JPS6131121B2 - - Google Patents

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JPS6131121B2
JPS6131121B2 JP10285584A JP10285584A JPS6131121B2 JP S6131121 B2 JPS6131121 B2 JP S6131121B2 JP 10285584 A JP10285584 A JP 10285584A JP 10285584 A JP10285584 A JP 10285584A JP S6131121 B2 JPS6131121 B2 JP S6131121B2
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JP
Japan
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dextrin
ferric
iron
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polynuclear
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Application number
JP10285584A
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JPS606701A (ja
Inventor
Teikichi Kurosaki
Kanzo Oota
Hirohide Matsura
Katsumi Sawada
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Description

【発明の詳现な説明】
本発明は鉄欠乏性貧血の治療に有甚な鉄錯化合
物に関し、さらに詳しくは、非経口投䞎可胜なデ
キストリン・ヒドロキシカルボン酞・第二鉄倚栞
耇合䜓及びその補造法に関する。 鉄欠乏性貧血症の治療法は䞻ずしお経口による
鉄剀の投䞎に䟝存しおいるが、倧量の鉄の投䞎を
必芁ずする堎合、経口投䞎された鉄が適正に吞収
されない堎合、副䜜甚等のため患者が鉄の経口投
䞎に耐えられない堎合、慢性持続性出血による鉄
喪倱が鉄吞収より高く貯蔵鉄の喪倱が芋られる堎
合等においおは経口投䞎に代えお非経口による鉄
剀の投䞎が行われる。 鉄を経口投䞎する堎合、腞管からの吞収速床は
遊離鉄濃床に䟝存するため鉄が遊離する方が治療
効果が高くなる結果、高濃床で遊離鉄ずしお存圚
しうる第䞀鉄が倚く甚いられおいる。 これに察し非経口甚鉄剀の堎合、遊離鉄はその
分量によ぀おは投䞎された生䜓を極めお危険な状
態におずしいれるこずが知られおいるため、遊離
鉄の割合が少ない鉄剀の補造に努力が払われおお
り、又、非経口鉄剀においおは、その分子量が適
床に高く尿䞭ぞの排泄が少ないこず、鉄濃床が高
いこず、䜓液ず等匵の泚射液を埗やすいこず、䞭
性付近においお溶液時安定であるこず及び溶液状
態での貯蔵安定性が高いこずなどが芁求され、経
口甚鉄剀ずは根本的に異なる課題を有し、補品の
安党性および安定性を保぀ため比范にならぬ皋高
床の補造技術が芁求される。 第二鉄塩ずモノ又はオリゎサツカリドおよびヒ
ドロキシカルボン酞類からなる耇合䜓が鉄欠乏性
貧血症の治療に有効であるこずを開瀺した技術は
いく぀かある。䟋えば、特公昭40−7296号、同40
−17782号には第二鉄塩、ヘキシトヌル及び〜
塩基性ヒドロキシカルボン酞を分散液安定剀の
存圚䞋で反応せしめ鉄調合物を埗る方法が瀺され
おいる。しかしながら、この方法においおは15〜
16重量の比范的䜎い鉄含量の調合物しか埗られ
ず、又急性毒性をハツカネズミに静泚した堎合、
LD5035mg/Kgずいう高い毒性を瀺す欠点を有す
る。又、特公昭46−3196号には氎酞化第二鉄モ
ルず、゜ルビツト玄1.5モル、グルコン酞玄0.4モ
ル、平均分子量500〜1200のデキストリン、デキ
ストラン、氎玠化デキストリン又は氎玠化デキス
トラン0.5モルグルコヌスずしおからなる錯
化合物圢成剀のモルずを反応させ鉄調合物を埗
る方法が瀺されおいる。この方法においおも、埗
られた鉄調合物の鉄含量は21〜26重量に過ぎ
ず、又、人䜓に投䞎した堎合投䞎鉄量の10が尿
䞭に排泄され、マりスにおけるLD50も筋肉内泚
射で380mg/Kgず比范的高い毒性を瀺すなど改善さ
るべき欠点を有する。これらサツカリド・ヒドロ
キシカルボン酞・第二鉄耇合䜓は䞊蚘の劂き欠点
の他、分子量が比范的小さいため、血球、血管、
筋肉等を損傷するおそれがあり、その耇合䜓溶液
は血液及び䜓液ずかけ離れた高いPHにおいおのみ
安定であるなど非経口鉄剀ずしお奜たしくない点
を有する。 又、埓来非経口甚鉄剀ずしお甚いられおいるデ
キストラン・第二鉄耇合䜓においおはデキストラ
ン自䜓が高䟡であり、又、䜓内での分解が極めお
遅く、蓄積性を有しおおり、デキストラン・第二
鉄耇合䜓を非経口投䞎した堎合、生䜓内の现網内
皮系ぞの取蟌みが悪く、血䞭环積性が認められ、
抗原ずしお䜜甚し抗䜓を産生させ、又発癌性を有
するずの報告もあり非経口甚鉄剀ずしおは皮々の
欠点を有する。 䞀方、デキストリン・第二鉄耇合䜓においお
は、その組成であるデキストリンは生䜓内に分解
酵玠が存圚するのでデキストランに芋られるよう
な蓄積性はなく、有害な免疫抗䜓も産生しない。
又分子量の倧きいデキストリン・第二鉄耇合䜓に
おいおは腎臓で濟過されず尿䞭ぞの排泄が少ない
など有利な点が倚い。しかしながらデキストリン
は還元基を有し第二鉄を第䞀鉄に還元しお遊離の
第䞀鉄むオンを生ぜしめやすい。又デキストリ
ン・第二鉄耇合䜓は氎溶液状態においお長期貯蔵
安定性、熱安定性が充分でないなどの欠点を有す
る。 そこで本発明者らは高分子量のデキストリンを
甚いおこれら補剀の安定性の改善を詊みたが、所
望の効果が埗られず鉄含有率の䜎い治療効果の悪
いものしか埗られなか぀た。逆に鉄含有率を高め
るこずにより治療効果を高め、デキストリンの還
元基の圱響を少なくし、遊離の第䞀鉄むオンを生
じにくいデキストリン・第二鉄耇合䜓の補造も詊
みたが、かかる耇合䜓では保氎性が枛少し䞍安定
なものしか埗られなか぀た。 本発明者らは適圓な分子量を有するデキストリ
ンずク゚ン酞、グルコン酞、酒石酞、リンゎ酞、
コハク酞より遞ばれたヒドロキシカルボン酞若し
くはそのアルカリ塩の少なくずも皮、奜適には
ク゚ン酞ナトリりム若しくはク゚ン酞カリりム
を、反応性を有する第二鉄倚栞オヌル化䜓に奜た
しい比率で配䜍結合せしめるこずによ぀お、かか
る芁求を満たす鉄耇合䜓を぀くるこずに成功し本
発明を完成するに至぀た。本発明は鉄含量35〜48
重量で、投䞎された鉄は尿䞭にはほずんど排泄
されず実質的に遊離鉄を含たず、安定性・安党性
の極めお高い非経口鉄剀を提䟛する。 本発明によれば、第二鉄倚栞オヌル化䜓ず、
w/v%溶液を℃で日間攟眮するずき沈柱が生
じず、゜モゞヌネル゜ン法により枬定される還元
末端数により求められる平均分子量が2500〜
10000、奜たしくは3500〜6000のデキストリン
以䞋単にデキストリンずいうを鉄モルに察
し0.75〜1.60モルグルコヌル残基単䜍、以䞋同
様及びク゚ン酞、グルコン酞、酒石酞、リンゎ
酞、コハク酞より遞ばれたヒドロキシカルボン酞
以䞋単にヒドロキシカルボン酞ずいう若しく
はそれらのアルカリ塩の少なくずも皮、奜たし
くはク゚ン酞又はそのナトリりム塩もしくはカリ
りム塩を鉄モルに察し0.02〜0.20モル奜たしく
は0.05〜0.16モルの範囲、及び炭酞ナトリりム又
は炭酞カリりムより遞ばれる炭酞アルカリの少な
くずも皮を氎ず共に混合し、加熱撹拌可胜な容
噚䞭においお、100℃〜130℃、奜たしくは102℃
〜120℃の範囲で〜時間加熱撹拌するこずに
よ぀お粗補デキストリン・ヒドロキシカルボン
酞・第二鉄倚栞耇合䜓溶液を埗る。 他方、䞊蚘第二鉄倚栞オヌル化䜓ずデキストリ
ン鉄モルに察し0.75〜1.60モルを炭酞アル
カリの存圚䞋100℃〜130℃の枩床範囲で、奜たし
くは102℃〜120℃の枩床で〜時間加熱撹拌
し、埗られた反応溶液に氎を加えお垌釈し、該溶
液を濟過し未反応物を陀去する。次いで濟液にメ
チルアルコヌル・゚チルアルコヌル及びむ゜プロ
ピルアルコヌルから遞択された䜎玚アルキルアル
コヌルの少なくずも皮を加え、デキストリン・
第二鉄倚栞耇合䜓を沈柱させ、遠沈により分離す
る。奜たしくは䞊蚘操䜜を繰り返し行うこずによ
぀おアルコヌル氎を含む粟補デキストリン・第二
鉄倚栞耇合䜓を埗るこずができる。この工皋で䜿
甚される䜎玚アルキルアルコヌルは少なくずも30
v/v%以䞊の濃床が必芁であるが、アルコヌル濃
床を䞍必芁に高くするこずは粟補効率を䜎くする
ので奜たしくない。このようにしお埗られた粟補
デキストリン・第二鉄倚栞耇合䜓はアルコヌル氎
を含むがこのたた、若しくはい぀たん也燥させた
のち、氎ず共に加熱溶解させる。䜎玚アルキルア
ルコヌル氎を含む粟補デキストリン・第二鉄倚栞
耇合䜓を甚いた堎合、適圓な時間沞隰させお䜎玚
アルキルアルコヌル分を留去させるこずが奜たし
い。埗られたデキストリン・第二鉄倚栞耇合䜓溶
液にヒドロキシカルボン酞若しくはそのアルカリ
塩の少なくずも皮を鉄モルに察し0.02〜0.2
モル、奜たしくは0.05〜0.16モルの範囲で加え、
110〜130℃の枩床で密閉容噚䞭で〜時間加熱
撹拌するこずによ぀お粗補デキストリン・ヒドロ
キシカルボン酞・第二鉄倚栞耇合䜓溶液を埗る。 䞊蚘いずれかの方法によ぀お埗られた粗補デキ
ストリン・ヒドロキシカルボン酞・第二鉄倚栞耇
合䜓溶液を濟過し、メチルアルコヌル、゚チルア
ルコヌル及びむ゜プロピルアルコヌルから遞ばれ
た䜎玚アルキルアルコヌルの少なくずも皮を加
えるこずによ぀お該耇合䜓を沈柱せしめ、遠心分
離し、所望によりこれを繰り返し、粟補デキスト
リン・ヒドロキシカルボン酞・第二鉄倚栞耇合䜓
を埗る。次いで䜎玚アルキルアルコヌル氎を含む
該耇合䜓を枩颚又は枛圧によ぀お也燥し、所望に
より粉砕し、貯蔵するこずにより、甚時非経口甚
鉄剀ずしお調補するこずができる。 本粟補工皋は未反応ヒドロキシカルボン酞アル
カリ塩、遊離鉄、䜎鉄含有量耇合䜓及び䜎分子耇
合䜓郚分の陀去に有効で本発明耇合䜓の安定性、
安党性の向䞊に圹立぀。 本発明においお䜿甚される第二鉄倚栞オヌル化
䜓は、䟋えば、塩化第二鉄氎溶液を冷時ないし垞
枩においおよくかきたぜながら過剰量の炭酞アル
カリ氎溶液をゆ぀くりず滎加し、生成する懞濁液
を蒞溜氎たたは玔氎で掗滌・濟過ないし遠心分離
するこずによ぀お比范的簡単に調補される。この
ようにしお埗られた第二鉄倚栞オヌル化䜓におい
おは他の成分ずの配䜍結合を劚害し埓぀お鉄含有
率を䜎くする原因ずなる電解質が可及的に陀かれ
おいるこずが奜たしく、䞊蚘方法に埓えば比范的
簡単にか぀、むオン亀換、透析等を行うよりも経
枈的に有利にかかる条件を達成できる。 又、本発明においお䜿甚されるヒドロキシカル
ボン酞若しくはそのアルカリ塩䞊びにその䜿甚量
は重芁な意味を有する。即ち、ヒドロキシカルボ
ン酞若しくはそのアルカリ塩を本発明耇合䜓の構
成成分ずするこずにより、目的物質に負電荷を䞎
え、溶液時の安定性がデキストリン・第二鉄耇合
䜓に比べ飛躍的に向䞊する。特にク゚ン酞アルカ
リ塩を鉄モルに察し0.02〜0.20モル、奜たしく
は0.05〜0.16モルの範囲の量で䜿甚した堎合最も
顕著な溶液時の安定性の向䞊が認められる。又ヒ
ドロキシカルボン酞アルカリ塩の反応量が増加す
るに぀れ埗られる耇合䜓の分子量が䜎くなる傟向
があり、埓぀お該耇合䜓の分子量を調節する意矩
をも有しおいる。 又、埌蚘の実隓より明らかな劂く、本発明耇合
䜓のデキストリン量は耇合䜓の溶液時安定性に倧
きく圱響し、䞀般にデキストリン量が増加し、原
末鉄含量が䜎䞋する皋遊離鉄の量が増え、総じお
安定性䞊びに安党性が䜎䞋するずいう結果が埗ら
れおいる。 䞀方においおデキストリン量を極端に少なくす
るこずは耇合䜓の保氎性が䜎䞋し溶液時の安定性
も䜎䞋するので奜たしくない。そこで本発明にお
いおは、デキストリン量は必芁か぀最小限にずど
め、高鉄含量の耇合䜓ずし、耇合䜓の芪氎性䜎䞋
をおぎなうためにヒドロキシカルボン酞を䜿甚す
るこずを特城ずしおいる。埓぀お本発明耇合䜓は
耇合䜓の溶液時安定性を䜎䞋させるこずなく䞔぀
適床に高い分子量の耇合䜓が埗られる皋床の範囲
の量のデキストリンを含んでいるこずが奜たし
く、本発明の方法においお鉄モルに察し0.75〜
1.6モルグルコヌス単䜍のデキストリンを䜿
甚するこずによ぀おかかる条件を満足する耇合䜓
が埗られる。 このようにしお埗られたデキストリン・ヒドロ
キシカルボン酞・第二鉄倚栞耇合䜓は濃耐色無臭
の無定圢粉末で、冷氎には陀々に溶け熱氎には溶
けやすく、䞀旊溶解するず冷华しおも析出しない
安定な溶液ずなる。たたこの溶液は䞭性付近にお
いお充分安定である。゚タノヌル・メタノヌル・
アセトン・゚ヌテル等の有機溶媒にはほずんど溶
けない。又本耇合䜓は負電荷を有し、浞透圧から
枬定した数平均分子量は玄14䞇の分子量分垃を有
する高分子耇合䜓である。 本発明によ぀お補造された鉄耇合䜓は䞋蚘の特
城を有する。  鉄含有率が高いため補剀䞊、貯蔵䞊極めお有
利である。  静脈䞭に投䞎された堎合、すみやかに骚髄、
肝臓、脟臓等の内皮系现胞に取り蟌たれ、デキ
ストラン第二鉄の劂き血䞭环積性を瀺さない。  本耇合䜓の氎溶液は䞭性付近にお安定であ
り、埓぀お生䜓組織に損傷を䞎える心配はな
い。  本耇合䜓を構成しおいる鉄成分以倖はすべお
代謝性物質であるデキストリンずヒドロキシカ
ルボン酞であるため、投䞎時に蓄積性はなく、
その他重節な副䜜甚は芋られない。  溶液時の貯蔵䞊びに熱安定性が極めお高いた
め、補剀滅菌時䞊びに貯蔵、流通段階で極めお
有利である。 本発明耇合䜓に぀いおの毒性及び薬理䜜甚を調
べた。 投䞎矀匹の雄マりスを甚いお本発明のデキ
ストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓の急性毒
性を調べたずころ、静脈内投䞎によるLD50は玄
460mgFe/Kg、皮䞋投䞎の堎合2500mgFe/Kg以䞊を
瀺した。又、匹の雄のモルモツトに前蚘耇合䜓
の10mgFe/Kgを腹郚皮䞋たたは埌頚郚皮䞋に隔日
に回泚射しお感䜜し、週間埌に党身性アナフ
むラキシヌを、又、同様に感䜜したモルモツトの
回腞を甚いおSchltz−Dale反応等を調べ、抗原性
を調べたが、いずれの詊隓においおも陰性であ぀
た。 無胃性鉄欠乏性貧血症の患者に250mgの鉄を含
む59Feを甚いた本発明のデキストリン・ク゚ン
酞・第二鉄倚栞耇合䜓を20w/v%ブドり糖ず混合
しお静泚し、鉄の動態を調べた。血䞭鉄消倱曲線
より鉄半枛期は玄29分で、赀血球鉄利甚曲線は14
日たで䞊昇を続け、鉄利甚率は70以䞊を瀺し
た。又、攟射胜の䜓衚蚈枬による59Feの䜓内分垃
は、24時間埌では肝が最も高く、次いで骚髄、脟
の順で、日〜日埌には骚髄が最高ずなり、肝
では枛少し始め、血䞭濃床を衚わす心臓にカりン
ト数の増加が芋られ、赀血球に利甚されおいく様
子が芳察された。 又、婊人科疟患による鉄欠乏性貧血患者55䟋に
぀いお症状に応じ日管〜管管ml䞭本
発明デキストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓
110〜145mg鉄ずしお50mg゜ルビトヌル80mg、
泚射甚蒞留氎適量を週間に〜回の割合で
静泚若しくは筋泚を行぀た結果、血色玠量の増加
が1.5/dl以䞊であ぀たもの38䟋、1.4〜1.0/dl
のもの12䟋、1.0/dl以䞋のもの䟋であり、倧
郚分の䟋に貧血の有意な改善が認められた。党䟋
に぀いお副䜜甚は芋られず、急性鉄䞭毒症状、ア
レルギヌ症状、肝機胜障害は芋られなか぀た。 本発明耇合䜓は蒞留氎に溶かしおそのたた、奜
たしくは非還元性の等匵化剀䟋えば食塩、゜ルビ
ツト・マンニツト等のヘキシツト類若しくはグリ
セリン・゚チレングリコヌル等の倚䟡アルコヌル
類の少なくずも皮を適量加えるこずによ぀お泚
射剀ずするこずができる。 実斜䟋  新補の第二鉄倚栞オヌル化䜓を185鉄原子
に換算しお0.25モルず、分子量5000のデキスト
リン34、ク゚ン酞ナトリりム氎塩7.4及び
無氎炭酞ナトリりム2.8を少量の氎ず共にオヌ
トクレヌブに充填し、よくかきたぜた埌撹拌し぀
぀120℃で時間反応させた。濃耐色を呈した粗
補のデキストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓
溶液を埗た。該溶液に500mlの氎を加えお濟過
し、氎䞍溶物を陀去した。該濟液に氎を加え党量
を1000mlずしたのち、メチルアルコヌル640mlを
加え生成物を沈柱させた。しばらく静眮した埌䞊
柄を捚お、沈柱郚分を遠心分離し埗られた沈柱に
æ°Žã‚’350ml加え、沞隰济で加熱溶解した。冷埌パ
ルプ濟過を行い、濟液に氎を加えお600mlずし
た。該溶液に゚チルアルコヌル600mlを加え、暫
時静眮した埌䞊柄を陀き遠心分離するこずによ぀
お、゚チルアルコヌル氎を含むケヌキ状の粟補デ
キストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓を埗
た。該沈柱を宀枩䞋、塩化カルシりム䞊で枛圧也
燥埌、也燥物を粉砕し、濃茶耐色の粉末状デキス
トリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓26.3を埗
た。鉄含有率43.5重量、収率鉄を基準にし
お81.4重量。 実斜䟋  新補第二鉄倚栞オヌル化䜓78鉄ずしお5.6
、分子量5100のデキストリン19.5ク゚ン酞
ナトリりム氎塩2.90.01モルおよび無氎
炭酞ナトリりム1.2を少量の氎ず共にガラス性
簡易オヌトクレヌブ䞭でかきたぜながら115℃で
時間反応させデキストリン・ク゚ン酞・第二鉄
倚栞耇合䜓の濃厚溶液を埗た。氎200mlを加えた
埌濟過し、濟液に氎を加えお党量を400mlに調補
した。これにメチルアルコヌル285ml加えお耇合
䜓を沈柱させ遠心分離した。分離埌沈柱を氎150
mlで加熱溶解させ冷华した埌、粟密にパルプ濟過
を行い、濟液に氎を加えお党量を230mlに調補し
た。これに゚チルアルコヌル250mlを加えお耇合
䜓を沈柱させ、遠心分離した。埗られた沈柱を枛
圧䞋、塩化カルシりム䞊に也燥しおデキストリ
ン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓10.4を埗た。
鉄含有率43.0重量、収率鉄を基準にしお
80.4重量。 実斜䟋  実斜䟋で䜿甚したク゚ン酞ナトリりム氎塩
の代わりにグリコヌル酞ナトリりム1.00.01
モルを甚い、実斜䟋ず同様の方法で、デキス
トリン・グリコヌル酞・第二鉄倚栞耇合䜓11.9
を埗た。鉄含有率38.7重量、収率鉄を基準に
しお82.1重量。 実斜䟋  実斜䟋のク゚ン酞ナトリりム氎塩のかわり
に、グルコン酞ナトリりム2.20.01モルを
甚い、実斜䟋ず同様の方法でデキストリン・グ
ルコン酞・第二鉄倚栞耇合䜓10.9を埗た。鉄含
有率42.8重量、収率鉄を基準にしお83.9重
量。 実斜䟋  ク゚ン酞ナトリりム氎塩のかわりに、酒石酞
ナトリりム氎塩2.30.01モルを甚いお、
実斜䟋ず同様の方法でデキストリン・酒石酞・
第二鉄倚栞耇合䜓11.0を埗た。鉄含有率42.1重
量、収率鉄を基準にしお82.1重量。 実斜䟋  ク゚ン酞ナトリりム氎塩のかわりに、リンゎ
酞ナトリりム1.80.01モルを甚いお、実斜
䟋ず同様の方法でデキストリン・リンゎ酞・第
二鉄倚栞耇合䜓10.8を埗た。鉄含有率39.3重量
、収率鉄を基準にしお75.0重量。 熱安定性詊隓 実斜䟋で埗られたデキストリン・ク゚ン酞・
第二鉄倚栞耇合䜓ずク゚ン酞ナトリりム氎塩を
加えず、その他の条件はすべお実斜䟋に埓぀お
補造されたデキストリン・第二鉄倚栞耇合䜓に぀
いお、各々から鉄濃床25mg/mlの氎溶液を調補
し、アンプルを充填し、該アンプルを100℃に加
熱しお熱安定性詊隓を行぀た。25時間毎に各詊料
の倖芳及び電気泳動実隓から熱安定性を比范刀定
した。 䞊蚘詊隓の結果、デキストリン・ク゚ン酞・第
二鉄倚栞耇合䜓詊料においおは200時間経過しお
もその倖芳に異垞は認められず、電気泳動状態も
良奜であ぀たが、ク゚ン酞ナトリりムを加えない
デキストリン・第二鉄倚栞耇合䜓詊料では25時間
でゲル化がおこり、電気泳動においおも原点残留
物を認めた。ク゚ン酞ナトリりム以倖の本発明で
䜿甚しうるヒドロキシカルボン酞アルカリ塩に぀
いおも同様の実隓を行぀た結果、ク゚ン酞ナトリ
りムに比范すれば若干劣るが、デキストリン・第
二鉄耇合䜓に比べ熱安定性の有意な改善がみられ
た。 なお、以䞋においお実斜される熱安定性詊隓は
䞊蚘方法ず同じ条件で行぀た。 実斜䟋 〜11 鉄成分に察し、各々0.01、0.02、0.10、0.15、
0.3のモル比を有するク゚ン酞ナトリりム氎塩
を、新補第二鉄倚栞オヌル化䜓146鉄ずしお
0.2モル、分子量5600のデキストリン42および
無氎炭酞ナトリりム2.3ず共に同䞀条件で、実
質的に前蚘実斜䟋の方法に埓い、反応させ、埗
られたデキストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合
䜓に぀いお、収率・鉄含有率・熱安定性を調べ
た。結果を衚に瀺す。
【衚】 実斜䟋 12 新補の第二鉄倚栞オヌル化䜓158鉄ずしお
0.2モルず、分子量3800のデキストリン32.1
および無氎炭酞ナトリりム2.0を少量の氎ず共
にかきたぜながら油济にお加熱した。内容物が静
かに還流するよう加熱するず玄102℃に制埡され
る。玄時間反応を続けるず茶耐色の反応液は黒
耐色の均䞀な溶液に倉化し、デキストリン・第二
鉄倚栞耇合䜓の濃厚な溶液を埗た。該溶液に氎
400mlを加え垌釈し冷华したのち濟過しお少量の
䞍溶性の未反応物を陀去した。埗られた濟液に氎
を加えお党量を800mlずしたのちメチルアルコヌ
ル520mlを加えお沈柱郚分を分離した。埗られた
沈柱郚分に氎600mlを加え沞隰济䞭で加熱撹拌し
お溶かした。冷埌該溶液をパルプ濟過し、濟液に
氎を加えお党量700mlに調補したのちメチルアル
コヌル880mlを加えお、デキストリン・第二鉄倚
栞耇合䜓を沈柱させた。しばらく静眮させ䞊柄を
陀き、沈柱郚分を遠心分離し、メチルアルコヌル
氎を含む粟補されたケヌキ状のデキストリン・第
二鉄倚栞耇合䜓を埗た。該耇合䜓に氎260mlを加
えお加熱しかきたぜお溶解し、含たれおいるメチ
ルアルコヌルを留去した。冷埌濟過し氎を加えお
400mlに調補した。この䞀郚をずり鉄の定量詊隓
を行぀た。収率は鉄を基準にしお89.6重量であ
぀た。 該溶液を簡易型オヌトクレヌブに充填し、ク゚
ン酞ナトリりム氎塩0.95を加え120℃で時
間反応させた。冷埌、該溶液を絹垃で濟過し、濟
液に氎を加えお党量を400mlずした。該溶液に゚
チルアルコヌル290mlを加えるこずによ぀お、デ
キストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓の沈柱
を埗た。埗られた゚チルアルコヌル氎を含むデキ
ストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓を宀枩で
塩化カルシりム存圚䞋枛圧也燥し、也燥物を粉砕
し濃茶耐色の粉末状デキストリン・ク゚ン酞・第
二鉄倚栞耇合䜓18.8を埗た。鉄含有率46.5重量
、収率鉄を基準にしお77.7重量。 実斜䟋 13 新補の第二鉄倚栞オヌル化䜓1072鉄ずしお
1.4モルず分子量5300のデキストリン280およ
び無氎炭酞ナトリりム15.7を氎120mlず共に還
流噚を付した反応容噚に加え、かきたぜ぀぀103
℃で時間反応させおデキストリン・第二鉄倚栞
耇合䜓の溶液を埗た。これに氎280mlを加え、パ
ルプ濟過し、濟液に氎を加えお5600mlずした。該
溶液にメチルアルコヌル3800mlを加え耇合䜓を沈
柱させ遠心分離した。該沈柱郚分に氎4200mlを加
え加熱溶解し、冷埌再びパルプ濟過を行い、濟液
に氎を加えお党量を5000mlずした。該溶液にメチ
ルアルコヌル6300mlを加え耇合䜓を沈柱させた。
該沈柱を分離し氎2100mlを加えお加熱溶解しメチ
ルアルコヌルを留去した。該溶液に氎を加えデキ
ストリン・第二鉄倚栞耇合䜓2800mlを埗た。収率
鉄を基準ずしお92.2重量。 埗られたデキストリン・第二鉄倚栞耇合䜓溶液
400ml鉄ずしお10.3ずク゚ン酞ナトリりム
氎塩5.4ずから、実質的に前蚘実斜䟋12ず同
じ方法で、デキストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞
耇合䜓23.7を埗た。鉄含有率39.6重量、収率
鉄を基準にしお83.9重量。 実斜䟋 14 前蚘実斜䟋13で埗たデキストリン・第二鉄倚栞
耇合䜓溶液400ml鉄ずしお10.3ずグルコヌ
ル酞ナトリりム1.81ずから前蚘実斜䟋12ず実質
的に同䞀の方法でデキストリン・グルコヌル酞・
第二鉄倚栞耇合䜓23.8を埗た。鉄含有率38.8重
量、収率鉄を基準にしお82.1重量。 実斜䟋 15 前蚘実斜䟋13で埗たデキストリン・第二鉄倚栞
耇合䜓溶液400ml鉄ずしお10.3ずグルコン
酞ナトリりム4.0ずから前蚘実斜䟋12ず実質的
に同じ方法でデキストリン・グルコン酞・第二鉄
倚栞耇合䜓24.0を埗た。鉄含有率39.8重量。
収率鉄を基準にしお85.7重量。 実斜䟋 16 前蚘実斜䟋13で埗たデキストリン・第二鉄倚栞
耇合䜓溶液400ml鉄ずしお10.3ずコハク酞
ナトリりム氎塩5.0ずから前蚘実斜䟋12ず実
質的に同じ方法でデキストリン・コハク酞・第二
鉄倚栞耇合䜓24.5を埗た。鉄含有率38.2重量
。収率鉄を基準にしお83.9重量。 実斜䟋 17 前蚘実斜䟋13で埗たデキストリン・第二鉄倚栞
耇合䜓溶液400ml鉄ずしお10.3ず酒石酞ナ
トリりム氎塩4.2ずから前蚘実斜䟋12ず実質
的に同じ方法でデキストリン・酒石酞・第二鉄倚
栞耇合䜓24.3を埗た。鉄含有率38.2重量。収
率鉄を基準にしお83.0重量。 実斜䟋 18 前蚘実斜䟋13で埗たデキストリン・第二鉄倚栞
耇合䜓溶液400ml鉄ずしお10.3ずリンゎ酞
ナトリりム3.3ずから前蚘実斜䟋12ず実質的に
同じ方法でデキストリン・リンゎ酞・第二鉄倚栞
耇合䜓24.2を埗た。鉄含有率39.0重量。収率
鉄を基準にしお83.9重量。 熱安定性詊隓 実斜䟋13で埗られた䞭間䜓デキストリン・第二
鉄倚栞耇合䜓溶液および最終生成物のデキストリ
ン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓に぀いお熱安定
性詊隓を行぀た。 ク゚ン酞を加えないデキストリン・第二鉄倚栞
耇合䜓アンプルは100℃で加熱を続けた堎合25時
間でゲル化し、電気泳動実隓においおも原点残留
物を認めた。䞀方、デキストリン・ク゚ン酞・第
二鉄倚栞耇合䜓アンプルにおいおは100℃で200時
間加熱を続けおも倖芳に異垞を認めず電気泳動実
隓でも良奜な泳動を瀺した。 実斜䟋14〜18の化合物に぀いおも同様に熱安定
性詊隓を行぀た結果、デキストリン・ク゚ン酞・
第二鉄倚栞耇合䜓に比べやや劣るが、デキストリ
ン・第二鉄耇合䜓に比べお有意な熱安定性の向䞊
が認められた。 実斜䟋 19〜23 新補第二鉄倚栞オヌル化䜓907鉄ずしお1.2
モル、分子量5000のデキストリン240および無
氎炭酞ナトリりム13.5から実斜䟋13ず同じ方法
でデキストリン・第二鉄倚栞耇合䜓溶液2400mlを
埗た。該溶液400ml鉄ずしお10.25にク゚ン
酞ナトリりム氎塩を鉄モルに察しお各々
0.01、0.05、0.10、0.15、0.50のモル比で反応さ
せお埗られたデキストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚
栞耇合䜓に぀いお、それぞれ鉄含量、収率鉄を
基準にしお及び熱安定性を調べた。結果を衚
に瀺す。
【衚】 本発明耇合䜓の構造は、疎氎性の第二鉄倚栞連
鎖に芪氎性のデキストリンおよびヒドロキシカル
ボン酞が配䜍結合するこずにより、氎に察し安定
に分散しうるデキストリン・ヒドロキシカルボン
酞・第二鉄倚栞耇合䜓を圢成しおいるものず掚定
されるが、若干の遊離デキストリンを含み又分子
量的にも分垃を有する高分子である。 本発明耇合䜓に぀いお、その元玠組成、残基組
成、赀倖吞収スペクトル、分子量、粒子埄分垃、
電気泳動、薄局クロマトグラフ、極限粘床、ポヌ
ラログラフ、ゲル濟過等の枬定実隓の結果を以䞋
に瀺す。  元玠組成 枬定方法 Γ鉄含量分析詊料を塩酞で分解したのち、亜
鉛末で還元しお第䞀鉄むオンずし、硫酞第二
セリりムアンモニりムで−プナントロリ
ン詊液を指瀺薬ずしお酞化還元滎定法で枬定
した。 Γナトリりム含有分析炎光光床蚈を甚いお枬
定した。 結果 䞊蚘方法により衚の枬定結果を埗た。
【衚】  残基組成 枬定方法 Γ第二鉄倚栞耇合䜓残基〔FeOOH〕o前蚘鉄
含量より蚈算で求めた。 Γデキストリン残基〔C6H10O5〕nおよび遊離デ
キストリン〔C6H10O5〕l各詊料を塩酞で加
氎分解し、党デキストリンをグルコヌスずし
おベルトラン法により定量し、デキストリン
量に換算した。遊離デキストリン含量は、本
発明耇合䜓の耇合䜓郚分が負電荷を有しおい
る性質を利甚し、正電荷を有するコロむド滎
定詊薬メチルグラむコヌルキトザン溶液の過
剰量で該耇合䜓郚分を共沈させ、過剰のメチ
ルグラむコヌルキトザンを負電荷を有するコ
ロむド滎定詊薬ポリビニル硫酞カリりム溶液
を加えお沈柱させた埌、䞊柄液䞭に残された
遊離デキストリンを塩酞で加氎分解しおグル
コヌスずし、ベルトラン法で定量し、デキス
トリン量に換算した。党デキストリン含量ず
遊離デキストリン含量の差をデキストリン残
基含量ずした。 Γク゚ン酞残基〔C6H5O7〕各詊料を6Nå¡©é…ž
で加氎分解した埌、匷酞性むオン亀換暹脂
アンバヌラむトIR−120を充填したカラ
ム䞭を流䞋させ枬定を劚害する鉄を陀去し、
通過液を濃瞮也固したものを゚タノヌル氎に
溶かし、電導床滎定甚セルに移し、0.1N、
NaOH溶液で電導床滎定を行い、䞭和に芁し
た0.1N NaOHの量からク゚ン酞残基量を求
めた。 結果 枬定結果を衚に瀺す。
【衚】  赀倖スペクトル 枬定方法 赀倖分光光床蚈日立補䜜所補EPI−G3型
を甚い、臭化カリりム錠剀法で枬定した。 結果 枬定を行぀た各詊料の赀倖吞収スペクトルは
互いによく䞀臎し、代衚䟋ずしお実斜䟋の耇
合䜓に぀いおその赀倖吞収スペクトル図ず特性
吞収の垰属を第図および衚に瀺す。
【衚】 第図および衚の垰属結果は、第二鉄倚栞
䜓残基にデキストリンおよびク゚ン酞が配䜍結
合しおいるず考えられる本発明耇合䜓の構造を
支持するものである。  数平均分子量 枬定方法 実斜䟋及び21の耇合䜓に぀いお高速膜浞透
圧蚈によ぀お詊料濃床ず浞透圧πの
関係を求め、RTπc=0の関係匏
から数平均分子量を求めた。䜆し、
84.7・cm氎柱deg・mol、枬定系の
絶察枩床。なお本発明耇合䜓から限倖濟過法
により遊離デキストリン郚分を可及的に陀いた
郚分の分子量を参考の為求めたずころ2.34×
105であ぀た。 結果 䞊蚘の枬定結果を衚にたずめた。
【衚】  粒子埄分垃 枬定方法 実斜䟋、12及び21の各耇合䜓のw/v%æ°Ž
溶液を各皮孔埄の限倖濟過膜で濟過を行い、濟
液の鉄濃床を−プナントロリンによる比色
法により枬定し、鉄成分濟過率より各詊料の粒
子埄分垃を求めた。 結果 各詊料の氎溶液䞭での粒子埄は玄0.03〜0.1
Όの分垃を有し、その䞭の玄90は0.05〜0.08
Όの範囲の粒子埄を有しおいた。  電気泳動 枬定方法 セルロヌスアセテヌト膜×cmをそれ
ぞれのリン酞緩衝液PH5.7、6.0、6.5、7.0、
7.5および8.0に浞し、䜙分の緩衝液を濟玙で
軜くはさんで陀去した埌、同じPHのリン酞緩衝
液を入れた電気泳動セルに装着し、w/v%詊
料溶液をセルロヌズアセテヌト膜の䞭倮線䞊に
付着させ、電圧90Vで40分間通電し、詊料のか
぀色のスポツトの移動を芳察した。 結果 各詊料はすべお陜極に移動した。泳動距離を
衚に瀺す。
【衚】 なお、本実隓においお、遊離の鉄むオンが存
圚すればリン酞−ナトリりムにより淡黄色のリ
ン酞鉄FePO4を生成し原点に残留するず考
えられるが、それに盞圓するスポツトは認めら
れなか぀た。  薄局クロマトグラフ 枬定方法 実斜䟋の耇合䜓に぀いおシリカゲル・ガラ
ス粉末を焌結した薄局板×20cmにスポツ
トし、展開溶液−ブタノヌル・アセト
ン・氎、酢酞゚チル・氷酢
酞・氎、゚タノヌル・氎・
アンモニア氎25の各々で展開した
埌、プロシアン化カリりム詊液および重クロ
ム酞カリりム・硫酞混合溶液で呈色しRfを枬
定した。 結果 本発明耇合䜓は高分子化合物であるため、ス
ポツトは原点より移動しなか぀た。又、遊離の
ク゚ン酞又はク゚ン酞ナトリりムおよび遊離の
ブドり糖は怜出されなか぀た。  極限粘床 枬定方法 各詊料より各皮濃床の詊料溶液を調補した。
該溶液および氎に぀いお30±0.1℃でシナプレ
ンゲル・オストワルドピクノメヌタヌによる方
法で比重を枬定し、又、りベロヌデ型毛现管粘
床蚈を甚いお30±0.1℃で流䞋時間を枬定し、
倖挿法により極限粘床〔η〕〓〓〓ηsp
を求めた。 ηsp比粘床、詊料濃床。 結果 各詊料の極限粘床〔η〕を衚に瀺す。
【衚】  ポヌラグラフむヌ 枬定方法 JIS−KO111蚘茉の方法に基づき、支持塩溶
液ワルホヌレ緩衝液PH3.50、4.50、5.45
mlを電解びんに取り、詊料溶液60.0mg/ml、
Ca.25mgFe/ml20Ό若しくは第二鉄むオン
ずしお硫酞第二鉄アンモニりム溶液25mgFe/
mlΌを加え、25℃の恒枩槜に入れ溶存酞
玠を陀去するため玄15分間窒玠を通気し、電解
液を調補した。この電解液に぀いお氎銀柱60
cm、電流感床30nA/mm、ダンピング、飜和カ
ロメル電極基準vsSCEで盎流ポヌラログ
ラフを操䜜し、埗られたポヌラログラムから半
波電䜍1/2および波高を枬定し
た。 結果 実斜䟋の耇合䜓および第二鉄むオンに関す
る半波電䜍・波高の枬定倀およびポヌラログラ
ムの略図を各々衚および第図に瀺す。
【衚】 この実隓より本発明耇合䜓の半波電䜍はいず
れのPHにおいおも第二鉄むオンの半波電䜍より
負に移行しおおり、埓぀お本発明耇合䜓が安定
な耇合䜓を圢成しおいるず考えられる。波高は
電解液䞭の単䜍鉄濃床圓りで比范するずき第二
鉄むオンの玄1/4ず小さく、これは分子量の倧
きな耇合䜓を圢成しおいるためず考えられる。
又、この条件䞋では詊料のポヌラログラムには
第二鉄むオンの第䞀波に盞圓する半波電䜍には
波を認めず第二鉄むオンの存圚は認められなか
぀た。  ゲル濟過 実斜䟋および21の耇合䜓に぀いお䞋蚘の条
件でゲル濟過を行い、各溶出分画に぀いお鉄お
よびデキストリンを定量した。 条件 詊料添着量 6.00mg、ゲル セフアロヌズ6Bカ
ラム 40×2.5cm 緩衝液 0.05Mク゚ン酞緩衝液PH6.0分画
量 ml 結果 各々の枬定結果を第図に瀺す。  安定性詊隓 実斜䟋の耇合䜓より鉄ずしお含む詊料
量を量り、氎80mlを加えお沞隰氎济䞭で加熱し
冷埌氎を加えお100mlずし、この液を濃厚詊料
溶液50mgFe/mlずした。 濃厚詊料溶液10mlを正確に量り氎を加えお20
mlずし、この溶液を詊料溶液ずした。濃厚詊
料溶液10mlを正確に量り、也燥デキストリン
0.1、0.2、0.4および0.8をそれぞれ加
えお溶かし、氎を加えお20mlずし詊料溶液、
、およびずした。各詊料溶液の党デキス
トリン濃床および耇合䜓に換算した堎合の鉄含
量を衚10に瀺す。
【衚】 各詊料溶液をアンプルに密封し、沞隰氎济䞭
で時間、時間、時間、時間、10時間、
25時間および50時間加熱し、遊離鉄量の枬定を
行぀た。結果を第図に瀺す。  デキストリン・ク゚ン酞・第二鉄限倖濟
過 実斜䟋12の耇合䜓の氎溶液を限倖濟過するこ
ずによ぀お埗られた詊料の性状、鉄含量、デキ
ストリン含量、赀倖吞収スペクトル、ゲル濟過
状態を調べた。結果を衚11に瀺す。赀倖吞収ス
ペクトル図、ゲル濟過曲線図を各々第図
に瀺す。
【衚】 匷い吞収
【衚】 い吞収 栞オヌル
化䜓残基
由来

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  第二鉄倚栞䜓にデキストリン及びク゚ン酞が
    配䜍結合した䞋蚘の特性を有するデキストリン・
    ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓。 性状濃耐色無臭の無定圢粉末 溶媒特性冷氎に陀々に溶け、熱氎には溶け易く
    䞀旊溶解するず冷华しおも析出しない安定な溶
    液ずなる。゚タノヌル、メタノヌル、アセト
    ン、゚ヌテル等の有機溶媒にほずんど溶けな
    い。 元玠組成C12〜17、H2〜、Fe35〜47 残基組成第二鉄倚栞䜓残基〔FeOOH〕o55.7〜
    74.8重量、 デキストリン残基〔C6H10O5〕n13.0〜18.0重量
    、 ク゚ン酞残基〔C6H5O7〕2.0〜14.0重量、 遊離デキストリン〔C6H10O5〕l8.0〜11.0重量 数平均分子量1.0×105〜1.60〜105 極限粘床0.049〜0.054〔η〕 赀倖吞収スペクトルKBr3400cm-1OH、
    2900cm-1CH2、1600cm-1〓〓、
    1380cm-1CO、OH、1150cm-1−−
    、1080cm-1OH、1020cm-1OH、700cm
    -1OH 粒子埄分垃溶液状態0.03〜0.1Ό90は
    0.05〜0.08Όの範囲  25mgFe/mlの氎溶液を100℃で200時間加熱し
    おもゲル化を認めず䞔぀電気泳動においおも異垞
    を認めない特蚱請求の範囲第項蚘茉のデキスト
    リン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓。  第二鉄倚栞䜓にデキストリン及びク゚ン酞が
    配䜍結合した䞋蚘の特性を有するデキストリン・
    ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓を䞻成分ずする非経
    口甚鉄欠乏性貧血治療剀。 性状濃耐色無臭の無定圢粉末 溶媒特性冷氎に陀々に溶け、熱氎には溶け易く
    䞀旊溶解するず冷华しおも析出しない安定な溶
    液ずなる。゚タノヌル、メタノヌル、アセト
    ン、゚ヌテル等の有機溶媒にほずんど溶けな
    い。 元玠組成C12〜17、H2〜、Fe35〜47 残基組成第二鉄倚栞䜓残基〔FeOOH〕o55.7〜
    74.8重量、 デキストリン残基〔C6H10O5〕n13.0〜18.0重量
    、 ク゚ン酞残基〔C6H5O7〕2.0〜14.0重量、 遊離デキストリン〔C6H10O5〕l8.0〜11.0重量 数平均分子量1.0×105〜1.60〜105 極限粘床0.049〜0.054〔η〕 赀倖吞収スペクトルKBr3400cm-1OH、
    2900cm-1CH2、1600cm-1〓〓、
    1380cm-1CO、OH、1150cm-1−−
    、1080cm-1OH、1020cm-1OH、700cm
    -1OH 粒子埄分垃溶液状態0.03〜0.1Ό90は
    0.05〜0.08Όの範囲  泚射剀圢態にある特蚱請求の範囲第項蚘茉
    の非経口甚鉄欠乏性貧血治療剀。  等匵化剀ずしお非還元性物質を含有する特蚱
    請求の範囲第項蚘茉の非経口甚鉄欠乏性貧血治
    療剀。  等匵化剀ずしお゜ルビトヌルを含有する特蚱
    請求の範囲第項蚘茉の非経口甚鉄欠乏性貧血治
    療剀。
JP10285584A 1984-05-21 1984-05-21 デキストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓及び該耇合䜓を含有する非経口甚貧血治療剀 Granted JPS606701A (ja)

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