JPH01294676A - チエニルアゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用な新規チエニルアゾール化合物
に関する。 （従来の技術・発明が解決すべき課題〕特公昭５５−１
２４３４号公報には抗痙中作用などの中枢神経に対する
作用を示す５位が低級アルキル基により置換された２−
チエニルトリアゾール化合物が記載されている。 近年、心不全、狭心錠、脳卒中などの循環器系疾患が急
増しており、これら疾病を予防し、または治療するため
に種々の薬剤が研究開発されてきている。また、これと
は別に血小板活性化因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｃｔｉ
ｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ、以下ＰＡＦと称すること
もある。）のアレルギー、シッンクなどに対する生理的
役割が解明されてきており、ＰＡＦ拮抗拮抗作用間発も
望まれている０本発明の課題は、これら循環器系疾患の
治療薬またはＰＡＦにより惹起される各種疾患の治療薬
として有用な新規化合物を提供することにある。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは、この課題を解決するために鋭意研究した
結果、以下に示す一般式（１）の化合物がカルモジュリ
ン拮抗作用、冠および脳血管拡張作用を有し、各種循環
器疾患治療薬として、さらにＰＡＦ拮抗作用を示し、Ｐ
ＡＦにより惹起される各種疾患の治療薬として有用であ
ることを見出し、本発明を完成した０本発明は一般式に
より表わされるチエニルアゾール化合物またはその酸付
加塩に関する。 上記式中、Ａｒはフェニル、置換フェニル、ピリジルま
たは置換フェニルを示す、ＲＩは水素、ハロゲン、低級
アルキルを、Ｒ１は任意個のアミド基、水酸基もしくは
オキソ基により置換されていてもよい炭素数６〜１８個
のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、アラルキル
あるいは置換アラルキルを示すか、またはＲ１と、Ｒ富
のアルキル鎖の一部が結合して炭素数３〜５個のアルキ
レン饋を形成してもよい。 Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ水素またはハロゲンにより置換さ
れていてもよい低級アルキルを示す。 ＸＳＹはともに窒素を示すか、一方がＣ−Ｒ’〔ここで
、Ｒ５は水素、低級アルキル（任意個の水酸基またはア
ミノにより置換されていてもよい、）、低級アルコキシ
またはシクロアルキルを示す、〕で、他方が窒素を示す
か、またはＸが窒素で、ＹがＣ−Ｃ０ＯＲ’　　（ここ
で、Ｒｈは水素または低級アルキルを示す、）を示す。 Ｚはハロゲン、水酸基、−０ＳＯＩ　Ｒ’　　（ここで
、Ｒ’は低級アルキル、トリフルオロメチル、フェニル
または置換フェニルを示す、）または’　−Ｎ　（Ｒ”
）（Ｒ”）（ここで、ＲＩ　、ＲＩはそれぞれ水素、低
級アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたは置換ア
ラルキルを示すが、Ｒ１とＲ９とが隣接する窒素原子と
結合して任意個の低級アルキル、水酸基、オキソ基もし
くはアミド基により置換されていてもよく、さらに環内
にヘテロ原子として低級アルキルもしくはヒドロキシ低
級アルキルにより置換されていてもよい窒素、酸素また
は硫黄を有していてもよいヘテロ環を形成する基を示す
。 本明細書中、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
を；低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどの炭
素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルを；ハロ
ゲンにより置換されていてもよい低級アルキルとは前記
低級アルキルに加えてトリフルオロメチル、２，２．２
−）リクロロエチル、２．２．２−）リフルオロエチル
などを；水酸基またはアミノ基により置換されてぃても
よい低級アルキルとは、前記低級アルキルに加えてヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシ
ブチル、アミノメチル、２−アミノエチルなどを；任意
側のアミド基、水酸基もしくはオキソ基により置換され
ていてもよい炭素数６〜１８個のアルキル、アルケニル
またはアルキニルとはヘキシル、ヘプチル、オクチル、
２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ドデシル、テト
ラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、２−へキセニ
ル、ヘプテニル、オクテニル、１，５−ジメチル−４−
ヘキセニル、ゲラニル、オクタデセニル、リルニル、３
−へキシニル、ヘプテニル、３−オクテニル、ドデシニ
ル、ペンタデシニル、６−カルバモイルヘキシル、６−
　（Ｎ、Ｎ−ジメチル）カルバモイルヘキシル、６−モ
ルホリノカルボニルヘキシル、６−ピペリジノカルボニ
ルヘキシル、６−（４−イソブチル−１−１ピペラジニ
ル）カルボニルヘキシル、８−カルバモイルオクチル、
８−モルホリノカルボニルヘキシル、１−ヒドロキシヘ
キシル、２−ヒドロキシヘキシル、６−ヒドロキシヘキ
シル、１．２−ジヒドロキシヘキシル、１．６−ジヒド
ロキシヘキシル、２−ヒドロキシ−１−１オキソヘキシ
ル、１−ヒドロキシオクチル、２−ヒドロキシオクチル
、８−ヒドロキシオクチル、１．２−ジヒドロキシオク
チル、１，８−ジヒドロキシオクチル、２−ヒドロキシ
−１−オキソオクチル、ｌ−ヒドロキシデシル、２−ヒ
ドロキシデシル、１０−ヒドロキシデシル、１．２−ジ
ヒドロキシデシル、１．１０−ジヒドロキシデシル、２
−ヒドロキシ−１−オキソデシル、ｌ−ヒドロキシドデ
シル、２−ヒドロキシドデシル、１２−ヒドロキシドデ
シル、１゜２−ジヒドロキシドデシル、１．１２−ジヒ
ドロキシドデシル、２−ヒドロキシ−１−オキソドデシ
ル、ｌ−ヒドロキシヘキサデシル、２−ヒドロキシヘキ
サデシル、１６−ヒドロキシヘキサデシル、ｌ、２−ジ
ヒドロキシヘキサデシル、２．　１６−ジヒドロキシヘ
キサデシル、２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサデシル
などを：低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第
３級ブトキシなどの炭素数１〜４個の直鎖または分校譲
状のアルコキシを；シクロアルキルとはシクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルな
どの炭素数３〜７個のシクロアルキルを；ピリジルとは
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルを；炭素数
３〜５個のアルキレンとはトリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレンを示す、アラルキルとは、ベンジル
、ｌ−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェ
ニルプロピル、４−フェニルブチルなどを示し、置換ア
ラルキルとはフェニル核上にハロゲン、水酸基、任意側
のアミド基、水酸基もしくはオキソ基により置換されて
いてもよい低級アルキル（メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、カ
ルバモイルメチル、Ｎ。 Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、モルホリノカルボニ
ルメチル、ピペリジノカルボニルメチル、（４−イソブ
チル−１−ピペラジニル）メチル、２−カルバモイルエ
チル、２−ピペリジノカルボニルメチル、４−モルホリ
ノカルボニルブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シメチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル、ｌ−ヒドロキシブチル、４−ヒドロ
キシブチル、ｌ−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−１
−オキソプロピル、１．２−ジヒドロキシ−２−メチル
プロピル、２−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロ
ピルなど）、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、フ
ェニル、置換フェニル、フェノキシ、置換フェノキシ、
アラルキル、置換アラルキル、アラルキルオキシ（ベン
ジルオキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロ
ポキシ、４−フェニルブトキシなど）または置換アラル
キルオキシから任意に選ばれる１〜３個の置換基を有し
ており、かつ、アルキル鎖が任意側のアミド基または水
酸基により置換されていてもよい、置換フェニル、置換
フェノキシ、置換アラルキルオキシおよび置換ピリジル
の置換基としでは１〜２３個の同一または異なってハロ
ゲン、水酸基、低級アルキル、トリフルオロメチル、低
級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノから選ばれる。 置換フェニルの場合、さらに隣接する炭素原子がメチレ
ンジオキシ、エチレンジオキシなどのアルキレンジオキ
シにより置換されていてもよい、隣接する窒素原子と結
合して形成されるヘテロ環とは１−アジリジニル、ｌ−
アゼチジニル、ｌ−ピロリジニル、ピペリジノ、ｌ−ピ
ペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、ｌ−アゼ
ピニル、ｌ、４−ジアゼピン−１−イル、モルホリノ、
チオモルホリノ、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、
４−メチルピペリジノ、４−ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチルピペリジノ、フタルイミド、スクシンイミド
、２．５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルなどが例
示される。 一般式（１）の化合物の酸付加塩としては塩酸、硫酸、
リン酸、臭化水素酸、硝酸などの無機酸との塩、または
マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸
、コハク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸
、パラトルエンスルホン酸、パモ酸などの有機酸との塩
があげられる。 本発明化合物が１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有
する場合にはラセミ体、ジアステレオ異性体および個々
の光学異性体が存在し得るが、本発明はそれらすべてを
包含する。 本発明の一般式（１）の化合物はたとえば、−般式 〔式中、Ｗはハロゲンまたは−０３０１Ｒ”　（ここで
　Ｒ１・は低級アルキル、トリフルオロメチル、フェニ
ルまたは置換フェニルを示す、）を示し、他の記号は前
記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを反応させることにより得られる。 反応は通常不活性溶媒ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセタミド、ジメチルスルホキサイド、トルエン、ベン
ゼン、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ヘキサメチルホスホルアミドあ
るいはこれらの混合溶媒など）中、好ましくはアルカリ
金属ＩＩ（たとえば金属ナトリウム、金属カリウム、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
第三ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド
、金属リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウムな
ど）やピリジン、トリエチルアミン、ジアザビシクロウ
ンデセンなどの脱酸剤の存在下、化合物によっては冷却
が必要な場合もあるが、通常０〜１５０℃で、１０分〜
３時間で進行する。 原料化合物（ＩＩ）は２−アミノ−３−アシルチオフェ
ン化合物をザンドマイヤー反応に付すか、３−アシルチ
オフェン化合物をハロゲン化するかまたは２−ハロゲノ
チオフェン化合物をフリーゾルタラフッ反応に付すこと
により合成される。 ２がアミノである化合物は一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を加水分解反応に付すことにより得られる。 反応は通常、鉱酸（塩酸、硫酸、リン酸など）あるいは
有機酸（ｐ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸な
ど）の存在下に、水溶媒中で容品に進行する。さらに一
般式（ＩＶ）の化合物の溶解性を増すために、メタノー
ル、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどを混合することもできる。 酸の濃度および反応温度は、使用する一般式（■）の化
合物のトリアゾール環の安定性に左右されるが、一般に
ｐＨ５以下で室温〜溶媒の還流下に、３０分〜数時間反
応して行われる。 反応終了後、目的化合物を単離するには、この化合物の
遊離塩基は容易に脱水閉環し、出発物質（ＩＶ）にもど
る性質があるため、反応液を濃縮し、使用した酸の塩に
するか、低温で中和後、水に不溶性の溶媒で抽出し、可
及的速やかに所望の酸を加え、酸付加塩とすることによ
って行われる。 また、Ｚがジメチルアミノである化合物は一般式（ＩＶ
）の化合物にギ酸およびホルムアルデヒドを作用させる
ことにより得られる。 使用するギ酸は、工業的に入手の容易な、６０〜９０％
の濃度のものでよいが、もちろん、これ以下、あるいは
これ以上の濃度のものでも差支えない、また、ホルムア
ルデヒドも通常ホルマリンと呼ばれる水溶液性のもので
も、パラホルムアルデヒドのように固体のものでもよい
が、ギ酸およびホルムアルデヒドは、通常、一般式（ｍ
Ｖ）の化合物１モルに対して、２〜１０倍モルが使用さ
れるが、特に３〜５倍モルを使用するのが有利である。 反応は、ギ酸とホルムアルデヒドを溶媒を兼ねて使用す
るのが好ましいが、種々の不活性溶媒（メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン
、ジメチルホルムアミドなど）中で実施することもでき
る８通常１〜２４時間、加熱還流するのが、最も有利で
あるが、これより低い温度で実施することもできる。 なお、化合物（ＩＶ）はギ酸により一たん加水分解され
、２がアミノである化合物が生成し、これにギ酸とホル
ムアルデヒドが反応してＺがジメチルアミノである化合
物（１）が得られる。これらの反応により得られる化合
物はギ酸塩であるため、アルカリで中和することにより
遊離塩基とすることができる。 さらに、２が＝Ｎ　ＣＲ”）（Ｒ”）ｉ？あっＴ、コノ
Ｒ１、Ｒ１がともに水素ではない化合物（１）は、２が
ハロゲンまたは−ｏｓｏ意Ｒ’である化合物（１）と一
般式−０３Ｏ＊Ｒ’である化合物と一般式 （式中、Ｒ１％Ｒ１は前記したＲ１　、Ｒｅと同義であ
るがともに水素ではない、） により表わされる化合物とを反応させることにより得ら
れる。 反応は一般には溶媒中、５〜１５０℃、０．５〜４８時
間程度で行われる。溶媒としては、反応を妨げないかぎ
りいかなるものでもよく、原料、反応条件等に応じて適
宜選択され、たとえばアルコール、ベンゼン、トルエン
、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、クロロホルム、ピリジンまたはこれらの混合体が用
いられる。 アミン（ＩＶ）は通常、脱酸剤を兼ねさせて、化合物（
１）に対して２〜５倍モル用いられるが、所望により、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの脱酸剤を用いて
もよい。 Ｚがハロゲンまたは水酸基である化合物は、化合物（Ｉ
Ｖ）を加水分解反応に付し、ついで亜硝酸アルカリ金属
塩を作用することにより得られる。 一般式（Ｖ）の化合物の加水分解反応は常法により行な
うことができる。即ち、一般には、ハロゲン化水素酸（
塩酸、臭化水素酸など）の存在下に不活性溶媒（水、メ
タノール、エタノール、イソプロパツール、ブタノール
、アセトン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、酢酸など）中、室温〜溶媒
還流温度で、３０分間〜数十時間行われる。ついで、こ
の反応液に亜硝酸アルカリ金属塩（亜硝酸カリウムなど
）を加え、室温〜加熱下に数分間反応させる。得られる
混合物（Ｚ−ハロゲンおよび水酸基）は、シリカゲル、
アルミナなどの担体を用いて液体カラムクロマトグラフ
ィーなどを行っても分離精製できるが、一般式（１）の
Ｚがハロゲンである化合物は希鉱酸に難溶、一方、一般
式（１）のＺが水酸基である化合物は易溶のため、容易
に分離することができる。なお、上記の加水分解反応を
ハロゲン化水素酸以外の酸（硫酸など）の存在下に行な
うと、一般式（１）の２が水酸基である化合物のみを得
ることができる。 Ｚがハロゲンである化合物（１）は、さらにＺが水酸基
である化合物（１）にハロゲン化剤を作用させることに
よっても得られる。 この反応は一般に無溶媒または溶媒（水、エーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホル
ム、ピリジンなど）中、室温から溶媒の還流温度で、数
分から数時間行われる。ハロゲン化剤としては塩化チオ
ニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、三臭
化リン、臭化水素酸−硫酸、塩酸−塩化亜鉛などがあげ
られる。 Ｚが−０３０，Ｒ’である化合物は、２が水酸基である
化合物と一般式 ％式％（） （式中、■はハロゲンを示し、Ｒ？は前記と同義である
。） により表わされる化合物とを反応させることにより製造
される。 このようにして得られる一般式（１）の化合物は常法に
より塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸などの無機
酸またはマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、シェラ酸
、酒石酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタンス
ルホン酸、パラトルエンスルホン酸、バモ酸などの有機
酸と処理することにより対応する酸付加塩とすることが
できる。 本発明の化合物（１）は通常ラセミ体として得られるが
、常法により光学活性体に分割することができるし、こ
の光学活性体は光学活性な原料を用いることによっても
得られる。また、ジアステレオ異性体も分けることがで
きる。 本発明に包含される化合物は以下の表に例示する通りで
あるが、これらにより限定されるものではない。 （以下余白） Ａｒ　　　　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　ＺＡｒ
　　　　　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　　ＺＡｒ
　　　　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　ＺＡｒ　　
　　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　　ＺＡｒ　　　
　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　ＺＡｒ　　　　　
　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　ＺＡｒ　　　　　　　
　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　　　　Ｚ（Ｘ下奈
白） Ａｒ　　　　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　　　　　ＺＡｒ
　　　　　　　　Ｒ２Ｒ３ＲＡ　　　　　　２表中、Ｍ
ｌ！１％　ＥＩ　Ｐｒｘ　ｉ　Ｐｒｘ　Ｂｕ％　ｉＢｕ
はそれぞれメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチルを意味する。

【作用および発明の効果〕

本発明化合物（１）およびその塩は冠血管拡張作用およ
び椎骨血流増加作用を示し、かつカルモジニリン拮抗作
用、未血球変形能改善作用、ＰＡＦ拮抗作用などを示し
、さらにそれらの作用が持続的であり、また低毒性を示
し、かつ鎮静などの中枢抑制作用、筋弛緩作用などを実
質的に示さない、さらに、本発明のある種の化合物は生
体内で一部代謝をうけ、強力なＰＡＦ拮抗作用を示すこ
とも明らかにされている。従って、化合物（１）および
その製薬上許容されうる塩は、冠血管拡張剤、脳血管拡
張剤として心不全、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞な
ど）または脳循環障害（脳梗塞、脳動豚硬化症、脳出血
、頭部障害など）もしくはそれに基づ（疾病（自発性低
下、うつ状態、記憶障害など）などの循環器系疾患の治
療薬としてまたはＰＡＦにより惹起される各種疾患（炎
症性疾患、アレルギー性疾患、アナフィラ牛シーシ四ツ
ク、心筋系疾病、喘息、肺浮腫、成人性呼吸器疾患など
）の治療薬として有用である。 本発明化合物（１）およびその製薬上許容されうる塩は
その治療上有効量と適宜賦形剤、増量剤、希釈剤、溶解
補助剤などの医薬用添加剤とを混合し、錠剤、火剤、散
剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、吸入剤、層剤、経皮吸
収剤または注射剤として、経口的または非経口的に安全
に投与することができる。投与量は選択する化合物、疾
病の重櫂度、年齢などにより異なるが、通常成人１日当
たり、０．１〜５００■を１回または数回に分けて投与
することができる。 〔実施例〕 以下、実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本
発明は何らこれらに限定されるものではない。 実施例１ ４−（２−クロロフェニル）−２−ヘキシル−９−メチ
ル−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）（１゜２．４）　　ト
リアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン３ｇをギ
酸５ｍおよび３７％ホルマリンに溶解し、３時間加熱還
流する０反応液は氷水にあけ、水酸化ナトリウム水によ
りアルカリ性として、酢酸エチル５０Ｊｄで抽出し、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧
濃縮をし、油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、油状目的物３ｇを得る。シュウ酸０．７ｇをエ
タノールに溶解して加えると塩が析出し、濾取後、エタ
ノールから再結晶すると、無色結晶性粉末として４−　
（３−（２−クロロベンゾイル）−５−へキシル−２−
チエニル）−３−’）メチルアミノメチル−５−メチル
−４，２，１−）リアゾール・シェラ酸１．３２　ｇを
得る。融点１５８〜１６０℃ 実施例２ ４−（２−クロロフェニル）−２−ヘキシル−９−メチ
ル−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）（１゜２．４）　　ト
リアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン６ｇを２
規定塩酸１００ａｌ＆：溶解し、４時間加熱還流する。 冷後、亜硝酸ナトリウム２．６ｇを水５−に溶解した溶
液をゆっくりと滴下し、滴下後、室温で３時間、撹拌す
る０反応液に水２００ｄを加え、炭酸カリウムでアルカ
リ性とし、遊離する油状物を酢酸エチル５０−で抽出し
、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、
減圧濃縮し、油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、油状目的物２．４７　ｇをイソプロピルエー
テルから晶出させると、淡黄色結晶性粉末として４−（
３−（２−クロロベンゾイル）−５−ヘキシル−２−チ
エニル〕−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，２
，１−トリアゾール１．７３ｇを得る。融点１０３〜１
０５℃ 上記化合物は２規定塩酸の代わりに１０％硫酸を使うこ
とによってより収率よく得ることができる。 実施例３ 実施例２により得られるヒドロキシメチル化合物２２．
２ｇを乾燥ジオキサン１５０ｍに溶解し、撹拌下、塩化
チオニル１）．６ｍを加え、６０℃で１時間反応させる
。冷後、氷水５００−にあけ、遊離した油状物を酢酸エ
チル４００Ｉｄで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。ｎ別後、減圧濃縮すると、定量的にクロ
ロメチル化合物を得る。 クロロメチル化合物４．３７　ｇをエタノール５０ｄに
溶解し、４−メチルビペラジン２ｇを加え４時間加熱還
流する。 反応液を氷水３００−にあけ、遊離する油状物を酢酸エ
チル１００ａｄで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮し、油状残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、油状目的物４．６ｇ
を得る。シュウ酸２水和物２．３ｇをエタノールに溶解
して加え、析出した塩を濾取し、エタノールから再結晶
すると、無色結晶性粉末として４−　（３−（２−クロ
ロベンゾイル）−５−へキシル−２−チエニル）−５−
メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル
−４，２，１−トリアゾール・２シェウ酸塩２．７８ｇ
を得る。融点１７１−１７３℃（分解）実施例４ 実施例３により得られるクロロメチル化合物Ｚ２１ｇを
エタノール５０−に溶解し、ピロリジン０．７ｇを加え
、２時間加熱還流する０反応後、氷水３００１ｄにあけ
、遊離する油状物を酢酸エチル１００ｍ！で抽出し、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧
濃縮し、油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、油状目的物λ２６ｇを得る。シェラ酸２水和物０
．７３　ｇをエタノールに溶解して加え、析出する塩を
濾取し、酢酸エチル−エタノールから再結晶すると、無
色結晶性粉末として４−　（３−（２−クロロベンゾイ
ル）−５−へキシル−２−チエニル）−５−メチル−３
−ピロリジノメチル−４，２，１−トリアゾール・３／
２シェウ酸塩１．９ｇを得る。融点１２１〜１２４℃ 実施例５ ２−へキシル−９−メチル−４−（２−メチルフェニル
）−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）（１゜２．４））リア
ゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン２２．６４ｇ
を１０％硫酸２０Ｍに溶解し、１時間８０〜９０℃にて
加熱する０次いで亜硝酸ナトリウム５．６ｇを水１０１
ｄに溶解した溶液をゆっくりと同温で滴下する０滴下後
、３０分同温度で反応を行い、さらに亜硝酸ナトリウム
５．６ｇを水に溶解した溶液を滴下し、１時間反応を行
い、反応を完結させる。 冷後、炭酸カリウムでアルカリ性とし、遊離する油状物
を酢酸エチル３００−で抽出し、水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮し、酢酸エチル
−イソプロピルエーテルから晶出させると、淡黄色結晶
性粉末として４−〔５−へキシル−３−（２−メチルベ
ンゾイル）−２−チエニル〕−３−ヒドロキシー５−メ
チル−４゜２．１−トリアゾール１２．４ｇを得る。融
点１）９〜１２１”Ｃ 実施例６ 実施例３により得られるクロロメチル化合物４．４ｇを
エタノール５０−に溶解し、フタリルイミドカリウム２
ｇを加え、５時間加熱還流する。 反応液を氷水３００ｊｌｌにあけ、遊離した油状物を酢
酸エチル１００ｍで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮し、油状残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付すことにより、油状物
として４−　（３−（２−クロロベンゾイル）−５−ヘ
キシル−２−チエニルツー５−メチル−３−（Ｎ−フタ
リルイミノ）メチル−４，２，１−）リアゾール３ｇを
得る。 実施例７ 実施例６と同様に、クロロメチル化合物４．３８ｇをエ
タノール５０ｄに溶解し、炭酸カリウム０．８３ｇ、４
−（ビス（４−フルオロフェニル））メチルピペリジン
３．１ｇを加え、７時間加熱還流する。 反応液を氷水３００ｊｄにあけ、遊離した油状物を酢酸
エチル１００ｍで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮し、油状残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付して、油状物として４−
（３−（２−クロロベンゾイル）−５−へキシル−２−
チエニル〕−３−（４−（ビス（４−フルオロフェニル
））メチルピペリジノコメチル−５−メチル−４，２，
１−トリアゾール４ｇを得る。 実施例８ ４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソブ
チルフェニル）エチル〕−９−メチルー６Ｈ−チェノ　
（３，２−ｆ）（１，２，４））リアゾロ（４，３−ａ
）（１，４）ジアゼピン２．７６ｇをギ酸３．２ｍ、３
７％ホルマリン６ｍに溶解し、４．５時間加熱還流する
０反応液を氷水１００−に°あけ、炭酸カリウムでアル
カリ性とし、遊離する油状物を酢酸エチルで抽出し、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧
濃縮し、油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付して油状目的物２．５ｇを得る。シェラ酸０．５ｇを
エタノールに溶解して加え、析出する塩を濾取し、エタ
ノールから再結晶すると、無色結晶性粉末として４−　
［３−（２−クロロベンソイル）−５−（２−（４−イ
ソブチルフェニル）エチル）−２−チエニル）−３−ジ
メチルアミノメチル−５−メチル−４，２，１−）リア
ゾール・シュウ酸塩１．０ｇを得る。融点１５９〜１６
１”Ｃ 実施例９ ４−（２−クロロフェニル）　−２−（２−（４−イソ
プチルフエニル）エチル〕−９−メチルー６Ｈ−チェノ
　（３，２−ｆ）（：、２．４））リアゾロ（４，３−
ａ）（１，４）ジアゼピン２６．２６ｇを２規定塩酸４
００ｄに溶解し、３時間加熱還流する。冷後、亜硝酸ナ
トリウム９ｇを水３０Ｍ１にとかした溶液をゆっくりと
清下し、２時間室温で撹拌する。水３００−を加えて、
炭酸カリウムでアルカリ性にし、遊離する油状物を酢酸
エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。 濾別後、減圧濃縮し、油状残留物をシリカゲルクロマト
ラフイーに付し、イソプロピルエーテルから晶出させる
と、無色結晶性粉末として４−（３−（２−クロロベン
ゾイル）　−５−（２−（４−イソブチルフェニル）エ
チル）−２−チエニル〕−３−ヒドロキシメチル−５−
メチル−４゜２．１−）リアゾール９．７３　ｇを得る
。融点１２７〜１３０℃ また、副生成物として油状の、４−　（３−（２−クロ
ロベンゾイル）　−５−（２−（４−イソブチルフェニ
ル）エチル）−２−チエニル）−３−クロロメチル−５
−メチル−４，２，１−）リアゾール＆６４ｇを得る。 実施例１０ 実施例９により副生ずるクロロメチル化合物４．３２ｇ
をエタノール５（ｌｄに溶解し、モルホリン１．５ｇを
加え、４時間加熱還流する０反応液を氷水３０〇−にあ
け、遊離する油状物を酢酸エチル１００　ｉｄで抽出し
、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、
減圧濃縮し、油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付して、油状目的物４．６ｇを得る。シュウ酸１．
２ｇをエタノールに溶解して加え、析出する塩を濾取し
、エタノール−酢酸エチルから再結晶すると、無色結晶
性粉末として４−　（３−（２−クロロベンゾイル）−
５−（２−（４−イソブチルフェニル）エチル）−２−
チエニル）−５−メチル−３−モルホリノメチル−４゜
２．１−）リアゾール・シュウ酸塩、２．２７ｇを得る
。融点１３１〜１３３℃ 実施例１） 実施例１Ｏと同様に、クロロメチル化合物４．３２６に
Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチルアミン４．６５　ｇを炭酸カリウム存在下に反応
を行い、カラム精製後、淡黄色結晶性粉末として、４−
　（３−（２−クロロベンゾイル）−５−１２−（４−
イソブチルフェニル）エチル）−２−チエニル】−５−
メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４−ジメト
キシフェニル）エチルアミノコメチル−４，２，１−ト
リアゾール・３／２シエウ酸塩、２．８８ｇを得る。融
点６８〜７１℃ 実施例１２ ４−（２−クロロフェニル）−２−（４−（４−インブ
チルフェニル）ブチルゴー９−メチル−６Ｈ−チエノ　
（３，２−ｆ）（１，２，４））リアゾロ（４，３−ａ
）（１，４）ジアゼピン３．６ｇをギ酸４−および３７
％ホルマリン７、４　ｍに溶解し、３．５時間加熱還流
する０反応液を氷水１００−にあけ、炭酸カリウムでア
ルカリ性にし、遊離する油状物を酢酸エチル１００ｍで
抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾
別後、減圧濃縮を行い、油状残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、ジメチルアミノ化合物２．３ｇを
得る。当量のシュウ酸をエタノールに溶解して加え、析
出する塩を濾取し、エタノール−酢酸エチルから再結晶
すると、無色結晶性粉末として４−　（３−（２−クロ
ロベンゾイル）　−５−［４−（４−イソブチルフェニ
ル）ブチル）−２−チエニル〕−３−ジメチルアミノメ
チル−５−メチル−４，２，１−）リアゾール・シュウ
酸塩１．３ｇを得る。融点１４０〜１４２℃ 実施例１３ ４−（２−ブロモフェニル）−２−（２−（４−イソブ
チルフェニル）エチル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ　
（３，２−ｆ）（１，２，４））リアゾロ（４，３−ａ
）（１，４）ジアゼピン５．６ｇをギ酸６ｍおよび３７
％ホルマリン１２ｊｌｌ！ニ溶解し、２．５時間加熱還
流する０反応液を氷水２００ｄにあけ、炭酸カリウムで
アルカリ性にし、遊離する油状物を酢酸エチル１００ｍ
で抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、減圧濃縮を行い、油状残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付すことによって、油状物としてジメ
チルアミノ化合物４．６ｇを得る。当量のシュウ酸をエ
タノールに溶解して加え、析出する塩を濾取し、エタノ
ール−酢酸エチルから再結晶すると、無色結晶性粉末と
して４−　（３−（２−ブロモベンゾイル）−５−（２
−（４−イソブチルフェニル）エチル）−２−チエニル
〕−３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−４，２，
１−）リアゾール・シュウ酸塩１９２ｇを得る。融点１
５９〜１６２℃ 実施例１４ ２−　（２−（４−イソブチルフェニル）エチル〕−４
−（２−メチルフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ
（３，２−ｆ）（１，２，４））リアゾＯ（４，３−ａ
）（１，４）ジアゼピン２．９ｇをギ酸４１）１および
３７％ホルマリン８−に溶解し、３時間加熱還流する０
反応液を氷水１０（ｌｄにあけ、炭酸カリウムでアルカ
リ性にし、遊離する油状物を酢酸エチル１００５ｄで抽
出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別
後、減圧濃縮を行い、油状残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーに付して、ジメチルアミノ化合物２．４６ｇ
を得る。当量のシュウ酸をエタノールに溶解して加え、
析出する塩を濾取し、エタノール−酢酸エチルから再結
晶すると、無色結晶性粉末として４−　（５−（２−（
４−イソブチルフェニル）エチル）　−３−（２−メチ
ルベンゾイル）−２−チエニルツー３−ジメチルアミノ
メチル−５−メチル−４，２，１−トリアゾール・シェ
ラ酸塩１．６６ｇを得る。融点１５０〜１５２℃ 実施例１５ ２−（２−（４−へキシルフェニル）エチル）−４−（
２−メトキシフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ　
（３，２−ｆ）（１，２，４））リアゾＯ（４，３−ａ
）（１，４）ジアゼピン２，４ｇをギ酸３．５　ａｄお
よび３７％ホルマリン７ｍに溶解し、４時間加熱還流す
る０反応液を氷水１００ｄにあけ、炭酸カリウムでアル
カリ性にし、遊離する油状物を酢酸エチル１００ｄで抽
出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別
後、減圧濃縮を行い、油状残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーに付して、油状物としてジメチルアミノ化合
物を２．２５ｇ得る。当量のシェラ酸をエタノールに溶
解して加え、析出する塩を濾取し、エタノール−酢酸エ
チルから再結晶すると、無色結晶性粉末として４−　（
５−（２−（４−へキシルフェニル）エチル）　−３−
（２−メトキシベンゾイル）−２−チエニルツー３−ジ
メチルアミノメチル−５−メチル−４，２，１−）リア
ゾール・シュウ酸塩１．４ｇを得る。融点１３６〜１３
８°Ｃ実施例１６

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ により表わされるチエニルアゾール化合物またはその酸
   付加塩。 上記式中、Ａｒはフェニル、置換フェニル、ピリジルま
   たは置換フェニルを示す。Ｒ＾１は水素、ハロゲン、低
   級アルキルを、Ｒ＾２は任意個のアミド基、水酸基もし
   くはオキソ基により置換されていてもよい炭素数６〜１
   ８個のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、アラル
   キルあるいは置換アラルキルを示すか、またはＲ＾１と
   、Ｒ＾２のアルキル鎖の一部が結合して炭素数３〜５個
   のアルキレン鎖を形成してもよい。 Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ水素またはハロゲンにより置
   換されていてもよい低級アルキルを示す。 Ｘ、Ｙはともに窒素を示すか、一方がＣ−Ｒ＾５〔ここ
   で、Ｒ＾５は水素、低級アルキル（任意個の水酸基また
   はアミノにより置換されていてもよい。）、低級アルコ
   キシまたはシクロアルキルを示す。〕で、他方が窒素を
   示すか、またはＸが窒素で、ＹがＣ−ＣＯＯＲ＾６（こ
   こで、Ｒ＾６は水素または低級アルキルを示す。）を示
   す。 Ｚはハロゲン、水酸基、−ＯＳＯ＿２Ｒ＾７（ここで、
   Ｒ＾７は低級アルキル、トリフルオロメチル、フェニル
   または置換フェニルを示す。）または−Ｎ（Ｒ＾８）（
   Ｒ＾９）（ここで、Ｒ＾８、Ｒ＾９はそれぞれ水素、低
   級アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたは置換ア
   ラルキルを示すか、Ｒ＾８とＲ＾９とが隣接する窒素原
   子と結合して任意個の低級アルキル、水酸基、オキソ基
   もしくはアミド基により置換されていてもよく、さらに
   環内にヘテロ原子として低級アルキルもしくはヒドロキ
   シ低級アルキルにより置換されていてもよい窒素、酸素
   または硫黄を有していてもよいヘテロ環を形成する基を
   示す。