JPH09500883A

JPH09500883A - α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体

Info

Publication number: JPH09500883A
Application number: JP7505546A
Authority: JP
Inventors: レオナルディ，アメデオ; モッタ，ジアンニ; リバ，カルロ; テスタ，ロドルフォ
Original assignee: レコルダチエス．エー．，ケミカルアンドファーマシューティカルカンパニー
Priority date: 1993-07-30
Filing date: 1994-07-22
Publication date: 1997-01-28
Also published as: AU680037B2; ITMI931717A0; AU7532394A; NZ271634A; ITMI931717A1; NO960371L; IL110348A0; ZA945625B; MXPA94005805A; WO1995004049A1; CA2168443A1; NO960371D0; CN1132508A; SG46281A1; EP0711288A1; KR960703884A; IT1266582B1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）の化合物が開示される。Ｙは、広範囲のものから選ばれる連結基であり、-COO-、-CH₂COO-、-CONH-、-CON(CH₃)-、-CH₂CONH-、-SO₂NH-、-SO₂N(CH₃)-および-PO(OC₂H₅)NH-が包含される。Ｗは、アルキレン鎖である。Ａは置換フェニル基又はベンゾフランまたはベンゾジオキサン基である。ＲおよびＲ₁は、多くの価を有していてもよく、Ｒは好ましくは嵩高い基である。これらの化合物及びそのプロドラッグ、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、N-オキシド及び薬学的に許容される塩は、α_1A−アドレナリン受容体をブロックし、従って前立腺、尿道及び下部尿路の収縮を血圧に影響することなく抑制するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体発明の属する技術分野本発明はピペラジン誘導体及びそれを含む医薬組成物に関する。発明の背景多数の異なるピペラジンの誘導体が文献で報告されている。例えば、一般式（ここで、Ｒ＝Ｈ、ハロゲン、アルキル及びアルコキシの１または２以上、Ｙ＝ＣＯ、且つＲ₁＝Ｈ、ハロゲン、メチル又はメトキシ）の化合物がＵＳ２９９７４７２で中枢神経系に活性であると報告されている。同じ一般式でＲ₁及びＹが同じ意味を有するがＲが環状アミノ基である他の化合物がＺＡ６７／０５７９４に開示され、再び中枢神経系に活性であると述べられている。他の例は日本公開７５−１０８２６４でこの式（Ｒ＝Ｈ、アルコキシ、ハロゲン、Ｙ＝ＮＨ且つＲ₁＝２−メトキシ）の誘導体が抗炎症、解熱、鎮痛及び血圧降下作用を有すると報告されている。以下に記載する本発明の化合物は、必須要件として、嵩高い置換基を、Ｙ及び／又は新たな意味のＹに結合したフェニル環に含み、文献にはまだこの種類の誘導体は記載されていない。上記及び他の構造要素、例えばピペラジン置換基Ａの性質の組合せにより、新規化合物に、α_1A−アドレナリン受容体と相互作用する能力及び従ってこれらの受容体が存在する組織を選択的に弛緩する可能性を付与する。発明の要旨本発明は、一般式Ｉ：の化合物を提供する。ここで、Ｙは原子価結合又は以下の基の一つを表し、それぞれ、その左側端がフェニル基への結合を、右側端が基Ｗへの結合を表す： −Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｎ（Ｒ₂）−、−Ｎ（Ｒ₂）ＣＯ−、−ＰＯ（ＯＣ₂Ｈ₅）ＮＨ −、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）−、 −（ＣＨ₂）_nＣＯＯ−及び −（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ₂）−〔ここで、ｎは０〜２、及びＲ₂は、水素原子、４個以下の炭素原子を有するアルキル基、カルバモイル基、又はそれぞれ２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル若しくはアルキルカルバモイル基を表す〕；Ｗは２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキレン基を表す；Ａは（ｉ）置換フェニル基を表し、その若しくは各置換基はハロゲン原子又はアルコキシ、アルキル若しくはヒドロキシ基であって、その置換基若しくは置換基の一つが２位に存在するか、又は（ｉｉ）式を表し、且つＥは酸素原子又は原子価結合を表す）；Ｒは式−Ｘ−（ＣＨ₂）_p−Ｚの基を表す〔ここで、Ｘは原子価結合又は以下の基の一つを表し、それぞれ、左側端はフェニル基に結合し、右側端は基−（ＣＨ₂）_p−Ｚに結合する末端を表す〕： −Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ₂）−、−Ｎ（Ｒ₂）ＣＯ−及び− Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂−（ここでｎ及びＲ₂は上記のように定義される）；ｐは０〜１０であり、且つＺは水素原子、４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ジフェニルメチル基、又は以下の式を有する基の一つを表す。ここでＲ₃は以下に定義するＲ₁と同じ意味を有する：Ｒ₁は１以上の水素若しくはハロゲン原子又はシアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、トリフルオロメチル、アルカノイル、α−ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、フェニル、フェノキシ若しくはベンゾイル基を表す；但し、：Ｙが原子価結合又は基−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｎ（Ｒ₂）−、−ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ₂） −若しくは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ₂）−の一つを表すときは、Ｚはｐが３より大きい場合を除いて水素原子を表さない；Ｙが基−Ｎ（Ｒ₂）ＣＯ−、−ＣＯ−若しくは −ＣＯＮ（Ｒ₂）−の一つを表すときは、基ＲがＹ部分に対してオルト位にあり、且つ（ｉ）水素原子でない基Ｒ₁が、基Ｒに対してオルト位にあるか、又は（ｉｉ）ｐが３より大きい場合を除いて、Ｚは水素原子を表さないのいずれかであり、また、Ｙが硫黄原子を表し且つＲが基Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨを表すときは、Ｒ₁は水素原子を表さない。本発明は、さらに、式Ｉ化合物のプロドラッグ、例えば、種々の目的、例えば、式Ｉの該化合物の薬物動態特性（吸着、分布、代謝、血漿半減期等）を向上するために製造される反応基、例えばＮＨ、ＮＨ₂及び特にＯＨ（即ち、Ｒ₁又はＲ₃ の位置において）を有する式Ｉの化合物の誘導体も包含する。該化合物は、この”マスクした”又はプロドラッグの形態で投与でき、そして、それらを投与した哺乳動物内で放出され、それらの薬理作用を発揮する。これらのプロドラッグ誘導体の例は以下の構造を有する：（式Ｉの化合物）−ＯＣ（Ｏ，Ｓ）−Ｊ−ＦここでＪは原子価結合、酸素若しくは硫黄原子又はアミノ基を表し、Ｆはアルキル基（任意にヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ又は置換された窒素を含む）、炭素環基又はヘテロ環基（任意に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド（carboxamido）で置換したもの）を表す。好ましくは、Ｊは原子価結合を表し、また、Ｆはメチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、Ｂ−ＣＨ₂−フェニル、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＣＯ−アルキル、ＨＯＣＯ− アルキル、アルキル−ＯＣＯ−アルキルを表し、ここでＢはジアルキルアミノ基又は環状アミノ基（任意に他のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ又はＳを含む）を表す。本発明は、式（化合物Ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（Ｏアルキル）₂を有する誘導体も包含する。本発明は、これらの化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、結晶質形態（ crystalline forms）、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び薬学的に許容される塩並びに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の代謝物（以下、”活性代謝物”ともいう）及び該”活性代謝物”のプロドラッグも包含する。本発明は、さらに式Ｉの化合物又はプロドラッグ、そのような化合物若しくはプロドラッグの代謝物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、結晶質形態、溶媒和物、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と混合して含む医薬組成物を提供する。発明の詳細な説明本発明の化合物はアドレナリンアンタゴニスト活性を有するので、特にα_1A− アドレナリン受容体が豊富な身体組織（例えば、血管、前立腺、尿道等、例えば、Ａ．Ｌ．Ｍｏｒｒｏｗら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，３２１，１９８６及びその中で一般的に引用された参考文献により、並びに、Ｍ．Ｓｕｚｕｋｉら，Ｊａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５８、ｓｕｐｐｌ．１，１７３Ｐ，１９９２によりヒト前立腺について報告されている）に作用する薬物として有用である。α₁−受容体のサブタイプの副分類（subclassifi cation）はまだ進行中であり、また、再検討及び改良の対象であるため（例えば、Ｄ．Ａ．Ｓｃｈｗｉｎｎら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．−Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｅｃｔ．，２２７，４３３，１９９２参照）、ここでいう α_1Aアドレナリン受容体（adorenoceptor）は、以下の薬理分野の実験に記載するように、”薬理学的に”特徴づけられたもの（Ａ．Ｌ．Ｍｏｒｒｏｗ上記参照）で、選択的なアルキル化剤であるクロロエチルクロニジン（ＣＥＣ）によってアルキル化されていないものを意図する。従って、受容体に結合する特徴（receptor binding profile）に基づいて確立された本発明の抗アドレナリン作動性化合物は、治療、例えば、下方尿路（lowe r urinary tract）の閉塞性障害に付随する排尿の問題（良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）を含むが限定されない）、及び高血圧症のための有用な治療剤となり得る。意外にも、本発明の化合物は、哺乳類の下部尿路に高い選択性を示し、即ち、それらは実質的に、血圧の降下によりも、尿道収縮の拮抗により強い活性を有する。これに対し、公知のα₁−アンタゴニスト、例えばプラゾシン、即ち、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フロイル）−ピペラジン（ＧＢ１１５６９７３）は、そのような選択性を示さない（また実際低血圧症を最もよく知られた副作用として示す）。ウラピジール(ura pidil)、即ち、６−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピルアミノ｝−１，３−ジメチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンは、公知の抗高血圧性薬剤であり、プラゾシンよりも構造的に本発明の化合物に近いが、α_1A−アドレナリン受容体には極めて小さい選択性及び低い親和性を示す（もちろん、下部尿路に対して選択的でない本発明のそれらの化合物は、抗高血圧性剤として好ましいが、選択的な化合物でも、しばしば抗高血圧性剤としてその低い毒性のゆえに使用できる。）本発明の化合物の大多数は低い毒性を示す。そのためそれらはより高い量で使用でき、しばしば、これらの化合物の幾つかが有する相対的に低レベルの活性を補償する以上に有用できる。本発明の化合物の合成この項では、基はＲＲ₁Ｐｈ及びＰｚＡとそれぞれ略記する。Ｌはハロゲン原子又は脱離基、例えばトシルオキシ基を示す。Ｍは基（ＣＨ₂）_nを表し、ここでｎは０〜２である。ＱはＭ−ＣＯ、ＳＯ₂又はＰＯ（ＯＣ₂Ｈ₅）を表し；Ｑ’はＣＯ又はＳＯ₂を表す。Ｘ’はＯ、Ｓ、Ｎ（アルキル）又はＮＨを表す。Ｈａｌはハロゲン原子を表す。本発明による化合物は、一般に、化合物ＲＲ₁Ｐｈ−Ｙ−Ｗ−Ｌと化合物Ｈ− ＰｚＡとの縮合により製造してもよい。縮合は、必ずしも必須ではないが、好ましくは２０〜１４０℃の温度で極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）若しくはメタノール中において、又は溶媒の非存在下において１００〜２００ ℃で、通常は塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で実施する。Ｐａｔａｉ中のＧｉｂｓｏｎの章、ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ、ｐ．４５以下、ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９６８参照。このアルキル化は後記の実施例３１に記載する。一方、同様の条件下で化合物ＲＲ₁Ｐｈ−Ｙ−Ｈと化合物Ｌ−Ｗ−ＰｚＡとを縮合できる。この縮合は後記の実施例１〜５、９、１０及び３０に記載する。この場合の特定の実施例は後記の実施例８で報告するが、そこでは前もって製造したＲＲ₁ＰｈＣＯＯＮａと化合物Ｌ−Ｗ−ＰｚＡとを還流アセトニトリル中で反応させる。Ｙ＝ＮＨのときは、この縮合を、ＲＲ₁Ｐｈ−ＮＨ−Ｐｇ誘導体で実施するのが好ましい。ここで、Ｐｇは保護基であり、簡単に導入でき且つ縮合の実施後に切断できるものである。例えば、これは、最初にアミンＲＲ₁Ｐｈ−ＮＨ₂を過剰のトリフルオロ酢酸無水物と反応させ、その後、得られたトリフルオロアセチル誘導体ＲＲ₁Ｐｈ−ＮＨ−ＣＯＣＦ₃をＬ−Ｗ−ＰｚＡ試薬と反応させ、最後に、合成された本発明の目的化合物のトリフルオロアセチル誘導体を炭酸カリウムを用いて水性メタノール中で又はホウ水素化ナトリウムを用いてメタノール又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で脱保護することにより実施してもよい。この技術の使用に関するさらなる詳細はＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによりＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ページ３５３，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１において及びそこで引用する参考文献により報告されている。他の縮合方法では、化合物Ｚ−（ＣＨ₂）_p−Ｌと化合物との縮合により基Ｒを形成する。この縮合は上記のように又はプロトン性若しくは非プロトン性溶媒（例えば、エタノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン）中で、塩基、例えば炭酸カリウム、ナトリウム若しくは水素化ナトリウムの存在下において、２０〜１４０℃ で処理することにより実施できる。この縮合は後記の実施例１１〜２３、３６、３８、３９及び４２で説明する。本発明のいくつかの化合物は付加反応により製造できる。例えば、二重結合中への付加は以下のようにして可能である：ＲＲ₁Ｐｈ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨ₂ ＋Ｈ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｙ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＰｚＡ（Ｙ＝ＣＯ又はＮ（Ｒ₂）ＣＯ；Ｒ₂＝Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）。該反応は非プロトン性溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ）中において２５〜１５０℃で実施する。他の合成スキームは反応中にＹ又はＷの生成を包含する。例は：ＲＲ₁Ｐｈ−Ｑ−Ｃｌ＋Ｒ₂−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｑ−ＮＲ₂−Ｗ−ＰｚＡ（Ｒ₂＝Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）。アミド化は、非プロトン性溶媒、例えば、ハロアルカン、トルエン、ＤＭＦ若しくはピリジン中において、必要に応じて有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、又は水性ジオキサン若しくは低級アルカノール中において無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムの存在下で、ＢｅｃｋｗｉｔｈｉｎＺａｂｉｃｋｙ，ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＡｍｉｄｅｓ，ページ７３１−８５７，Ｗｉｌｅｙ，１９７０に従って実施する。このような反応は後記の実施例７、２８、２９、４１及び４３で説明する。ＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＯＨ＋Ｒ₂−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＮＨ−Ｗ−ＰｚＡこの反応はカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はジエチルシアノホスホネート）の存在下で、任意に促進剤（例えば４−ジメチルアミノピリジン又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミド）の存在下で、非プロトン性又は塩素化溶媒（例えば、ＤＭＦ、クロロホルム）中において−１０〜１４０℃ で実施する（Ａｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１２，２０５−２１８，１９６２；Ｄｏｈｅｒｔｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，９，１９９２；Ｓｔａａｂｅｔａｌ．，ＮｅｗｅｒＭｅｔｈｏｄｓＰｒｅｐ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５，６１，１９６８；Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９，３２３６，１９９１）。それは後記の実施例６、２５〜２７、３２〜３５、３７、４０、４４及び４５で説明する。第３級アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下でのＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＯＨ＋クロロギ酸アルキルの後、Ｒ₂−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡを０〜８０℃で付加する；アミンを付加する前に任意に促進剤（例えば１−ヒドロキシピリジン）を添加してもよい（Ａｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１２，１５７，１９６２）。ＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＯＨ＋Ｒ₂−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＮＨ−Ｗ−ＰｚＡこの反応は溶媒を用いずに１５０〜２２０℃で（Ｍｉｔｃｈｅｌｌｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５３，１８７９，１９３１）又は高沸点エーテル溶媒（例えばジグライム）中で実施できる。ＲＲ₁Ｐｈ-Ｍ-ＣＯＯ-Ａｌｋ＋Ｒ₂-ＮＨ-Ｗ-ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＮＨ−Ｗ−ＰｚＡＲＲ₁Ｐｈ−Ｎ（Ｒ₂）−Ｈ＋Ｃｌ−Ｑ’−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｎ（Ｒ₂）−Ｑ’−Ｗ−ＰｚＡＲＲ₁Ｐｈ−Ｎ（Ｒ₂）−Ｈ＋ＨＯＯＣ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｎ（Ｒ₂）−ＣＯ−Ｗ−ＰｚＡ（Ｒ₂＝Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル）。これらの反応は非プロトン性溶媒、例えばヘキサン中又は塩素化溶媒例えばジクロロメタン中において−１０〜８０℃、或いは溶媒の非存在下に８０〜１８０℃で実施できる。カップリング剤、例えばトリメチルアルミニウムを存在させてもよい。Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１７１，１９７７；及びＭ．Ｆ．Ｌｉｐｔｏｎｅｔａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，５９，４９，１９７９参照。ＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯ−Ｈａｌ＋ＨＯ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＯ−Ｗ−ＰｚＡ実施例２４に示した単純なエステル化。ＲＲ₁Ｐｈ−ＮＨ₂＋ＯＨＣ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡこの還元的アミノ化は低級アルカノールを溶媒とした中で、２０〜１２０℃で実施できる。水素化シアノホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride)が還元剤として好ましい。ＲＲ₁Ｐｈ−Ｙ−Ａｌｋ−ＣＨＯ＋Ｈ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｙ−Ｗ−ＰｚＡ先の反応のために記載した条件。この方法はＹ＝ＣＯ、ＣＯＯ又はＣＨ₂ＣＯＯのときには適さない。ＲＲ₁Ｐｈ−ＣＯＣＨ₃＋ＣＨ₂Ｏ＋Ｈ−ＰｚＡ →ＲＲ₁ＰｈＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＰｚＡこの反応はホルムアルデヒド又はそのポリマーを使用し、鉱酸の存在下で、アルコール、酢酸又は無水酢酸中において、還流条件で実施でき、ＴｒａｍｏｎｔｉｎｉらｉｎＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４６，１７９１，１９９０及びそこで引用する参考文献で報告されている。本発明の化合物の幾つかは、本発明の他の化合物の変換により製造され得る。例えば： −化合物Ｉ（Ｒ₁又はＲ₃がアミノ基を表す）は、相当するＲ₁又はＲ₃がニトロ基を表す化合物の還元により製造できる。還元は：（ａ）Ｎｉ−ラネー触媒を用い、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水及びそれらの混合物から選ばれるプロトン性溶媒中で；又は（ｂ）ＳｎＣｌ₂、Ｈ₂Ｏを用いて、任意に塩酸の存在下において、プロトン性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、酢酸若しくはそれらの混合物中、又は、非プロトン性溶媒、例えば酢酸エチル中のいずれかで；または（ｃ）Ｆｅ及び塩酸（aqueous hydrochloric acid）を用いて、プロトン性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水又はそれらの混合物中で行うことができる。上記反応の温度は２０℃〜１００℃であろう（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，第ＩＩＩ版，ページ１１０３，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５）。 −Ｒ₁及びＲ₃がアミノ基を表す化合物Ｉを、アルキル化剤Ｌ−アルキルを用いて処理すると相当するＲ₁又はＲ₃がアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表す化合物が生成し得る。モノアルキル化のためには、上記のように、アミノ基をアルキル化の前に保護し、その後脱保護してもよい。他のアルキル化法は、そのような化合物を適切なアルデヒドと還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下に、低級アルカノール溶媒中で２０〜１００℃で反応させることを含む。 −Ｒ₁又はＲ₃がアルカノイルアミノ又はアルキルスルホニルアミノ基を表す化合物Ｉは、Ｒ₁又はＲ₃がアミノ基を表す相当する化合物を適切なアルカノイル又はアルキルスルホニルハライド若しくは無水物を用いて非プロトン性溶媒、例えばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、アセトン又はピリジン中において、任意に塩基、例えば炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下で２０〜１２０℃で反応させることにより製造してもよい。 −Ｒ₁又はＲ₃が水酸基を表す化合物Ｉは、Ｒ₁又はＲ₃がアルコキシ基を表す相当する化合物の脱アルキル化（desalkylation）により製造してもよい。この方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ページ８７，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８１）又は同参考文献に記載の他の方法に従って製造することができる。 −Ｒ₁がα−ヒドロキシアルキル基を表す化合物Ｉは、Ｒ₁がアルカノイル基を表す相当する化合物の還元により製造されてもよい。そのような還元は、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて低級アルカノール溶媒中で０〜９０℃で実施されてもよい。 − Ｙが基−ＮＨ−を表す化合物Ｉは、Ｙが基−Ｎ（Ｒ₂）−（Ｒ₂は水素原子以外である）を表す相当する化合物に転換してもよい。特に、アルキル化はアルキル化剤Ｌ−アルキルを用いて又はアルデヒドを用いて還元条件下で実施できる。両方法とも上記の通りである。アシル化はアルカノイルハライド又は無水物を用いて上記のように実施できる。カルバモイル化は、Ｙが基−ＮＨ−を表す化合物を、無機シアン酸塩、例えば、シアン酸カリウムと、酢酸中において２０〜１００℃で反応させることにより実施できる。同様に、同じ条件下で又は非プロトン性溶媒、例えば、トルエン、クロロホルム若しくはＤＭＦ中で、アルキルイソシアネートを用いて、Ｒ₂＝アルキルカルバモイルの化合物を製造できる。 − Ｙ＝ＮＨを有する式Ｉの化合物は、Ｙ＝ＮＨＣＯであり且つＷが１つ少ない炭素原子を有する相当する化合物Ｉの還元により製造できる。還元は、好ましくは水素化アルミニウムリチウム若しくは他の水素化物(hydride)、例えばボラン又は混合した水素化物を用い、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）中において２０〜６０℃で、Ｊ．ＭａｒｃｈによりＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＶ版，ページ１２１９，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２に記載されているように実施する。本発明の化合物のＮ−オキシドは、塩基性窒素原子、主に、必ずしもこれだけを必要とするわけではないが、ピペラジン環の１位に存在する塩基性窒素原子の酸化により生成してもよい。酸化は、式Ｉの化合物を、過酸化水素と、２０〜６０℃で酢酸中において又はｍ−クロロ過安息香酸若しくはモノ−ペルオキシフタル酸マグネシウムを用いて０〜５０℃で、Ｂｒｏｕｇｈａｎら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１，１０１５，１９８７に従って実施できる。当業者は全ての上記合成経路が、反応中間体が同じ反応物と反応しやすい他の基（例えば：ＣＯ、ＮＨ₂、ＮＨＡｌｋ又はＯＨ基）を有しないという条件で簡略化され得ることを理解するであろう。そのような反応基を有する式Ｉの化合物は上記の経路により、出発原料に存在する反応基を事前に保護し、その後、反応後に脱保護するという条件で製造できる。種々の反応基の保護及び脱保護のいくつかの例はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１で理解できる。一方、非反応性基（例えばＮＯ₂）は、最初の反応中は転換されないままにし、その後、該経路の最終段階で反応性のもの（例えばＮＨ₂）に転換できる。好ましい合成技術は、合成しようとする化合物による。その他の合成方法は当業者にとって自明である。前記に定義したプロドラッグは、相当する本発明のヒドロキシ化合物から以下の方法により製造してもよい： − クロロホルメート、イソシアネート又はイソチオシアネート、塩化若しくは臭化カルボニル又は他の活性化された酸誘導体（例えば無水物）と適切な溶媒（例えば、塩素化溶媒、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン）中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又は１，１０−ジアザビシクロウンデセンの存在下又は非存在下において、 −２０〜１００℃で反応させる； − カルボン酸と、前に特定した溶媒の一つの中で、縮合剤、例えば、Ｎ，Ｎ’ −カルボニルジイミダゾール又はカルボジイミドの存在下で反応させる； − ジアルキル若しくはジアリールクロロホスフェート又はジアルキルシアノホスホネートと、上記と同じ条件下で反応させる（そのような誘導体化方法の例としてＳ．Ｏ．Ｔｈｏｒｂｅｒｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，２００８，１９８７参照）。中間体の製造例エチル２−ベンジルオキシ−３−プロピオニルベンゾエート中間体Ｉ酢酸エチル２５０ｍｌ中にＤＥ２０５９２９６号明細書に記載されているようにして製造されたエチル２−ヒドロキシ−３−プロピオニルベンゾエート１１．１ｇ、無水炭酸カリウム２７．６４ｇ及び臭化ベンジル８．５８ｇを加えた混合物を、還流下に４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発乾固して標記化合物を定量的に得た。この化合物は更に精製することなく使用される（ＧＬＣアッセイは９９％）。Ｂ．ｐ．１９５−２０５℃（２ｍｍＨｇ）２−ベンジルオキシ−３−プロピオニル安息香酸中間体ＩＩエタノール３８ｍｌ中に中間体Ｉ４．６８ｇ及び２Ｎ水酸化ナトリウム９０ｍｌを加えた混合物を８０℃で２時間攪拌した。この期間の後、有機溶媒を真空下で留去した。残渣を水９０ｍｌですすぎ、ジエチルエーテルで抽出した。水層は３７％ＨＣｌを加えて酸性（ｐＨ＝１）とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、中性にした後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固して標記化合物を得た。この化合物は更に精製することなく使用される。石油エーテル：ジエチルエーテル（８：２）から結晶化を繰り返した後６５−６７℃で融解した。２，２−ジメチル−３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピオンアルデヒド・２塩酸塩中間体ＩＩＩエタノール４ｍｌ中に１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン・２塩酸塩３ｇ、パラホルムアルデヒド０．４ｇ及びイソブチルアルデヒド１ｍｌを加えた混合物を還流下に１．５時間攪拌した。パラホルムアルデヒド０．４ｇを加え、混合物を再度還流下に１．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、得られる溶液をジエチルエーテルで２回洗浄した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチルを溶出液とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。集めたフラクションを真空下に蒸発して、標記化合物の塩基を２．１ｇ得た。これをジエチルエーテルに溶解し、３．８Ｎ塩酸−ジエチルエーテル溶液で酸性にした。標記化合物は吸引濾過により回収され、１８１−１８３℃で融解した。１−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン・２塩酸塩中間体ＩＶ中間体ＩＩＩの塩基１１．６４ｇをエタノール９０ｍｌに溶解した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１．４４ｇを０℃にて分割して加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで０℃に冷却し、３Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固した。油状の残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（６：４）を溶出液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製した。集めたフラクションを真空下に留去して、標記化合物の塩基を７．２９ｇ得た。この化合物を常法に従い塩酸塩に変換した。それは、酢酸エチル、次いでアセトニトリルから結晶化した後、２０３−２０５℃で融解した。ベンジル３−アセチル−２−ベンジルオキシベンゾエート中間体Ｖ無水ジメチルホルムアミド４０ｍｌに３−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸（R.E.Ford.,J.Med.Chem.,29,538,1986に記載された方法で製造）３．５ｇ、臭化ベンジル５．３ｍｌ及び無水炭酸カリウム４．１７ｇを加えた混合物を８０℃ で４時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固し、石油エーテル：酢酸エチル（９：１）混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：純粋な標記化合物６．０５ｇ。Ｍ．ｐ．４２−４７℃（ｎ −ヘキサン：シクロヘキサン＝１：１）。３−アセチル−２−ベンジルオキシ安息香酸中間体ＶＩ９５％エタノール７５ｍｌ中に中間体Ｖ５．４６ｇ及び１Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍｌを加えた混合物を室温で７時間攪拌した。溶媒を真空下に留去し、残渣を水で希釈し、１Ｎ塩酸を用いて酸性にした（ｐＨ＝１）。酢酸エチルで抽出したものを常法に従って処理して、純粋な標記化合物を５．３２ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：１０．６（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）８．２５（ｄｄ，１Ｈ，安息香酸の６位におけるＣＨ）７．９０（ｄｄ，１Ｈ，安息香酸の４位におけるＣＨ）７．２０−７．７０（ｍ，６Ｈ，安息香酸の５位におけるＣＨ及びベンジルのＣＨ）５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂）２．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）２−（４−ニトロベンジルオキシ）−３−プロピオニル安息香酸中間体ＶＩＩ無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中にエチル２−ヒドロキシ−３−プロピオニルベンゾエート２．２ｇ、４−ニトロベンジルクロライド３．２４ｇ及び無水炭酸カリウム２．０７ｇを加えた混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。通常の処理の後、粗製物を石油エーテル：酢酸エチル（８：２）混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。集めたフラクションから溶媒を真空下に留去し、純粋なエチル２−（４−ニトロベンジルオキシ）−３−プロピオニルベンゾエート２．８４ｇを得た。この化合物は以下のＮＭＲスペクトルにより特徴付けられる。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．１０−８．３５（ｍ，２Ｈ，ニトロフェニルの３位及び５位におけるＣＨ）８．００（ｄｄ，１Ｈ，ベンゾエートの６位におけるＣＨ）７．５０−７．８０（ｍ，３Ｈ，ベンゾエートの４位並びにニトロフェニルの２位及び６位におけるＣＨ）７．３（ｄｄ，１Ｈ，ベンゾエートの５位におけるＣＨ）５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ）４．３５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｏ）２．９０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ）１．１５−１．３５（２×ｔ，６Ｈ，２×ＣＨ₃）上記で得られるエステル２．４２ｇを中間体ＶＩについて記載された手順に従い加水分解した。収量：２．０２ｇの標記化合物。Ｍ．ｐ．１０３−１０７℃（トルエン：石油エーテル＝１：１）。エチル２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−３−プロピオニルベンゾエート中間体ＶＩＩＩテトラクロロメタン３０ｍｌ中に４−メチルベンゾフェノン１１．８９ｇ、Ｎ −ブロモスクシンイミド１２．８２ｇ及び過酸化ベンゾイル０．３ｇを溶解した溶液を６．５時間還流した。沈殿したスクシンイミドを濾過し、母液を蒸発乾固して、粗製の４−ベンゾイルベンジルブロマイド１７．２ｇ（７３％，ＮＭＲによる）を得た。この化合物は更に精製することなく使用される。出発原料としてエチル２−ヒドロキシ−３−プロピオニルベンゾエート２．６４ｇを用い、４−ニトロベンジルクロライドの代わりに７３％の４−ベンゾイルベンジルブロマイド４．９６ｇを用いる以外は、中間体ＶＩＩの製造について記載されている方法の第１工程に従い標記化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル８：１）により精製して、純粋な標記化合物を油状物として４．１ｇ得た。元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｏ₅として）計算値：Ｃ７４．９８；Ｈ５．８１実測値：Ｃ７５．１１；Ｈ５．８２２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−３−プロピオニル安息香酸中間体ＩＸ出発原料として中間体Ｖの代わりに中間体ＶＩＩＩを用いる以外は、中間体ＶＩに記載の方法に従い、標記化合物を製造した。Ｍ．ｐ．１３９−１４１℃（トルエン）２−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド中間体Ｘ２−ベンジルオキシ安息香酸（J.Am.Chem.Soc.,65,2140,1943に記載されているようにして製造）２２．８３ｇ、塩化チオニル１５．９ｍｌ及びエタノール− フリーのクロロホルム１３０ｍｌの溶液を還流温度下に３．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空下に蒸発乾固し、粗製の２−ベンジルオキシベンゾイルクロライド２３．９４ｇを得た。この化合物は精製することなく使用される。ジクロロメタン１００ｍｌ中に上記中間体を溶解した溶液を、３−アミノプロパノール８．４ｇ、トリエチルアミン１５．５ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌの攪拌された溶液に、室温下に滴下した。混合物を２０−２５℃で２時間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固して、標記化合物を２６．６ｇ得た。Ｍ．ｐ．１１７−１１９℃（酢酸イソプロピルから結晶化後）。２−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−クロロプロピル）ベンズアミド中間体ＸＩエタノール−フリーのクロロホルム４５ｍｌ中に塩化チオニル４．４ｍｌを溶解した溶液を、エタノール−フリーのクロロホルム１２０ｍｌ中に中間体Ｘ８．６４ｇを溶解させた還流溶液に、２０分以内で滴下した。混合物を還流温度で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固して、標記化合物を１０．３ｇ得た。その構造は、次に示すＮＭＲスペクトルから確認された。ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．２２（ｄｄ，１Ｈ，ベンズアミド環の６位におけるＣＨ）７．９０−８．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）７．３８−７．４６（ｍ，６Ｈ，ベンズアミド環の４位におけるＣＨ及びベンジル環の芳香性ＣＨ）７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ，ベンズアミド環の３位及び５位におけるＣＨ）５．１５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ₂）３．４７（ｑ，２Ｈ，ＮＨＣＨ ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）３．３６（ｔ，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ ₂Ｃｌ）１．８６（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃｌ）本発明化合物の詳細な製造実施例１３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピルベンゾエート・２塩酸塩無水ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中に安息香酸１．８ｇ及び無水炭酸カリウム２．０８ｇを加えた混合物を８０℃で１時間攪拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン３．５ｇを加えた。混合物を５０℃で３時間攪拌し、次いで再び室温まで冷却した。この混合物を水に注ぎ込み、吸引下に濾過して、標記化合物の粗製の塩基を得た。この粗製塩基をエタノール５０ｍｌに溶解し、５Ｎ−エタノール性塩化水素９ｍｌを加えた。沈殿する結晶を吸引により回収し、標記化合物４．５ｇを得た（ｍ．ｐ．２１９−２２０℃）。実施例２３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−メトキシベンゾエート・２塩酸塩・０．２５Ｈ₂Ｏ安息香酸の代わりに２−メトキシ安息香酸を用い、濾過の代わりにジクロロメタンで抽出する以外は、実施例１に記載の方法に従い標記化合物を製造した。Ｍ．ｐ．２０５−２０６℃（エタノール）実施例３３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル２−ベンジルオキシベンゾエート・２塩酸塩安息香酸の代わりに２−ベンジルオキシ安息香酸(J.Am.Chem.Soc.,65,2140,19 43)に記載されているようにして製造）を用い、濾過の代わりにジクロロメタンで抽出する以外は、実施例１に記載の方法に従い標記化合物を製造した。Ｍ．ｐ．２０１−２０３℃（エタノール）実施例４３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−メトキシ−３−プロピオニルベンゾエート・２塩酸塩安息香酸の代わりに２−メトキシ−３−プロピオニル安息香酸（JP 6064944に記載されているようにして製造）を用い、濾過の代わりに酢酸エチルで抽出する以外は、実施例１の手順に従い標記化合物を製造した。Ｍ．ｐ．１９２−１９３ ℃（エタノール）実施例５３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−ベンジルオキシ−３−プロピオニルベンゾエート・２塩酸塩安息香酸の代わりに中間体ＩＩを用いる以外は、実施例１に記載の手順に従い標記化合物を製造した。反応混合物は濾過する代わりにジクロロメタンで抽出した。２塩酸塩に変換した後の標記化合物は、１７５−１７６℃で融解した（エタノール）。実施例６２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ベンズアミド・２塩酸塩・０．２５Ｈ₂Ｏ無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中に２−ベンジルオキシ安息香酸２．５６ｇを溶解した攪拌溶液に、０℃で１，１’−カルボニルジイミダゾール０．９４ｇを分割して加えた。同温度で１時間攪拌を続けた後、１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（GB 2161807に記載されているようにして製造）３．３５ｇを加え、反応混合物を更に１．５時間室温で攪拌した。溶媒を真空下に留去し、残渣を水ですすぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固した。粗製生成物を酢酸エチルを溶出液とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を塩基の形態で４．６３ｇ得た。この化合物を通常の方法でその２塩酸塩に変換した。ｍ．ｐ．１７９−１８０℃（エタノール）実施例７２−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド・２塩酸塩ジクロロメタン８０ｍｌ中に２−ヒドロキシ−３−プロピオニルベンゾイルクロライド（DE 2631248 に記載されているようにして製造）６．３７ｇ及びトリエチルアミン４．２ｍｌを加えた混合物に、撹拌下４℃にてジクロロメタン３０ｍｌに１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン７．４８ｇを溶解した溶液を４５分要して滴下した。反応混合物を４℃にて２時間、室温にて８時間攪拌し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に留去して得られる残渣をジクロロメタン−メタノールを段階的に（９８：２）から（９５：５）にして溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な塩基を含むフラクションを集め、溶媒を真空下に留去した。残渣をエタノールに溶解し、エタノール性塩化水素を過剰に加えた。塩が結晶化するまでジエチルエーテルを加えた。メタノールから再結晶して標記化合物７．６ｇを得た。Ｍ．ｐ．２１５−２１７℃ （分解）実施例８３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−ヒドロキシベンゾエート・モノメタンスルホネートサリチル酸ナトリウム１７．６ｇ、１−（３−クロロプロピル）−４−（２− メトキシフェニル）ピペラジン２６．９ｇ及びアセトニトリル３５ｍｌの混合物を還流温度でに５時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を５００ｍｌの水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に留去して、標記化合物を塩基の形態で３２．１ｇ得た。この化合物を通常の方法でそのモノメタンスルホネートに変換した。Ｍ．ｐ．１５６−１５７℃（エタノール：ジエチルエーテル）実施例９３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル３−ベンジルオキシベンゾエート・２塩酸塩３−ベンジルオキシ安息香酸（J.Chem.Soc.,430,1943に記載されているようにして製造）０．９１ｇ、無水炭酸カリウム１．７ｇ及び無水ジメチルホルムアミド３５ｍｌの混合物を８０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・２塩酸塩１．３７ｇを加え、８０℃で３時間攪拌した。水５００ｍｌを加えて反応停止(quenching)した後、沈殿物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をまず５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、留去して乾燥させた。残渣をエタノールに溶解し、この溶液にエタノール性塩化水素を過剰に加え、エタノールから再結晶して、標記化合物１．４ｇを得た。Ｍ．ｐ．１９４−１９５℃ 実施例１０３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル４−ベンジルオキシベンゾエート・２塩酸塩・０．７５Ｈ₂Ｏ３−ベンジルオキシ安息香酸の代わりに４−ベンジルオキシ安息香酸（J.Am.C hem.Soc.,65,2140,1943に記載されているようにして製造）を用いる以外は、実施例９と同様にして、標記化合物を得た。Ｍ．ｐ．２００−２０２℃（エタノール）実施例１１３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（２ −クロロベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート実施例８で得られた生成物３．５g、無水炭酸カリウム６．９ｇ及びアセトニトリル５ｍｌの混合物を還流温度で攪拌した。１５分後アセトニトリル５ｍｌに２−クロロベンジルクロライド１．７２ｇを溶解した溶液を滴下し、更に加熱を４時間続けた。室温まで冷却後、反応混合物を水１０ｍｌで希釈し、ジクロロメタン２０ｍｌで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固した。粗製の塩基をアセトン：石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な塩基をエタノールに溶解し、２Ｎメタンスルホン酸のエタノール溶液を１当量加え、塩が結晶化するまでジエチルエーテルを加えた。エタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、標記化合物３．４ｇを得た（ｍ．ｐ．１１４−１１７℃）。実施例１２３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（３ −クロロベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート２−クロロベンジルクロライドの代わりに３−クロロベンジルクロライドを用い、反応を２０時間続ける以外は、実施例１１に記載の方法に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化し、１４０−１４３℃で融解した。実施例１３３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（４ −クロロベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヘミヒドラート（hemihydrate）２−クロロベンジルクロライドの代わりに４−クロロベンジルクロライドを用い、反応を１６時間続ける以外は、実施例１１に記載の方法に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１４３−１４６℃で融解した。実施例１４３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（２ −メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート２−クロロベンジルクロライドの代わりに２−メトキシベンジルクロライドを用い、反応を５時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１１７−１１９℃で融解した。実施例１５３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（３ −メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート２−クロロベンジルクロライドの代わりに３−メトキシベンジルクロライドを用いる以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１２５−１２６．５℃で融解した。実施例１６３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（４ −メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラート２−クロロベンジルクロライドの代わりに４−メトキシベンジルクロライドを用い、反応を７時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１２８−１３２℃ で融解した。実施例１７３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（２，３−ジメトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート２−クロロベンジルクロライドの代わりに２，３−ジメトキシベンジルクロライドを用い、反応を２時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１４１−１４３℃で融解した。実施例１８３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート２−クロロベンジルクロライドの代わりに３，４−ジメトキシベンジルクロライドを用い、反応を２時間続ける以外は、実施例１１と同様にして、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１３２−１３５℃で融解した。実施例１９３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート・０．７５Ｈ₂Ｏ２−クロロベンジルクロライドの代わりに３，４，５−トリメトキシベンジルクロライドを用い、反応を２時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、９７ −１０３℃で融解した。実施例２０３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−オクチルオキシベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラート２−クロロベンジルクロライドの代わりに１−ブロモオクタンを用い、反応を１５時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、７５−７７℃で融解した。実施例２１３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−ブトキシベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラート２−クロロベンジルクロライドの代わりに１−ブロモブタンを用い、反応を１１時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、６９−７２℃で融解した。実施例２２３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−シクロヘキシルメトキシベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヘミヒドラート２−クロロベンジルクロライドの代わりにシクロヘキシルメチルブロマイドを用い、反応を３３時間続ける以外は、実施例１１と同様にして、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１０４− １０６℃で融解した。実施例２３３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（２ −ナフチルメトキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラート２−クロロベンジルクロライドの代わりに２−ブロモメチルナフタレンを用い、反応を３０時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１０１−１０３℃で融解した。実施例２４２，２−ジメチル−３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピル２−ベンジルオキシベンゾエート二塩酸塩２−ベンジルオキシ安息香酸２．７３ｇ、塩化チオニル０．９７ｍｌ及び無水ＤＭＦ０．１０ｍｌを無水ジクロロメタン２４ｍｌ中に含む混合物を、室温で２時間半窒素気流下で攪拌した。この期間の後、反応混合物を０℃に冷却し、中間体ＩＶ３．６７ｇを無水ジクロロメタン２４ｍｌに溶解させた溶液を、５分間で滴下した。攪拌を室温で２２時間継続した。その後、０．４Ｍ炭酸ナトリウム水溶液４０ｍｌ、次いでジクロロメタン２０ｍｌを添加した。有機層を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾燥した。油状残渣を、シリカゲル上でジクロロメタン：酢酸エチルを１００：３から１００：７．５に変化させて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。集められたフラクションを真空中で蒸発させ、標記化合物の塩基４．３１ｇを得た。該塩基を、イソプロパノールに溶解し、過剰のイソプロパノール性塩化水素を添加した。結晶を吸引濾過により回収し、標記化合物３．８２ｇを得た。これは、アセトニトリルから再結晶後、１８８−１９０℃で融解した。実施例２５Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェニルチオ−ベンズアミド二塩酸塩０．４６ｇの２−フェニルチオ−安息香酸（J．Am．Chem．Soc.，84，1561，1 962に記載の方法で製造）及び０．５５ｇの１−（３−アミノプロピル）−４− （２−メトキシフェニル）−ピペラジンを４ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた攪拌溶液に、０−５℃で、ジエチルシアノホスフォネート０．３４ｍｌを滴下した。その直後、トリエチルアミン０．１３ｍｌを同温度において滴下した。０−５ ℃で３０分及び室温で１時間攪拌後、反応混合物を水３０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。こうして得られた粗製物を、エタノールに溶解させ、５Ｎエタノール性塩化水素を添加した。標記化合物は、ジエチルエーテルを添加すると結晶化した。収量：０．６１ｇ。Ｍ．ｐ．２１０−２１３℃。実施例２６２−ベンジル−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−ベンズアミド二塩酸塩０．１２５−Ｈ₂Ｏ標記化合物は、２−フェニルチオ−安息香酸に代えて、２−ベンジル安息香酸を用いる以外は実施例２５に記載の方法に従い製造された。これを、エタノール：ジエチルエーテルから結晶化させて精製すると、１８４−１８８℃で融解した。実施例２７Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェネチル−ベンズアミド二塩酸塩標記化合物は、２−フェニルチオ−安息香酸に代えて、２−フェネチル−安息香酸を用いる以外は実施例２５に記載の方法に従い製造された。これを、エタノール：ジエチルエーテルから結晶化させて精製すると、１８６−１８９℃で融解した。実施例２８Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −ベンゼンスルホンアミド３．７４ｇの１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）− ピペラジンをエタノール−フリーのクロロホルム６０ｍｌに溶解させた攪拌溶液に、室温で２ｍｌのベンゼンスルホニルクロライドを滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、５．６Ｎ水酸化ナトリウム溶液４０ｍｌ中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上でクロロホルム：５Ｎメタノール性アンモニア１００：２混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリルから結晶化させて、標記化合物３．５ｇを得た。Ｍ．ｐ．１２５−１２７℃実施例２９Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドジメタンスルホネート標記化合物は、１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル） −ピペラジンに代えて、１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メチルアミノプロピル）−ピペラジン（ＷＯ９３／１７００７に記載の方法で製造した）を使用する以外は実施例２８に記載の方法に従い製造された。粗製の塩基をエタノールに溶解させ、２当量のメタンスルホン酸の２Ｎエタノール溶液を添加した。混合物を真空中で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルでリンスし、還流温度で１時間半攪拌し、濾過し、アセトニトリルから結晶化させて、標記化合物を得た。Ｍ．ｐ．１６６−１６７℃実施例３０２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−エチルフェニルアセテート標記化合物は、安息香酸に代えてフェニル酢酸を使用し、１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンに代えて１−（２−クロロエチル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンを使用する以外は実施例１に記載の方法に従い製造された。反応は、１００℃で４時間行われた。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール１００：３混合物で溶離して精製した。粗精製物を、ジエチルエーテルに溶解させ、チャーコールで処理し、濾過し、蒸発乾燥して、標記化合物を油状残渣として得た。２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル、ＣＤＣｌ₃（δ）７．２０−７．６０（ｍ，５Ｈ，フェニル環のＣＨ）６．８０−７．１８（ｍ，４Ｈ，メトキシフェニル環のＣＨ）４．２７（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ₂Ｎ）３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）３．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ）２．９５−３．１５（ｍ，４Ｈ，ピペラジンの３位及び５位のＣＨ₂）２．５５−２．７５（ｍ，６Ｈ，ピペラジンの２位及び６位のＣＨ₂及びＯＣＨ₂ ＣＨ ₂Ｎ）実施例３１２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−ベンズアミド塩酸塩中間体ＸＩ４．５５ｇ、無水炭酸カリウム２．１ｇ及び１−（２−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン２．７ｇの混合物を、１８５−１９０℃で３０分間攪拌した。室温に冷却後、クロロホルム１００ｍｌ及び１％重炭酸ナトリウム水溶液６０ｍｌを該混合物に添加し、激しく攪拌した。有機層を分離し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上でクロロホルム：５Ｎメタノール性アンモニア１００：１混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた標記化合物の塩基を、メタノールに溶解させ、１当量の５Ｎエタノール性塩化水素溶液を添加して酸性化し、真空中で蒸発乾固し、ガラス質の固体(glassy solid)を得た。これをアセトンと共に攪拌し、次いで濾去し、イソプロパノールから結晶化させて、３．２６ｇの標記化合物を得た。Ｍ．ｐ．１９７−１９９℃。実施例３２２−メトキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド塩酸塩１．１−Ｈ₂Ｏ２．０８ｇの２−メトキシ−３−プロピオニル安息香酸を無水ＤＭＦ５０ｍｌに溶解させた溶液に、ジエチルシアノホスホネート(diethyl cyanophosphonate )２．０ｍｌ及びトリエチルアミン１．６７ｍｌを０℃で添加した。次いで、２．９９ｇの１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンを添加した。反応混合物を０℃ で３０分間、室温で２時間攪拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール９５：５混合物で溶離して精製し、標記化合物の塩基を得た。これを、通常の操作でその塩酸塩に変換し、酢酸エチルから結晶化させて、２．４ｇの標記化合物を得た。Ｍ．ｐ．１３３−１３４℃。実施例３３３−アセチル−２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−ベンズアミド二塩酸塩中間体ＶＩ４．３５ｇ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．４１ｇ及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド２．５４ｇを無水ＤＭＦ４０ｍｌに溶解させた溶液を室温で２時間攪拌した。一夜放置後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレアを吸引濾過により除去し、濾液に、３．０７ｇの１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンを添加した。室温で３時間攪拌後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。通常の後処理の後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液酢酸エチル：メタノール９５：５）により精製し、標記化合物の塩基を得た。これをジクロロメタンに溶解させ、２モル当量の０．９２Ｎエタノール性塩化水素を添加した。真空中で蒸発乾固し、アセトニトリルから結晶化させて、標記化合物４．２ｇを得た。Ｍ．ｐ．１６３−１６４℃。実施例３４２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド二塩酸塩標記化合物は、中間体ＶＩに代えて、２．８４ｇの中間体ＩＩから出発する以外は実施例３３に記載の操作に従い製造された。４．２３ｇが得られ、１７０− １７４℃で融解した（イソプロパノール）。実施例３５Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−（４−ニトロベンジルオキシ）−３−プロピオニルベンズアミド二塩酸塩ヒドラート１．４３ｇの中間体ＶＩＩ、１．１９ｇの１−（３−アミノプロピル）−４− （２−メトキシフェニル）−ピペラジン、０．８ｇのジエチルシアノホスホネート及び０．６７ｍｌのトリエチルアミンをＤＭＦ２１ｍｌ中に溶解させた溶液を、０℃で３０分、室温で２時間攪拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。通常の後処理の後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール９５：５で溶離して精製した。これにより、標記化合物の塩基２．１５ｇが得られ、これをその塩酸塩に変換し、アセトニトリルから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１６４−１７０℃。実施例３６Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−（４−ニトロベンジルオキシ）−ベンズアミド３．６９ｇの３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル２−ヒドロキシベンズアミド（ＥＰ１０４６１４に記載の方法により製造）、２．１ｇの４−ニトロベンジルクロライド及び１．３９ｇの炭酸カリウムをアセトン５０ｍｌ中に含む混合物を、還流下３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈した。沈殿した固体を吸引して集め、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール（１００：２．５から１００：５に変化させた）で溶離して精製した。こうして得られた標記化合物をエタノールから再結晶化した。収量は３．１９ｇであり、１２３−１２５ ℃で融解した。実施例３７２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド二塩酸塩標記化合物は、中間体ＶＩＩに代えて３．０３ｇの中間体ＩＸから出発する以外は実施例３５に従って製造された。収量３ｇ；ｍ．ｐ．１８９−１９４℃（エタノール）。実施例３８２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−ベンズアミド塩酸塩ヒドラート標記化合物は、４−ニトロベンジルクロライドに代えて、７３％の４−ベンゾイルベンジルブロマイド（中間体ＶＩＩＩに記載の方法により製造）を使用し、溶媒としてＤＭＦを用い、室温で攪拌する以外は実施例３６の操作に従い製造された。粗製物を酢酸エチル：メタノール混合物を８５：５から９０：２０に変化させて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物の塩基を得た。これをイソプロパノールに溶解し、５．８Ｎイソプロパノール性塩化水素を添加することにより、その塩酸塩に変換した。固体を濾過し、０．１Ｎ塩酸水溶液から再結晶化した。Ｍ．ｐ．１６５− １６９℃。実施例３９Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェニルエトキシ−ベンズアミド二塩酸塩３．７ｇのＮ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピル｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、４．１４ｇの無水炭酸カリウム、４．８ｍｌのフェネチルブロマイド、０．０５ｇのヨウ化カリウム及び３０ｍｌの無水ＤＭＦの混合物を、室温で８時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を真空中で蒸発乾固し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム：５Ｎメタノール性アンモニア１００：１で溶離して精製した。粗製の塩基をエタノールに溶解させ、５Ｎのエタノール性塩化水素で酸性化した。ジエチルエーテルの添加により固体が得られ、これをアセトニトリルから再結晶し、標記化合物１．１２ｇを得た。ｍ．ｐ．１６５−１６６℃。実施例４０２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−フェニルアセトアミド標記化合物は、中間体ＶＩＩに代えて、２．０８ｇの２−ベンジルオキシ−フェニル酢酸(J．Am．Chem．Soc.，64，3051，1942に記載の方法により製造した) から出発する以外は実施例３５に記載の操作に従い製造された。これをジイソプロピルエーテルから結晶化させた。収量３．４ｇ；ｍ．ｐ．９８−１０４℃。実施例４１２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド二塩酸塩１．８２ｇの２−ベンジルオキシ安息香酸を１０ｍｌのジクロロメタン及び０．０６４ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液に、０．６４ｍｌの塩化チオニルを添加した。室温で１時間半攪拌後、反応混合物を０℃に冷却し、１６ｍｌのジクロロメタン中の２．４ｇの１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メチルアミノ−プロピル）−ピペラジンを添加した。室温で５時間攪拌後、反応混合物を４％炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液クロロホルム：メタノール１００：４）により精製し、標記化合物の塩基を得た。これを、イソプロパノールに溶解した。５．８Ｎイソプロパノール性塩化水素を添加した；沈殿した固体を吸引濾過で集め、アセトニトリルから再結晶することにより、１８４−１８７℃で融解する標記化合物１．５ｇを得た。実施例４２Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−（３−フェニルプロポキシ）−ベンズアミド標記化合物は、フェネチルブロマイドに代えて３ −フェニルプロピルブロマイドを使用する以外は実施例３９に記載の方法に従い製造された。粗製物をイソプロパノールから結晶化させて精製した；ｍ．ｐ．８６−８８℃。実施例４３Ｏ−エチル−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピル｝−フェニルホスホンアミド４．９８ｇの１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）− ピペラジンを５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解させた攪拌溶液に、２．０４ｇのＯ−エチルフェニルホスホニルクロライド（Phosphorus and Sulphur，29 ，169,1987に記載の方法により製造した）を７０ｍｌの無水ジエチルエーテルに溶解させた溶液を、５−１５℃で滴下した。室温で２時間半攪拌後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテル：ジクロロメタンの４：３混合物７０ｍｌで抽出し、次いで真空中で蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上でジクロロメタン：５Ｎメタノール性アンモニア（１００：３）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３．６７ｇの標記化合物を濃厚油状物(thick oil)として得た。２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル、ＣＤＣｌ₃（δ）７．７０−７．９０（ｍ，２Ｈ，Ｐ−フェニル環の２位及び６位のＣＨ）７．３０−７．５５（ｍ，３Ｈ，Ｐ−フェニル環の３位、４位及び５位のＣＨ）６．７５−７．０５（ｍ，４Ｈ，メトキシフェニル環のＣＨ）３．９０−４．２５（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ₃及びＮＨ）３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）２．８５−３．１５（ｍ，６Ｈ，ピペラジンの３位及び５位のＣＨ₂及びＰＮＨＣＨ ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）２．５０−２．６８（ｍ，４Ｈ，ピペラジンの２位及び６位のＣＨ₂）２．４７（ｔ，２Ｈ，ＰＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ ₂）１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ，ＰＮＨＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂）１．３３（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ₂ＣＨ ₃）実施例４４Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェノキシ−ベンズアミド塩酸塩．０．２５Ｈ₂Ｏ標記化合物は、２−フェニルチオ安息香酸に代えて、２−フェノキシ安息香酸を使用する以外は実施例２５に記載の方法に従い製造された。標記化合物は、エタノール：ジエチルエーテルの１：４混合物から結晶化後，１７６−１８２℃で融解した。実施例４５Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェニル−ベンズアミド１．８５−ＨＣｌ０．２５−Ｈ₂Ｏ標記化合物は、２−フェニルチオ安息香酸に代えて、２−フェニル安息香酸を使用する以外は実施例２５に記載の方法に従い製造された。標記化合物は、エタノールから結晶化後、１９２−１９５℃で融解し、一塩酸塩と二塩酸塩との１：０．４２５混合物として得られた。Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂ １．８５−ＨＣｌ０．２５−Ｈ₂Ｏとしての元素分析計算値:C,64.66;H,6.70;N,8.38;Cl,13.01;H₂O,0.90 実測値:C,64.49;H,6.63;N,8.20;Cl,12.81;H₂O,0.74薬理学的データレセプター結合の研究、ならびに後述されるイヌを使った実験データは、本発明の化合物がα₁−ブロッカーとして、即ち、（それに限定されないが）良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）を含む下部尿路の閉塞性障害に関連する症状の軽減に使用され得る薬剤として、および抗高血圧症薬として、広範囲に使用される物質のクラスの範囲内にあることを確立する。例えば、W．H ．Frishmanら、Medical Clinics of N．America、72、427、1988およびその中に引用されている文献を参照。方法体重２００〜３００ｇの雄のSprague Dawleyラット［Ｃｒｌ：ＣＤ’ ＢＲ］、体重２０〜３０ｇの雌のAlbino Swissマウス［Ｃｒｌ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）ＢＲ］、および雄のビーグル犬（体重１０〜１２ｋｇ）を、それぞれ、チャールズリバー(Charles River)、イタリアおよびノッサン（Nossan）（コレッザーナ(Co rrezzaana)、ミラノ、イタリア）から得た。動物を、食餌および水に自由に近づける状態で収容し、実験日まで、２２〜２４℃にて強制的な明暗サイクルで維持した。急性毒性本発明の化合物の急性毒性を、雌のAlbino swiss マウスで、腹腔内および経口的投与の後で評価した。４対数目盛の用量の該化合物を、０．５％メトセル(Methocel)に溶解または懸濁し、各用量を、４匹のマウスの群に、１０ｍｌ／ｋｇの量で投与した。死亡率を、投与から７日後に記録した。データ分析：ＬＤ₅₀値およびそれらの信頼限界を、Weilの方法(Biometrics、8、 249、1952)に従って計算した。レセプター結合の研究 α_1A−アドレノセプター（α_1A−adrenoceptor）に対する本発明の化合物の親和性を、放射性リガンドとして［³Ｈ］プラゾシンを利用し、α_1B−アドレノセプター（α_1B−adrenoceptor）をクロロエチルクロニジン(chloroethylclonidin e)で不可逆的に不活性化した後でα_1A−アドレノセプターとしてラットの海馬膜を利用して調べた（C．Hanら、Mol．Pharmacol.、32、505、1987）。雄のラットを殺し、それらの海馬を切開し、直ちにドライアイス上で凍結し、その後、使用するまで−７０℃で保存した。これらの組織を、５０倍量の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、中でホモジナイズした（２×２０秒）。ホモジネートを、４９０００×ｇで１０分間遠心分離し、ペレットを、５０倍量の氷冷緩衝液に再懸濁し、１０μＭのクロロエチルクロニジン（ＣＥＣ）の存在下、３０分間３７℃にてインキュベートし、４９０００×ｇで１０分間、再度遠心分離した。ペレットを、ＣＥＣを含まない氷冷緩衝液中で、もう一度洗浄した。最終的なペレットを、１０μＭパルギリン(pargyline)および０．１％アスコルビン酸を含む、８０〜１２０倍量の５０ｍＭＴｒｉｓ− ＨＣｌ緩衝液に懸濁した。ホモジネートを、０．２５〜０．３５ｎＭ［³Ｈ］プラゾシン(prazosin)とともに、テストされるべき代替(displacing)化合物（濃度は１０^-4〜５×１０^-12 Ｍの範囲、最終体積２ｍｌで）の存在下または非存在下に、３０分間２５℃にてインキュベートした。非特異的結合は、１０μＭフェントラミンで定義した。Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスター(cell harvester)を用い、０．２％ポリエチレンイミンで予め処理されたＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂファイバー・フィルターでの真空濾過(vacuum filtration)により、インキュベーションを終了させた。続いて、フィルターを、３×３ｍｌの氷冷緩衝液で洗浄し、フィルター上に残る放射能を、４０％の計測性能を有する液体シンチレーション・スペクトロメーター中の、１０ｍｌのフィルターカウント（ＦｉｌｔｅｒＣｏｕｎｔ）（パッカード）中でカウントした。供試化合物の、特異的［³Ｈ］プラゾシン結合に代替する(displacing) 能力を、ＩＣ₅₀値から推定したが、ＩＣ₅₀値は、特異的結合の５０％を代替するのに必要な標識していない化合物のモル濃度である。ＩＣ₅₀値は、非直線の曲線適合プログラム(non-linear curve-fitting program)Ａｌｌｆｉｔにより推定した（A.De Leanら、Am．J．Physiol.、235、E97、1978）。イヌにおける尿道収縮および血圧に対する効果実験は、Imagawaら（J．Pharamacol．Methods、22、103、1989）の方法に従い行ったが、以下の実質的修飾を含んでいた：体重８〜１０ｋｇの成体の雄のビーグル犬を、ペントバルビタールナトリウム（経静脈的に３０ｍｇ／Ｋｇ、および経静脈的に２ｍｇ／Ｋｇ／時間）で麻酔し、部屋から空気を得る人工呼吸のために挿管した。全身血圧（ＢＰ）をモニターするために、ＰＥカテーテルを大動脈弓内に、右総頸動脈を通して導入した。左大腿静脈の側副枝(collateral)を、麻酔薬注入のためにカニューレ挿管し、右大腿静脈を薬剤投与のためにカニューレ挿管した。ノルアドレナリン（ＮＡ）の動脈内注入（ｉ．ａ．）のために、ＰＥカテーテルを、右外腸骨動脈を介して、腹大動脈の下位部分に導入した。そのような手順により、ＮＡは、選択的に下部尿路に分布された。正中線開腹術により、膀胱および近位尿道(proximal uret hra)を露出させた。膀胱の充満を妨げるために、二本の尿管にカニューレ挿管し、尿を外部に導いた。前立腺尿道圧を記録するために、ミクロ−チップ・カテーテル（Mikro-tip catheter）（６Ｆ）を、外部尿道開口(external urethral mea tus)を介して、膀胱内に導入し、圧力トランスデューサーが前立腺尿道部に位置するまで引き戻した(withdraw)。結紮糸を、膀胱頸部と尿道との間でしっかりと締めて、後者の反応を分離させ、膀胱とのあらゆる相互作用を回避させた。もう一本の結紮糸を、外部尿道開口で、Ｍミクロ−チップ・カテーテルの周りに巻き、カテーテル自身をしっかりと留めた。動脈圧および前立腺尿道圧が基礎値として連続的にモニターされ、外科的手順の後の安定化時間（３０分間）の後に、ＮＡの経動脈的投与が、１０分間の間隔をおいて行われた。選択されたＮＡの用量は、尿道圧に少なくとも１００％の上昇を生ずるようなものであった。供試化合物を、投与と投与との間に１５〜２０分間の間隔をおいて、累積的様式で、経静脈的に投与した。ＮＡの経動脈的投与を、供試化合物の毎回の投与の約５分後に、繰り返した。尿道圧の上昇（ＮＡで誘発される）を阻害するパーセンテージ、および供試化合物により生ずる血圧の降下パーセンテージを計算して、用量反応曲線を作図した。拡張期血圧に対するＥＤ₂₅（２５％の降下を誘発する用量）とＩＤ₅₀（ＮＡで誘発される尿道圧上昇を５０％阻害する用量）とを、直線回帰分析により、計算した。結果実施例で調製されるような化合物を、前記で報告した方法により試験し、その結果を、使用した標準試料に関する比較結果とともに、下記の表に示す。約５００ｎＭより低いレセプター親和性（ＩＣ₅₀値）を有する化合物は、優れた親和性を有するものと一般に考えられている。１００ｎＭより低いＩＣ₅₀値を有する化合物が、一般に好ましい。有効量以下に示すのは、下記の用途のために、経口的、非経口的または経静脈的に有効用量範囲の指針を示し、１日あたりｍｇ／ｋｇ体重で示される：下部尿路の閉塞性障害では：一般には０．０２−４０好ましくは０．１−２最も好ましくは０．６（経口的用量）最も好ましくは０．００６−０．０６（経静脈的用量）抗高血圧症薬として：一般には０．０２−４０好ましくは０．２−１０最も好ましくは２（経口的用量）最も好ましくは０．０２−０．２（経静脈的用量）選択的な使用の投与量、即ち、血圧に実質的な影響を及ぼすことなく下部尿路に有効である投与量は、使用される特定の化合物に依存するが、一般に、血圧に対する実質的な影響なく投与され得る選択的化合物のＥＤ₅₀の４倍までである。投与量のさらなる改善および最適化は、ルーチンな実験のみを用いて可能である。本発明の活性な化合物は、例えば、不活性な希釈剤または食用の担体とともに、経口的に投与されて良く、或いは、それらは、ゼラチン・カプセルの中に封入されても良く、もしくは、それらは、錠剤に圧縮されても良い。経口的な治療的投与の目的のために、本発明の活性な化合物は、賦形剤と混合され、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、チューイングガムなどの形態で使用され得る。これらの製剤は、少なくとも０．５％の活性な化合物を含むべきであるが、有効成分の量は、特定の形態に依存して様々であり得、好都合には、単位重量の約５％〜約７０％の範囲であり得る。そのような組成物中の、活性な化合物の量は、所望の投与量が複数の剤型を投与することにより得られるが、好適な投与量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口的投与の単位形態が、２〜６００ｍｇの活性な化合物を含むように調製される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、必要に応じて以下のあらゆる成分を含み得る：微晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤；デンプンまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル(Pri mogel)、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス(Sterotex)のような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のようなグライダント(glidant)；ショ糖またはサッカリンのような甘味剤；或いはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味のような矯臭剤。投与単位形態がカプセル剤であるとき、それは、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油のような液性担体を含み得る。他の投与単位形態は、例えば、コーティングのような、投与単位の物理的形態を修飾する他の種々の物質を含み得る。従って、錠剤または丸剤は、糖、シェラック、または他の腸溶コーティング剤で被覆され得る。シロップ剤は、活性な化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖およびある種の保存剤、色素、着色料およびフレーバーを含み得る。これらの種々の組成物を調製するのに使用される物質は、使用される量において、薬学的に許容され、かつ非毒性であるべきである。非経口的な治療的投与の目的のために、本発明の活性な化合物は、液剤または懸濁剤の中に組み込まれ得る。これらの製剤は、少なくとも０．２％の活性な化合物を含むべきであるが、その重量の０．５〜約３０％の間であって良い。そのような組成物の中の活性な化合物の量は、好適な投与量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口的投与単位が０．４〜２００ｍｇの活性な化合物を含むように、調製される。液剤または懸濁剤も、以下の成分を含み得る：注射剤用の水のような滅菌希釈剤、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩のような緩衝剤；塩化ナトリウムまたはデキストロースのような浸透圧調整のための物質。非経口的な複数の投与用バイアルは、ガラスまたはプラスチック材料で良い。種々の経路で投与されるのに好適であり、本発明による化合物を含む、追加的な組成物も、本発明の範囲内にある。本明細書の中で意図される、投与形態、追加的な成分および投与経路には、ＵＳ４０８９９６９号および５０９１１８２号に開示されているものが含まれる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年４月６日【補正内容】明細書発明の名称 α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体発明の属する技術分野本発明はピペラジン誘導体及びそれを含む医薬組成物に関する。発明の背景多数の異なるピペラジンの誘導体が文献で報告されている。例えば、一般式（ここで、Ｒ＝Ｈ、ハロゲン、アルキル及びアルコキシの１または２以上、Ｙ＝ＣＯ、且つＲ₁＝Ｈ、ハロゲン、メチル又はメトキシ）の化合物がＵＳ２９９７４７２で中枢神経系に活性であると報告されている。同じ一般式でＲ₁及びＹが同じ意味を有するがＲが環状アミノ基である他の化合物がＺＡ６７／０５７９４に開示され、再び中枢神経系に活性であると述べられている。他の例は日本公開７５−１０８２６４でこの式（Ｒ＝Ｈ、アルコキシ、ハロゲン、Ｙ＝ＮＨ且つＲ₁＝２−メトキシ）の誘導体が抗炎症、解熱、鎮痛及び血圧降下作用を有すると報告されている。以下に記載する本発明の化合物は、必須要件として、嵩高い置換基を、Ｙ及び／又は新たな意味のＹに結合したフェニル環に含み、文献にはまだこの種類の誘導体は記載されていない。上記及び他の構造要素、例えばピペラジン置換基Ａの性質の組合せにより、新規化合物に、α_1A−アドレナリン受容体と相互作用する能力及び従ってこれらの受容体が存在する組織を選択的に弛緩する可能性を付与する。発明の要旨本発明は、一般式Ｉ：の化合物を提供する。ここで、Ｙは原子価結合又は以下の基の一つを表し、それぞれ、その左側端がフェニル基への結合を、右側端が基Ｗへの結合を表す： −Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｎ（Ｒ₂）−、−Ｎ（Ｒ₂）ＣＯ−、−ＰＯ（ＯＣ₂Ｈ₅）ＮＨ −、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）−、 −（ＣＨ₂）_nＣＯＯ−及び −（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ₂）−〔ここで、ｎは０〜２、及びＲ₂は、水素原子、４個以下の炭素原子を有するアルキル基、カルバモイル基、又はそれぞれ２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル若しくはアルキルカルバモイル基を表す〕；Ｗは２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキレン基を表す；Ａは（ｉ）置換フェニル基を表し、その若しくは各置換基はハロゲン原子又はアルコキシ、アルキル若しくはヒドロキシ基であって、その置換基若しくは置換基の一つが２位に存在するか、又は（ｉｉ）式を表し、且つＥは酸素原子又は原子価結合を表す）；Ｒは式−Ｘ−（ＣＨ₂）_p−Ｚの基を表す〔ここで、Ｘは原子価結合又は以下の基の一つを表し、それぞれ、左側端はフェニル基に結合し、右側端は基−（ＣＨ₂）_p−Ｚに結合する末端を表す〕： −Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ₂）−、−Ｎ（Ｒ₂）ＣＯ−及び− Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂−（ここでｎ及びＲ₂は上記のように定義される）；ｐは０〜１０であり、且つＺは水素原子、４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ジフェニルメチル基、又は以下の式を有する基の一つを表す。ここでＲ₃は以下に定義するＲ₁と同じ意味を有する：Ｒ₁は１以上の水素若しくはハロゲン原子又はシアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、トリフルオロメチル、アルカノイル、α−ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、フェニル、フェノキシ若しくはベンゾイル基を表す；但し、：Ｙが原子価結合又は基−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｎ（Ｒ₂）−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）−、 −ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ₂）−若しくは −ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ₂）−の一つを表すときは、Ｚはｐが３より大きい場合を除いて水素原子を表さない；Ｙが基−Ｎ（Ｒ₂）ＣＯ−、−ＣＯ−若しくは −ＣＯＮ（Ｒ₂）−の一つを表すときは、基Ｒは、水素原子ではないが、Ｙ部分に対してオルト位にあり、且つ（ｉ）水素原子でない基Ｒ₁が、基Ｒに対してオルト位にあるか、又は（ｉｉ）ｐが３より大きい場合を除いて、Ｚは水素原子を表さないのいずれかであり、また、Ｙが硫黄原子を表し且つＲが基Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨを表すときは、Ｒ₁は水素原子を表さない。本発明は、さらに、式Ｉ化合物のプロドラッグ、例えば、種々の目的、例えば、式Ｉの該化合物の薬物動態特性（吸着、分布、代謝、血漿半減期等）を向上するために製造される反応基、例えばＮＨ、ＮＨ₂及び特にＯＨ（即ち、Ｒ₁又はＲ₃ の位置において）を有する式Ｉの化合物の誘導体も包含する。該化合物は、この”マスクした”又はプロドラッグの形態で投与でき、そして、それらを投与した哺乳動物内て放出され、それらの薬理作用を発揮する。これらのプロドラッグ誘導体の例は以下の構造を有する：（式Ｉの化合物）−ＯＣ（Ｏ，Ｓ）−Ｊ−ＦここでＪは原子価結合、酸素若しくは硫黄原子又はアミノ基を表し、Ｆはアルキル基（任意にヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ又は置換された窒素を含む）、炭素環基又はヘテロ環基（任意に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド（carboxamido）で置換したもの）を表す。好ましくは、Ｊは原子価結合を表し、また、Ｆはメチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、Ｂ−ＣＨ₂−フェニル、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＣＯ−アルキル、ＨＯＣＯ− アルキル、アルキル−ＯＣＯ−アルキルを表し、ここでＢはジアルキルアミノ基又は環状アミノ基（任意に他のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ又はＳを含む）を表す。本発明は、式（化合物Ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（Ｏアルキル）₂を有する誘導体も包含する。本発明は、これらの化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、結晶質形態（ crystalline forms）、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び薬学的に許容される塩並びに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の代謝物（以下、”活性代謝物”ともいう）及び該”活性代謝物”のプロドラッグも包含する。本発明は、さらに式Ｉの化合物又はプロドラッグ、そのような化合物若しくはプロドラッグの代謝物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、結晶質形態、溶媒和物、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と混合して含む医薬組成物を提供する。発明の詳細な説明本発明の化合物はアドレナリンアンタゴニスト活性を有するので、特にα_1A− アドレナリン受容体が豊富な身体組織（例えば、血管、前立腺、尿道等、例えば、Ａ．Ｌ．Ｍｏｒｒｏｗら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，３２１，１９８６及びその中で一般的に引用された参考文献により、並びに、Ｍ．Ｓｕｚｕｋｉら，Ｊａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５８、ｓｕｐｐｌ．１，１７３Ｐ，１９９２によりヒト前立腺について報告されている）に作用する薬物として有用である。α₁−受容体のサブタイプの副分類（subclassification）はまだ進行中であり、また、再検討及び改良の対象であるため（例えば、Ｄ．Ａ．Ｓｃｈｗｉｎｎら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．−Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｅｃｔ．，２２７，４３３，１９９２参照）、ここでいうα_1Aアドレナリン受容体（ad orenoceptor）は、以下の薬理分野の実験に記載するように、”薬理学的に”特徴づけられたもの（Ａ．Ｌ．Ｍｏｒｒｏｗ上記参照）で、選択的なアルキル化剤であるクロロエチルクロニジン（ＣＥＣ）によってアルキル化されていないものを意図する。従って、受容体に結合する特徴（receptor binding profile）に基づいて確立された本発明の抗アドレナリン作動性化合物は、治療、例えば、下方尿路（lowe r urinary tract）の閉塞性障害に付随する排尿の問題（良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）を含むが限定されない）、及び高血圧症のための有用な治療剤となり得る。意外にも、本発明の化合物は、哺乳類の下部尿路に高い選択性を示し、即ち、それらは実質的に、血圧の降下によりも、尿道収縮の拮抗により強い活性を有する。これに対し、公知のα₁−アンタゴニスト、例えばプラゾシン、即ち、１−（４−アミノ−６，７ −ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フロイル）−ピペラジン（ＧＢ１１５６９７３）は、そのような選択性を示さない（また実際低血圧症を最もよく知られた副作用として示す）。ウラピジール(urapidil)、即ち、６−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピルアミノ｝−１，３−ジメチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンは、公知の抗高血圧性薬剤であり、プラゾシンよりも構造的に本発明の化合物に近いが、α_1A−アドレナリン受容体には極めて小さい選択性及び低い親和性を示す（もちろん、下部尿路に対して選択的でない本発明のそれらの化合物は、抗高血圧性剤として好ましいが、選択的な化合物でも、しばしば抗高血圧性剤としてその低い毒性のゆえに使用できる。）本発明の化合物の大多数は低い毒性を示す。そのためそれらはより高い量で使用でき、しばしば、これらの化合物の幾つかが有する相対的に低レベルの活性を補償する以上に有用できる。本発明の化合物の合成この項では、基はＲＲ₁Ｐｈ及びＰｚＡとそれぞれ略記する。Ｌはハロゲン原子又は脱離基、例えばトシルオキシ基を示す。Ｍは基（ＣＨ₂）_nを表し、ここでｎは０〜２である。ＱはＭ−ＣＯ、ＳＯ₂又はＰＯ（ＯＣ₂Ｈ₅）を表し；Ｑ’はＣＯ又はＳＯ₂を表す。Ｘ’はＯ、Ｓ、Ｎ（アルキル）又はＮＨを表す。Ｈａｌはハロゲン原子を表す。本発明による化合物は、一般に、化合物ＲＲ₁Ｐｈ−Ｙ−Ｗ−Ｌと化合物Ｈ− ＰｚＡとの縮合により製造してもよい。縮合は、必ずしも必須ではないが、好ましくは２０〜１４０℃の温度で極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）若しくはメタノール中において、又は溶媒の非存在下において１００〜２００ ℃で、通常は塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で実施する。Ｐａｔａｉ中のＧｉｂｓｏｎの章、ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ、ｐ．４５以下、ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９６８参照。このアルキル化は後記の実施例３１に記載する。一方、同様の条件下で化合物ＲＲ₁Ｐｈ−Ｙ−Ｈと化合物Ｌ−Ｗ−ＰｚＡとを縮合できる。この縮合は後記の実施例１〜５、９、１０及び３０に記載する。この場合の特定の実施例は後記の実施例８で報告するが、そこでは前もって製造したＲＲ₁ＰｈＣＯＯＮａと化合物Ｌ−Ｗ−ＰｚＡとを還流アセトニトリル中で反応させる。Ｙ＝ＮＨのときは、この縮合を、ＲＲ₁Ｐｈ−ＮＨ−Ｐｇ誘導体で実施するのが好ましい。ここで、Ｐｇは保護基であり、簡単に導入でき且つ縮合の実施後に切断できるものである。例えば、これは、最初にアミンＲＲ₁Ｐｈ−ＮＨ₂を過剰のトリフルオロ酢酸無水物と反応させ、その後、得られたトリフルオロアセチル誘導体ＲＲ₁Ｐｈ−ＮＨ−ＣＯＣＦ₃をＬ−Ｗ−ＰｚＡ試薬と反応させ、最後に、合成された本発明の目的化合物のトリフルオロアセチル誘導体を炭酸カリウムを用いて水性メタノール中で又はホウ水素化ナトリウムを用いてメタノール又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で脱保護することにより実施してもよい。この技術の使用に関するさらなる詳細はＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによりＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ページ３５３，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１において及びそこで引用する参考文献により報告されている。他の縮合方法では、化合物Ｚ−（ＣＨ₂）_p−Ｌと化合物との縮合により基Ｒを形成する。この縮合は上記のように又はプロトン性若しくは非プロトン性溶媒（例えば、エタノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン）中で、塩基、例えば炭酸カリウム、ナトリウム若しくは水素化ナトリウムの存在下において、２０〜１４０℃ で処理することにより実施できる。この縮合は後記の実施例１１〜２３、３６、３８、３９及び４２で説明する。本発明のいくつかの化合物は付加反応により製造できる。例えば、二重結合中への付加は以下のようにして可能である：ＲＲ₁Ｐｈ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨ₂ ＋Ｈ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｙ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＰｚＡ（Ｙ＝ＣＯ又はＮ（Ｒ₂）ＣＯ；Ｒ₂＝Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）。該反応は非プロトン性溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ）中において２５〜１５０℃で実施する。他の合成スキームは反応中にＹ又はＷの生成を包含する。例は：ＲＲ₁Ｐｈ−Ｑ−Ｃｌ＋Ｒ₂−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｑ−ＮＲ₂−Ｗ−ＰｚＡ（Ｒ₂＝Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）。アミド化は、非プロトン性溶媒、例えば、ハロアルカン、トルエン、ＤＭＦ若しくはピリジン中において、必要に応じて有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、又は水性ジオキサン若しくは低級アルカノール中において無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムの存在下で、ＢｅｃｋｗｉｔｈｉｎＺａｂｉｃｋｙ，ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＡｍｉｄｅｓ，ページ７３１−８５７，Ｗｉｌｅｙ，１９７０に従って実施する。このような反応は後記の実施例７、２８、２９、４１及び４３で説明する。ＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＯＨ＋Ｒ₂−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＮＨ−Ｗ−ＰｚＡこの反応はカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はジエチルシアノホスホネート）の存在下で、任意に促進剤（例えば４−ジメチルアミノピリジン又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミド）の存在下で、非プロトン性又は塩素化溶媒（例えば、ＤＭＦ、クロロホルム）中において−１０〜１４０℃ で実施する（Ａｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１２，２０５−２１８，１９６２；Ｄｏｈｅｒｔｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，９，１９９２；Ｓｔａａｂｅｔａｌ．，ＮｅｗｅｒＭｅｔｈｏｄｓＰｒｅｐ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５，６１，１９６８；Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９，３２３６，１９９１）。それは後記の実施例６、２５〜２７、３２〜３５、３７、４０、４４及び４５で説明する。第３級アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下でのＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＯＨ＋クロロギ酸アルキルの後、Ｒ₂−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡを０〜８０℃で付加する；アミンを付加する前に任意に促進剤（例えば１−ヒドロキシピリジン）を添加してもよい（Ａｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１２，１５７，１９６２）。ＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＯＨ＋Ｒ₂−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＮＨ−Ｗ−ＰｚＡこの反応は溶媒を用いずに１５０〜２２０℃で（Ｍｉｔｃｈｅｌｌｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，５３，１８７９，１９３１）又は高沸点エーテル溶媒（例えばジグライム）中で実施できる。ＲＲ₁Ｐｈ-Ｍ-ＣＯＯ-Ａｌｋ＋Ｒ₂-ＮＨ-Ｗ-ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＮＨ−Ｗ−ＰｚＡＲＲ₁Ｐｈ−Ｎ（Ｒ₂）−Ｈ＋Ｃｌ−Ｑ’−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｎ（Ｒ₂）−Ｑ’−Ｗ−ＰｚＡＲＲ₁Ｐｈ−Ｎ（Ｒ₂）−Ｈ＋ＨＯＯＣ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｎ（Ｒ₂）−ＣＯ−Ｗ−ＰｚＡ（Ｒ₂＝Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル）。これらの反応は非プロトン性溶媒、例えばヘキサン中又は塩素化溶媒例えばジクロロメタン中において−１０〜８０℃、或いは溶媒の非存在下に８０〜１８０℃で実施できる。カップリング剤、例えばトリメチルアルミニウムを存在させてもよい。Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１７１，１９７７；及びＭ．Ｆ．Ｌｉｐｔｏｎｅｔａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，５９，４９，１９７９参照。ＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯ−Ｈａｌ＋ＨＯ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＯ−Ｗ−ＰｚＡ実施例２４に示した単純なエステル化。ＲＲ₁Ｐｈ−ＮＨ₂＋ＯＨＣ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡこの還元的アミノ化は低級アルカノールを溶媒とした中で、２０〜１２０℃で実施できる。水素化シアノホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride)が還元剤として好ましい。ＲＲ₁Ｐｈ−Ｙ−Ａｌｋ−ＣＨＯ＋Ｈ−ＰｚＡ →ＲＲ₁Ｐｈ−Ｙ−Ｗ−ＰｚＡ先の反応のために記載した条件。この方法はＹ＝ＣＯ、ＣＯＯ又はＣＨ₂ＣＯＯのときには適さない。ＲＲ₁Ｐｈ−ＣＯＣＨ₃ ＋ＣＨ₂Ｏ＋Ｈ−ＰｚＡ →ＲＲ₁ＰｈＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＰｚＡこの反応はホルムアルデヒド又はそのポリマーを使用し、鉱酸の存在下で、アルコール、酢酸又は無水酢酸中において、還流条件で実施でき、ＴｒａｍｏｎｔｉｎｉらｉｎＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４６，１７９１，１９９０及びそこで引用する参考文献で報告されている。本発明の化合物の幾つかは、本発明の他の化合物の変換により製造され得る。例えば： −化合物Ｉ（Ｒ₁又はＲ₃がアミノ基を表す）は、相当するＲ₁又はＲ₃がニトロ基を表す化合物の還元により製造できる。還元は：（ａ）Ｎｉ−ラネー触媒を用い、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水及びそれらの混合物から選ばれるプロトン性溶媒中で；又は（ｂ）ＳｎＣｌ₂、Ｈ₂Ｏを用いて、任意に塩酸の存在下において、プロトン性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、酢酸若しくはそれらの混合物中、又は、非プロトン性溶媒、例えば酢酸エチル中のいずれかで；または（ｃ）Ｆｅ及び塩酸（aqueous hydrochloric acid）を用いて、プロトン性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水又はそれらの混合物中で行うことができる。上記反応の温度は２０℃〜１００℃であろう（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒy，第ＩＩＩ版，ページ１１０３，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５）。 −Ｒ₁及びＲ₃がアミノ基を表す化合物Ｉを、アルキル化剤Ｌ−アルキルを用いて処理すると相当するＲ₁又はＲ₃がアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表す化合物が生成し得る。モノアルキル化のためには、上記のように、アミノ基をアルキル化の前に保護し、その後脱保護してもよい。他のアルキル化法は、そのような化合物を適切なアルデヒドと還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下に、低級アルカノール溶媒中で２０〜１００℃で反応させることを含む。 −Ｒ₁又はＲ₃がアルカノイルアミノ又はアルキルスルホニルアミノ基を表す化合物Ｉは、Ｒ₁又はＲ₃がアミノ基を表す相当する化合物を適切なアルカノイル又はアルキルスルホニルハライド若しくは無水物を用いて非プロトン性溶媒、例えばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、アセトン又はピリジン中において、任意に塩基、例えば炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下で２０〜１２０ ℃で反応させることにより製造してもよい。 −Ｒ₁又はＲ₃が水酸基を表す化合物Ｉは、Ｒ₁又はＲ₃がアルコキシ基を表す相当する化合物の脱アルキル化（desalkylation）により製造してもよい。この方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ページ８７，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８１）又は同参考文献に記載の他の方法に従って製造することができる。 −Ｒ₁がα−ヒドロキシアルキル基を表す化合物Ｉは、Ｒ₁がアルカノイル基を表す相当する化合物の還元により製造されてもよい。そのような還元は、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて低級アルカノール溶媒中で０〜９０℃で実施されてもよい。 − Ｙが基−ＮＨ−を表す化合物Ｉは、Ｙが基−Ｎ（Ｒ₂）−（Ｒ₂は水素原子以外である）を表す相当する化合物に転換してもよい。特に、アルキル化はアルキル化剤Ｌ−アルキルを用いて又はアルデヒドを用いて還元条件下で実施できる。両方法とも上記の通りである。アシル化はアルカノイルハライド又は無水物を用いて上記のように実施できる。カルバモイル化は、Ｙか基−ＮＨ−を表す化合物を、無機シアン酸塩、例えば、シアン酸カリウムと、酢酸中において２０〜１００℃で反応させることにより実施できる。同様に、同じ条件下で又は非プロトン性溶媒、例えば、トルエン、クロロホルム若しくはＤＭＦ中で、アルキルイソシアネートを用いて、Ｒ₂＝アルキルカルバモイルの化合物を製造できる。 − Ｙ＝ＮＨを有する式Ｉの化合物は、Ｙ＝ＮＨＣＯであり且つＷが１つ少ない炭素原子を有する相当する化合物Ｉの還元により製造できる。還元は、好ましくは水素化アルミニウムリチウム若しくは他の水素化物(hydride)、例えばボラン又は混合した水素化物を用い、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）中において２０〜６０℃で、Ｊ．ＭａｒｃｈによりＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＶ版，ぺージ１２１９，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２に記載されているように実施する。本発明の化合物のＮ−オキシドは、塩基性窒素原子、主に、必ずしもこれだけを必要とするわけではないが、ピペラジン環の１位に存在する塩基性窒素原子の酸化により生成してもよい。酸化は、式Ｉの化合物を、過酸化水素と、２０〜６０℃で酢酸中において又はｍ−クロロ過安息香酸若しくはモノ−ペルオキシフタル酸マグネシウムを用いて０〜５０℃で、Ｂｒｏｕｇｈａｎら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１，１０１５，１９８７に従って実施できる。当業者は全ての上記合成経路が、反応中間体が同じ反応物と反応しやすい他の基（例えば：ＣＯ、ＮＨ₂、ＮＨＡｌｋ又はＯＨ基）を有しないという条件で簡略化され得ることを理解するであろう。そのような反応基を有する式Ｉの化合物は上記の経路により、出発原料に存在する反応基を事前に保護し、その後、反応後に脱保護するという条件で製造できる。種々の反応基の保護及び脱保護のいくつかの例はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１で理解できる。一方、非反応性基（例えばＮＯ₂）は、最初の反応中は転換されないままにし、その後、該経路の最終段階で反応性のもの（例えばＮＨ₂）に転換できる。好ましい合成技術は、合成しようとする化合物による。その他の合成方法は当業者にとって自明である。前記に定義したプロドラッグは、相当する本発明のヒドロキシ化合物から以下の方法により製造してもよい： − クロロホルメート、イソシアネート又はイソチオシアネート、塩化若しくは臭化カルボニル又は他の活性化された酸誘導体（例えば無水物）と適切な溶媒（例えば、塩素化溶媒、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン）中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又は１，１０−ジアザビシクロウンデセンの存在下又は非存在下において、 −２０〜１００℃で反応させる； − カルボン酸と、前に特定した溶媒の一つの中で、縮合剤、例えば、Ｎ，Ｎ’ −カルボニルジイミダゾール又はカルボジイミドの存在下で反応させる； − ジアルキル若しくはジアリールクロロホスフェート又はジアルキルシアノホスホネートと、上記と同じ条件下で反応させる（そのような誘導体化方法の例としてＳ．Ｏ．Ｔｈｏｒｂｅｒｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，２００８，１９８７参照）。中間体の製造例エチル２−ベンジルオキシ−３−プロピオニルベンゾエート中間体Ｉ酢酸エチル２５０ｍｌ中にＤＥ２０５９２９６号明細書に記載されているようにして製造されたエチル２−ヒドロキシ−３−プロピオニルベンゾエート１１．１ｇ、無水炭酸カリウム２７．６４ｇ及び臭化ベンジル８．５８ｇを加えた混合物を、還流下に４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発乾固して標記化合物を定量的に得た。この化合物は更に精製することなく使用される（ＧＬＣアッセイは９９％）。Ｂ．ｐ．１９５−２０５℃（２ｍｍＨｇ）２−ベンジルオキシ−３−プロピオニル安息香酸中間体ＩＩエタノール３８ｍｌ中に中間体１４．６８ｇ及び２Ｎ水酸化ナトリウム９０ｍｌを加えた混合物を８０℃で２時間攪拌した。この期間の後、有機溶媒を真空下で留去した。残渣を水９０ｍｌですすぎ、ジエチルエーテルで抽出した。水層は３７％ＨＣｌを加えて酸性（ｐＨ＝１）とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、中性にした後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固して標記化合物を得た。この化合物は更に精製することなく使用される。石油エーテル：ジエチルエーテル（８：２）から結晶化を繰り返した後６５ −６７℃で融解した。２，２−ジメチル−３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピオンアルデヒド・２塩酸塩中間体ＩＩＩエタノール４ｍｌ中に１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン・２塩酸塩３ｇ、パラホルムアルデヒド０．４ｇ及びイソブチルアルデヒド１ｍｌを加えた混合物を還流下に１．５時間攪拌した。パラホルムアルデヒド０．４ｇを加え、混合物を再度還流下に１．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、得られる溶液をジエチルエーテルで２回洗浄した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチルを溶出液とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。集めたフラクションを真空下に蒸発して、標記化合物の塩基を２．１ｇ得た。これをジエチルエーテルに溶解し、３．８Ｎ塩酸−ジエチルエーテル溶液で酸性にした。標記化合物は吸引濾過により回収され、１８１−１８３℃で融解した。１−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン・２塩酸塩中間体ＩＶ中間体ＩＩＩの塩基１１．６４ｇをエタノール９０ｍｌに溶解した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１．４４ｇを０℃にて分割して加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで０℃に冷却し、３Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固した。油状の残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（６：４）を溶出液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製した。集めたフラクションを真空下に留去して、標記化合物の塩基を７．２９ｇ得た。この化合物を常法に従い塩酸塩に変換した。それは、酢酸エチル、次いでアセトニトリルから結晶化した後、２０３−２０５℃で融解した。ベンジル３−アセチル−２−ベンジルオキシベンゾエート中間体Ｖ無水ジメチルホルムアミド４０ｍｌに３−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸（R.E.Ford.,J.Med.Chem.,29,538,1986に記載された方法で製造）３．５ｇ、臭化ベンジル５．３ｍｌ及び無水炭酸カリウム４．１７ｇを加えた混合物を８０℃ で４時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固し、石油エーテル：酢酸エチル（９：１）混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：純粋な標記化合物６．０５ｇ。Ｍ．ｐ．４２−４７℃（ｎ −ヘキサン：シクロヘキサン＝１：１）。３−アセチル−２−ベンジルオキシ安息香酸中間体ＶＩ９５％エタノール７５ｍｌ中に中間体Ｖ５．４６ｇ及び１Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍｌを加えた混合物を室温で７時間攪拌した。溶媒を真空下に留去し、残渣を水で希釈し、１Ｎ塩酸を用いて酸性にした（ｐＨ＝１）。酢酸エチルで抽出したものを常法に従って処理して、純粋な標記化合物を５．３２ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：１０．６（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）８．２５（ｄｄ，１Ｈ，安息香酸の６位におけるＣＨ）７．９０（ｄｄ，１Ｈ，安息香酸の４位におけるＣＨ）７．２０−７．７０（ｍ，６Ｈ，安息香酸の５位におけるＣＨ及びベンジルのＣＨ）５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂）２．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）２−（４−ニトロベンジルオキシ）−３−プロピオニル安息香酸中間体ＶＩＩ無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中にエチル２−ヒドロキシ−３−プロピオニルベンゾエート２．２ｇ、４−ニトロベンジルクロライド３．２４ｇ及び無水炭酸カリウム２．０７ｇを加えた混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。通常の処理の後、粗製物を石油エーテル：酢酸エチル（８：２）混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。集めたフラクションから溶媒を真空下に留去し、純粋なエチル２−（４−ニトロベンジルオキシ）−３−プロピオニルベンゾエート２．８４ｇを得た。この化合物は以下のＮＭＲスペクトルにより特徴付けられる。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．１０−８．３５（ｍ，２Ｈ，ニトロフェニルの３位及び５位におけるＣＨ）８．００（ｄｄ，１Ｈ，ベンゾエートの６位におけるＣＨ）７．５０−７．８０（ｍ，３Ｈ，ベンゾエートの４位並びにニトロフェニルの２位及び６位におけるＣＨ）７．３（ｄｄ，１Ｈ，ベンゾエートの５位におけるＣＨ）５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ）４．３５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｏ）２．９０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ）１．１５−１．３５（２×ｔ，６Ｈ，２×ＣＨ₃）上記で得られるエステル２．４２ｇを中間体ＶＩについて記載された手順に従い加水分解した。収量：２．０２ｇの標記化合物。Ｍ．ｐ．１０３−１０７℃（トルエン：石油エーテル＝１：１）。エチル２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−３−プロピオニルベンゾエート中間体ＶＩＩＩテトラクロロメタン３０ｍｌ中に４−メチルベンゾフェノン１１．８９ｇ、Ｎ −ブロモスクシンイミド１２．８２ｇ及び過酸化ベンゾイル０．３ｇを溶解した溶液を６．５時間還流した。沈殿したスクシンイミドを濾過し、母液を蒸発乾固して、粗製の４−ベンゾイルベンジルブロマイド１７．２ｇ（７３％，ＮＭＲによる）を得た。この化合物は更に精製することなく使用される。出発原料としてエチル２−ヒドロキシ−３−プロピオニルベンゾエート２．６４ｇを用い、４−ニトロベンジルクロライドの代わりに７３％の４−ベンゾイルベンジルブロマイド４．９６ｇを用いる以外は、中間体ＶＩＩの製造について記載されている方法の第１工程に従い標記化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル８：１）により精製して、純粋な標記化合物を油状物として４．１ｇ得た。元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｏ₅として）計算値：Ｃ７４．９８；Ｈ５．８１実測値：Ｃ７５．１１；Ｈ５．８２２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−３−プロピオニル安息香酸中間体ＩＸ出発原料として中間体Ｖの代わりに中間体ＶＩＩＩを用いる以外は、中間体ＶＩに記載の方法に従い、標記化合物を製造した。Ｍ．ｐ．１３９−１４１℃（トルエン）２−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド中間体Ｘ２−ベンジルオキシ安息香酸（J.Am.Chem.Soc.,65,2140,1943に記載されているようにして製造）２２．８３ｇ、塩化チオニル１５．９ｍｌ及びエタノール− フリーのクロロホルム１３０ｍｌの溶液を還流温度下に３．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空下に蒸発乾固し、粗製の２−ベンジルオキシベンゾイルクロライド２３．９４ｇを得た。この化合物は精製することなく使用される。ジクロロメタン１００ｍｌ中に上記中間体を溶解した溶液を、３−アミノプロパノール８．４ｇ、トリエチルアミン１５．５ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌの攪拌された溶液に、室温下に滴下した。混合物を２０−２５℃で２時間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固して、標記化合物を２６．６ｇ得た。Ｍ．ｐ．１１７−１１９℃（酢酸イソプロピルから結晶化後）。２−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−クロロプロピル）ベンズアミド中間体ＸＩエタノール−フリーのクロロホルム４５ｍｌ中に塩化チオニル４．４ｍｌを溶解した溶液を、エタノール−フリーのクロロホルム１２０ｍｌ中に中間体Ｘ８．６４ｇを溶解させた還流溶液に、２０分以内で滴下した。混合物を還流温度で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固して、標記化合物を１０．３ｇ得た。その構造は、次に示すＮＭＲスペクトルから確認された。ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．２２（ｄｄ，１Ｈ，ベンズアミド環の６位におけるＣＨ）７．９０−８．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）７．３８−７．４６（ｍ，６Ｈ，ベンズアミド環の４位におけるＣＨ及びベンジル環の芳香性ＣＨ）７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ，ベンズアミド環の３位及び５位におけるＣＨ）５．１５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ₂）３．４７（ｑ，２Ｈ，ＮＨＣＨ ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）３．３６（ｔ，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ ₂Ｃｌ）１．８６（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃｌ）本発明化合物の詳細な製造実施例１３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピルベンゾエート・２塩酸塩無水ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中に安息香酸１．８ｇ及び無水炭酸カリウム２．０８ｇを加えた混合物を８０℃で１時間攪拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン３．５ｇを加えた。混合物を５０℃で３時間攪拌し、次いで再び室温まで冷却した。この混合物を水に注ぎ込み、吸引下に濾過して、標記化合物の粗製の塩基を得た。この粗製塩基をエタノール５０ｍｌに溶解し、５Ｎ−エタノール性塩化水素９ｍｌを加えた。沈殿する結晶を吸引により回収し、標記化合物４．５ｇを得た（ｍ．ｐ．２１９−２２０ ℃）。実施例２３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−メトキシベンゾエート・２塩酸塩・０．２５Ｈ₂Ｏ安息香酸の代わりに２−メトキシ安息香酸を用い、濾過の代わりにジクロロメタンで抽出する以外は、実施例１に記載の方法に従い標記化合物を製造した。Ｍ．ｐ．２０５−２０６℃（エタノール）実施例３３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル２−ベンジルオキシベンゾエート・２塩酸塩安息香酸の代わりに２−ベンジルオキシ安息香酸(J.Am.Chem.Soc.,65,2140,19 43)に記載されているようにして製造）を用い、濾過の代わりにジクロロメタンで抽出する以外は、実施例１に記載の方法に従い標記化合物を製造した。Ｍ．ｐ．２０１−２０３℃（エタノール）実施例４３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−メトキシ−３−プロピオニルベンゾエート・２塩酸塩安息香酸の代わりに２−メトキシ−３−プロピオニル安息香酸（JP 6064944に記載されているようにして製造）を用い、濾過の代わりに酢酸エチルで抽出する以外は、実施例１の手順に従い標記化合物を製造した。Ｍ．ｐ．１９２−１９３ ℃（エタノール）実施例５３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−ベンジルオキシ−３−プロピオニルベンゾエート・２塩酸塩安息香酸の代わりに中間体ＩＩを用いる以外は、実施例１に記載の手順に従い標記化合物を製造した。反応混合物は濾過する代わりにジクロロメタンで抽出した。２塩酸塩に変換した後の標記化合物は、１７５−１７６℃で融解した（エタノール）。実施例６２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ベンズアミド・２塩酸塩・０．２５Ｈ₂Ｏ無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中に２−ベンジルオキシ安息香酸２．５６ｇを溶解した攪拌溶液に、０℃で１，１’−カルボニルジイミダゾール０．９４ｇを分割して加えた。同温度で１時間攪拌を続けた後、１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（GB 2161807に記載されているようにして製造）３．３５ｇを加え、反応混合物を更に１．５時間室温で攪拌した。溶媒を真空下に留去し、残渣を水ですすぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固した。粗製生成物を酢酸エチルを溶出液とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を塩基の形態で４．６３ｇ得た。この化合物を通常の方法でその２塩酸塩に変換した。ｍ．ｐ．１７９−１８０℃（エタノール）実施例７２−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド・２塩酸塩ジクロロメタン８０ｍｌ中に２−ヒドロキシ−３ −プロピオニルベンゾイルクロライド（DE 2631248に記載されているようにして製造）６．３７ｇ及びトリエチルアミン４．２ｍｌを加えた混合物に、撹拌下４ ℃にてジクロロメタン３０ｍｌに１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン７．４８ｇを溶解した溶液を４５分要して滴下した。反応混合物を４℃にて２時間、室温にて８時間攪拌し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に留去して得られる残渣をジクロロメタン−メタノールを段階的に（９８：２）から（９５：５）にして溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な塩基を含むフラクションを集め、溶媒を真空下に留去した。残渣をエタノールに溶解し、エタノール性塩化水素を過剰に加えた。塩が結晶化するまでジエチルエーテルを加えた。メタノールから再結晶して標記化合物７．６ｇを得た。Ｍ．ｐ．２１５−２１７℃（分解）実施例８３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−ヒドロキシベンゾエート・モノメタンスルホネートサリチル酸ナトリウム１７．６ｇ、１−（３−クロロプロピル）−４−（２− メトキシフェニル）ピペラジン２６．９ｇ及びアセトニトリル３５ｍｌの混合物を還流温度でに５時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を５００ｍｌの水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に留去して、標記化合物を塩基の形態で３２．１ｇ得た。この化合物を通常の方法でそのモノメタンスルホネートに変換した。Ｍ．ｐ．１５６−１５７℃（エタノール：ジエチルエーテル）実施例９３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル３−ベンジルオキシベンゾエート・２塩酸塩３−ベンジルオキシ安息香酸（J.Chem.Soc.,430,1943に記載されているようにして製造）０．９１ｇ、無水炭酸カリウム１．７ｇ及び無水ジメチルホルムアミド３５ｍｌの混合物を８０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・２塩酸塩１．３７ｇを加え、８０℃で３時間攪拌した。水５００ｍｌを加えて反応停止(quenching)した後、沈殿物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をまず５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、留去して乾燥させた。残渣をエタノールに溶解し、この溶液にエタノール性塩化水素を過剰に加え、エタノールから再結晶して、標記化合物１．４ｇを得た。Ｍ．ｐ．１９４−１９５℃ 実施例１０３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル４−ベンジルオキシベンゾエート・２塩酸塩・０．７５Ｈ₂Ｏ３−ベンジルオキシ安息香酸の代わりに４−ベンジルオキシ安息香酸（J.Am.C hem.Soc.,65,2140,1943に記載されているようにして製造）を用いる以外は、実施例９と同様にして、標記化合物を得た。Ｍ．ｐ．２００−２０２℃（エタノール）実施例１１３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（２ −クロロベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート実施例８で得られた生成物３．５ｇ、無水炭酸カリウム６．９ｇ及びアセトニトリル５ｍｌの混合物を還流温度で攪拌した。１５分後アセトニトリル５ｍｌに２−クロロベンジルクロライド１．７２ｇを溶解した溶液を滴下し、更に加熱を４時間続けた。室温まで冷却後、反応混合物を水１０ｍｌで希釈し、ジクロロメタン２０ｍｌで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固した。粗製の塩基をアセトン：石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な塩基をエタノールに溶解し、２Ｎメタンスルホン酸のエタノール溶液を１当量加え、塩が結晶化するまでジエチルエーテルを加えた。エタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、標記化合物３．４ｇを得た（ｍ．ｐ．１１４−１１７℃）。実施例１２３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（３ −クロロベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート２−クロロベンジルクロライドの代わりに３−クロロベンジルクロライドを用い、反応を２０時間続ける以外は、実施例１１に記載の方法に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化し、１４０−１４３℃で融解した。実施例１３３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（４ −クロロベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヘミヒドラート（hemihydrate）２−クロロベンジルクロライドの代わりに４−クロロベンジルクロライドを用い、反応を１６時間続ける以外は、実施例１１に記載の方法に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１４３−１４６℃で融解した。実施例１４３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（２ −メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート２−クロロベンジルクロライドの代わりに２−メトキシベンジルクロライドを用い、反応を５時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１１７−１１９℃で融解した。実施例１５３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（３ −メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート２−クロロベンジルクロライドの代わりに３−メトキシベンジルクロライドを用いる以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１２５−１２６．５℃で融解した。実施例１６３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（４ −メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラート２−クロロベンジルクロライドの代わりに４−メトキシベンジルクロライドを用い、反応を７時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１２８−１３２℃ で融解した。実施例１７３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−(２，３−ジメトキシベンジルオキシ)ベンゾエート・モノメタンスルホネート２−クロロベンジルクロライドの代わりに２，３−ジメトキシベンジルクロライドを用い、反応を２時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１４１−１４３℃で融解した。実施例１８３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−(３，４−ジメトキシベンジルオキシ)ベンゾエート・モノメタンスルホネート２−クロロベンジルクロライドの代わりに３，４−ジメトキシベンジルクロライドを用い、反応を２時間続ける以外は、実施例１１と同様にして、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１３２−１３５℃で融解した。実施例１９３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート・０．７５Ｈ₂Ｏ２−クロロベンジルクロライドの代わりに３，４，５−トリメトキシベンジルクロライドを用い、反応を２時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、９７ −１０３℃で融解した。実施例２０３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−オクチルオキシベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラート２−クロロベンジルクロライドの代わりに１−ブロモオクタンを用い、反応を１５時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、７５−７７℃で融解した。実施例２１３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−ブトキシベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラート２−クロロベンジルクロライドの代わりに１−ブロモブタンを用い、反応を１１時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、６９−７２℃で融解した。実施例２２３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−シクロヘキシルメトキシベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヘミヒドラート２−クロロベンジルクロライドの代わりにシクロヘキシルメチルブロマイドを用い、反応を３３時間続ける以外は、実施例１１と同様にして、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１０４− １０６℃で融解した。実施例２３３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル２−（２ −ナフチルメトキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラート２−クロロベンジルクロライドの代わりに２−ブロモメチルナフタレンを用い、反応を３０時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１０１−１０３℃で融解した。実施例２４２，２−ジメチル−３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピル２−ベンジルオキシベンゾエート二塩酸塩２−ベンジルオキシ安息香酸２．７３ｇ、塩化チオニル０．９７ｍｌ及び無水ＤＭＦ０．１０ｍｌを無水ジクロロメタン２４ｍｌ中に含む混合物を、室温で２時間半窒素気流下で攪拌した。この期間の後、反応混合物を０℃に冷却し、中間体ＩＶ３．６７ｇを無水ジクロロメタン２４ｍｌに溶解させた溶液を、５分間で滴下した。攪拌を室温で２２時間継続した。その後、Ｏ．４Ｍ炭酸ナトリウム水溶液４０ｍｌ、次いでジクロロメタン２０ｍｌを添加した。有機層を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾燥した。油状残渣を、シリカゲル上でジクロロメタン：酢酸エチルを１００：３から１００：７．５に変化させて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。集められたフラクションを真空中で蒸発させ、標記化合物の塩基４．３１ｇを得た。該塩基を、イソプロパノールに溶解し、過剰のイソプロパノール性塩化水素を添加した。結晶を吸引濾過により回収し、標記化合物３．８２ｇを得た。これは、アセトニトリルから再結晶後、１８８− １９０℃で融解した。実施例２５Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェニルチオ−ベンズアミド二塩酸塩０．４６ｇの２−フェニルチオ−安息香酸（J．Am．Chem．Soc.，84，1561，1 962に記載の方法で製造）及び０．５５ｇの１−（３−アミノプロピル）−４− （２−メトキシフェニル）−ピペラジンを４ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた攪拌溶液に、０−５℃で、ジエチルシアノホスフォネート０．３４ｍｌを滴下した。その直後、トリエチルアミン０．１３ｍｌを同温度において滴下した。０−５ ℃で３０分及び室温で１時間攪拌後、反応混合物を水３０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。こうして得られた粗製物を、エタノールに溶解させ、５Ｎエタノール性塩化水素を添加した。標記化合物は、ジエチルエーテルを添加すると結晶化した。収量：０．６１ｇ。Ｍ．ｐ．２１０−２１３℃。実施例２６２−ベンジル−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−ベンズアミド二塩酸塩０．１２５−Ｈ₂Ｏ標記化合物は、２−フェニルチオ−安息香酸に代えて、２−ベンジル安息香酸を用いる以外は実施例２５に記載の方法に従い製造された。これを、エタノール：ジエチルエーテルから結晶化させて精製すると、１８４−１８８℃で融解した。実施例２７Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェネチル−ベンズアミド二塩酸塩標記化合物は、２−フェニルチオ−安息香酸に代えて、２−フェネチル−安息香酸を用いる以外は実施例２５に記載の方法に従い製造された。これを、エタノール：ジエチルエーテルから結晶化させて精製すると、１８６−１８９℃で融解した。実施例２８２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−エチルフェニルアセテート標記化合物は、安息香酸に代えてフェニル酢酸を使用し、１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンに代えて１−（２−クロロエチル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンを使用する以外は実施例１に記載の方法に従い製造された。反応は、１００℃で４時間行われた。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール１００：３混合物で溶離して精製した。粗精製物を、ジエチルエーテルに溶解させ、チャーコールで処理し、濾過し、蒸発乾燥して、標記化合物を油状残渣として得た。２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル、ＣＤＣｌ₃（δ）７．２０−７．６０（ｍ，５Ｈ，フェニル環のＣＨ）６．８０−７．１８（ｍ，４Ｈ，メトキシフェニル環のＣＨ）４．２７（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ₂Ｎ）３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）３．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ）２．９５−３．１５（ｍ，４Ｈ，ピペラジンの３位及び５位のＣＨ₂）２．５５−２．７５（ｍ，６Ｈ，ピペラジンの２位及び６位のＣＨ₂及びＯＣＨ₂ＣＨ ₂Ｎ）実施例２９２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−ベンズアミド塩酸塩中間体ＸＩ４．５５ｇ、無水炭酸カリウム２．１ｇ及び１−（２−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン２．７ｇの混合物を、１８５−１９０℃で３０分間攪拌した。室温に冷却後、クロロホルム１００ｍｌ及び１％重炭酸ナトリウム水溶液６０ｍｌを該混合物に添加し、激しく攪拌した。有機層を分離し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上でクロロホルム：５Ｎメタノール性アンモニア１００：１混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた標記化合物の塩基を、メタノールに溶解させ、１当量の５Ｎエタノール性塩化水素溶液を添加して酸性化し、真空中で蒸発乾固し、ガラス質の固体(glassy solid)を得た。これをアセトンと共に攪拌し、次いで濾去し、イソプロパノールから結晶化させて、３．２６ｇの標記化合物を得た。Ｍ．ｐ．１９７−１９９℃。実施例３０２−メトキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド塩酸塩１．１−Ｈ₂Ｏ２．０８ｇの２−メトキシ−３−プロピオニル安息香酸を無水ＤＭＦ５０ｍｌに溶解させた溶液に、ジエチルシアノホスホネート（diethyl cyanophosphonat e)２．０ｍｌ及びトリエチルアミン１．６７ｍｌを０℃で添加した。次いで、２．９９ｇの１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンを添加した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で２時間攪拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール９５：５混合物で溶離して精製し、標記化合物の塩基を得た。これを、通常の操作でその塩酸塩に変換し、酢酸エチルから結晶化させて、２．４ｇの標記化合物を得た。Ｍ．ｐ．１３３−１３４℃。実施例３１３−アセチル−２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−ベンズアミド二塩酸塩中間体ＶＩ４．３５ｇ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．４１ｇ及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド２．５４ｇを無水ＤＭＦ４０ｍｌに溶解させた溶液を室温で２時間攪拌した。一夜放置後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレアを吸引濾過により除去し、濾液に、３．０７ｇの１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンを添加した。室温で３時間攪拌後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。通常の後処理の後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液酢酸エチル：メタノール９５：５）により精製し、標記化合物の塩基を得た。これをジクロロメタンに溶解させ、２モル当量の０．９２Ｎエタノール性塩化水素を添加した。真空中で蒸発乾固し、アセトニトリルから結晶化させて、標記化合物４．２ｇを得た。Ｍ．ｐ．１６３−１６４℃。実施例３２２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド二塩酸塩標記化合物は、中間体ＶＩに代えて、２．８４ｇの中間体１１から出発する以外は実施例３３に記載の操作に従い製造された。４．２３ｇが得られ、１７０−１７４℃で融解した（イソプロパノール）。実施例３３Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−（４−ニトロベンジルオキシ）−３−プロピオニルベンズアミド二塩酸塩ヒドラート１．４３ｇの中間体ＶＩＩ、１．１９ｇの１−（３−アミノプロピル）−４− （２−メトキシフェニル）−ピペラジン、０．８ｇのジエチルシアノホスホネート及び０．６７ｍｌのトリエチルアミンをＤＭＦ２１ｍｌ中に溶解させた溶液を、０℃で３０分、室温で２時間攪拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。通常の後処理の後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール９５：５で溶離して精製した。これにより、標記化合物の塩基２．１５ｇが得られ、これをその塩酸塩に変換し、アセトニトリルから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１６４−１７０℃。実施例３４Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１− ピペラジニル］−プロピル｝−２−（４−ニトロベンジルオキシ）−ベンズアミド３．６９ｇの３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル２−ヒドロキシベンズアミド（ＥＰ１０４６１４に記載の方法により製造）、２．１ｇの４−ニトロベンジルクロライド及び１．３９ｇの炭酸カリウムをアセトン５０ｍｌ中に含む混合物を、還流下３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈した。沈殿した固体を吸引して集め、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール（１００：２．５から１００：５に変化させた）で溶離して精製した。こうして得られた標記化合物をエタノールから再結晶化した。収量は３．１９ｇであり、１２３−１２５℃で融解した。実施例３５２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド二塩酸塩標記化合物は、中間体ＶＩＩに代えて３．０３ｇの中間体ＩＸから出発する以外は実施例３５に従って製造された。収量３ｇ；ｍ．ｐ．１８９−１９４℃（エタノール）。実施例３６２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−ベンズアミド塩酸塩ヒドラート標記化合物は、４−ニトロベンジルクロライドに代えて、７３％の４−ベンゾイルベンジルブロマイド（中間体ＶＩＩＩに記載の方法により製造）を使用し、溶媒としてＤＭＦを用い、室温で攪拌する以外は実施例３６の操作に従い製造された。粗製物を酢酸エチル：メタノール混合物を８５：５から９０：２０に変化させて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物の塩基を得た。これをイソプロパノールに溶解し、５．８Ｎイソプロパノール性塩化水素を添加することにより、その塩酸塩に変換した。固体を濾過し、０．１Ｎ塩酸水溶液から再結晶化した。Ｍ．ｐ．１６５−１６９℃。実施例３７Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェニルエトキシ−ベンズアミド二塩酸塩３．７ｇのＮ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピル｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、４．１４ｇの無水炭酸カリウム、４．８ｍｌのフェネチルブロマイド、０．０５ｇのヨウ化カリウム及び３０ｍｌの無水ＤＭＦの混合物を、室温で８時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を真空中で蒸発乾固し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム：５Ｎメタノール性アンモニア１００：１で溶離して精製した。粗製の塩基をエタノールに溶解させ、５Ｎのエタノール性塩化水素で酸性化した。ジエチルエーテルの添加により固体が得られ、これをアセトニトリルから再結晶し、標記化合物１．１２ｇを得た。ｍ．ｐ．１６５−１６６℃。実施例３８２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−フェニルアセトアミド標記化合物は、中間体ＶＩＩに代えて、２．０８ｇの２−ベンジルオキシ−フェニル酢酸(J．Am．Chem．Soc.，64，3051，1942に記載の方法により製造した) から出発する以外は実施例３５に記載の操作に従い製造された。これをジイソプロピルエーテルから結晶化させた。収量３．４ｇ；ｍ．ｐ９８−１０４℃。実施例３９２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド二塩酸塩１．８２ｇの２−ベンジルオキシ安息香酸を１０ｍｌのジクロロメタン及び０．０６４ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液に、０．６４ｍｌの塩化チオニルを添加した。室温で１時間半攪拌後、反応混合物を０℃に冷却し、１６ｍｌのジクロロメタン中の２．４ｇの１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メチルアミノ−プロピル）−ピペラジンを添加した。室温で５時間攪拌後、反応混合物を４％炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液クロロホルム：メタノール１００：４）により精製し、標記化合物の塩基を得た。これを、イソプロパノールに溶解した。５．８Ｎイソプロパノール性塩化水素を添加した；沈殿した固体を吸引濾過で集め、アセトニトリルから再結晶することにより、１８４−１８７℃で融解する標記化合物１．５ｇを得た。実施例４０Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−（３−フェニルプロポキシ）−ベンズアミド標記化合物は、フェネチルブロマイドに代えて３−フェニルプロピルブロマイドを使用する以外は実施例３９に記載の方法に従い製造された。粗製物をイソプロパノールから結晶化させて精製した；ｍ．ｐ．８６−８８℃。実施例４１Ｏ−エチル−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピル｝−フェニルホスホンアミド４．９８ｇの１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）− ピペラジンを５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解させた攪拌溶液に、２．０４ｇのＯ−エチルフェニルホスホニルクロライド（Phosphorus and Sulph ur，29，169,1987に記載の方法により製造した）を７０ｍｌの無水ジエチルエーテルに溶解させた溶液を、５−１５℃で滴下した。室温で２時間半攪拌後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテル：ジクロロメタンの４：３混合物７０ｍｌで抽出し、次いで真空中で蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上でジクロロメタン：５Ｎメタノール性アンモニア（１００：３）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３．６７ｇの標記化合物を濃厚油状物(thick oil)として得た。２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル、ＣＤＣｌ₃（δ）７．７０−７．９０（ｍ，２Ｈ，Ｐ−フェニル環の２位及び６位のＣＨ）７．３０−７．５５（ｍ，３Ｈ，Ｐ−フェニル環の３位、４位及び５位のＣＨ）６．７５−７．０５（ｍ，４Ｈ，メトキシフェニル環のＣＨ）３．９０−４．２５（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ₃及びＮＨ）３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）２．８５−３．１５（ｍ，６Ｈ，ピペラジンの３位及び５位のＣＨ₂及びＰＮＨＣＨ ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）２．５０−２．６８（ｍ，４Ｈ，ピペラジンの２位及び６位のＣＨ₂）２．４７（ｔ，２Ｈ，ＰＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ ₂）１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ，ＰＮＨＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂）１．３３（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ₂ＣＨ ₃）実施例４２Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェノキシ−ベンズアミド塩酸塩．０．２５Ｈ₂Ｏ標記化合物は、２−フェニルチオ安息香酸に代えて、２−フェノキシ安息香酸を使用する以外は実施例２５に記載の方法に従い製造された。標記化合物は、エタノール：ジエチルエーテルの１：４混合物から結晶化後，１７６−１８２℃で融解した。実施例４３Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェニル−ベンズアミド１．８５−ＨＣｌ０．２５−Ｈ₂Ｏ標記化合物は、２−フェニルチオ安息香酸に代えて、２−フェニル安息香酸を使用する以外は実施例２５に記載の方法に従い製造された。標記化合物は、エタノールから結晶化後、１９２−１９５℃で融解し、一塩酸塩と二塩酸塩との１：０．４２５混合物として得られた。Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂１．８５−ＨＣｌ０．２５−Ｈ₂Ｏとしての元素分析計算値:C,64.66;H,6.70;N,8.38;Cl,13.01;H₂O,0.90 実測値:C,64.49;H,6.63;N,8.20;Cl,12.81;H₂O,0.74薬理学的データレセプター結合の研究、ならびに後述されるイヌを使った実験データは、本発明の化合物がα₁−ブロッカーとして、即ち、（それに限定されないが）良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）を含む下部尿路の閉塞性障害に関連する症状の軽減に使用され得る薬剤として、および抗高血圧症薬として、広範囲に使用される物質のクラスの範囲内にあることを確立する。例えば、W．H．Frishmanら、Medical Clin ics of N．America、72、427、1988およびその中に引用されている文献を参照。方法体重２００〜３００ｇの雄のSprague Dawleyラット［Ｃｒｌ：ＣＤ’ ＢＲ］、体重２０〜３０ｇの雌のAlbino Swissマウス［Ｃｒｌ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）ＢＲ］、および雄のビーグル犬（体重１０〜１２ｋｇ）を、それぞれ、チャールズリバー(Charles River)、イタリアおよびノッサン（Nossan）（コレッザーナ(Correzzaana)、ミラノ、イタリア）から得た。動物を、食餌および水に自由に近づける状態で収容し、実験日まで、２２〜２４℃にて強制的な明暗サイクルで維持した。急性毒性本発明の化合物の急性毒性を、雌のAlbino swissマウスで、腹腔内および経口的投与の後で評価した。４対数目盛の用量の該化合物を、０．５％メトセル(Met hocel)に溶解または懸濁し、各用量を、４匹のマウスの群に、１０ｍｌ／ｋｇの量で投与した。死亡率を、投与から７日後に記録した。データ分析：ＬＤ₅₀値およびそれらの信頼限界を、Weilの方法(Biometrics、8、 249、1952)に従って計算した。レセプター結合の研究 α_1A−アドレノセプター（α_1A−adrenoceptor）に対する本発明の化合物の親和性を、放射性リガンドとして［³Ｈ］プラゾシンを利用し、α_1B−アドレノセプター（α_1B−adrenoc eptor）をクロロエチルクロニジン(chloroethylclonidine)で不可逆的に不活性化した後でα_1A−アドレノセプターとしてラットの海馬膜を利用して調べた（C ．Hanら、Mol．Pharmacol.、32、505、1987）。雄のラットを殺し、それらの海馬を切開し、直ちにドライアイス上で凍結し、その後、使用するまで−７０℃で保存した。これらの組織を、５０倍量の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、中でホモジナイズした（２×２０秒）。ホモジネートを、４９０００×ｇで１０分間遠心分離し、ペレットを、５０倍量の氷冷緩衝液に再懸濁し、１０μＭのクロロエチルクロニジン（ＣＥＣ）の存在下、３０分間３７℃にてインキュベートし、４９０００×ｇで１０分間、再度遠心分離した。ペレットを、ＣＥＣを含まない氷冷緩衝液中で、もう一度洗浄した。最終的なペレットを、１０μＭパルギリン(pargyline)および０．１％アスコルビン酸を含む、８０〜１２０倍量の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液に懸濁した。ホモジネートを、０．２５〜０．３５ｎＭ［³Ｈ］プラゾシン(prazosin)とともに、テストされるべき代替(displacing)化合物（濃度は１０^-4〜５×１０^-12Ｍの範囲、最終体積２ｍｌで）の存在下または非存在下に、３０分間２５℃にてインキュベートした。非特異的結合は、１０μＭフェントラミンで定義した。Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスター(cell harvester)を用い、０．２％ポリエチレンイミンで予め処理されたＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂファイバー・フィルターでの真空濾過(vacuum filtration)により、インキュベーションを終了させた。続いて、フィルターを、３×３ｍｌの氷冷緩衝液で洗浄し、フィルター上に残る放射能を、４０％の計測性能を有する液体シンチレーション・スペクトロメーター中の、１０ｍｌのフィルターカウント（ＦｉｌｔｅｒＣｏｕｎｔ）（パッカード）中でカウントした。供試化合物の、特異的［³Ｈ］プラゾシン結合に代替する(displacing)能力を、ＩＣ₅₀値から推定したが、IＣ₅₀値は、特異的結合の５０％を代替するのに必要な標識していない化合物のモル濃度である。ＩＣ₅₀値は、非直線の曲線適合プログラム(non-linear curve-fitting program)Ａｌｌｆｉｔにより推定した（A.De Leanら、Am．J．Physiol.、235、E97、1978）。イヌにおける尿道収縮および血圧に対する効果実験は、Imagawaら（J．Pharamacol．Methods、22、103、1989）の方法に従い行ったが、以下の実質的修飾を含んでいた：体重８〜１０ｋｇの成体の雄のビーグル犬を、ペントバルビタールナトリウム（経静脈的に３０ｍｇ／Ｋｇ、および経静脈的に２ｍｇ／Ｋｇ／時間）で麻酔し、部屋から空気を得る人工呼吸のために挿管した。全身血圧（ＢＰ）をモニターするために、ＰＥカテーテルを大動脈弓内に、右総頸動脈を通して導入した。左大腿静脈の側副枝(collateral)を、麻酔薬注入のためにカニューレ挿管し、右大腿静脈を薬剤投与のためにカニューレ挿管した。ノルアドレナリン（ＮＡ）の動脈内注入（ｉ．ａ．）のために、ＰＥカテーテルを、右外腸骨動脈を介して、腹大動脈の下位部分に導入した。そのような手順により、ＮＡは、選択的に下部尿路に分布された。正中線開腹術により、膀胱および近位尿道(proximal uret hra)を露出させた。膀胱の充満を妨げるために、二本の尿管にカニューレ挿管し、尿を外部に導いた。前立腺尿道圧を記録するために、ミクロ−チップ・カテーテル（Mikro-tip catheter）（６Ｆ）を、外部尿道開口(external urethral meatus)を介して、膀胱内に導入し、圧力トランスデューサーが前立腺尿道部に位置するまで引き戻した(withdra w)。結紮糸を、膀胱頸部と尿道との間でしっかりと締めて、後者の反応を分離させ、膀胱とのあらゆる相互作用を回避させた。もう一本の結紮糸を、外部尿道開口で、Ｍミクロ−チップ・カテーテルの周りに巻き、カテーテル自身をしっかりと留めた。動脈圧および前立腺尿道圧が基礎値として連続的にモニターされ、外科的手順の後の安定化時間（３０分間）の後に、ＮＡの経動脈的投与が、１０分間の間隔をおいて行われた。選択されたＮＡの用量は、尿道圧に少なくとも１００％の上昇を生ずるようなものであった。供試化合物を、投与と投与との間に１５〜２０分間の間隔をおいて、累積的様式で、経静脈的に投与した。ＮＡの経動脈的投与を、供試化合物の毎回の投与の約５分後に、繰り返した。尿道圧の上昇（ＮＡで誘発される）を阻害するパーセンテージ、および供試化合物により生ずる血圧の降下パーセンテージを計算して、用量反応曲線を作図した。拡張期血圧に対するＥＤ₂₅（２５％の降下を誘発する用量）とＩＤ₅₀（ＮＡで誘発される尿道圧上昇を５０％阻害する用量）とを、直線回帰分析により、計算した。結果実施例で調製されるような化合物を、前記で報告した方法により試験し、その結果を、使用した標準試料に関する比較結果とともに、下記の表に示す。約５００ｎＭより低いレセプター親和性（ＩＣ₅₀値）を有する化合物は、優れた親和性を有するものと一般に考えられている。１００ｎＭより低いＩＣ₅₀値を有する化合物が、一般に好ましい。有効量以下に示すのは、下記の用途のために、経口的、非経口的または経静脈的に有効用量範囲の指針を示し、１日あたりｍｇ／ｋｇ体重で示される：下部尿路の閉塞性障害では：一般には０．０２−４０好ましくは０．１−２最も好ましくは０．６（経口的用量）最も好ましくは０．００６−０．０６（経静脈的用量）抗高血圧症薬として：一般には０．０２−４０好ましくは０．２−１０最も好ましくは２（経口的用量）最も好ましくは０．０２−０．２（経静脈的用量）選択的な使用の投与量、即ち、血圧に実質的な影響を及ぼすことなく下部尿路に有効である投与量は、使用される特定の化合物に依存するが、一般に、血圧に対する実質的な影響なく投与され得る選択的化合物のＥＤ₅₀の４倍までである。投与量のさらなる改善および最適化は、ルーチンな実験のみを用いて可能である。本発明の活性な化合物は、例えば、不活性な希釈剤または食用の担体とともに、経口的に投与されて良く、或いは、それらは、ゼラチン・カプセルの中に封入されても良く、もしくは、それらは、錠剤に圧縮されても良い。経口的な治療的投与の目的のために、本発明の活性な化合物は、賦形剤と混合され、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、チューイングガムなどの形態で使用され得る。これらの製剤は、少なくとも０．５％の活性な化合物を含むべきであるが、有効成分の量は、特定の形態に依存して様々であり得、好都合には、単位重量の約５％〜約７０％の範囲であり得る。そのような組成物中の、活性な化合物の量は、所望の投与量が複数の剤型を投与することにより得られるが、好適な投与量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口的投与の単位形態が、２〜６００ｍｇの活性な化合物を含むように調製される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、必要に応じて以下のあらゆる成分を含み得る：微晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤；デンプンまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル(Pri mogel)、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス(Sterotex)のような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のようなグライダント（glidant）；ショ糖またはサッカリンのような甘味剤；或いはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味のような矯臭剤。投与単位形態がカプセル剤であるとき、それは、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油のような液性担体を含み得る。他の投与単位形態は、例えば、コーティングのような、投与単位の物理的形態を修飾する他の種々の物質を含み得る。従って、錠剤または丸剤は、糖、シェラック、または他の腸溶コーティング剤で被覆され得る。シロップ剤は、活性な化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖およびある種の保存剤、色素、着色料およびフレーバーを含み得る。これらの種々の組成物を調製するのに使用される物質は、使用される量において、薬学的に許容され、かつ非毒性であるべきである。非経口的な治療的投与の目的のために、本発明の活性な化合物は、液剤または懸濁剤の中に組み込まれ得る。これらの製剤は、少なくとも０．２％の活性な化合物を含むべきであるが、その重量の０．５〜約３０％の間であって良い。そのような組成物の中の活性な化合物の量は、好適な投与量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口的投与単位が０．４〜２００ｍｇの活性な化合物を含むように、調製される。液剤または懸濁剤も、以下の成分を含み得る：注射剤用の水のような滅菌希釈剤、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩のような緩衝剤；塩化ナトリウムまたはデキストロースのような浸透圧調整のための物質。非経口的な複数の投与用バイアルは、ガラスまたはプラスチック材料で良い。種々の経路で投与されるのに好適であり、本発明による化合物を含む、追加的な組成物も、本発明の範囲内にある。本明細書の中で意図される、投与形態、追加的な成分および投与経路には、ＵＳ４０８９９６９号および５０９１１８２号に開示されているものが含まれる。請求の範囲１．下記一般式Ｉ：式中、 Yは、原子価結合または下記の基のいずれかを示す。これらの基の左端部はフェニル基に結合する端部として、右端部は基Wに結合する端部として表されている： -S(O)_n-、-N(R₂)-、-N(R₂)CO-、-PO(OC₂Ｈ₅)NH-、-NHCONH-、-CO-、-SO₂N(R₂) -、-(CH₂)_nCOO-および-(CH₂)_nCON(R₂)- nは、０〜２である、及び R₂は、水素原子、炭素原子数４までのアルキル基、カルバモイル基、または炭素原子数２〜５のアルカノイル基或いは炭素原子数２〜５のアルキルカルバモイル基を示す； Wは、炭素原子数２〜６の直鎖または分枝を有するアルキレン基を示す； Aは、(i)置換されたフェニル基であって、単一の置換基或いは複数の置換基のそれぞれは、ハロゲン原子またはアルコキシ基、アルキル基或いはヒドロキシ基であり、単一の置換基或いは複数の置換基の一つは２ -位にあるか、或いは (ii)下式で表される基である式中 Eは、酸素原子または原子価結合を示す； Rは、式 -X-(CH₂)_p-Zで表される基を示し、式中、 Xは、原子価結合または下記の基のいずれかを示し、これらの基の左端部は、フェニル基に結合する端部として、右端部は、基-(CH₂)_p-Zに結合する端部として表されている： -O-、-S(O)_n-、-CO-、-N(R₂)-、-N(R₂)CO-および-N(R₂)SO₂-； nおよびR₂は、上記で定義した通りである； pは、０〜１０である、 Zは、水素原子、炭素原子数４〜８のシクロアルキル基、１-ナフチル基、２- ナフチル基、ジフェニルメチル基或いは下記の式で表される基の一つである、式中、R₃は以下に定義するR₁と同じことを意味する； R₁は、１または２以上の水素原子或いは１または２以上のハロゲン原子或いはシアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、トリフルオロメチル基、アルカノイル基、α−ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルフォニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基或いはベンゾイル基である；ただし、下記の条件を充足することを必要とする： Yが、原子価結合或いは-S(O)_n-、-N(R₂)-、-SO₂N(R₂)-、-CH₂CON(R₂)-または-CH₂ CH₂CON(R₂)-の１つである場合には、pが３より大きくない限り、Zは水素原子ではない； Yが、基-N(R₂)CO-、-CO-または-CON(R₂)-の１つの基である場合には、基Rは、水素原子ではなく、部分Yを基準としてオルト位にあり、且つ(i)水素原子ではない基R₁が基Rを基準としてオルト位にあるか或いは(ii)pが３より大きくない限り、 Zは、水素原子ではない； Yが、硫黄原子であり、Rが基C₆H₅CH=CHCONHである場合には、R₁は水素原子ではない、で表される化合物、或いはそのような化合物のプロドラッグ、鏡像異性体(enant iomer)、ジアステレオ異性体、結晶質形態、溶媒和物、N-オキシド或いは薬学的に許容される塩。２．請求項１に規定された通りのYが、基-COO-または-CONH-である請求項１に記載の化合物。３．Wが、トリメチレン基である請求項１または２に記載の化合物。４．Aが、2-メトキシフェニル基である上記の各項のいずれかに記載の化合物。５．下記のいずれか１つの化合物： 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピルベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル 2-メトキシベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル 2-ベンジルオキシ-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル 2-メトキシ-3-プロピオニルベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル 2-ベンジルオキシ-3- プロピオニルベンゾエート、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル} -ベンズアミド、 2-ヒドロキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-3- プロピオニルベンズアミド、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-ヒドロキシベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 3-ベンジルオキシ-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 4-ベンジルオキシ-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2-クロロベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(3-クロロベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(4-クロロベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2-メトキシベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(3-メトキシベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(4-メトキシベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2,3-ジメトキシベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(3,4-ジメトキシベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-オクチルオキシベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-ブトキシベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-シクロヘキシルメトキシベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2-ナフチルメトキシ)-ベンゾエート、 2,2-ジメチル-3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-ベンジルオキシベンゾエート、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェニルチオ- ベンズアミド、 2-ベンジル-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-ベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェネチル-ベンズアミド、 2-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−エチルフェニルアセテート、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル]−プロピル}-ベンズアミド、 2-メトキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-3-プロピオニルベンズアミド、 3-アセチル-2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-l-ピペラジニル] −プロピル}-ベンズアミド、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)- 1-ピペラジニル]−プロピル}-3-プロピオニルベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-(4-ニトロベンジルオキシ)-3-プロピオニルベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-(4-ニトロベンジルオキシ)-ベンズアミド、 2-(4-ベンゾイルベンジルオキシ)-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル}-3-プロピオニルベンズアミド、 2-(4-ベンゾイルベンジルオキシ)-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル｝-ベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェニルエトキシ-ベンズアミド、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル} -フェニルアセトアミド、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル} -N-メチル-ベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]− プロピル}-2-(3-フェニルプロポキシ)-ベンズアミド、 O-エチル-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-フェニルホスホンアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェノキシ-ベンズアミド、および N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェニル-ベンズアミド；または薬学的に許容されるその塩。６．上記の請求項のいずれかに記載された化合物、またはそのような化合物のプロドラッグ、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、結晶質形態、溶媒和物、N-オキシド或いは薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤あるいは担体との混合状態で含む医薬組成物。７．一般式ＩＩ（式中、R、R₁、YおよびWは、請求項１に定義した通りであり、Lは、ハロゲン原子または脱離基である）で表される化合物と一般式ＩＩＩ（式中、Aは、請求項１に定義した通りである。）で表されるピペラジン誘導体とを縮合させることを包含する請求項１に記載の化合物の製造方法。８．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、一般式ＩＶ（式中、R、R₁およびYは、請求項１に定義した通りである）で表される化合物と一般式Ｖ（式中、WおよびAは、請求項１に定義した通りであり、Lは、ハロゲン原子または脱離基である）で表されるピペラジン誘導体とを縮合させることを包含する方法。９．前記一般式Ｉ〔Y、W、AおよびR₁が請求項１に定義した通りであり、Rが一般式X′-(CH₂)p-Z（式中、 X′は、酸素原子または硫黄原子あるいはイミノ基またはアルキルイミノ基を示す）で表される基を示す〕の化合物の製造方法であって、一般式ＶＩで表される化合物と一般式Z-(CH₂)_p-L（式中、Lは、ハロゲン原子または脱離基を示す）で表される化合物とを縮合させることを包含する方法。１０．請求項７〜９のいずれかに記載の方法であって、必要ならば塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下に、極性溶媒（例えばジメチルホルムアルデヒドあるいはメタノール）中20〜140℃で或いは溶媒の不存在下に100〜200℃で実施する方法。１１．W、A、RおよびR₁が請求項１に定義した通りであり、Yが式-(CH₂)_nCON(R₂) -、-SO₂N（R₂）-または-PO（OC₂H₅）NH-（式中、R₂およびnは、請求項１に定義した通りである）で示される基である一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式ＶＩＩ（式中、RおよびR₁は請求項１に定義した通りであり、Ｑは式-(CH₂)_nCO-、-SO₂- または-PO（OC₂H₅）-である）で表される化合物と一般式ＶＩＩＩ（式中、W、AおよびR₂は請求項１に定義した通りである）で表される化合物とを縮合させることを包含する方法。１２．請求項１１に記載の方法であって、必要に応じて有機塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下に非プロトン性溶媒（例えばハロアルカン、トルエン、ジメチルホルムアミド或いはピリジン）中で、または無機塩基（例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム或いは炭酸カリウム）の存在下に含水ジオキサンまたは含水低級アルカノール中で実施する方法。１３． W、A、RおよびR₁が請求項１に定義した通りであり、Yが式-(CH₂)_nCONH- （式中、ｎは、０〜２である）で表される基である一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式ＩＸ（式中、RおよびR₁は、請求項１に定義した通りであり、Mは、-(CH₂)_n-である； nは０〜２）で示される化合物と請求項１１で規定された一般式ＶＩＩＩの化合物とを縮合させることを包含する方法。１４．請求項１３に記載の方法であって、非プロトン性或いは塩素化溶媒中で、カップリング剤（ジシクロヘキシルカルボジイミド、N，N′−カルボニルジイミダゾールまたはジエチルシアノホスホネート）と必要に応じて促進剤（例えば４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN−ヒドロキシスクシンイミド）の存在下に−１０〜１４０℃で実施する方法。１５．W、A、RおよびR₁が請求項１に定義した通りであり、Yが式-(CH₂)_nCOO-（式中、nは、０〜２である）で表される基である一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式Ｘ（式中、RおよびR₁は、請求項１に定義した通りであり、Mは、-(CH₂)_n-であり、 nは０〜２であり、Halはハロゲン原子を示す）で示される化合物と一般式ＸＩ（式中、WおよびAは請求項１に定義した通りである）で表される化合物とを縮合させることを包含する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 261/10 9051−4ＣＣ０７Ｄ 261/10 263/32 9051−4Ｃ 263/32 263/34 9051−4Ｃ 263/34 277/22 9283−4Ｃ 277/22 277/32 9283−4Ｃ 277/32 295/12 9283−4Ｃ 295/12 Ａ 307/82 7822−4Ｃ 307/82 319/18 9454−4Ｃ 319/18 333/08 9455−4Ｃ 333/08 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リバ，カルロイタリア国アイ―21100 バレーゼ，ビアワルダー 10 (72)発明者テスタ，ロドルフォイタリア国アイ―20161 ミラノ，ビアアステサーニ，64

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式Ｉ：式中、Ｙは、原子価結合または下記の基のいずれかを示す。これらの基の左端部はフェニル基に結合する端部として、右端部は基Wに結合する端部として表されている： -S(O)_n-、-N(R₂)-、-N(R₂)CO-、-PO(OC₂H₅)NH-、-NHCONH-、-CO-、-SO₂N(R₂)- 、-(CH₂)_nCOO-および-(CH₂)_nCON(R₂)- ｎは、０〜２である、及びＲ₂は、水素原子、炭素原子数４までのアルキル基、カルバモイル基、または炭素原子数２〜５のアルカノイル基或いは炭素原子数２〜５のアルキルカルバモイル基を示す； Wは、炭素原子数２〜６の直鎖または分枝を有するアルキレン基を示す； Aは、(i)置換されたフェニル基であって、単一の置換基或いは複数の置換基のそれぞれは、ハロゲン原子またはアルコキシ基、アルキル基或いはヒドロキシ基であり、単一の置換基或いは複数の置換基の一つは２ -位にあるか、或いは (ii)下式で表される基である式中 Eは、酸素原子または原子価結合を示す； Rは、式 -X-(CH₂)_p-Zで表される基を示し、式中、 Xは、原子価結合または下記の基のいずれかを示し、これらの基の左端部は、フェニル基に結合する端部として、右端部は、基-(CH₂)_p-Zに結合する端部として表されている： -O-、-S(O)_n-、-CO-、-N(R₂)-、-N(R₂)CO-および-N(Ｒ₂)SO₂-； nおよびR₂は、上記で定義した通りである； pは、０〜１０である、 Zは、水素原子、炭素原子数４〜８のシクロアルキル基、１-ナフチル基、２- ナフチル基、ジフェニルメチル基或いは下記の式で表される基の一つである、式中、R₃は以下に定義するR₁と同じことを意味する； R₁は、１または２以上の水素原子或いは１または２以上のハロゲン原子或いはシアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、トリフルオロメチル基、アルカノイル基、α-ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルフォニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基或いはベンゾイル基である；ただし、下記の条件を充足することを必要とする： Yが、原子価結合或いは-S(O)_n-、-N(R₂)-、-CH₂CON(R₂)-または-CH₂CH₂CON(R₂)- の１つである場合には、pが３より大きくない限り、Zは水素原子ではない； Yが、基-N(R₂)CO-、-CO-または-CON(R₂)-の１つの基である場合には、基Rは、部分Yを基準としてオルト位にあり、且つ(i)水素原子ではない基R₁が基Rを基準としてオルト位にあるか或いは(ii)pが３より大きくない限り、Zは、水素原子ではない； Yが、硫黄原子であり、Rが基C₆H₅CH=CHCONHである場合には、R₁は水素原子ではない、で表される化合物、或いはそのような化合物のプロドラッグ、鏡像異性体(enant iomer)、ジアステレオ異性体、結晶質形態、溶媒和物、N-オキシド或いは薬学的に許容される塩。２．請求項１に規定された通りのYが、基-COO-または-CONH-である請求項１に記載の化合物。３．Wが、トリメチレン基である請求項１または２に記載の化合物。４．Aが、2-メトキシフェニル基である上記の各項のいずれかに記載の化合物。５．下記のいずれか１つの化合物： 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピルベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル 2-メトキシベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル 2-ベンジルオキシ-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル 2-メトキシ-3-プロピオニルベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル 2-ベンジルオキシ-3- プロピオニルベンゾエート、 2-ベンジルオキシ-N-｛3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル｝-ベンズアミド、 2-ヒドロキシ-N-｛3-[4-(2-メトキシフェニル)-トピペラジニル]−プロピル｝-3 -プロピオニルベンズアミド、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-ヒドロキシベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 3-ベンジルオキシ-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 4-ベンジルオキシ-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2-クロロベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフエニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(3-クロロベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(4-クロロベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2-メトキシベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-l-ピペラジニル]−プロピル 2-(3-メトキシベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-l-ピペラジニル]−プロピル 2-(4-メトキシベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2,3-ジメトキシベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(3,4-ジメトキシベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-オクチルオキシベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-ブトキシベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-シクロヘキシルメトキシベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2-ナフチルメトキシ)-ベンゾエート、 2,2-ジメチル-3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-ベンジルオキシベンゾエート、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェニルチオ- ベンズアミド、 2-ベンジル-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-ベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェネチル-ベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-ベンゼンスルホンアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド、 2-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−エチルフェニルアセテート、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-ベンズアミド、 2-メトキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-3-プロピオニルベンズアミド、 3-アセチル-2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル｝-ベンズアミド、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル} -3-プロピオニルベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-(4-ニトロベンジルオキシ)-3-プロピオニルベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-(4-ニトロベンジルオキシ)-ベンズアミド、 2-(4-ベンゾイルベンジルオキシ)-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル}-3-プロピオニルベンズアミド、 2-(4-ベンゾイルベンジルオキシ)-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル｝-ベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェニルエトキシ-ベンズアミド、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル｝-フェニルアセトアミド、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)- 1-ピペラジニル]−プロピル}-N-メチル-ベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-(3-フェニルプロポキシ)-ベンズアミド、 O-エチル-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-フェニルホスホンアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェノキシ-ベンズアミド、および N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェニル-ベンズアミド；または薬学的に許容されるその塩。６．上記の請求項のいずれかに記載された化合物、またはそのような化合物のプロドラッグ、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、結晶質形態、溶媒和物、Ｎ-オキシド或いは薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤あるいは担体との混合状態で含む医薬組成物。７．一般式ＩＩ（式中、R、R₁、YおよびWは、請求項１に定義した通りであり、Lは、ハロゲン原子または脱離基である）で表される化合物と一般式ＩＩＩ（式中、Aは、請求項１に定義した通りである。）で表されるピペラジン誘導体とを縮合させることを包含する請求項１に記載の化合物の製造方法。８．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、一般式ＩＶ（式中、R、R₁およびYは、請求項１に定義した通りである）で表される化合物と一般式Ｖ（式中、WおよびAは、請求項１に定義した通りであり、Lは、ハロゲン原子または脱離基である）で表されるピペラジン誘導体とを縮合させることを包含する方法。９．前記一般式Ｉ〔Y、W、AおよびR₁が請求項１に定義した通りであり、Rが一般式X′-(CH₂)_p-Z（式中、X′は、酸素原子または硫黄原子あるいはイミノ基またはアルキルイミノ基を示す）で表される基を示す〕の化合物の製造方法であって、一般式ＶＩで表される化合物と一般式Z-(CH_。)_p-L（式中、Lは、ハロゲン原子または脱離基を示す）で表される化合物とを縮合させることを包含する方法。１０．請求項７〜９のいずれかに記載の方法であって、必要ならば塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下に、極性溶媒（例えばジメチルホルムアルデヒドあるいはメタノール）中20〜140℃で或いは溶媒の不存在下に100〜200℃で実施する方法。１１．W、A、RおよびR₁が請求項１に定義した通りであり、Yが式-(CH₂)_nCON(R₂) -、-SO₂N（R₂）-または-PO（OC₂H₅）NH-（式中、R₂およびnは、請求項１に定義した通りである）で示される基である一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式ＶＩＩ（式中、RおよびR₁は請求項１に定義した通りであり、Ｑは式-(CH₂)_nCO-、-SO₂- または-PO（OC₂H₅）-である）で表される化合物と一般式ＶＩＩＩ（式中、W、AおよびR₂は請求項１に定義した通りである）で表される化合物とを縮合させることを包含する方法。１２．請求項１１に記載の方法であって、必要に応じて有機塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下に非プロトン性溶媒（例えばハロアルカン、トルエン、ジメチルホルムアミド或いはピリジン）中で、または無機塩基（例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム或いは炭酸カリウム）の存在下に含水ジオキサンまたは含水低級アルカノール中で実施する方法。１３．W、A、RおよびR₁が請求項１に定義した通りであり、Yが式-(CH₂)_nCONH-（式中、nは、０〜２である）で表される基である一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式ＩＸ（式中、RおよびR₁は、請求項１に定義した通りであり、Mは、-(CH₂)_n-である； nは０〜２）で示される化合物と請求項１１で規定された一般式ＶＩＩＩの化合物とを縮合させることを包含する方法。１４．請求項１３に記載の方法であって、非プロトン性或いは塩素化溶媒中で、カップリング剤（ジシクロヘキシルカルボジイミド、N，N′−カルボニルジイミダゾールまたはジエチルシアノホスホネート）と必要に応じて促進剤（例えば４−ジメチルアミノピリジン、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN−ヒドロキシスクシンイミド）の存在下に−１０〜１４０℃で実施する方法。１５．W、A、RおよびR₁が請求項１に定義した通りであり、Yが式-(CH₂)_nCOO-（式中、nは、０〜２である）で表される基である一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式Ｘ（式中、RおよびR₁は、請求項１に定義した通りであり、Mは、-(CH₂)_n-であり、 nは０〜２であり、Halはハロゲン原子を示す）で示される化合物と一般式ＸＩ（式中、WおよびAは請求項１に定義した通りである）で表される化合物とを縮合させることを包含する方法。