JPH0129183B2 - - Google Patents

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JPH0129183B2
JPH0129183B2 JP58244944A JP24494483A JPH0129183B2 JP H0129183 B2 JPH0129183 B2 JP H0129183B2 JP 58244944 A JP58244944 A JP 58244944A JP 24494483 A JP24494483 A JP 24494483A JP H0129183 B2 JPH0129183 B2 JP H0129183B2
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carbon atoms
ethyl
ethoxy
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JP58244944A
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JPS59172439A (ja
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Tosu Edeito
Torurei Yosefu
Paroshi Eba
Seberenii Saboruchi
Suhorunii Rasuko
Gurugu Sandoru
Haju Isutoban
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RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Original Assignee
RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
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Publication of JPH0129183B2 publication Critical patent/JPH0129183B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規なアミノエトキシベンジルアル
コール誘導体及びその塩に関する。 発明の構成 本発明は、式（） （式中、R2はハロゲン、トリハロメチル、１〜
４個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜４
個の炭素原子を有するアルコキシであり： 【式】はジメチルアミノ、ピロリジノ、ピペ リジノまたはモルホリノである。） を有する新規なアミノエトキシベンジルアルコー
ル誘導体及びその酸付加塩もしくは第四級アンモ
ニウム塩に関する。 本発明は、さらにこれらの化合物の製造方法及
び活性成分としてそれらを含む製薬組成物に関す
る。 発明の構成の具体的説明 ここで用いる「ハロゲン」という語は、すべて
のハロゲンを包含し、弗素、塩素、臭素もしくは
沃素、好ましくは、弗素もしくは塩素であつてよ
い。 「１〜４個の炭素原子を有するアルキル」とい
う語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは
分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。 ここで用いる「１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ」という語は、１〜４個の炭素原子を含
む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を意味す
る。 トリハロメチル基は、前記ハロゲンのいずれか
を含んでよい。R3及びR4は、隣接する窒素と共
に、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニルも
しくはモルホリニル環を形成する。 類似の構造を有する化合物は、例えば次の文献
に開示されている： C.A.22、4101；35、17812；40、47125；42、
p1015b；47、9548e；50、12390c；50、2509i；
55、17915e；55、15413b；75、p103682b；76、
p11921k；82、16477g；90、86082g、92、
52927b。 しかしながら、これらの引用文献は、いずれも
開示された化合物の製薬学的活性を記述していな
い。 さらに本発明の特徴によれば、式（）（式中
R1、R2、R3及びR4は前記規定のものと同じであ
る。）を有する化合物及びその塩の製造方法が提
供され、この方法は以下の工程を含んでなる。 (a) 式（） （式中、R3及びR4は、前記規定のとおりであ
る。）を有するプロピオフエノンを式（） （式中、R1及びR2は、前記規定のとおりであ
り、Ｍはアルカリ金属、好ましくは、リチウ
ム、ナトリウムもしくはカリウム又はＸがハロ
ゲンである所のMgX基である。） を有する有機金属化合物と反応させること；又
は (c) 式（） （式中、R1、R2、R3及びR4は、前記規定のと
おりである。） を有するベンゾフエノンをエチル基、好ましく
は、エチルマグネシウムハリドもしくはエチル
リチウムを含む有機金属化合物と反応させるこ
と；又は (d) 式（） （式中、R1及びR2は、前記規定のとおりであ
る。） を有するプロピオフエノンを式（） （式中、R3及びR4は前記規定のとおりであり、
Ｘはハロゲンである。） を有するグリニヤール化合物と反応させるこ
と；又は (e) 式（） （式中、R1及びR2は、前記規定のとおりであ
る。）を有する化合物を、好ましくは、そのア
ルカリ金属もしくは第四級アンモニウムフエノ
ラートの形で、式（） （式中、R3及びR4は、前記規定のとおりであ
り、Ｘはアルキルスルホニルオキシもしくはア
リールスルホニルオキシ基又はハロゲンであ
る。） を有する第三アミンと、好ましくは酸結合剤の
存在で、反応させること、並びに所望により、
得られた式（）の化合物を、それらの酸付加
塩もしくは第四級アンモニウム塩に変成する
か、又は塩として得られた化合物を対応する遊
離塩基に変成すること。 出発材料は、既知のものであるか、又は当業者
に知られた方法によつて製造することができる。
式（）及び（）のケトンは、例えば、フリー
デルクラフト型のケトン合成によつて合成される
（G.A.Olah：フリーデルクラフトと関連反応、
／１、Ed.：Interscience Publishers1964、
pp.1〜63）。 式（）及び（）の化合物は、例えば、既知
の技術によつて相当するアリールハリドからグリ
ニヤール反応体を製造することによつて製造さ
れ、（M.S.Kharashら：非金属物質のグリニヤー
ル反応、Ed：Prentice−Hall.Inc.（1954）pp.5−
90）、一方、アルカリ金属の有機化合物は、
Houben−Weyl：Methoden der Organischen
Chemie、／１、pp.134〜159及び389〜405
（1970）において開示された方法に従つて製造す
ることができる。 式（）の化合物は、例えば、相当するグリニ
ヤール反応体との反応によつて、相当する置換プ
ロピオフエノンから合成することができる（例え
ばM.S.Kharashら：非金属物質のグリニヤール
反応、Ed.：Prentice−Hall Inc.（1954）pp.134
〜143参照）。 工程(a)の好ましい実施態様によれば、式（）
を有するプロピオフエノンは、乾燥した不活性有
機溶剤中において、式（）を有する有機金属化
合物と、好ましくは、適当に置換されたフエニル
マグネシウムクロリドもしくはブロミド又はフエ
ニルリチウムと反応させる。反応は、好ましく
は、中性溶剤、例えば、ジエチルエーテル、ジ−
ｎ−ブチルエーテルもしくはジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのような脂肪族エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのような脂環式エ
ーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような脂肪族もしくは芳香族炭化水素、ジ
メチルスルホキシドもしくはヘキサメチルリン酸
アミド、又はこれらの溶剤の混合物中において行
なわれる。有機金属化合物は、少なくとも等モル
量で使用される。反応は、好ましくは、不活性ガ
ス雰囲気、例えば窒素もしくはアルゴン中で行な
われる。反応温度は、−60℃から溶剤の沸点まで
の範囲にわたり、好ましくは、−30℃と100℃の間
にある。反応が終ると、反応混合物は、好ましく
は、水性の塩化アンモニウム溶液で分解され、得
られた式（）の化合物が分離される。生成物は
既知の技術、例えば、蒸留もしくは結晶化によつ
て精製することができる。 工程(d)によれば、式（）を有するグリニヤー
ル化合物（好ましくはＸは臭素であるもの）は、
工程(a)と同様に無水の不活性有機溶剤において、
少なくとも等モル量の式（）を有するプロピオ
フエノンと反応する。 工程(e)の好ましい実施態様によれば、式（）
を有する化合物は、好ましくは、アルカリ金属も
しくは第四級アンモニウムフエノラートの形で、
式（）を有する第三アミンと縮合する。第三ア
ミンとして、例えば、式（）の化合物のトシレ
ート、メシレート、ブロミドもしくは好ましくは
クロリドは、遊離塩基もしくは塩、例えば、それ
らのハロゲン化水素塩として使用される。反応
は、好ましくは、不活性有機溶剤中で、酸結合剤
の存在で、無水状態下で、もしくは水と有機溶剤
の混合物中で行なわれる。有機溶剤として、例え
ば、酢酸エチルのようなエステル、ジオキサン、
テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルの
ようなエーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエ
ンもしくはキシレンのような炭化水素、クロロホ
ルム、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水
素、ジメチルホルムアミドのような酸アミド、ア
セトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソ
ブチルケトンのようなケトン、エタノール、プロ
パノールのようなアルコール等が使用される。式
（）の化合物は、当業者に知られた方法によつ
て、例えばアルカリ金属アルコラート、アミド、
水素化物、水酸化物、カーボネートもしくは第四
級アンモニウム化合物を用いて、それらのフエノ
ラートに変換することができる。好ましい酸結合
剤は、無機及び第三級有機塩基、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、ピリジン等を含む。反応は、所望
により、触媒の存在で好なわれる。触媒として、
例えば、アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは
アルカリ金属ヨージドを使用してもよい。反応温
度は、広範囲に変化し、好ましくは、20℃と反応
混合物の沸点との間にある。 所望ならば、式（）の化合物を当業者によく
知られた方法によつて、その酸付加塩もしくは第
四級アンモニウム塩に変換することができる。酸
付加塩は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、臭化
水素等のようなハロゲン化水素、硫酸、リン酸、
ギ雑、酢酸、プロピオン酸、修酸、グリコール
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、
アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル
酸、乳酸、安息香酸、桂皮酸、アスパラギン酸、
グルタミン酸、Ｎ−アセチル−アスパラギン酸、
Ｎ−アセチル−グルタミン酸、メタンスルホン酸
のようなアルキルスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸のようなアリールスルホン酸等によつて、
製造することができる。 好ましい実施態様によれば、相当する酸は不活
性溶剤、例えば、エタノール中で式（）を有す
る化合物の溶液に添加され、形成される塩は、好
ましくは、ジエチルエーテルのような水に混合し
ない有機溶剤で沈殿する。第四級化は、好ましく
は、低級アルキル、アルケニルもしくはベンジル
ハリド又はアルキルスルフエートで行なわれる。
反応は有機溶剤、好ましくはアセトン、アセトニ
トリル、エタノールもしくはそれらの混合物中
で、室温と溶剤の沸点との間の温度で行なわれ
る。第四級塩は、例えば、過によつて分離する
ことができ、所望ならば、結晶化によつて精製さ
れる。 本発明により得られる式（）を有する化合物
は、薬理学的に活性である。特に、それらは、内
因性及び外因性の物質の変化において、代謝工程
の調節における本質的な役目を演ずる肝蔵の受媒
質モノオキシゲナーゼ酵素系を含む。これは治
療、例えば、黄疽、ギルバート病、新生児の過ビ
リルビン血症、グツシング病、シユタイン−レ−
ベンタル及びクリグラ−ナジヤール症候群、甲状
腺中毒発症、肝臓内の胆汁分泌停止、栄養アレル
ギー（診断方法、例えば胆のう造影法、の効果の
増加）、における広範囲の用途を可能にする。酵
素誘発化合物として、一般にフエノバルビタール
が治療に使用され、それはしかしながら、有効量
で投与される時、CNS（鎮静剤、絶望抑制）の副
作用を有する。従つて、望ましくない薬理学的副
作用がない選択的な酵素誘発化合物が望まれてい
る。 本発明による新規化合物の酵素誘発効力を、い
くつかの方法によつて測定した。これらの方法の
一つは、ヘキソバルビタールオキシダーゼ活性の
生体内の測定であつた。 ヘキソバルビタールオキシダーゼ活性の変化を
測定するために、体重50〜60ｇを有する雌のハン
−ウイスターラツトを、40mg／Kg．の量の活性剤
で経口処理した。活性剤の投与後１〜24時間後、
それぞれ動物を60mg．／Kg．のヘキソバルビタノ
ールナトリウムの生体内投与で麻酔し、正向反射
の終了から完全な目覚めまでに経過した時間を測
定した（Noordhoex J.：Eur.J.Pharmacol、３、
242、1968）。基準化合物としてフエノバルビター
ルを使用した。データを記録し、平均値、標準偏
差、またコントロールに関しての増加パーセント
を、各グループに対して計算した。結果を表１に
示す。 略語： ＝平均値、 S.E.＝平均値の標準誤差、 ｎ＝動物の数 コントロール群は、プラセボで処理した。 コントロール＝37.8±3.9±S.E.min. (1) 35.2±1.78±S.E.min. (2) Ａ＝α−エチル−α−（３−トリフルオロメチル
フエニル）−４−〔２−（ピペリジン−１−イル）
−エトキシ〕−ベンジルアルコール； Ｂ＝α−エチル−α−（３−トリフルオロメチル
フエニル）−４−〔２−（ジメチルアミノ）−エト
キシ〕−ベンジルアルコール； Ｃ＝α−エチル−α−（２−メトキシフエニル）−
４−〔２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ〕
−ベンジルアルコール； Ｄ＝α−エチル−α−（４−フルオロフエニル）−
４−〔２−ピペリジン−１−イル）−エトキシ〕
−ベンジルアルコール。 【表】 麻酔時間の減少は、本発明による新規化合物
が、体内の異種物質であるヘキソバルビタールの
不活性な代謝産物への変換を促進するという事実
によるものである。表１のデータからわかるよう
に、本発明による新規化合物は、前記テストで示
された効果に関してフエノバルビタールに等しい
かもしくはより優れている。フエノバルビタール
に比較して、それらの重要な利点は、それらが抑
制相を有しないか又は少なくともその抑制相がフ
エノバルビタールのそれよりも著しく小さいとい
うことである。 式（）を有する化合物の酵素発活性を、プラ
セボと本発明による化合物で、それぞれ処理した
後、肝臓の受媒質モノオキシゲナーゼ酵素系の活
性を測定することによつて、さらにテストした。
体重50〜60ｇを有する雌のハンウイスターラツト
に、40mg／Kgの量の試験化合物を経口投与した。
処理24時間後、動物の首を切り、肝蔵を取り出し
た。０℃の生理学的食塩水ですすぎ、乾燥し、重
量測定後、肝蔵を０℃で1.15％の塩化カリウムを
含む0.1モルのトリス−HClバフアー剤（PH＝7.4）
で均質化し、900ｇで20分間、遠心分離し、上層
液をさらに研究用に使用した。顆粒部分をCinti
D.L.ら：Biochem.Pharmacol.、21、3249（1972）
によつて詳述された方法に従つて製造した。チト
クロームｐ−450濃度は、減少した顆粒サスペン
シヨンの一酸化炭素示差スペクトルから測定され
（Omura T.ら：J.Biol.Chem.239、2370（1964））、
チトクロームｂ−５の量は、NADH示差スペク
トルから測定された（Raw J.ら：J.Biol.Chem.
234、1867（1959））。NADPH：フエリチトクロ
ームＣ（ｐ−450）リダクテース（E.C.1.6.2.4）の
活性を、Williams C.H.ら：J.Biol.Chem.237、
587（1962）に従つて測定した。アニリンヒドロ
キシラーゼの活性を、Chhabra R.S.ら：
Toxicol.Appl.Pharmacol.、22、50（1972）に従
つて、ｐ−アミノフエノール生成速度を測定する
ことによつて決定し、一方アミノピリジンのメチ
ル基分解酵素活性を、Gourlay G.K.ら：
Biochem、Pharmacol.、27、965（1978）の方法
に従つて、形成されたホルムアルデヒドの量に基
づいて測定した。 表２に示された結果はコントロールからの％で
表わされている。コントロール群はプラセボで処
理した。 【表】 チル基分解酵素
100±2.9％
nモル〓g.〓分

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、R2はハロゲン、トリハロメチル、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜４
    個の炭素原子を有するアルコキシであり、 【式】はジメチルアミノ、ピロリジノ、ピペ リジノまたはモルホリノである。） を有するアミノエトキシベンジルアルコール誘導
    体並びにその酸付加塩及び第四級アンモニウム
    塩。 ２ 下記の群から選ばれる特許請求の範囲第１項
    記載の化合物： α−エチル−α−（３−トリフルオロメチルフ
    エニル）−４−〔２−（ジメチルアミノ）−エトキ
    シ〕−ベンジルアルコール及びその塩； α−エチル−α−（２−メトキシフエニル）−４
    −〔２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ〕−ベ
    ンジルアルコール及びその塩； α−エチル−α−（４−フルオロフエニル）−４
    −〔２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ〕−ベ
    ンジルアルコール及びその塩； α−エチル−α−（３−クロロフエニル）−４−
    〔２−（ジメチルアミノ）−エトキシ〕−ベンジルア
    ルコール及びその塩； α−エチル−α−（３−トリフルオロメチルフ
    エニル）−４−〔２−（モルホリン−４−イル）−エ
    トキシ〕−ベンジルアルコール及びその塩； α−エチル−α−（４−フルオロフエニル）−４
    −〔２−（ジメチルアミノ）−エトキシ〕−ベンジル
    アルコール及びその塩； α−エチル−α−（３−トリフルオロメチルフ
    エニル）−４−〔２−（ピペリジン−１−イル）−エ
    トキシ〕−ベンジルアルコール及びその塩； α−エチル−α−（３−クロロフエニル）−４−
    〔２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ〕−ベン
    ジルアルコール及びその塩； α−エチル−α−（２−メトキシフエニル）−４
    −〔２−（ジメチルアミノ）−エトキシ〕−ベンジル
    アルコール及びその塩； α−エチル−α−（２，５−ジメチルフエニル）
    −４−〔２−（ジメチルアミノ）−エトキシ〕−ベン
    ジルアルコール及びその塩； α−エチル−α−（２−メトキシフエニル）−４
    −〔２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ〕−ベ
    ンジルアルコール及びその塩； α−エチル−α−（４−クロロフエニル）−４−
    〔２−（ジメチルアミノ）−エトキシ〕−ベンジルア
    ルコール及びその塩； ３ 式（） （式中、R2はハロゲン、トリハロメチル、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜４
    個の炭素原子を有するアルコキシであり、 【式】はジメチルアミノ、ピロリジノ、ピペ リジノまたはモルホリノである。） を有するアミノエトキシベンジルアルコール誘導
    体並びにその酸付加塩及び第四級アンモニウム塩
    を製造する方法であつて、 式（） （式中、【式】は前記規定のとおりである。） を有するプロピオフエンを式（） （式中、R2は前記規定のとおりであり、Ｍはア
    ルカリ金属又はＸがハロゲンであるMgX基であ
    る。） を有する有機金属化合物と反応させること、並び
    に所望により、得られた式（）の化合物を、そ
    れらの酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩に
    変成するか、又は塩として得られた化合物を対応
    する遊離塩基に変成すること、 を含んでなる方法。 ４ 式（） （式中、R2はハロゲン、トリハロメチル、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜４
    の炭素原子を有するアルコキシであり、 【式】はジメチルアミノ、ピロリジノ、ピペ リジノまたはモルホリノである。） を有するアミノエトキシベンジルアルコール誘導
    体並びにその酸付加塩及び第四級アンモニウム塩
    を製造する方法であつて、 式（） （式中、R2は前記規定のとおりである。） を有するプロピオフエノンを式（） （式中、【式】は前記規定のとおりであり、 Ｘはハロゲンである。） を有するグリニヤール化合物と反応させること、
    並びに所望により、得られた式（）の化合物
    を、それらの酸付加塩もしくは第四級アンモニウ
    ム塩に変成するか、又は塩として得られた化合物
    を対応する遊離塩基に変成すること、 を含んでなる方法。 ５ 式（） （式中、R2はハロゲン、トリハロメチル、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜４
    個の炭素原子を有するアルコキシであり、 【式】はジメチルアミノ、ピロリジノ、ピペ リジノまたはモルホリノである。） を有するアミノエトキシベンジルアルコール誘導
    体並びにその酸付加塩及び第四級アンモニウム塩
    を製造する方法であつて、式（） （式中、R2は前記規定のとおりである。）を有す
    る化合物を、式（） （式中、【式】は前記規定のとおりであり、 Ｘはアルキルスルホニルオキシもしくはアリール
    スルホニルオキシ基又はハロゲンである。） を有する第三アミンと反応させること、並びに所
    望により、得られた式（）の化合物を、それら
    の酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩に変成
    するか、又は塩として得られた化合物を対応する
    遊離塩基に変成すること、 を含んでなる方法。 ６ 式（） （式中、R2はハロゲン、トリハロメチル、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜４
    個の炭素原子を有するアルコキシであり、 【式】はジメチルアミノ、ピロリジノ、ピペ リジノまたはモルホリノである。） を有するアミノエトキシベンジルアルコール誘導
    体、又は製薬上許容され得るその酸付加塩もしく
    は第四級アンモニウム塩を、製薬上許容され得る
    キヤリヤー及び／又は補助物質と共に含む、肝臓
    の受媒質モノオキシゲナーゼ酵素系を誘発するた
    めの製薬組成物。
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