふ
るいを通過して150号ふるいに残留するものは全
量の75％。また32号ふるいに残留するものは全量
の５％以下であり、200号ふるいを通過するもの
は全量の10％以下である。）のものであるが、本
発明はこの細粒に限定されるものではなく実質的
にこれと同等の製剤をも包含する。 さて、第１工程は、賦型剤と水溶性の結合剤例
えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
メチルプロピルセルロース、ポリピニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、アラピアゴム、ゼラ
チンなどとを配合し、好ましくはさらにアルキル
硫酸エステル、ジアルキルスルフオサクシネート
などのアニオン性界面活性剤を配合し、常法に従
つて細粒に造粒することによつて行われる。 造粒法としては、湿式造粒法、乾式造粒法、流
動層造粒法、転動造粒法など通常用いられるもの
のいずれを適用してもよいが、流動層造粒法また
は、転動造粒法が最も好ましい。 賦形剤と結合剤の使用量は、通常の場合と同様
でよいが、さらに界面活性剤を配合する場合には
全仕込量の２〜５％程度とするのがよい。界面活
性剤は、服用時の製剤の湿潤崩壊を促進し、好ま
しい服用感を与える効果がある。 次に第２工程の固溶体溶液は、ニフエジピンと
PVPを、重量比１：２〜１：５好ましくは、
１：３の割合で、両者に共通の有機溶媒に溶解し
て調製される。 この際ニフエジピンに対するPVPの使用量が
上記範囲を下廻ると、固溶体溶液を細粒担体に噴
霧し乾燥してその表面にニフエジピン固溶体の皮
膜を形成せしめる際に、ニフエジピンが結晶状に
析出して体内吸収性を低下せしめる。 一方PVPの使用量が上記範囲を上廻る場合に
は、ニフエジピンの体内吸収性はそれほど向上せ
ず、ただ徒らに製剤の服用量が増大するので好ま
しくない。 本発明で用いるPVPとしては、平均分子量が
１万〜40万、好ましくは１万〜20万、特に好まし
くは１万〜５万のものである。 また固溶体溶液の溶媒としてはクロロホルム、
ジクロルメタン、アセトン、メタノール、エタノ
ール等が挙げられるが、特にエタノールおよびジ
クロルメタンが好ましい。固溶体溶液に用いる溶
媒の使用量は、溶媒の種類およびPVPの分子量
と使用量によつて一定しないが、通常ニフエジピ
ンを溶解するに必要な量の1.2〜1.5倍である。 続いて第３工程においては、細粒担体はニフエ
ジピン固溶体によつて正確にかつ均一にコーテイ
ングされなければならない。従つて、細粒担体を
常に流動状態に保持しつつ、これに所定量の固溶
体溶液を均一に噴霧し乾燥する。具体的には、通
常の顆粒や細粒の製造に用いられる流動層造粒
機、転動造粒機あるいは遠心流動コーテイング装
置内で噴霧コーテイング操作を施すのが好便であ
る。この場合の諸条件例えば単位時間当りの噴霧
量、処埋温度、細粒担体の流動度等は、通常の顆
粒を製造する場合の諸条件を準用することができ
る。 かかるコーテイング法の採用によつて原料の細
粒担体の破砕および相互結合を防止しつつ、所定
の量のニフエジピン固溶体で正確均一にコーテイ
ングすることができ、しかもその操作は容易で作
業効率も良好である。 上述のようにして得られる本発明の製剤は品質
的に極めて優れている。 すなわち後記第２表に示されるように粒度別の
ニフエジピン含量が均一であり、その上粒度分布
がシヤープであるから所要量のニフエジピンを正
確に投薬することができる。 次に本発明の製剤は、第１図の曲線に示され
るように水に対する溶解性に優れ、第１表に示さ
れるようにニフエジピンの体内吸収性が著しく改
善向上されている。 さらに、本発明においては細粒担体として水溶
性物質のみを用いているので服用時に不溶物を残
さないが、このことと前記粒度分布のシヤープ性
と相俟つて、本発明の製剤は服用感の極めて良好
な製剤ということができる。 本発明の第一の効果は上記のとおり優れたニフ
エジピン製剤を提供する点にあるが、さらに他の
効果として、その製剤を有効かつ正確に製造する
点にある。 すなわち、ニフエジピン固溶体と結合剤および
賦形剤を有機溶媒中で練合した後造粒、乾燥、整
粒する従来法では前述のとおり相当のロスを生じ
最終製剤の収率は一般に90％を越え得ないが、本
発明では予め製造した細粒担体をニフエジピン固
溶体でコーテイングするので造粒に伴うロスがな
く最終製剤の収率は少なくとも95％以上であり、
通常97％〜98％である。 さらに本発明では第１工程で予製された細粒担
体を固溶体溶液でコーテイングするだけで所望の
製剤が得られるため、その操作は簡単であり、し
かも常に正確に好結果を得ることができる。 以下に実施例および比較例を挙げて更に詳細に
説明する。 なお実施例中の水に対する溶出試験および血中
濃度測定は、それぞれ以下に述べる方法に従つて
行つた。また部とはすべて重量部を意味する。 ［水に対する溶出試験］ USPX溶出試験装置（富山産業製）と、二波
長分光光度型（日立製作所製）にとりつけたフロ
ーセルとをチユーブで連結し、溶出液をポンプで
連続的に還流する方法を用いた。 溶出液としては蒸留水500mlを用い、これを37
±0.5℃に保ちつつ４枚羽根の撹拌プロペラにて
150rpmの速度で撹拌した。 この溶出液中に、ニフエジピン50mgに相当する
試料を投入し、325nmと500nmの差吸光度を経時
的に測定して溶出量を求めた。 ［血中濃度測定］ 一夜絶食したビーグル犬（体重８〜12Kg）６頭
に、ニフエジピン10mgに相当する試料を経口投与
し、血中濃度を測定した。 投与後30，60，120、および240分の時点でそれ
ぞれ採血し、血漿中ニフエジピン濃度をECDガ
スクロマトグラフイーにより求めた。 実施例 １ 以下のようにして、本発明例１および対応する
比較例Ａと比較例Ｂの製剤を調製した。 本発明例 １ 処方： 乳糖 930部 ヒドロキシプロピルセルロース 20部 PVP（平均分子量40000） 40部 ニフエジピン 10部 計1000部 操作：流動層造粒乾燥機［グラツトーオーカワラ
（Glatt‐OKawara）WSG−１型。以下各実施例
に於て同じ］に乳糖930部を入れ、これにヒドロ
キシプロピルセルロース20部を水500部に溶解し
た液を噴霧し、造粒、乾燥後、32メツシユの篩で
整粒し細粒担体を得た。 次に、PVP40部とニフエジピン10部をエタノ
ール600部に溶解し、この溶液を、60℃に設定し
た流動層造粒乾燥機中で、先に得た細粒担体950
部に噴霧、コーテイングし（噴霧速度100ml／
min）、乾燥後32メツシユの篩で整粒した。32メ
ツシユ残渣は強制篩過し、整粒品と混合した。 比較例 Ａ （ニフエジピン固溶体の押し出し造粒） 処方：上記の本発明例１と同じ。 操作：乳糖930部にヒドロキシプロピルセルロー
ス20部、PVP40部およびニフエジピン10部を温
エタノール300部に溶解して加え、万能混合撹拌
機（品川工業所、8DMV−Ｒ型）にて練合後、
0.5mmのスクリーンを用いて押し出し造粒し、60
℃で棚乾燥した。 これを32メツシユの篩で整粒し32メツシユ残渣
は強制過篩し、整粒品と混合した。 なお本方法の場合、押し出し造粒中にエタノー
ルが蒸発して造粒が困難となることがしばしば認
められた為、その都度少量のエタノールを追加し
て造粒を続けた。 比較例 Ｂ （ニフエジピン結晶粉末の押し出し造粒） 処方：前記の本発明例１と同じ。 操作：乳糖930部、PVP40部およびニフエジピン
の結晶性粉末（100メツシユパス）10部の混合物
に、ヒドロキシプロピルセルロース20部を水190
部に溶解したものを加え、万能混合撹拌機にて練
合後、0.5mmのスクリーンを用いて押し出し造粒
し、60℃で棚乾燥した。これを32メツシユの篩で
整粒し、32メツシユ残渣は強制篩過して整粒品と
混合した。 さて、上記の本発明例１、比較例Ａ、比較例Ｂ
の製剤について水に対する溶出試験を行い、結果
を第１図に示した。 第１図に於て曲線は本発明例１の製剤、曲線
は比較例Ａの製剤、曲線は比較例Ｂの製剤の
溶出曲線をそれぞれ示す。 また、本発明例１の製剤および比較例Ａの製剤
については、さらにビーグル犬への投与時の血中
濃度、製剤の粒度分布、及び粒度別のニフエジピ
ン含量の測定を行い、その結果を第１表（ニフエ
ジピン血中濃度）および第２表（粒度分布およ
び、粒度別ニフエジピン含量）に示した。

【表】

【表】 理論含有率は１％である。
第１図から明らかな通り、本発明方法によつて
得られる製剤（本発明１、曲線）は、水に対す
る溶出性が極めて良好であつて、製剤中のニフエ
ジピンは数分以内にほぼ100％溶出し、しかも飽
和濃度（約10μg／ml）の約10倍にも及ぶ高濃度
（過飽和状態）を安定に保持するが、一方従来法
による製剤（比較例Ａ、曲線）の場合は、ニフ
エジピンは僅かにその1/2程度が溶出するのみで
あり、溶出後も直ちに難溶性の結晶として析出す
る傾向が認められる。 このような両製剤の差異は、それらの体内吸収
性、即ちビーグル犬への投与時の血中濃度（第１
表）にも明確に現われており、本発明例１の製剤
では、ニフエジピンは投与後速やかに高い血中濃
度に達し、血中濃度曲線下面積（AUC）も充分
な値を示すのに対し、従来法（比較例Ａ）の場合
は、有効な治療効果を期待できるだけの血中濃度
に到達しない。 さらに第２表に示されるように、本願発明の細
粒剤は均一性（粒度分布、ニフエジピン含量分
布）において極めて優れている。 すなわち、まず粒度分布において、本発明例１
の製剤は、200メツシユ通過分が２％と少なく、
日本薬局方製剤総則の細粒剤規格（32メツシユ
残；５％以下、32〜150メツシユ残；75％以上、
200メツシユ通過；10％以下）に完全に合格する
ので、全量（100％）が合格品となる。 これに対して比較例Ａの製剤は、200メツシユ
通過分が21％と多く、細粒剤規格に合格しない。
そこで、細粒剤規格に合格するためには、200メ
ツシユ通過分を少なくとも約11％除去しなければ
ならず、合格品は90％を越え得ない。 次に、ニフエジピン含量の分布においても本発
明例１の製剤が優れている。 第２表に示されるように、ニフエジピンは200
メツシユ通過分のような微粉末に高濃度に偏在す
る傾向がある。本発明例１の製剤では200メツシ
ユ通過分が少なく、かつニフエジピン含量はそう
高くないので、製剤全体としてのニフエジピン含
量分布は均一性に優れている。 これに対して、比較例Ａの製剤では200メツシ
ユ通過分が21％と多く、かつこの部分のニフエジ
ピン含量率が高いので、この部分にニフエジピン
が多量に偏在し、その結果32〜150メツシユ分の
ニフエジピン含量が少なくなり、製剤全体として
のニフエジピン含量分布が極めて不均一である。 実施例 ２ 本願発明の特に第２工程におけるニフエジピン
とPVPの使用比に関し以下に本発明例２、本発
明例３およびそれらに対応する比較例Ｃと比較例
Ｄの製剤を調製した。 本発明例２および３ 実施例１の本発明例１と同様にして、乳糖750
部、Ｄ−マンニトール200部及びヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース30部からなる細粒担体を調
製した。 この担体に、ニフエジピンとPVP（平均分子量
40000）を20部：40部（本発明例２および20部：
60部（本発明例３）の量比でエタノール1000部に
溶解した溶液をニフエジピン含量が２％となるよ
うに流動層造粒乾燥機を用いて噴霧、コーテイン
グし（温度60℃、噴霧速度100ml／min）乾燥後
32メツシユの篩で整粒した。32メツシユ残渣は強
制篩過し整粒品と混合した。 比較例Ｃおよび比較例Ｄ ニフエジピンとPVPを20部：０部（比較例Ｃ）
および20部：30部（比較例Ｄ）の量比で使用する
以外は本発明例２と同様にして細粒剤を得た。 上記の４種の細粒剤について、水に対する溶出
性を調べ、結果を第２図に示した。 第２図に於て、曲線〜は、それぞれ、本発
明例２（曲線）、本発明例３（曲線）、比較例Ｃ
（曲線）および比較例Ｄ（曲線）の製剤すなわ
ちニフエジピンとPVPとを20：40、20：60、
20：０及び20：30（部）の割合で溶解した溶液で
コーテイングして得られた製剤の溶出曲線を表わ
す。 第２図から明らかな通り、本発明の製剤（本発
明例２および３）はきわめて高いニフエジピンの
溶出性を示すが、ニフエジピンに対するPVPの
使用量が、２倍に達しない場合（比較例Ｃ、比較
例Ｄ）には、安定な固溶体皮膜は形成され難くニ
フエジピンの溶出性が低下する。 実施例 ３ 本願発明の特に第３工程について、実施例１の
本発明例１における噴霧乾燥法に代えて他のコー
テイング法により本発明の製剤を調製した。 すなわち、実施例１の本発明例１と同様の組成
からなる細粒担体950部に、PVP（平均分子量
40000）40部とニフエジピン10部をジクロルメタ
ン500部に溶解した溶液を、以下の方法を用いて
コーテイングした。 本発明例 ４ 流動層造粒乾燥機によるコーテイング； 温度を40℃とし、噴霧速度を80ml／minとする
ほかは実施例１の本発明例１と同様にしてコーテ
イング、整粒した。 本発明例 ５ 遠心流動コーテイング装置によるコーテイン
グ； 細粒担体950部を遠心流動コーテイング装置に
入れ、温度40℃、噴霧速度25ml／minで上記の溶
液を噴霧しコーテイングし、乾燥後32メツシユの
篩で整粒した。32メツシユ残渣は強制篩過し、整
粒品と混合した。 以上の本発明例４及び５で得られた製剤につい
て水に対する溶出試験を実施し、結果を第３図に
示した。第３図において、曲線およびは、そ
れぞれ、本発明例４（曲線）および本発明例５
（曲線）の製剤におけるニフエジピンの溶出曲
線を示す。第３図から明らかなように、これら本
発明の製剤はいずれも優れたニフエジピンの溶出
性を示した。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第３図は、いずれも製剤のニフエジピ
ン溶出試験結果を示す線図であり、第１図は本発
明例１、比較例Ａおよび比較例Ｂのデータ、第２
図は本発明例２および３、比較例Ｃおよび比較例
Ｄのデータ、第３図は本発明例４および５のデー
タを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の製造工程： （第１工程） 乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトールの１
   種または２種以上と水溶性結合剤を用いて細粒を
   製造する、 （第２工程） 重量比１：２〜１：５のニフエジピンとポリビ
   ニルピロリドンとを両者を溶解し得る有機溶媒に
   溶解し溶液を製造する、 （第３工程） 第２工程で得られる溶液を第１工程で得られる
   細粒上に噴霧し、乾燥することによりその表面を
   ニフエジピンとポリビニルピロリドンの固溶体で
   コーテイングする、 ことを特徴とする易吸収性ニフエジピン細粒製剤
   の製造方法。