JPH0129482B2 - - Google Patents
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Description
本発明は鉄欠乏性貧血の治療に有用な鉄錯化合
物、さらに詳しくは、非経口投与可能なデキスト
リン・ヒドロキシカルボン酸、第二鉄多核複合体
の製造方法に関する。 鉄欠乏性貧血症の治療法は主として経口による
鉄剤の投与に依存しているが、大量の鉄の投与を
必要とする場合、経口投与された鉄が適正に吸収
されない場合、副作用等のため患者が鉄の経口投
与に耐えられない場合、慢性持続性出血による鉄
喪失が鉄吸収より高く貯蔵鉄の喪失が見られる場
合等においては経口投与に代えて非経口による鉄
剤の投与が行われる。 鉄を経口投与する場合、腸管からの吸収速度は
遊離鉄濃度に依存するため鉄が遊離する方が治療
効果が高くなる結果、高濃度で遊離鉄として存在
しうる第一鉄が多く用いられている。 これに対し非経口用鉄剤の場合、遊離鉄はその
分量によつては投与された生体を極めて危険な状
態におとしいれることが知られているため、遊離
鉄の割合が少ない鉄剤の製造に努力が払われてお
り、又、非経口鉄剤においては、その分子量が適
度に高く尿中への排泄が少ないこと、鉄濃度が高
いこと、体液と等張の注射液を得やすいこと、中
性付近において溶液時安定であること及び溶液状
態での貯蔵安定性が高いことなどが要求され、経
口用鉄剤とは根本的に異なる課題を有し、製品の
安全性および安定性を保つため比較にならぬ程高
度の製造技術が要求される。 第二鉄塩とモノ又はオリゴサツカリドおよびヒ
ドロキシカルボン酸類からなる複合体が鉄欠乏性
貧血症の治療に有効であることを開示した技術は
いくつかある。例えば、特公昭40−7296号、同40
−17782号には第二鉄塩、ヘキシトール及び１〜
３塩基性ヒドロキシカルボン酸を分散液安定剤の
存在下で反応せしめ鉄調合物を得る方法が示され
ている。しかしながら、この方法においては15〜
16重量％の比較的低い鉄含量の調合物しか得られ
ず、又急性毒性もハツカネズミに静注した場合、
LD5035mg／Kgという高い毒性を示す欠点を有す
る。又、特公昭46−3196号には水酸化第二鉄１モ
ルと、ソルビツト約1.5モル、グルコン酸約0.4モ
ル、平均分子量500〜1200のデキストリン、デキ
ストラン、水素化デキストリン又は水素化デキス
トラン0.5モル（グルコースとして）からなる錯
化合物形成剤の２モルとを反応させ鉄調合物を得
る方法が示されている。この方法においても、得
られた鉄調合物の鉄含量は21〜26重量％に過ぎ
ず、又、人体に投与した場合投与鉄量の10％が尿
中に排泄され、マウスにおけるLD50も筋肉内注
射で380mg／Kgと比較的高い毒性を示すなど改善
さるべき欠点を有する。これらサツカリド・ヒド
ロキシカルボン酸・第二鉄複合体は上記の如き欠
点の他、分子量が比較的小さいため、血球、血
管、筋肉等を損傷するおそれがあり、その複合体
溶液は血液及び体液とかけ離れた高いPHにおいて
のみ安定であるなど非経口鉄剤として好ましくな
い点を有する。 又、従来非経口用鉄剤として用いられているデ
キストラン・第二鉄複合体においてはデキストラ
ン自体が高価であり、又、体内での分解が極めて
遅く、蓄積性を有しており、デキストラン・第二
鉄複合体を非経口投与した場合、生体内の細網内
皮系への取込みが悪く、血中累積性が認められ、
抗原として作用し抗体を産生させ、又発癌性を有
するとの報告もあり非経口用鉄剤としては種々の
欠点を有する。 一方、デキストリン・第二鉄複合体において
は、その組成であるデキストリンは生体内に分解
酵素が存在するのでデキストランに見られるよう
な蓄積性はなく、有害な免疫抗体も産生しない。
又分子量の大きいデキストリン・第二鉄複合体に
おいては腎臓で濾過されず尿中への排泄が少ない
など有利な点が多い。しかしながらデキストリン
は還元基を有し第二鉄を第一鉄に還元して遊離の
第一鉄イオンを生ぜしめやすい。又デキストリ
ン・第二鉄複合体は水溶液状態において長期貯蔵
安定性、熱安定性が充分でないなどの欠点を有す
る。 そこで本発明者らは高分子量のデキストリンを
用いてこれら製剤の安定性の改善を試みたが、所
望の効果が得られず鉄含有率の低い治療効果の悪
いものしか得られなかつた。逆に鉄含有率を高め
ることにより治療効果を高め、デキストリンの還
元基の影響を少なくし、遊離の第一鉄イオンを生
じにくいデキストリン・第二鉄複合体の製造も試
みたが、かかる複合体では保水性が減少し不安定
なものしか得られなかつた。 本発明者らは適当な分子量を有するデキストリ
ンとクエン酸、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸、
コハク酸より選ばれたヒドロキシカルボン酸若し
くはそのアルカリ塩の少なくとも１種、好適には
クエン酸ナトリウム若しくはクエン酸カリウム
を、反応性を有する第二鉄多核オール化体に好ま
しい比率で配位結合せしめることによつて、かか
る要求を満たす鉄複合体をつくることに成功し本
発明を完成するに至つた。本発明は鉄含量35〜47
重量％で、投与された鉄は尿中にはほとんど排泄
されず実質的に遊離鉄を含まず、安定性・安全性
の極めて高い非経口鉄剤を提供する。 本発明によれば、第二鉄多核オール化体と、
2W／Ｖ％溶液を４℃で７日間放置するとき沈澱
が生じず、ソモジーネルソン法により測定される
還元末端数により求められる平均分子量が2500〜
10000、好ましくは3500〜6000のデキストリン
（以下単にデキストリンという）を鉄１モルに対
し0.75〜1.60モル（グルコース残基単位、以下同
様）を炭酸アルカリの存在下100℃〜130℃の温度
範囲で、好ましくは102℃〜120℃の温度で１〜５
時間加熱撹拌し、得られた反応溶液に水を加えて
希釈し、該溶液を濾過し未反応物を際去する。次
いで濾液にメチルアルコール・エチルアルコール
及びイソプロピルアルコールから選択された低級
アルキルアルコールの少なくとも１種を加え、デ
キストリン・第二鉄多核複合体を沈澱させ、遠沈
により分離する。好ましくは上記操作を繰り返し
行うことによつてアルコール水を含む精製デキス
トリン・第二鉄多核複合体を得ることができる。
この工程で使用される低級アルキルアルコールは
少なくとも30v／ｖ％以上の濃度が必要である
が、アルコール濃度を不必要に高くすることは精
製効率を低くするので好ましくない。このように
して得られた精製デキストリン・第二鉄多核複合
体はアルコール水を含むがこのまま、若しくはい
つたん乾燥させたのち、水と共に加熱溶解させ
る。低級アルキルアルコール水を含む精製デキス
トリン・第二鉄多核複合体を用いた場合、適当な
時間沸騰させて低級アルキルアルコール分を留去
させることが好ましい。得られたデキストリン・
第二鉄多核複合体溶液に、クエン酸、グルコン
酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸より選ばれたヒ
ドロキシカルボン酸（以下単にヒドロキシカルボ
ン酸という）若しくはそれらのアルカリ塩の少な
くとも１種、好ましくはクエン酸又はそのナトリ
ウム塩もしくはカリウム塩を鉄１モルに対し0.02
〜0.2モル、好ましくは0.05〜0.16モルの範囲で加
え、110℃〜130℃の温度で密閉容器中で１〜５時
間加熱撹拌することによつて粗製デキストリン・
ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核複合体溶液を
得る。 上記の方法によつて得られた粗製デキストリ
ン・ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核複合体溶
液を濾過し、メチルアルコール、エチルアルコー
ル及びイソプロピルアルコールから選ばれた低級
アルキルアルコールの少なくとも１種を加えるこ
とによつて該複合体を沈澱せしめ、遠心分離し、
所望によりこれを繰り返し、精製デキストリン・
ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核複合体を得
る。次いで低級アルキルアルコール水を含む該複
合体を温風又は減圧によつて乾燥し、所望により
粉砕し、貯蔵することにより、用時非経口用鉄剤
として調製することができる。 本精製工程は未反応ヒドロキシカルボン酸アル
カリ塩、遊離鉄、低鉄含有量複合体及び低分子複
合体部分の除去に有効で本発明複合体の安定性、
安全性の向上に役立つ。 本発明において使用される第二鉄多核オール化
体は、例えば、塩化第二鉄水溶液を冷時ないし常
温においてよくかきまぜながら過剰量の炭酸アル
カリ水溶液をゆつくりと滴加し、生成する懸濁物
を蒸溜水または純水で洗滌・濾過ないし遠心分離
することによつて比較的簡単に調製される。この
ようにして得られた第二鉄多核オール化体におい
ては他の成分との配位結合を妨害し従つて鉄含有
率を低くする原因となる電解質が可及的に除かれ
ていることが好ましく、上記方法に従えば比較的
簡単にかつ、イオン交換、透析等を行うよりも経
済的に有利にかかる条件を達成できる。 又、本発明において使用されるヒドロキシカル
ボン酸若しくはそのアルカリ塩並びにその使用量
は重要な意味を有する。即ち、ヒドロキシカルボ
ン酸若しくはそのアルカリ塩を本発明複合体の構
成成分とすることにより、目的物質に負電荷を与
え、溶液時の安定性がデキストリン・第二鉄複合
体に比べ飛躍的に向上する。特にクエン酸アルカ
リ塩を鉄１モルに対し0.02〜0.20モル、好ましく
は0.05〜0.16モルの範囲の量で使用した場合最も
顕著な溶液時の安定性の向上が認められる。又ヒ
ドロキシカルボン酸アルカリ塩の反応量が増加す
るにつれ得られる複合体の分子量が低くなる傾向
があり、従つて該複合体の分子量を調節する意義
をも有している。 又、後記の実験より明らかな如く、本発明複合
体のデキストリン量は複合体の溶液時安定性に大
きく影響し、一般にデキストリン量が増加し、原
末鉄含量が低下する程遊離鉄の量が増え、総じて
安定性並びに安全性が低下するという結果が得ら
れている。 一方においてデキストリン量を極端に少なくす
ることは複合体の保水性が低下し溶液時の安定性
も低下するので好ましくない。そこで本発明にお
いては、デキストリン量は必要かつ最小限にとど
め、高鉄含量の複合体とし、複合体の親水性低下
をおぎなうためにヒドロキシカルボン酸を使用す
ることを特徴としている。従つて本発明複合体は
複合体の溶液時安定性を低下させることなく且つ
適度に高い分子量の複合体が得られる程度の範囲
の量のデキストリンを含んでいることが好まし
く、本発明の方法において鉄１モルに対し0.75〜
1.6モル（グルコース単位）のデキストリンを使
用することによつてかかる条件を満足する複合体
が得られる。 このようにして得られたデキストリン・ヒドロ
キシカルボン酸・第二鉄多核複合体は濃褐色無臭
の無定形粉末で、冷水には除々に溶け熱水には溶
けやすく、一旦溶解すると冷却しても析出しない
安定な溶液となる。またこの溶液は中性付近にお
いて充分安定である。エタノール・メタノール・
アセトン・エーテル等の有機溶媒にはほとんど溶
けない。又本複合体は負電荷を有し、浸透圧から
測定した数平均分子量は約14万の分子量分布を有
する高分子複合体である。 本発明によつて製造された鉄複合体は下記の特
徴を有する。 １ 鉄含有率が高いため製剤上、貯蔵上極めて有
利である。 ２ 静脈中に投与された場合、すみやかに骨髄、
肝臓、脾臓等の内皮系細胞に取り込まれ、デキ
ストラン第二鉄の如き血中累積性を示さない。 ３ 本複合体の水溶液は中性付近にて安定であ
り、従つて生体組識に損傷を与える心配はな
い。 ４ 本複合体を構成している鉄成分以外はすべて
代謝性物質であるデキストリンとヒドロキシカ
ルボン酸であるため、投与時に蓄積性はなく、
その他重篤な副作用は見られない。 ５ 溶液時の貯蔵並びに熱安定性が極めて高いた
め、製剤滅菌時並びに貯蔵、流通段階で極めて
有利である。 本発明製造方法によつて得られた複合体につい
ての毒性及び薬理作用を調べた。 一投与群８匹の雄マウスを用いて本発明のデキ
ストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体の急性毒
性を調べたところ、静脈内投与によるLD50は約
460mgFe／Kg、皮下投与の場合2500mgFe／Kg以上
を示した。又、６匹の雄のモルモツトに前記複合
体の10mgFe／Kgを腹部皮下または後頚部皮下に
隔日に３回注射して感作し、３週間後に全身性ア
ナフイラキシーを、又、同様に感作したモルモツ
トの回腸を用いてSchltz―Dale反応等を調べ、
抗原性を調べたが、いずれの試験においても陰性
であつた。 無胃性鉄欠乏性貧血症の患者に250mgの鉄を含
む59Feを用いた本発明のデキストリン・クエン
酸・第二鉄多核複合体を20W／Ｖ％ブドウ糖と混
合して静注し、鉄の動態を調べた。血中鉄消失曲
線より鉄半減期は約29分で、赤血球鉄利用曲線は
14日まで上昇を続け、鉄利用率は70％以上を示し
た。又、放射能の体表計測による59Feの体内分布
は、24時間後では肝が最も高く、次いで骨髄、脾
の順で、３日〜４日後には骨髄が最高となり、肝
では減少し殆め、血中濃度を表す心臓にカウント
数の増加が見られ、赤血球に利用されていく様子
が観察された。 又、婦人科疾患による鉄欠乏性貧血患者55例に
ついて症状に応じ１日１管〜２管（１管２ml中本
発明デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体
110〜145mg（鉄として50mg）ソルビトール80mg、
注射用蒸留水適量）を１週間に２〜７回の割合で
静注若しくは筋注を行つた結果、血色素量の増加
が1.5ｇ／dl以上であつたもの38例、1.4〜1.0ｇ／
dlのもの12例、1.0ｇ／dl以下のもの５例であり、
大部分の例に貧血の有意な改善が認められた。全
例について副作用は見られず、急性鉄中毒症状、
アレルギー症状、肝機能障害は見られなかつた。 本発明製造方法によつて得られる複合体は蒸留
水に溶かしてそのまま、好ましくは非還元性の等
張化剤例えば食塩、ソルビツト・マンニツト等の
ヘキシツト類若しくはグリセリン・エチレングリ
コール等の多価アルコール類の少なくとも１種を
適量加えることによつて注射剤とすることができ
る。 実施例 １ 新製の第二鉄多核オール化体を158ｇ（鉄とし
て0.2モル）と、分子量3800のデキストリン32.1
ｇおよび無水炭酸ナトリウム2.0ｇを少量の水と
共にかきまぜながら油浴にて加熱した。内容物が
静かに還流するよう加熱すると約102℃に制御さ
れる。約２時間反応を続けると茶褐色の反応液は
黒褐色の均一な溶液に変化し、デキストリン・第
二鉄多核複合体の濃厚な溶液を得た。該溶液に水
400mlを加え希釈し冷却したのち濾過して少量の
不溶性の未反応物を除去した。得られた濾液に水
を加えて全量を800mlとしたのちメチルアルコー
ル520mlを加えて沈澱部分を分離した。得られた
沈澱部分に水600mlを加え沸騰浴中で加熱撹拌し
て溶かした。冷後該溶液をパルプ濾過し、濾液に
水を加えて全量700mlに調製したのちメチルアル
コール880mlを加えて、デキストリン・第二鉄多
核複合体を沈澱させた。しばらく静置させ上澄を
除き、沈澱部分を遠心分離し、メチルアルコール
水を含む精製されたケーキ状のデキストリン・第
二鉄多核複合体を得た。該複合体に水260mlを加
えて加熱しかきまぜて溶解し、含まれているメチ
ルアルコールを留去した。冷後濾過し水を加えて
400mlに調製した。この一部をとり鉄の定量試験
を行つた。収率は鉄を基準にして89.6重量％であ
つた。 該溶液を簡易型オートクレーブに充填し、クエ
ン酸ナトリウム２水塩0.95ｇを加え120℃で２時
間反応させた。冷後、該溶液を絹布で濾過し、濾
液に水を加えて全量を400mlとした。該溶液にエ
チルアルコール290mlを加えることによつて、デ
キストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体の沈澱
を得た。得られたエチルアルコール水を含むデキ
ストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体を室温で
塩化カルシウム存在下減圧乾燥し、乾燥物を粉砕
し濃茶褐色の粉末状デキストリン・クエン酸・第
二鉄多核複合体18.8ｇを得た。鉄含有率46.5重量
％、収率（鉄を基準にして）77.7重量％。 実施例 ２ 新製の第二鉄多核オール化体1072ｇ（鉄として
1.4モル）と分子量5300のデキストリン280ｇおよ
び無水炭酸ナトリウム15.7ｇを水120mlと共に還
流器を付した反応容器に加え、かきまぜつつ103
℃で４時間反応させてデキストリン・第二鉄多核
複合体の溶液を得た。これに水280mlを加え、バ
ルプ濾過し、濾液に水を加えて5600mlとした。該
溶液にメチルアルコール3800mlを加え複合体を沈
澱させ遠心分離した。該沈澱部分に水4200mlを加
え加熱溶解し、冷後再びパルプ濾過を行い、濾液
に水を加えて全量を5000mlとした。該溶液にメチ
ルアルコール6300mlを加え複合体を沈澱させた。
該沈澱を分離し水2100mlを加えて加熱溶解しメチ
ルアルコールを留去した。該溶液に水を加えデキ
ストリン・第二鉄多核複合体2800mlを得た。収率
（鉄を基準として）92.2重量％。 得られたデキストリン・第二鉄多核複合体溶液
400ml（鉄として10.3ｇ）とクエン酸ナトリウム
２水塩5.4ｇとから、実質的に前記実施例１と同
じ方法で、デキストリン・クエン酸・第二鉄多核
複合体23.7ｇを得た。鉄含有率39.6重量％、収率
（鉄を基準にして）83.9重量％。 実施例 ３ 前記実施例２で得たデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液400ml（鉄として10.3ｇ）グリコール
酸ナトリウム1.81ｇとから前記実施例１と実質的
に同一の方法でデキストリン・グリコール酸・第
二鉄多核複合体23.8ｇを得た。鉄含有率38.8重量
％。収率（鉄を基準にして）82.1重量％。 実施例 ４ 前記実施例２で得たデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液400ml（鉄として10.3ｇ）グルコン酸
ナトリウム4.0ｇとから前記実施例１と実質的に
同じ方法でデキストリン・グリコール酸・第二鉄
多核複合体24.0ｇを得た。鉄含有率39.8重量％。
収率（鉄を基準にして）85.7重量％。 実施例 ５ 前記実施例２で得たデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液400ml（鉄として10.3ｇ）とコハク酸
ナトリウム６水塩5.0ｇとから前記実施例１と実
質的に同じ方法でデキストリン・コハク酸・第二
鉄多核複合体24.5ｇを得た。鉄含有率38.2重量
％。収率（鉄を基準にして）83.9重量％。 実施例 ６ 前記実施例２で得たデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液400ml（鉄として10.3ｇ）と酒石酸ナ
トリウム２水塩4.2ｇとから前記実施例１と実質
的に同じ方法でデキストリン・酒石酸・第二鉄多
核複合体24.3ｇを得た。鉄含有率38.2重量％。収
率（鉄を基準にして）83.0重量％。 実施例 ７ 前記実施例２で得たデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液400ml（鉄として10.3ｇ）とリンゴ酸
ナトリウム3.3ｇとから前記実施例１と実質的に
同じ方法でデキストリン・リンゴ酸・第二鉄多核
複合体24.2ｇを得た。鉄含有率39.0重量％。収率
（鉄を基準にして）83.9重量％。 熱安定性試験 実施例２で得られた中間体デキストリン・第二
鉄多核複合体溶液および最終生成物のデキストリ
ン・クエン酸・第二鉄多核複合体について熱安定
性試験を行つた。 クエン酸を加えないデキストリン・第二鉄多核
複合体アンプルは100℃で加熱を続けた場合25時
間でゲル化し、電気泳動実験においても原点残留
物を認めた。一方、デキストリン・クエン酸・第
二鉄多核複合体アンプルにおいては100℃で200時
間加熱を続けても外観に異常を認めず電気泳動実
験でも良好な泳動を示した。 実施例３〜７の化合物についても同様に熱安定
性試験を行つた結果、デキストリン・クエン酸・
第二鉄多核複合体に比べやや劣るが、デキストリ
ン・第二鉄多核複合体に比べて有意な熱安定性の
向上が認められた。 実施例 ８〜12 新製第二鉄多核オール化体907ｇ（鉄として1.2
モル）、分子量5000のデキストリン240ｇおよび無
水炭酸ナトリウム13.5ｇから実施例１と同じ方法
でデキストリン・第二鉄多核複合体溶液2400mlを
得た。該溶液400ml（鉄として10.25ｇ）にクエン
酸ナトリウム２水塩を鉄１モルに対して各々
0.01，0.05，0.10，0.15，0.50のモル比で反応させ
て得られたデキストリン・クエン酸・第二鉄多核
複合体について、それぞれ鉄含量、収率（鉄を基
準にして）及び熱安定性を調べた。結果を表１に
示す。
物、さらに詳しくは、非経口投与可能なデキスト
リン・ヒドロキシカルボン酸、第二鉄多核複合体
の製造方法に関する。 鉄欠乏性貧血症の治療法は主として経口による
鉄剤の投与に依存しているが、大量の鉄の投与を
必要とする場合、経口投与された鉄が適正に吸収
されない場合、副作用等のため患者が鉄の経口投
与に耐えられない場合、慢性持続性出血による鉄
喪失が鉄吸収より高く貯蔵鉄の喪失が見られる場
合等においては経口投与に代えて非経口による鉄
剤の投与が行われる。 鉄を経口投与する場合、腸管からの吸収速度は
遊離鉄濃度に依存するため鉄が遊離する方が治療
効果が高くなる結果、高濃度で遊離鉄として存在
しうる第一鉄が多く用いられている。 これに対し非経口用鉄剤の場合、遊離鉄はその
分量によつては投与された生体を極めて危険な状
態におとしいれることが知られているため、遊離
鉄の割合が少ない鉄剤の製造に努力が払われてお
り、又、非経口鉄剤においては、その分子量が適
度に高く尿中への排泄が少ないこと、鉄濃度が高
いこと、体液と等張の注射液を得やすいこと、中
性付近において溶液時安定であること及び溶液状
態での貯蔵安定性が高いことなどが要求され、経
口用鉄剤とは根本的に異なる課題を有し、製品の
安全性および安定性を保つため比較にならぬ程高
度の製造技術が要求される。 第二鉄塩とモノ又はオリゴサツカリドおよびヒ
ドロキシカルボン酸類からなる複合体が鉄欠乏性
貧血症の治療に有効であることを開示した技術は
いくつかある。例えば、特公昭40−7296号、同40
−17782号には第二鉄塩、ヘキシトール及び１〜
３塩基性ヒドロキシカルボン酸を分散液安定剤の
存在下で反応せしめ鉄調合物を得る方法が示され
ている。しかしながら、この方法においては15〜
16重量％の比較的低い鉄含量の調合物しか得られ
ず、又急性毒性もハツカネズミに静注した場合、
LD5035mg／Kgという高い毒性を示す欠点を有す
る。又、特公昭46−3196号には水酸化第二鉄１モ
ルと、ソルビツト約1.5モル、グルコン酸約0.4モ
ル、平均分子量500〜1200のデキストリン、デキ
ストラン、水素化デキストリン又は水素化デキス
トラン0.5モル（グルコースとして）からなる錯
化合物形成剤の２モルとを反応させ鉄調合物を得
る方法が示されている。この方法においても、得
られた鉄調合物の鉄含量は21〜26重量％に過ぎ
ず、又、人体に投与した場合投与鉄量の10％が尿
中に排泄され、マウスにおけるLD50も筋肉内注
射で380mg／Kgと比較的高い毒性を示すなど改善
さるべき欠点を有する。これらサツカリド・ヒド
ロキシカルボン酸・第二鉄複合体は上記の如き欠
点の他、分子量が比較的小さいため、血球、血
管、筋肉等を損傷するおそれがあり、その複合体
溶液は血液及び体液とかけ離れた高いPHにおいて
のみ安定であるなど非経口鉄剤として好ましくな
い点を有する。 又、従来非経口用鉄剤として用いられているデ
キストラン・第二鉄複合体においてはデキストラ
ン自体が高価であり、又、体内での分解が極めて
遅く、蓄積性を有しており、デキストラン・第二
鉄複合体を非経口投与した場合、生体内の細網内
皮系への取込みが悪く、血中累積性が認められ、
抗原として作用し抗体を産生させ、又発癌性を有
するとの報告もあり非経口用鉄剤としては種々の
欠点を有する。 一方、デキストリン・第二鉄複合体において
は、その組成であるデキストリンは生体内に分解
酵素が存在するのでデキストランに見られるよう
な蓄積性はなく、有害な免疫抗体も産生しない。
又分子量の大きいデキストリン・第二鉄複合体に
おいては腎臓で濾過されず尿中への排泄が少ない
など有利な点が多い。しかしながらデキストリン
は還元基を有し第二鉄を第一鉄に還元して遊離の
第一鉄イオンを生ぜしめやすい。又デキストリ
ン・第二鉄複合体は水溶液状態において長期貯蔵
安定性、熱安定性が充分でないなどの欠点を有す
る。 そこで本発明者らは高分子量のデキストリンを
用いてこれら製剤の安定性の改善を試みたが、所
望の効果が得られず鉄含有率の低い治療効果の悪
いものしか得られなかつた。逆に鉄含有率を高め
ることにより治療効果を高め、デキストリンの還
元基の影響を少なくし、遊離の第一鉄イオンを生
じにくいデキストリン・第二鉄複合体の製造も試
みたが、かかる複合体では保水性が減少し不安定
なものしか得られなかつた。 本発明者らは適当な分子量を有するデキストリ
ンとクエン酸、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸、
コハク酸より選ばれたヒドロキシカルボン酸若し
くはそのアルカリ塩の少なくとも１種、好適には
クエン酸ナトリウム若しくはクエン酸カリウム
を、反応性を有する第二鉄多核オール化体に好ま
しい比率で配位結合せしめることによつて、かか
る要求を満たす鉄複合体をつくることに成功し本
発明を完成するに至つた。本発明は鉄含量35〜47
重量％で、投与された鉄は尿中にはほとんど排泄
されず実質的に遊離鉄を含まず、安定性・安全性
の極めて高い非経口鉄剤を提供する。 本発明によれば、第二鉄多核オール化体と、
2W／Ｖ％溶液を４℃で７日間放置するとき沈澱
が生じず、ソモジーネルソン法により測定される
還元末端数により求められる平均分子量が2500〜
10000、好ましくは3500〜6000のデキストリン
（以下単にデキストリンという）を鉄１モルに対
し0.75〜1.60モル（グルコース残基単位、以下同
様）を炭酸アルカリの存在下100℃〜130℃の温度
範囲で、好ましくは102℃〜120℃の温度で１〜５
時間加熱撹拌し、得られた反応溶液に水を加えて
希釈し、該溶液を濾過し未反応物を際去する。次
いで濾液にメチルアルコール・エチルアルコール
及びイソプロピルアルコールから選択された低級
アルキルアルコールの少なくとも１種を加え、デ
キストリン・第二鉄多核複合体を沈澱させ、遠沈
により分離する。好ましくは上記操作を繰り返し
行うことによつてアルコール水を含む精製デキス
トリン・第二鉄多核複合体を得ることができる。
この工程で使用される低級アルキルアルコールは
少なくとも30v／ｖ％以上の濃度が必要である
が、アルコール濃度を不必要に高くすることは精
製効率を低くするので好ましくない。このように
して得られた精製デキストリン・第二鉄多核複合
体はアルコール水を含むがこのまま、若しくはい
つたん乾燥させたのち、水と共に加熱溶解させ
る。低級アルキルアルコール水を含む精製デキス
トリン・第二鉄多核複合体を用いた場合、適当な
時間沸騰させて低級アルキルアルコール分を留去
させることが好ましい。得られたデキストリン・
第二鉄多核複合体溶液に、クエン酸、グルコン
酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸より選ばれたヒ
ドロキシカルボン酸（以下単にヒドロキシカルボ
ン酸という）若しくはそれらのアルカリ塩の少な
くとも１種、好ましくはクエン酸又はそのナトリ
ウム塩もしくはカリウム塩を鉄１モルに対し0.02
〜0.2モル、好ましくは0.05〜0.16モルの範囲で加
え、110℃〜130℃の温度で密閉容器中で１〜５時
間加熱撹拌することによつて粗製デキストリン・
ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核複合体溶液を
得る。 上記の方法によつて得られた粗製デキストリ
ン・ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核複合体溶
液を濾過し、メチルアルコール、エチルアルコー
ル及びイソプロピルアルコールから選ばれた低級
アルキルアルコールの少なくとも１種を加えるこ
とによつて該複合体を沈澱せしめ、遠心分離し、
所望によりこれを繰り返し、精製デキストリン・
ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核複合体を得
る。次いで低級アルキルアルコール水を含む該複
合体を温風又は減圧によつて乾燥し、所望により
粉砕し、貯蔵することにより、用時非経口用鉄剤
として調製することができる。 本精製工程は未反応ヒドロキシカルボン酸アル
カリ塩、遊離鉄、低鉄含有量複合体及び低分子複
合体部分の除去に有効で本発明複合体の安定性、
安全性の向上に役立つ。 本発明において使用される第二鉄多核オール化
体は、例えば、塩化第二鉄水溶液を冷時ないし常
温においてよくかきまぜながら過剰量の炭酸アル
カリ水溶液をゆつくりと滴加し、生成する懸濁物
を蒸溜水または純水で洗滌・濾過ないし遠心分離
することによつて比較的簡単に調製される。この
ようにして得られた第二鉄多核オール化体におい
ては他の成分との配位結合を妨害し従つて鉄含有
率を低くする原因となる電解質が可及的に除かれ
ていることが好ましく、上記方法に従えば比較的
簡単にかつ、イオン交換、透析等を行うよりも経
済的に有利にかかる条件を達成できる。 又、本発明において使用されるヒドロキシカル
ボン酸若しくはそのアルカリ塩並びにその使用量
は重要な意味を有する。即ち、ヒドロキシカルボ
ン酸若しくはそのアルカリ塩を本発明複合体の構
成成分とすることにより、目的物質に負電荷を与
え、溶液時の安定性がデキストリン・第二鉄複合
体に比べ飛躍的に向上する。特にクエン酸アルカ
リ塩を鉄１モルに対し0.02〜0.20モル、好ましく
は0.05〜0.16モルの範囲の量で使用した場合最も
顕著な溶液時の安定性の向上が認められる。又ヒ
ドロキシカルボン酸アルカリ塩の反応量が増加す
るにつれ得られる複合体の分子量が低くなる傾向
があり、従つて該複合体の分子量を調節する意義
をも有している。 又、後記の実験より明らかな如く、本発明複合
体のデキストリン量は複合体の溶液時安定性に大
きく影響し、一般にデキストリン量が増加し、原
末鉄含量が低下する程遊離鉄の量が増え、総じて
安定性並びに安全性が低下するという結果が得ら
れている。 一方においてデキストリン量を極端に少なくす
ることは複合体の保水性が低下し溶液時の安定性
も低下するので好ましくない。そこで本発明にお
いては、デキストリン量は必要かつ最小限にとど
め、高鉄含量の複合体とし、複合体の親水性低下
をおぎなうためにヒドロキシカルボン酸を使用す
ることを特徴としている。従つて本発明複合体は
複合体の溶液時安定性を低下させることなく且つ
適度に高い分子量の複合体が得られる程度の範囲
の量のデキストリンを含んでいることが好まし
く、本発明の方法において鉄１モルに対し0.75〜
1.6モル（グルコース単位）のデキストリンを使
用することによつてかかる条件を満足する複合体
が得られる。 このようにして得られたデキストリン・ヒドロ
キシカルボン酸・第二鉄多核複合体は濃褐色無臭
の無定形粉末で、冷水には除々に溶け熱水には溶
けやすく、一旦溶解すると冷却しても析出しない
安定な溶液となる。またこの溶液は中性付近にお
いて充分安定である。エタノール・メタノール・
アセトン・エーテル等の有機溶媒にはほとんど溶
けない。又本複合体は負電荷を有し、浸透圧から
測定した数平均分子量は約14万の分子量分布を有
する高分子複合体である。 本発明によつて製造された鉄複合体は下記の特
徴を有する。 １ 鉄含有率が高いため製剤上、貯蔵上極めて有
利である。 ２ 静脈中に投与された場合、すみやかに骨髄、
肝臓、脾臓等の内皮系細胞に取り込まれ、デキ
ストラン第二鉄の如き血中累積性を示さない。 ３ 本複合体の水溶液は中性付近にて安定であ
り、従つて生体組識に損傷を与える心配はな
い。 ４ 本複合体を構成している鉄成分以外はすべて
代謝性物質であるデキストリンとヒドロキシカ
ルボン酸であるため、投与時に蓄積性はなく、
その他重篤な副作用は見られない。 ５ 溶液時の貯蔵並びに熱安定性が極めて高いた
め、製剤滅菌時並びに貯蔵、流通段階で極めて
有利である。 本発明製造方法によつて得られた複合体につい
ての毒性及び薬理作用を調べた。 一投与群８匹の雄マウスを用いて本発明のデキ
ストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体の急性毒
性を調べたところ、静脈内投与によるLD50は約
460mgFe／Kg、皮下投与の場合2500mgFe／Kg以上
を示した。又、６匹の雄のモルモツトに前記複合
体の10mgFe／Kgを腹部皮下または後頚部皮下に
隔日に３回注射して感作し、３週間後に全身性ア
ナフイラキシーを、又、同様に感作したモルモツ
トの回腸を用いてSchltz―Dale反応等を調べ、
抗原性を調べたが、いずれの試験においても陰性
であつた。 無胃性鉄欠乏性貧血症の患者に250mgの鉄を含
む59Feを用いた本発明のデキストリン・クエン
酸・第二鉄多核複合体を20W／Ｖ％ブドウ糖と混
合して静注し、鉄の動態を調べた。血中鉄消失曲
線より鉄半減期は約29分で、赤血球鉄利用曲線は
14日まで上昇を続け、鉄利用率は70％以上を示し
た。又、放射能の体表計測による59Feの体内分布
は、24時間後では肝が最も高く、次いで骨髄、脾
の順で、３日〜４日後には骨髄が最高となり、肝
では減少し殆め、血中濃度を表す心臓にカウント
数の増加が見られ、赤血球に利用されていく様子
が観察された。 又、婦人科疾患による鉄欠乏性貧血患者55例に
ついて症状に応じ１日１管〜２管（１管２ml中本
発明デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体
110〜145mg（鉄として50mg）ソルビトール80mg、
注射用蒸留水適量）を１週間に２〜７回の割合で
静注若しくは筋注を行つた結果、血色素量の増加
が1.5ｇ／dl以上であつたもの38例、1.4〜1.0ｇ／
dlのもの12例、1.0ｇ／dl以下のもの５例であり、
大部分の例に貧血の有意な改善が認められた。全
例について副作用は見られず、急性鉄中毒症状、
アレルギー症状、肝機能障害は見られなかつた。 本発明製造方法によつて得られる複合体は蒸留
水に溶かしてそのまま、好ましくは非還元性の等
張化剤例えば食塩、ソルビツト・マンニツト等の
ヘキシツト類若しくはグリセリン・エチレングリ
コール等の多価アルコール類の少なくとも１種を
適量加えることによつて注射剤とすることができ
る。 実施例 １ 新製の第二鉄多核オール化体を158ｇ（鉄とし
て0.2モル）と、分子量3800のデキストリン32.1
ｇおよび無水炭酸ナトリウム2.0ｇを少量の水と
共にかきまぜながら油浴にて加熱した。内容物が
静かに還流するよう加熱すると約102℃に制御さ
れる。約２時間反応を続けると茶褐色の反応液は
黒褐色の均一な溶液に変化し、デキストリン・第
二鉄多核複合体の濃厚な溶液を得た。該溶液に水
400mlを加え希釈し冷却したのち濾過して少量の
不溶性の未反応物を除去した。得られた濾液に水
を加えて全量を800mlとしたのちメチルアルコー
ル520mlを加えて沈澱部分を分離した。得られた
沈澱部分に水600mlを加え沸騰浴中で加熱撹拌し
て溶かした。冷後該溶液をパルプ濾過し、濾液に
水を加えて全量700mlに調製したのちメチルアル
コール880mlを加えて、デキストリン・第二鉄多
核複合体を沈澱させた。しばらく静置させ上澄を
除き、沈澱部分を遠心分離し、メチルアルコール
水を含む精製されたケーキ状のデキストリン・第
二鉄多核複合体を得た。該複合体に水260mlを加
えて加熱しかきまぜて溶解し、含まれているメチ
ルアルコールを留去した。冷後濾過し水を加えて
400mlに調製した。この一部をとり鉄の定量試験
を行つた。収率は鉄を基準にして89.6重量％であ
つた。 該溶液を簡易型オートクレーブに充填し、クエ
ン酸ナトリウム２水塩0.95ｇを加え120℃で２時
間反応させた。冷後、該溶液を絹布で濾過し、濾
液に水を加えて全量を400mlとした。該溶液にエ
チルアルコール290mlを加えることによつて、デ
キストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体の沈澱
を得た。得られたエチルアルコール水を含むデキ
ストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体を室温で
塩化カルシウム存在下減圧乾燥し、乾燥物を粉砕
し濃茶褐色の粉末状デキストリン・クエン酸・第
二鉄多核複合体18.8ｇを得た。鉄含有率46.5重量
％、収率（鉄を基準にして）77.7重量％。 実施例 ２ 新製の第二鉄多核オール化体1072ｇ（鉄として
1.4モル）と分子量5300のデキストリン280ｇおよ
び無水炭酸ナトリウム15.7ｇを水120mlと共に還
流器を付した反応容器に加え、かきまぜつつ103
℃で４時間反応させてデキストリン・第二鉄多核
複合体の溶液を得た。これに水280mlを加え、バ
ルプ濾過し、濾液に水を加えて5600mlとした。該
溶液にメチルアルコール3800mlを加え複合体を沈
澱させ遠心分離した。該沈澱部分に水4200mlを加
え加熱溶解し、冷後再びパルプ濾過を行い、濾液
に水を加えて全量を5000mlとした。該溶液にメチ
ルアルコール6300mlを加え複合体を沈澱させた。
該沈澱を分離し水2100mlを加えて加熱溶解しメチ
ルアルコールを留去した。該溶液に水を加えデキ
ストリン・第二鉄多核複合体2800mlを得た。収率
（鉄を基準として）92.2重量％。 得られたデキストリン・第二鉄多核複合体溶液
400ml（鉄として10.3ｇ）とクエン酸ナトリウム
２水塩5.4ｇとから、実質的に前記実施例１と同
じ方法で、デキストリン・クエン酸・第二鉄多核
複合体23.7ｇを得た。鉄含有率39.6重量％、収率
（鉄を基準にして）83.9重量％。 実施例 ３ 前記実施例２で得たデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液400ml（鉄として10.3ｇ）グリコール
酸ナトリウム1.81ｇとから前記実施例１と実質的
に同一の方法でデキストリン・グリコール酸・第
二鉄多核複合体23.8ｇを得た。鉄含有率38.8重量
％。収率（鉄を基準にして）82.1重量％。 実施例 ４ 前記実施例２で得たデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液400ml（鉄として10.3ｇ）グルコン酸
ナトリウム4.0ｇとから前記実施例１と実質的に
同じ方法でデキストリン・グリコール酸・第二鉄
多核複合体24.0ｇを得た。鉄含有率39.8重量％。
収率（鉄を基準にして）85.7重量％。 実施例 ５ 前記実施例２で得たデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液400ml（鉄として10.3ｇ）とコハク酸
ナトリウム６水塩5.0ｇとから前記実施例１と実
質的に同じ方法でデキストリン・コハク酸・第二
鉄多核複合体24.5ｇを得た。鉄含有率38.2重量
％。収率（鉄を基準にして）83.9重量％。 実施例 ６ 前記実施例２で得たデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液400ml（鉄として10.3ｇ）と酒石酸ナ
トリウム２水塩4.2ｇとから前記実施例１と実質
的に同じ方法でデキストリン・酒石酸・第二鉄多
核複合体24.3ｇを得た。鉄含有率38.2重量％。収
率（鉄を基準にして）83.0重量％。 実施例 ７ 前記実施例２で得たデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液400ml（鉄として10.3ｇ）とリンゴ酸
ナトリウム3.3ｇとから前記実施例１と実質的に
同じ方法でデキストリン・リンゴ酸・第二鉄多核
複合体24.2ｇを得た。鉄含有率39.0重量％。収率
（鉄を基準にして）83.9重量％。 熱安定性試験 実施例２で得られた中間体デキストリン・第二
鉄多核複合体溶液および最終生成物のデキストリ
ン・クエン酸・第二鉄多核複合体について熱安定
性試験を行つた。 クエン酸を加えないデキストリン・第二鉄多核
複合体アンプルは100℃で加熱を続けた場合25時
間でゲル化し、電気泳動実験においても原点残留
物を認めた。一方、デキストリン・クエン酸・第
二鉄多核複合体アンプルにおいては100℃で200時
間加熱を続けても外観に異常を認めず電気泳動実
験でも良好な泳動を示した。 実施例３〜７の化合物についても同様に熱安定
性試験を行つた結果、デキストリン・クエン酸・
第二鉄多核複合体に比べやや劣るが、デキストリ
ン・第二鉄多核複合体に比べて有意な熱安定性の
向上が認められた。 実施例 ８〜12 新製第二鉄多核オール化体907ｇ（鉄として1.2
モル）、分子量5000のデキストリン240ｇおよび無
水炭酸ナトリウム13.5ｇから実施例１と同じ方法
でデキストリン・第二鉄多核複合体溶液2400mlを
得た。該溶液400ml（鉄として10.25ｇ）にクエン
酸ナトリウム２水塩を鉄１モルに対して各々
0.01，0.05，0.10，0.15，0.50のモル比で反応させ
て得られたデキストリン・クエン酸・第二鉄多核
複合体について、それぞれ鉄含量、収率（鉄を基
準にして）及び熱安定性を調べた。結果を表１に
示す。
【表】
本発明複合体の製造は、疎水性の第二鉄多核連
鎖に親水性のデキストリンおよびヒドロキシカル
ボン酸が配位結合することにより、水に対し安定
に分岐しうるデキストリン・ヒドロキシカルボン
酸・第二鉄多核複合体を形成しているものと推定
されるが、若干の遊離デキストリンを含み又分子
量的にも分布を有する高分子である。 本発明複合体について、その元素組成、残基組
成、赤外吸収スペクトル、分子量、粒子径分布、
電気泳動、薄層クロマトグラフ、極限粘度、ポー
ラログラフ、ゲル濾過等の測定実験の結果を以下
に示す。 ａ 元素組成 （測定方法） Γ 鉄含量分析：試料を塩酸で分解したのち、亜
鉛末で還元して第一鉄イオンとし、硫酸第二セ
リウムアンモニウムでｏ―フエナントロリン試
液を指示薬として酸化還元滴定法で測定した。 Γ ナトリウム含量分析：炎光光度計を用いて測
定した。 （結果） 上記方法により表２の測定結果を得た。
鎖に親水性のデキストリンおよびヒドロキシカル
ボン酸が配位結合することにより、水に対し安定
に分岐しうるデキストリン・ヒドロキシカルボン
酸・第二鉄多核複合体を形成しているものと推定
されるが、若干の遊離デキストリンを含み又分子
量的にも分布を有する高分子である。 本発明複合体について、その元素組成、残基組
成、赤外吸収スペクトル、分子量、粒子径分布、
電気泳動、薄層クロマトグラフ、極限粘度、ポー
ラログラフ、ゲル濾過等の測定実験の結果を以下
に示す。 ａ 元素組成 （測定方法） Γ 鉄含量分析：試料を塩酸で分解したのち、亜
鉛末で還元して第一鉄イオンとし、硫酸第二セ
リウムアンモニウムでｏ―フエナントロリン試
液を指示薬として酸化還元滴定法で測定した。 Γ ナトリウム含量分析：炎光光度計を用いて測
定した。 （結果） 上記方法により表２の測定結果を得た。
【表】
ｂ 残基組成
（測定方法）
Γ 第二鉄多核複合体残基〔FeOOH〕o：前記鉄
含量より計算で求めた。 Γ デキストリン残基〔C6H10O5〕nおよび遊離デ
キストリン〔C6H10O5〕l：各試料を塩酸で加水
分解し、全デキストリンをグルコースとしてベ
ルトラン法により定量し、デキストリン量に換
算した。遊離デキストリン含量は、本発明複合
体の複合体部分が負電荷を有している性質を利
用し、正電荷を有するコロイド滴定試薬メチル
グライコールキトザン溶液の過剰量で該複合体
部分を共沈させ、過剰のメチルグライコールキ
トザンを負電荷を有するコロイド滴定試薬ポリ
ビニル硫酸カリウム溶液を加えて沈澱させた
後、上澄液中に残された遊離デキストリンを塩
酸で加水分解してグルコースとし、ベルトラン
法で定量し、デキストリン量に換算した。全デ
キストリン含量と遊離デキストリン含量の差を
デキストリン残基含量とした。 Γ クエン酸残基〔C6H5O7〕：各試料を6N塩酸
で加水分解した後、強酸性イオン交換樹脂（ア
ンバーライトIR―120）を充填したカラム中を
流下させ測定を妨害する鉄を除去し、通過液を
濃縮乾固したものをエタノール水に溶かし、電
導度滴定用セルに移し、0.1N，NaOH溶液で
電導度滴定を行い、中和に要した0.1NNaOH
の量からクエン酸残基量を求めた。 （結果） 測定結果を表３に示す。
含量より計算で求めた。 Γ デキストリン残基〔C6H10O5〕nおよび遊離デ
キストリン〔C6H10O5〕l：各試料を塩酸で加水
分解し、全デキストリンをグルコースとしてベ
ルトラン法により定量し、デキストリン量に換
算した。遊離デキストリン含量は、本発明複合
体の複合体部分が負電荷を有している性質を利
用し、正電荷を有するコロイド滴定試薬メチル
グライコールキトザン溶液の過剰量で該複合体
部分を共沈させ、過剰のメチルグライコールキ
トザンを負電荷を有するコロイド滴定試薬ポリ
ビニル硫酸カリウム溶液を加えて沈澱させた
後、上澄液中に残された遊離デキストリンを塩
酸で加水分解してグルコースとし、ベルトラン
法で定量し、デキストリン量に換算した。全デ
キストリン含量と遊離デキストリン含量の差を
デキストリン残基含量とした。 Γ クエン酸残基〔C6H5O7〕：各試料を6N塩酸
で加水分解した後、強酸性イオン交換樹脂（ア
ンバーライトIR―120）を充填したカラム中を
流下させ測定を妨害する鉄を除去し、通過液を
濃縮乾固したものをエタノール水に溶かし、電
導度滴定用セルに移し、0.1N，NaOH溶液で
電導度滴定を行い、中和に要した0.1NNaOH
の量からクエン酸残基量を求めた。 （結果） 測定結果を表３に示す。
【表】
【表】
ｃ 赤外スペクトル
（測定方法）
赤外分光光度計（日立製作所製EPI―G3型）を
用い、臭化カリウム錠剤法で測定した。 （結果） 測定を行つた各試料の赤外吸収スペクトルは互
いによく一致した。 ｄ 数平均分子量 （測定方法） 実施例10の複合体について高速膜浸透圧計によ
つて試料濃度(C)と浸透圧（π）の関係を求め、
Mn＝RT（π／Ｃ）c=0の関係式から数平均分子量
（）を求めた。（但し、Ｒ＝84.7cm水柱／deg
mol、Ｔ＝測定系の絶対温度。）なお本発明複合
体から限外濾過法により遊離デキストリン部分を
可及的に除いた部分の分子量を参考の為求めたと
ころ2.34×105であつた。 （結果） 上記の測定結果を表５にまとめた。
用い、臭化カリウム錠剤法で測定した。 （結果） 測定を行つた各試料の赤外吸収スペクトルは互
いによく一致した。 ｄ 数平均分子量 （測定方法） 実施例10の複合体について高速膜浸透圧計によ
つて試料濃度(C)と浸透圧（π）の関係を求め、
Mn＝RT（π／Ｃ）c=0の関係式から数平均分子量
（）を求めた。（但し、Ｒ＝84.7cm水柱／deg
mol、Ｔ＝測定系の絶対温度。）なお本発明複合
体から限外濾過法により遊離デキストリン部分を
可及的に除いた部分の分子量を参考の為求めたと
ころ2.34×105であつた。 （結果） 上記の測定結果を表５にまとめた。
【表】
ｅ 粒子径分布
（測定方法）
実施例１及び10の各複合体の6w／ｖ％水溶液
を各種孔径の限外濾過膜で濾過を行い、濾液の鉄
濃度をｏ―フエナントロリンによる比色法により
測定し、鉄成分濾過率より各試料の粒子径分布を
求めた。 （結果） 各試料の水溶液中での粒子径は約0.03〜0.1μの
分布を有し、その中の約90％は0.05〜0.08μの範
囲の粒子径を有していた。 ｆ 電気泳動 （測定方法） セルロースアセテート膜（５×６cm）をそれぞ
れのリン酸緩衝液（PH5.7，6.0，6.5，7.0，7.5お
よび8.0）に浸し、余分の緩衝液を濾紙で軽くは
さんで除去した後、同じPHのリン酸緩衝液を入れ
た電気泳動セルに装着し、6w／ｖ％試料溶液を
セルローズアセテート膜の中央線上に付着させ、
電圧90Vで40分間通電し、試料のかつ色のスポツ
トの移動を観察した。 （結果） 各試料はすべて陽極に移動した。泳動距離を表
６に示す。
を各種孔径の限外濾過膜で濾過を行い、濾液の鉄
濃度をｏ―フエナントロリンによる比色法により
測定し、鉄成分濾過率より各試料の粒子径分布を
求めた。 （結果） 各試料の水溶液中での粒子径は約0.03〜0.1μの
分布を有し、その中の約90％は0.05〜0.08μの範
囲の粒子径を有していた。 ｆ 電気泳動 （測定方法） セルロースアセテート膜（５×６cm）をそれぞ
れのリン酸緩衝液（PH5.7，6.0，6.5，7.0，7.5お
よび8.0）に浸し、余分の緩衝液を濾紙で軽くは
さんで除去した後、同じPHのリン酸緩衝液を入れ
た電気泳動セルに装着し、6w／ｖ％試料溶液を
セルローズアセテート膜の中央線上に付着させ、
電圧90Vで40分間通電し、試料のかつ色のスポツ
トの移動を観察した。 （結果） 各試料はすべて陽極に移動した。泳動距離を表
６に示す。
【表】
なお、本実験において、遊離の鉄イオンが存在
すればリン酸―ナトリウムにより淡黄色のリン酸
鉄（FePO4）を生成し原点に残留すると考えられ
るが、それに相当するスポツトは認められなかつ
た。 ｇ 極限粘度 （測定方法） 各試料より各種濃度の試料溶液を調製した。該
溶液および水について30±0.1℃でシユプレンゲ
ル・オストワルドピクノメーターによる方法で比
重を測定し、又、ウベローデ型毛細管粘度計を用
いて30±0.1℃で流下時間を測定し、外挿法によ
り極限粘度〔η〕＝limηsp／ｃを求めた。 （ηsp：比粘度、ｃ：試料濃度）。 （結果） 各試料の極限粘度〔η〕を表７に示す。
すればリン酸―ナトリウムにより淡黄色のリン酸
鉄（FePO4）を生成し原点に残留すると考えられ
るが、それに相当するスポツトは認められなかつ
た。 ｇ 極限粘度 （測定方法） 各試料より各種濃度の試料溶液を調製した。該
溶液および水について30±0.1℃でシユプレンゲ
ル・オストワルドピクノメーターによる方法で比
重を測定し、又、ウベローデ型毛細管粘度計を用
いて30±0.1℃で流下時間を測定し、外挿法によ
り極限粘度〔η〕＝limηsp／ｃを求めた。 （ηsp：比粘度、ｃ：試料濃度）。 （結果） 各試料の極限粘度〔η〕を表７に示す。
【表】
ｈ ゲル濾過
実施例10の複合体について下記の条件でゲル濾
過を行い、各溶出分画について鉄およびデキスト
リンを定量した。 （条件） 試料添着量 6.00mg、ゲル セフアローズ6B
カラム 40×2.5cm 緩衝液 0.05Mクエン酸緩衝液（PH6.0）分画
量５ml （結果） 測定結果を第１図に示す。 ｉ デキストリン・クエン酸・第二鉄（限外濾
過） 実施例１の複合体の水溶液を限外濾過すること
によつて得られた試料の性状、鉄含量、デキスト
リン含量、赤外吸収スペクトル、ゲル濾過状態を
調べた。結果を表８に示す。赤外吸収スペクトル
図、ゲル濾過曲線図を各々第２，３図に示す。
過を行い、各溶出分画について鉄およびデキスト
リンを定量した。 （条件） 試料添着量 6.00mg、ゲル セフアローズ6B
カラム 40×2.5cm 緩衝液 0.05Mクエン酸緩衝液（PH6.0）分画
量５ml （結果） 測定結果を第１図に示す。 ｉ デキストリン・クエン酸・第二鉄（限外濾
過） 実施例１の複合体の水溶液を限外濾過すること
によつて得られた試料の性状、鉄含量、デキスト
リン含量、赤外吸収スペクトル、ゲル濾過状態を
調べた。結果を表８に示す。赤外吸収スペクトル
図、ゲル濾過曲線図を各々第２，３図に示す。
【表】
【表】
収
残基由来
残基由来
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 第二鉄多核オール化体にデキストリンを炭酸
アルカリの存在下、100〜130℃で反応させてデキ
ストリン・第二鉄多核複合体を得、次いでこれと
クエン酸、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハ
ク酸より選ばれたヒドロキシカルボン酸若しくは
そのアルカリ塩の少なくとも一種を100〜130℃で
反応させることからなるデキストリン・ヒドロキ
シカルボン酸・第二鉄多核複合体の製造方法。 ２ ヒドロキシカルボン酸若しくはそのアルカリ
塩が鉄１モルに対して0.02〜0.20モル、好ましく
は0.05〜0.16モルの範囲の量である特許請求の範
囲第１項記載の製造方法。 ３ デキストリンが、その2W／Ｖ％溶液を４℃
で７日間放置するとき沈澱が生じず、ソモジーネ
ルソン法により測定される還元末端数により求め
られる平均分子量が2500〜10000、好ましくは
3500〜6000のデキストリンである特許請求の範囲
第１項記載の製造方法。 ４ デキストリンが鉄１モルに対して0.75〜1.60
モル（グルコース残基単位）の範囲の量である特
許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ５ 第二鉄多核オール化体にデキストリンを炭酸
アルカリの存在下、100〜130℃で反応させてデキ
ストリン・第二鉄多核複合体を得、次いでこれと
クエン酸、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハ
ク酸より選ばれたヒドロキシカルボン酸若しくは
そのアルカリ塩の少なくとも一種を100〜130℃で
反応させ、得られた複合体から更に遊離のデキス
トリンを除去することからなるデキストリン・ヒ
ドロキシカルボン酸・第二鉄多核複合体の製造方
法。 ６ ヒドロキシカルボン酸若しくはそのアルカリ
塩が鉄１モルに対して0.02〜0.20モル、好ましく
は0.05〜0.16モルの範囲の量である特許請求の範
囲第５項記載の製造方法。 ７ デキストリンが、その2W／Ｖ％溶液を４℃
で７日間放置するとき沈澱が生じず、ソモジーネ
ルソン法により測定される還元末端数により求め
られる平均分子量が2500〜10000、好ましくは
3500〜6000のデキストリンである特許請求の範囲
第５項記載の製造方法。 ８ デキストリンが鉄１モルに対して0.75〜1.60
モル（グルコース残基単位）の範囲の量である特
許請求の範囲第５項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7313085A JPS6128502A (ja) | 1985-04-06 | 1985-04-06 | デキストリン・ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核複合体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7313085A JPS6128502A (ja) | 1985-04-06 | 1985-04-06 | デキストリン・ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核複合体の製造方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10285584A Division JPS606701A (ja) | 1984-05-21 | 1984-05-21 | デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体及び該複合体を含有する非経口用貧血治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6128502A JPS6128502A (ja) | 1986-02-08 |
| JPH0129482B2 true JPH0129482B2 (ja) | 1989-06-12 |
Family
ID=13509319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7313085A Granted JPS6128502A (ja) | 1985-04-06 | 1985-04-06 | デキストリン・ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核複合体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6128502A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02155716A (ja) * | 1988-12-09 | 1990-06-14 | Sekisui Plastics Co Ltd | リップカール装置 |
| AU2003226923B2 (en) * | 2002-04-09 | 2006-08-17 | Pharmacosmos Holding A/S | iron dextrin compounds for the treatment of iron deficiency anaemia |
-
1985
- 1985-04-06 JP JP7313085A patent/JPS6128502A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6128502A (ja) | 1986-02-08 |
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