JPH01301662A - テトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はテトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方
法、それらを含有する医薬組成物およびその医学的な使
用に関する。特に本発明はに（カツノ２）−オピオイド
レセプターに対するアゴニストとして作用する化合物に
関する。

に−オピオイドレセプターアゴニストである化合物は多
くの症状の治療用に画業上必要とされ、例えば鎮痛剤と
して、利尿剤としておよび脳虚血の治療；二おける記載
がある。

オピオイドによる痛覚消失は一般に脳中のμ（ミュー）
またはに−レセプターのいずれかによって仲介されると
考えられている（例えばＴｙｅｒｓ　Ｍ、Ｂ、、Ｂｒ、
　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９８０）、６９巻。

５０６〜５１２頁参照）。臨床的に最も使用されている
モルヒネおよびコデインのようなオピオイド鎮痛剤はμ
ｍレセプターアゴニストである。

しかし、これらの化合物は、望ましからぬかっまた危険
でもありうる依存症を惹起するという副作用を有する。

従って依存症を生ずる傾向が低い強力な鎮痛剤が必要と
されており、そして選択的なに一レセプターアゴニスト
である化合物がかかる役割を果すと思われる。

脳虚血または脳中の血流の不足は例えば脳卒中、頭部損
傷または脳腫瘍を含む多くの状態から起こりうる。その
結果生じる脳細胞への酸素の供給不足のため、ニューロ
ンの損傷を引き起こし、そしてそこに関与する脳の部位
の如何により、死亡または不治の＋Ｕ疾が生じることが
ある。

今般、選択的なに一オピオイドレセプターアゴニストで
ある新規なテトラヒドロインキノリン誘導体群が見出さ
れた。すなわちこれらの化合物は、に−オピオイドレセ
プターアゴニストで治療することが有益であろうことが
病気の下地となっている病因から判定されるような種類
の病状の治療にとって重要である。

従って本発明は式（１） を有する化合物およびその生理学的に受容されうる塩を
提供するものである。ここで上式■中、Ｒ１はヒドロキ
シルまたは０１〜６アルコキシであり、 Ｒ２およびＲ３は同じかまたは相異なっていて、０１〜
６アルキルであるかまたは０５〜６アルケニルであるか
または−ＮＲ２Ｒ１，が５員環（場合により窒素原子に
隣接した１個の酸素原子を含有する）または６員環を構
成し、これら環は場合により１不飽和ユニツトを含有で
きかつ未置換であるかまたはヒドロキシル、オキソ、場
合により置換されていてもよいメチリデン、−ＣＯＲ４
（Ｒ４は０１〜６アルキル、アリールまたはアリール（
０１〜６）アルキルである）または＝ＮＯＲ５（Ｒ５は
０１〜６アルキルである）によって置換されており、又
は直接結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２０であり。

そして Ａｒは置換されたフェニル部分を示す。

ここ（＝用いられる０１〜６アルキル基またはアリール
（０１〜６）アルキルもしくはＣ１〜６アルコキシ基の
アルキル部分は直鎖状または分校状であることがでキ、
０１〜４アルキル例えばメチルが好都合である。アリー
ル基またはアリール（Ｃ１〜６）アルキル基のアリール
部分はフェニルが好ましい。

０１〜６アルコギシ基はメトキシが好都合である。

−ＮＲ２Ｒ５が１不飽和ユニツトを含有する環を構成す
る場合、この不飽和は窒素原子に隣接した炭素原子には
結合しないであろうことは認識されよう。

アルケニル基は直鎖または分枝状の基であることができ
る。式（１）の化合物中のＲ２および／またはＲ３がア
ルケニル基である場合、二重結合は窒素原子に隣接した
炭素原子には結合しないであろうことは認識されよう。

式（１）の化合物の定義における「場合により置換され
ていてもよいメチリデン」なる用語は画業上慣用の任意
の置換基で置換されたメチリデンを包含することを意図
するものである。式（Ｉ）を有スる化合物において、メ
チリデン基は好都合には置換されて共役系を形成するこ
とができる。メチリデン二重結合と共役系を構成する適
尚な置換基には、例えば、ニトリル、フェニル、カルボ
キシルおよびアミド置換基が包含される。

あるいはまた、メチリデン基は好都合には例えば０１〜
６アルキル、アリール（０１〜６）アルキル基例えばフ
ェネチル、０１〜６ヒドロキシアルキル基例えばヒドロ
キシメチル、０１〜６カルボキシアルキル基例えば−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−Ｃ００ＣＨ５またはＣ１〜６アミドアルキ
ル基例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２によって置換され
ていることもできる。

「置換されたフェニル部分」なる用語は画業上慣用の置
換基の１種またはそれ以上によって置換されたフェニル
部分を包含することを意図するものであり、これら置換
基は場合により１単位またはそれ以上の不飽和を含有し
ていてもよい第２の環を構成できる。式（Ｉ）の化合物
において、Ａｒは１個またはそれ以上の０１〜６アルキ
ル基または電子吸引性置換基により置換されるかまたは
２個の隣接した置換基が炭素環または複素環を構成する
フェニル部分を表わすのが好都合である。適当な電子求
引性置換基には、例えばハロゲン（例えば弗素、塩素ま
たは臭素）、ＣＦ５または−ＮＯ２が包含される。フェ
ニル環の２個の置換基が第２の環を構成する場合は、Ａ
ｒは適当にはナフチル例えば１−ナフチルまたは２−ナ
フチル、またはベンゾチオフェンを表わしうる。Ａｒは
フェニル環のメタおよび／またはパラ位で１個またはそ
れ以上のハロゲン例えば塩素により置換されたフェニル
が好ましく、代表的には３．４−ジクロロフェニル部分
を表わす。

置換基Ｒ１はテトラヒドロイソキノリン核の５−１６−
または７−位で結合されているのが好ましい。特に好ま
しい式（Ｉ）の化合物においては、置換基Ｒ１は５−位
で結合している。

Ｒ１はヒドロキシルまたはメトキシ基が好ましい。％に
好ましい式（Ｉ）の化合物はＲ１がヒドロキシル基であ
るもの、特にＲ１が５−ヒドロキシルである化合物であ
る。

−ＮＲ２Ｒ５は適当には置換されたかまたは未置換のテ
トラヒドロピリジンまたはピロリジン環を表わしうる。

Ｒ２およびＲ３は両方が０１〜４アルキル基であること
もできる。

好ましい式（１）の化合物においては、−ＮＲ２Ｒ３は
−ＯＨまたは−Ｏで置換されたピロリジン環を表わす。

１−ＮＲ２Ｒｓが置換されている場合、その置換基は窒
累原子に対しβ位にある炭素原子に結合しているのが好
ましい。

Ｘは一〇Ｈ２−が好ましい。

式（１）の範囲内に該当する好ましい化合物はＲ１がヒ
ドロキシルでありそして−ＮＲ２Ｒ３が−ＯＨまたは一
〇により置換されたピロリジン環を表わす化合物、およ
びその生理学的に受容されうる塩である。この化合物群
において、Ｘは一〇Ｈ２−であるのが好ましく、モして
Ａｒはハロ置換フェニルであるのが好ましい。特に好ま
しいのはＡ、ｒがクロロ置換フェニルである化合物であ
る。

本発明の好ましい化合物には ２　　［（！１．４−ジクロロフェニル）アセチル〕−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［（３−ヒドロキ
シ−１−ピロリジニル）メチルクー５−インキノリノー
ル； ２−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−（（３−オキソ−１−
ピロリジニル）メチルツー５−イソキノリツール； ２−ＣＣ５゜４−ジクロロフェニル）アセチル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−１−〔（１
−ピロリジニル）メチルツー５−イソキノリツール； およびその生理学的に受容されうる塩が包含される。

特に好ましい化合物は、 ２−［（５，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−ピロリジニル）
メチルツー５−イソキノリツールおよびその生理学的に
受容されうる塩である。

式ｆＩ）の化合物は少くとも１個のキラール中心（式（
１）中において中により示す）を有しており２以上の立
体異性形で存在しうる。本発明範囲にはそのすべての鏡
像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物が包
含される。本発明にはまた式（Ｉ）の化合物のすべての
幾何異性体も包含される。すべての式（Ｔ）の化合物に
共通のキラール中心において好ましい立体異性形をあげ
れば式（Ｉａ）で表わされるものである。

Ｃ０ＸＡｒ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，ＸおよびＡｒは式（Ｉ）に定
義されたとおりである） 生理学的に受容されうる適当な塩は当業上慣用的に知ら
れている。生理学的に受容されうる塩の例には、無機酸
との酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩およ
び硫酸塩、および有機酸との塩例えば酒石酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩およびスルホン酸塩が
包含される。製剤上受容できない他の塩は式（Ｉ）の化
合物の製造に有用であり、それらは本発明のもう一つの
部分を構成するものである。

Ｒ１がＲ１〜６アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物は
Ｒ１がヒドロキシル基である式（Ｉ）の化合物の製造中
間体として有用である。

本発明の化合物は適当な溶媒を蒸発させるかまたはそれ
から結晶化させることにより溶媒分子と会合して容易に
単離できる。かかる溶媒和物も本発明範囲内に包含され
るものとする。

式（Ｉ）に該当する化合物は、マウスのアセチルコリン
苦悶試駆（Ｍ、　Ｂ、　Ｔｙｅｒｓ、　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ
、　Ｐｈａｒ　−４刊、１９ＢＤ、６９．５０３〜５１
２）またはラットの定加圧試験のような標準的な実験室
内動物試験により、鎮痛活性を有することが示されてい
る。さらにそれらの選択的なカッパレセプター活性もＡ
、　Ｇ、　ＨａｙｅｓおよびＡ、　Ｋｅｌｌｙ、　Ｅｕ
ｒ。

Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　　１１０，３１７〜３２２（
１９８５）に記載される操作を用い、フィールド刺激さ
れたウサギ輸精管標本においてインビトロで示されてい
る。従って本発明化合物およびその生理学的に受容され
うる塩および溶媒和物は依存性な生ずる傾向の低い鎮痛
活性を有しており、それゆえ苦痛の軽減に有用である。

本発明化合物はまた例えば標準実験室両側頚動脈閉塞モ
デルにおいて示されうる脳虚血から生スルニューロン損
傷に対しても価値ある保護作用を有する。それゆえ本発
明化合物およびその生理学的に受容されうる塩はまた脳
虚血の影響を治療または軽減するのにも有用である。

従って本発明はまた医薬、特にカッパアゴニストの使用
が必要な症状の治療に使用するための式（Ｉ）を有する
化合物またはその生理学的に受容されうる塩をも提供す
るものである。（例えば鎮痛剤としておよび脳虚血の治
療に）。

あるいはもう一つの面で、特にカッノミレセプターアゴ
ニストの使用が必要な状態の治療において式（Ｉ）を有
する化合物またはその生理学的に受容しうる塩の有効量
を投与することからなる、ヒトを含めた唾乳動物の治療
法が提供される。

本発明による化合物は症状が確立されたものを軽減する
のに主に有用であるが、しかし予防も除外されるもので
はないことは認識されよう。

本発明化合物は粗製化学物質として投与できるが、しか
１−活性成分は医薬製剤として提供されるのが好ましい
。活性成分は好都合には単位投薬形で提供される。

もう一つの面では、本発明は式（Ｉ）を有する化合物ま
たはその生理学的（＝受容されうる塩または溶媒和物の
少くとも１種類を含有しそして画業上慣用の任意の好都
合な経路で投与するため（＝製剤化された医薬組成物を
も提供するものである。かかる組成物は医薬特にヒトの
医薬（−おいて使用するの（−適合する形態をしている
のが好ましく、そして製剤上受容されうる担体または付
形剤の１種またはそれ以上を用いて慣用の方法で好都合
に製剤化されうる。本発明による化合物は経口または非
経口投与用に好都合に製剤化できる。

経口投与のためには、医薬組成物は例えば、結合剤（例
えば予めのり化されたコーンスターチ、ポリビニルピロ
リドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
充填剤（例えばラクトース、微品質セルロースまたは燐
酸カルシウム）、油滑剤（例えばステアリン酸マグネシ
ウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えばバレイシ
ョ殿粉または殿粉グリコール酸ナトリウム）、または湿
潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような製剤上
受容されうる何形剤を用いて慣用の方法で調製された錠
剤またはカプセルの形態をとることができる。錠剤は画
業上周知の方法で被覆されうる。経口投与用の液体製剤
は例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとるこ
とができるしまたは使用に先立ち水または他の適当な何
形剤を用いて構成するための乾燥生成物として提供する
こともできる。

かかる液体製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロッ
プ、メチルセルロースまたは水素添加された可食性脂肪
）、乳化剤（例えばレシチンまたはアラビアゴム）、非
水性何形剤（例えばアーモンド油、油状エステルまたは
エチルアルコール）、および防腐剤（例えばメチルまた
はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、またはソルビ
ン酸）のような製剤上受容しうる添加剤を用いて慣用の
方法で調製されうる。

本発明による化合物は注射、好ましくは静脈内または皮
下注射、例えば巨丸注射または静脈内連続注入により非
経口投与するために製剤化することもできる。化合物が
連続的な静脈注入により投与される場合は、これは巨丸
注射によるのが好都合である。注射用製剤は例えば、防
腐剤を添加したアンプルまたはバイアル瓶中における単
位投薬形で提供することができる。

本発明による組成物は油性または水性何形剤中における
懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとることもで
き、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤のよう
な製剤化剤を含有しうる。あるいはまた、活性成分は使
用に先立ち適当な何形剤、例えばパイロジエン不含滅菌
水を用いて構成するための粉末形であることもできる。

正確な投与量は患者の年令および状態、用いられる個々
の化合物、および投与の頻度および投与経路の如何によ
るであろうことは認識されよう。化合物は１回でまたは
分割して投与できそして１日当り１回またはそれ以上、
例えば１〜４回投与されつる。

庸みの軽減または脳虚血の治療のために提案される本発
明化合物の量は一日当り体重１　ｋｙ当り０．０１〜１
００Ｍｇ、好ましくはｏ、ｏｉ〜１０ｍｇ１最も好まし
くは０．１〜１０醇である。

本発明はカッ・ξレセプターアゴニストの使用が必要と
される状態を治療するための薬剤の製造への式（１）の
化合物またはその生理学的に受容されうる塩の使用をも
提供するものである。

本発明のもう一つの一面によれば、式（Ｉ）の化合物お
よびその生理学的に受容されうる塩および溶媒和物は以
下に概略を記載する一般的方法により製造されうる。下
記方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、■およびＡｒは別
に断わりなければ式（Ｉ）に定義されたとおりである。

以下に記載される式（Ｄの化合物の製法において、望ま
しからぬ副反応を阻止するために分子中の１個またはそ
れ以上の感受性の基を保護することか必要または望まし
いことは認識されよう。従って以下に記載される任意の
工程に続き、本発明化合物の保護された誘導体の脱保護
に関する反応工程が必要となりうる。保護および脱保護
は例えばＰｒ０ｔｅＣｔｉ’ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　１ｎ
　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ’、Ｔ、　Ｗ、　
Ｇｒｅｅｎｅ　（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ
。

１９８１）に記載される慣用の操作を用いて実施するこ
とができる。

一般的方法の一つ囚によれば、式（１）の化合物は式（
ＩＩ） を有する化合物を基−ＣＯＸＡｒを導入できる試薬と反
応させることにより製造されうる。

すなわち、例えば式（１）の化合物は式（１）の化合物
を酸ＡｒＸＣ０２Ｈまたはそれに相当するアシル化剤ま
たはその塩と反応させることにより製造されうる。

好都合に使用されうる酸ＡｒＸＣ０？Ｈに相当する適当
なアシル化剤には、例えば酸ノスライド（例えば酸クロ
ライド）、アルキルエステル（例えばメチルまたはエチ
ルエステル）および混合無水物が包含されうる。かかる
アシル化剤は好都合には酸それ自体から常法により調製
できる。

式（ｆｆ）の化合物と酸ＡｒＸＣ０２Ｈとの反応は適当
な反応媒体中好都合には−５０℃〜＋５０℃好ましくは
室温でカルボニルジイミダゾールまたはジフェニルホス
ホリルアジドのようなカップリング剤の存在下に遂行さ
れるのが望ましい。この反応は適当な反応媒体、例えば
エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、ハロアルカン
（例えばジクロロメタン）、ニトリル（例えばアセトニ
トリル）、アミド（例えばジメチルホルムアミド）また
はそれらの混合物中で実施されつる。

酸ＡｒＸＣ○２Ｈに相当するアシル化剤と式（ＩＩ）の
化合物との反応は好都合には前記した反応条件下に場合
により塩基の存在下に実施されうる。用いられうる適当
な塩基には、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの
ような有機塩基または炭酸カルシウムまたは重炭酸ナト
リウムのような無機塩基が包含される。

式（ＩＩ）の化合物は例えば式（ＩＩＩ）を有する化合
物からテトラヒドロフランのような溶媒中で適当な還元
剤例えばリチウムアルミニウム水素化物のような金属水
素化物を用いて還元することにより調製されうる。

−２５＝ 式（ＩＩＩ）の化合物それ自体は例えば相当するカルボ
ン酸（またはそれに相当するアシル化剤例えばエチルエ
ステルのようなアルキルエステル）から前記方法（Ａ）
と同様な方法でアミンＨＮＲ２Ｒ３と反応させることに
より調製されうる。相当する酸またはエステルそれ自体
は好都合には、例えば木炭上に支持されていることがで
きる酸化白金のような金属触媒および水素を用い、適当
なインキノリンを還元することにより調製されうる。相
当するインキノリン誘導体は知られているかまたは知ら
れたフェネチルアミン誘導体から慣用の環化操作により
調製できる。

もう一つの一般的方法（Ｂ）によれば、式（１）の化合
物は式ＯＶ） η１ ０ＸＡｒ を有する化合物を適当な還元剤の存在下にアミンＲ２Ｒ
３ＮＨを用いて還元的アミン化することにより調製され
うる。

この還元は適当な溶媒例えばメタノールのようなアルコ
ール中適当な温度、好都合には室温でアルカリ金属また
はアルカリ土類金属のホウ水素化物またはシアノホウ水
素化物（例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホ
ウ素シアノナトリウム）を用いて行なうことができる。

反応は場合により酢酸のような酸の存在下に行うことが
できる。

あるいはまた、例えば木炭上に支持されていることがで
きる金属触媒例えばラネーニッケル、白金、酸化白金、
パラジウムまたはロジウムの存在下に水素を使用して接
触還元を行うこともできる。この反応は好都合にはアル
コール（例えばエタノール）、アミド（例えばジメチル
ホルムアミド）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン
）のような適当な溶媒中で適当な温度で実施できる。

式（ＩＶ）の化合物は例えば式（■ 稿 Ｃｏ−Ｘ−Ａｒ を有する化合物から、適当な溶媒例えばピリジン中テ三
酸化クロムのような酸化剤を用いる慣用の方法で酸化す
ることにより調製されつる。

式（■の化合物それ自体は式（Ｖｌ） を有する相当する１−未置換ピペリジンから前記−船釣
方法囚に記載されたと同様の方法で調製されうる。式（
Ｖｌ）の化合物は知られているかまたは既知化合物から
慣用の方法によりｍｓされうる。

もう一つの一般的方法（Ｃ）によれば、本発明による式
（Ｉ）の化合物は慣用の操作を用いて本発明の他の化合
物に変換できる。

方法（Ｃ）の態様の一つによれば、オキソ基を含有する
式（Ｉ）の化合物は適当なウイテツヒ試薬例えばホスホ
ネート（例えばトリメチルホスホノアセテート）と、ま
たは適当なドリアリールホスホニウム塩（例えばメチル
トリフェニルホスホニウムブロマイド）を塩基と反応さ
せることにより調製されるホスホランと反応させること
により、相当する場合により置換されていてもよいメチ
リデン誘導体に変換されうる。使用されうる適当な塩基
には例えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水
素化物、ナトリウム＝２９− またはカリウム第三ブトキシドのようなアルカリ金属ア
ルコキサイド、またはｎ−ブチルリチウムのようなアル
キルリチウムが包含される。

この反応は好都合にはエーテル例えばテトラヒドロフラ
ンのような溶媒中で一７０℃〜＋５０℃の温度で実施さ
れうる。

Ｒ１がヒドロキシル基である式（１）の化合物は標準的
条件下に相当するアルコキシ誘導体を開裂させることに
より調製されうる。従って例えば、相当するアルコキシ
をジクロロメタンのような溶媒中で三臭化ホウ素／ジク
ロロメタンで処理することができる。

−ＮＲ２Ｒ３がヒドロキシ置換された環を表わす式（Ｉ
）の化合物は、相当するオキソ化合物を適当な溶媒（例
えば、エタノールのようなアルコールまたはトルエンの
ような炭化水素溶媒）中で適当な還元剤例えばアルカリ
金属のホウ水素化物またはシアノホウ水素化物（例えば
水素化ホウ素ナトリウム）または金属水素化物（例えば
ジイソブチルアルミニウム水素化物またはリチウムアル
ミニウム水素化物）を用いて還元することにより好都合
に調製できる。

オキソ基を含有する式（Ｉ）の化合物は相当するアルコ
ールをジクロロメタンのような溶媒中好都合には低温で
適当な酸化剤例えば酸無水物または酸クロライドとジメ
チルスルホキシドとの複合物（例えばオキサリルクロラ
イド−ジメチルスルホキシド）を用いて酸化し、続いて
トリエチルアミンのような塩基で処理することにより調
製されつる。

オキシム置換基を含有する式（１）の化合物は相当する
オキソ誘導体から慣用のオキシム化操作、例えばピリジ
ンのような適当な溶媒中好都合には室温で適当なアミ７
Ｒ５ＯＮＨ２と反応させることにより好都合に調製でき
る。

アミド直換基は相当するカルボキシ置換された式（Ｉ）
の化合物から前記−船釣方法囚に従い調製されうる。

反応順序の最後の主要工程として用いられるのみならず
、上記の一般的方法はまた式（１）の化合物の製造にお
ける任意の中間段階で所望の基を導入するのにも使用で
きる。従って例えば本発明化合物中のテトラヒドロイソ
キノリンの１−位に必要な基は−ＣＯＸＡ−ｒ部分を導
入するためのアシル化の前または後で導入されうる。反
応の順序は、反応条件により最終生成物中に必要とされ
る分子中の基が損われないように選択することは認識さ
れよう。

前記の一般的方法により一般式（１）を有する生成物が
それぞれの立体異性体としてまたは立体異性体の混合物
として生成されうる。ジアステレオ異性体は全体にわた
る合成経路中の任意の好都合な時点で慣用の方法、例え
ばクロマトグラフィーにより分離されうる。特定の鏡像
異性体は慣用の方法を用いることにより全体にわたる合
成工程中の任意の好都合な時点でラセミ混合物を分割す
ることにより得られうる。例えばＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
″ｂｙＥ、　Ｌ、　Ｅｌｉｅｌ　（Ｍｃ（）ｒａｗ　Ｈ
ｉｌｌ、１９６２　）を参照されたい。

本発明化合物を塩として単離することが所望される場合
は、例えばエーテル（例えばジエチルエーテル）、ニト
リル（例えばアセトニトリル）、ケトン（例えばアセト
ン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）ま
たはエステル（例えば酢酸エチル）のような適当な溶媒
中で酸または塩基で処理することにより慣用の方法で形
成されうる。塩はまたある塩を常法により他の塩に変換
することによっても形成されうる。

式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は好都合には適当な溶媒か
ら結晶化または再結晶することにより調製されうる。

本発明を以下の実施例によりさらに説明する。

温度はすべて℃による。クロマトグラフィーは別に断わ
りがなければシリカゲル（Ｍｅ　ｒ　ｃ　ｋ７７２９）
を用いて常法によるかまたはシリカ（Ｍｅｒｃｋ　９３
８５）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび
シリカでの薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）により行
われた。乾燥は別に記載がなければＮａ２ＳＯ４での乾
燥を指す。

実施例　１ １、　２−［：（３，４−ジクロロフェニル）アセチル
〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−１
−（１−ピロリジニルメチル）イソキノリンマレイ／酸
塩（１：１） ２．　２−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕
ｉ、２，３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（
１−ピロリジニルメチル）イソキノリンマレイン酸塩（
１：１） （１）　　エチル［［２−（４−メトキシフェニル）エ
チル〕アミノ〕オキソアセテート ｐ−メトキシフェネチルアミン（３，７Ｅｌ）およびジ
エチルオキサレート（２０，ＩＰ）の混合物を１２０℃
テ１７．５時間攪拌し、過剰のエステルを真空下に除去
しそして残留物をエーテル（２５ｒｎｌ）ですりつぶし
た。生成する固形物を消去し、Ｐ液を蒸発乾固させて油
状物を得た（　６．１６　Ｆ　）。

この油状物の一部分（１１）をシリカゲルでフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶離剤：エーテル／ヘキサ
ン（９：１ルすることにより精製すると標記化合物（８
ろ（１ｇ）が油状物として得られた。

元素分析値（Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ４として）Ｃチ　　Ｎ％
　　Ｎ％ 計算値：　６２，１５　６，８０　５．５５実測値：６
２．２０　６．８［１５，５５工程（１）の方法に従い
ｍ−メトキシフェネチルアミン（１，５Ｆ　）をジェチ
ルオキサレー）（８，０５２）と反応させるとエチル〔
〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕アミノ〕オキ
ソアセテートが油状物（１，７６ｆ）として得られた。

元素分析値（０１３Ｈ１７ＮＯ４として）計算値：６２
．１５　６．ｓｏ　　５．５５実測値：　６２，４５　
６．ｓｓ　　５．５５（１１）　　エチル６．４−ジヒ
ドロ−７−メドキシー１−イソキノリンカルボキシレー
ト トルエン（１７ｒｎｌ）およびエタノール（１，４＋ｄ
）中の工程（１）の生成物（１，７６ｆ）の溶液中にオ
キシ塩化燐（４ｍｌ）を加えそしてこの混合物をオート
クレーブ中１２０℃で３５時間加熱した。室温に冷却し
たのち溶媒を蒸発させそして水浴中で冷却しながら残留
物に水（６０ｄ）を滴下した。

この混合物が４約９５となるまで固形炭酸カリウムを添
加した。この混合物をエーテルで抽出しく３Ｘ５０　ｍ
７　）そして抽出液を合し、乾燥し蒸発させて油状物（
１，９３ｙ）を得た。この油状物をシリカゲルでカラム
クロマトグラフィー（溶離剤：エーテル／ヘキサン（９
二１））して精製すると不純な標記化合物（１０６′／
）が得られ、その一部分（５３Ｍｇ）をエーテル（１０
ゴ）中に溶解させそして希塩酸で抽出（０，２Ｍ、　３
Ｘ５＋＋＋ｊ！　）することによりさらに精製した。酸
抽出液を合一したものをエーテル（ｉ　０ｒｎｔ）で洗
い、次に炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、４ｍ１．）で塩
基性となしそ一３″／− してエーテルで抽出した（３Ｘ５ｍ／）。このエーテル
抽出液を合し、乾燥しそして蒸発させて標記化合物を油
状物として得た（２８叩）。

元素分析値（Ｃ＋　５Ｈ１５ＮＯろとして）計算値：　
６６．９５６．５０　６．００実測値：　６６．５５　
６，４５　６．２５エチル３．４−ジヒドロ−６−メド
キシー１−インキノリンカルボキシレート エチル［〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕−ア
ミノ〕オキソアセテート（１，６ｒ　）およびオキシ塩
化燐（３，５ｍ／りから同様の方法で油状物（８Ｄ１嘘
）として得られた。

元素分析値（ｃ１３Ｈ１５Ｎｏ３として）計算値：　６
６．９５　６，５０　６．００実測値：　６６．５０　
６．２５　５．８５（ｉｉ［ｌ　　エチル１，２，３．
４−テトラヒドロ−７−メトキシ−１−イソキノリンカ
ルボキシレート氷酢酸（５ｏｒｎｅ）中の工程（１１）
の生成物（３６Ｐ）の溶液を６０　ｐｓｉおよび室温で
１８時間酸化白金（２００Ｍｇ）で水素添加した。触媒
を消去し、Ｆ液および洗液を合しそして真空下に蒸発さ
せて油状物を得た。この油状物を水（５０ｄ）中に溶解
させそしてこの溶液を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、１
３０ｍ７りを用いて塩基性となした。この溶液をクロロ
ホルムで抽出しく３×５０＋ｍ）そして抽出液を合し、
乾燥し、蒸発させて油状物（３，１７ｆ）を得たつシリ
カゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤
：エーテル／メタノール（１９：１））ｌ、て精製する
と標記化合物（２，２１ｒ）が油状物として得られた。

ｔＩｃシリカ：エーテル／メタノール（１９：１）、Ｒ
ｆ＝０．２５、検出、ｕ、ｖ、、　ＩＰＡ、アルカリ性
ＫＭｎＯ４゜工程（ｉｉ＋　）の方法に従い、エチル３
．４−ジヒドロ−６−メドキシー１−インキノリンカル
ホキシレー）（８００１ｇ）を水素添加してエチル１，
２゜６．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−インキ
ノリンカルボキシレート（６４８１Ｆりを油状物として
得た。

元素分析値（Ｃ１３Ｉｈ　７ＮＯｓとして）計算値：　
６６．５５　７．３０　５．９５実測値：６６．１０　
　７．４０　５．９５ＧＶ）　　１−［（１，２゜６．
４−テトラヒドロ−７−メトキシ−１−インキノリニル
）カルボニル〕ピロリジン ピロリジン（４，５ｍ６）中の工程（１１１）の生成物
（２，０８Ｆ）の溶液をオートクレーブ中１５０℃で４
時間加熱した。さらにピロリジン（４，５ｄ）を加えそ
してこの混合物を１５０℃で２時間再加熱した。室温に
冷却したのちこの混合物を真空下に蒸発させて油状物（
２，６６２）を得た。この油状物をシリカゲルでフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム
／メタノール（１９：１））Ｌ、て精製すると不純な標
記化合物が油状物（１，７３１）として得られた。シリ
カゲルでクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノ
ール（９：１）で溶離）して精製すると標記化合物（１
，４４ｒ）が油状物として得られた。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ２ｏＮ２０２−０．２３　ＣＩ（
２Ｃ〕２として）計算値：、ｌＳ５．３５　７．３５　
　１０．００実測値：６５，２５　７．５５　１０．０
０工程（１■）の方法に従い、エチル１，２，３．４−
テトラヒドロ−６−メトキシ−１−インキノリンカルボ
キシレート（５５９Ｑ）およびピロリジン（合計２．５
　ｒｄ　）を反応させて１−　［（１，２，！１，４−
テトラヒド口−６−メトキシ−１−イソキノリニル）カ
ルボニル〕ピロリジンを固形物（５４０ｘｇ　）として
得た。ｍ、ｐ、１００−１０３℃。

（Ｖ）　　１，２．３．４−テトラヒドロ−７−メトキ
シ−１−（１−ピロリジニルメチル）イソキノリン 乾燥テトラヒドロフラン（１５−）中の工程Ｇｖ）の生
成物（１，３８Ｆ）の溶液を乾燥テトラヒドロフラン（
５０ｍ）中のリチウムアルミニウム水素化物（６００ｆ
ｉ９，１５．８ミリモル）の懸濁液を窒素の下に攪拌し
ている中に滴下した。５０分間攪拌したのち、反応混合
物を１７時間還流加熱し、氷水浴中で冷却しそして水（
２２，ｓ＋ｇ）を注意深く滴下した。水酸化ナトリウム
水溶液（２Ｎ、７．５コ）、次にクロロホルム（４０ｍ
ｇ）を添加し、そして不溶物質を炉去した。炉液層を分
離し、そしてクロロホルム層を乾燥し蒸発させて標記化
合物（１２４ｆ）を油状物として得た。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２０・０．Ｉ　ＣＨＣｌｌ
３として）０％　　Ｈ係　　Ｎ％ 計算値：　７０．２５　８．６０　　１［］、８５実測
値：　７０．２５　９．００　１０．７５１．２．３．
４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−（１−ピロリジ
ニルメチル）−イソキノリン同様にしてｉ　−［（１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−インキ
ノリニル）カルボニル〕ピロリジン（４２０哩ｇ）およ
びリチウムアルミニウム水素化物（１８４４１ｇ）から
油状物（６８０哩）として調製された。

元素分析値（Ｃ＋　５Ｈ２２Ｎ２０として）計算値ニア
３．１５　９．００　　１１．４０実測値ニア０．７０
　８．６５　１１．１５（ＶＤ　２−＋：（ｓ、４−ジ
クロロフェニル）アセチル〕−ｉ、２，３．４−テトラ
ヒドロ−７−メトキシ−１−（１−ピロリジニルメチル
）イソキノリンマレイン酸塩（１：１） 乾燥アセトニトリル（２Ｍ）中の６，４−ジクロロフェ
ニル酢酸（１，０Ｅｌ）の溶液中に温かい、乾燥アセト
ニトリル（１０ｍＡ）中の１．１′−力ルボニルジイミ
ダゾール（９４０ｆｉｇ）の溶液を乾燥窒素の下に添加
しそしてこの混合物を窒素の下室源で１．５時間攪拌し
た。乾燥アセトニトリル（８ｍ７り中の工程（Ｖ）の生
成物（１，１Ｅｌ）の溶液を加えそして窒素の下１７時
間攪拌を継続した。この混合物を蒸発乾固させそして残
留物をクロロホルム（１ｓｏｙ）と炭酸ナトリウム水溶
１　（２Ｎ、５０　ｍｌ　）の間に分配した。クロロホ
ルム層を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、　５０ｍｇ）オ
ヨヒ７Ｍ２Ｘ５０ｍｌ　）で洗い、乾燥し、蒸発させて
油状物（２，７２）を得た。この油状物をシリカゲルで
フラツユカラムクロマトグラフイーし、ジクロロメタン
／メタノール（１９：１　）続いてジクロロメタン／メ
タノール（９：　１　）で溶離することにより精製して
標記化合物の遊離塩基を泡（１６ＳＩ）として得た。

泡の一部分（４３５５１？）を酢酸エチル（４，５ｒｎ
ｔ）中に溶解させそして酢酸エチル（６，５ｍｊり中の
マレイン酸（１２８４ｇ）の溶液に加え、すりつぶすと
標記化合物（４５９ｆｆｉＰ）が固形物として得られた
。ｍ、ｎ、１８６〜１８７℃。

元素分析値（Ｃ２３Ｈ２６Ｃ１２トＴ２Ｏ２・Ｃ４Ｈ６
輪・０．２５　ｃ４Ｈ８ｏ２として） Ｃヂ　　　Ｈ係　　　Ｎ％ 計算値：　５８．８５　５６５　４．９０実測値：　５
８，９５　５，７０　４．８５４５一 実施例　２ ２−Ｃ（３，４−＆クロロフェニル）アセチル〕−１，
２，３，４−テトラヒｒロー６−メドキシー１−（１−
ピロリジニルメチル）インキノリンマレイン酸塩（１：
１） 実施例１におけると同様にして１．２，３．４−テトラ
ヒドロ−６−メトキシ−１−（１−ピロリジニルメチル
）インキノリン（３６０■）から固形物（４８７■）と
して製造された。ｍｐ１７３〜１７５℃元素分析値（０
２３Ｈ２６Ｃ１２Ｎ２０２・Ｃ４Ｈａ０４として）０％
　　　Ｈ係　　Ｎ係 計算値：５９、ＤＯＳ、５０　５．１０実測値：　５８
．９０　５．６０　５．００実施例　３ ２−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−ピロリジニルメ
チル）−７−インキノリノール臭化水素酸８チ炭酸水素
ナトリウム溶液（２５ｉＪ）中の実施例１の生成物（０
，３５Ｆ）の混合物をジクロロメタンで抽出しく　３　
Ｘ　２５１）、乾燥（Ｍｇｓｏ４）　Ｌ、蒸発させて遊
離塩基を油状物（０，２８１として得た。乾燥ジクロロ
メタン中のこの遊離塩基（０，２Ｅｌ）の氷冷下に攪拌
している溶液中にジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１
Ｍ溶液（１，２４紅）を加え、この反応混合物を放置し
て室温まで温度上昇させそして次に１８時間放置した。

溶液を氷冷し、メタノール（２５ｄ）を添加し、そして
この溶液を２時間還流加熱し、次に蒸発乾固させた。残
留物を乾燥エーテルの下すシつぶして固形物（２５０■
）を得、これを酢酸エチル／メタノールから結晶化させ
ると標記化合物が固形物（８０■）として得られた。ｍ
ｐ　２４５〜８℃ｔｌｃシリカ：酢酸エチル／メタノー
ル（９：１）元素分析値（０２２Ｈ２ａｏ１２Ｎ２０２
　・ＨＢｒ−Ｈ２Ｏとして）計算値：　５１．０　　５
．２５　５．４実測値：５０．９　４．９　　５．１ 実施例　４ ２−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロー１−（１−ピロリノニルメ
チル）−６−インキノリノール臭化水素酸塩 ８壬炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｒｎｅ）中の実施例
２の生成物（０，３５？）の溶液をジクロロメタンで抽
出しく３Ｘ２５Ｔｎｌ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、、
蒸発乾固させて遊離塩基を得た（ｏ、２６ｙ）。乾燥ジ
クロロメタン（２５ｍ）中のこの遊離塩基（０２６Ｖ）
の溶液中にジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液
（１，２ｍｌ、　０．００１２　モ＃　）を−１０℃で
加え、この溶液を放置して室温まで温度上昇させそして
次に１８時間放置した。この溶液を氷冷し、メタノール
（２０ｍｌ）を加え、コレラ１時間還流加熱した。この
溶液を蒸発乾固させた。残留物を乾燥エーテルの下すシ
つぶして固形物（２５０１Ｈりを得、これを酢酸エチル
／メタノールから結晶化させると標記化合物が固形物（
０，１３ｆ）として得られた。ｍｐ２６４〜６℃ｔｉｃ
シリカ：酢酸エチル／メタノール（９：１）Ｒｆ＝０．
１ 元素分析値（０２２Ｈ２４Ｃ１２Ｎ２ｏ２・ＨＢｒ・０
．５Ｈ２ｏとして）Ｃチ　　Ｈ％　　Ｎ係 計算値：　５１．９　５，１５　５．５実測値：　５１
．７　４．９　　５．２実施例　５ ２−（（４−クロロフェノキシ）アセチル〕−１゜２．
３．４−テトラヒドロ−５−メトキシ−１−（１−ピロ
リジニルメチル）イソキノリン −４９一 実施例１工程（■１）の方法に従い、１，２，３．４−
テトラヒドロ−５−メトキシ−１−（１−ピロリジニル
メチル）インキノリン（０，２１’）および４−クロロ
フェノキシ酢酸（ｏ、＋ｓｙ＞からフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノー
ル／アンモニア　（２００：８：１））による精製後に
標記化合物が泡として得られた。ｍｐ５０℃（軟化） ｔｌｃシリカ：ジクロロメタン／メタノール／アンモニ
ア（５０：８：１）　　Ｒｆ＝０．３５実施例　６ ２−Ｃ（４−クロロフェノキシ）アセチル］　−１゜２
．３．４−テトラヒドロ−１−（１−ピロリジニルメチ
ル）−５−インキノリノール 実施例３記載の方法に従い、実施例５の生成物（０，３
８！Ｍ’）からフラッシュカラムクロマトグラフィー（
溶離剤ニジクロロメタン／メタノ＝　５０− −ル／アンモニア（２００：８：１））および酢酸メチ
ルとヘキサンからの結晶化による精製後に標記化合物（
０，０９り）が固形物として得られた。

ｒｎｐ９４〜９８℃ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２５ＣｔＮ２０３・０．６Ｈ２ｏ
として）Ｃ！％　　　　　　ＨＬｌ）ＮｃＩ） 計算値：　６４．０５　６．４２　６．７９実測値：　
６４．３１　　６．４１　　６．７２実施例　７ ２−Ｃ（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−［（３−ヒドロキシ−
１−ピロリジニル）メチルクー５−メトキシイソキノリ
ンフマル酸塩 （１）　　１，２，３．４−テトラヒドロ−５−メトキ
シ−１−インキノリンメタノール 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＡ）中のエチル１．
２，３．４−テトラヒドロ−５−メトキシ−１−インキ
ノリンカルボキシレート（８，２３Ｆ）の溶液を乾燥テ
トラヒドロフラン（５（１ｍｌ）中のリチウムアルミニ
ウム水素化物（２，１２９，５５，９６ミリモル）の懸
濁液を窒素の下に攪拌している中に０℃で滴下した。生
成する懸濁液を室温で２５時間攪拌した。反応混合物を
水（２ｍ１．）、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４ＴＬｌ
）および水（２１）の添加によシ注意深くクエンチし、
次に濾過し、テトラヒドロフランで洗いそして炉液を蒸
発乾固させた。残留物を・ジクロロメタン中に溶解させ
、乾燥しそして蒸発させて固形物を得た。この固形物を
酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて標記化合物を固
形物（３，９３Ｆ）として得た。ｍｐ１３０〜１３２℃ １ｉ）　　２４（３，４−ジクロロフェニル）アセチル
〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−１
−イソキノリンメタノール 乾燥ジクロロメタン（１００ｍＡ）中の３，４−ジクロ
ロフェニル酢酸（４３６ｆ）の溶ｉヲ１．１’−カルボ
ニルジイミダゾール（５，２Ｅｌ）で処理しそしてこの
混合物を室温で１時間攪拌した。得られる溶液を乾燥ジ
クロロメタン（６０７ｄ）中ノ工程（１）の生成物（３
，９１？）の懸濁液に滴下しそして室温で１９時間攪拌
した。この反応混合物をジクロロメタン（１ｏＯｍｚ）
で希釈し、そして２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ２０
０ｍＡ’）で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させて固
形物を得、コレラ酢酸エチル／メタノール／ヘキサンか
ら結晶化させて標記化合物を固形物（５，１：ｌ）とし
て得た。ｍｐ１７３〜１７６℃ （ｉｉｉ）　２−　Ｃ（３，４−ジクロロフェニル）ア
セチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキ
シ−１−イソキノリンカルボキシアルデヒド乾燥ジクロ
ロメタン（１０ｍＡ）中のジメチルスルホキシド（１，
２３２）の溶液を乾燥ジクロロメタン（２５ｍＡ）中の
オキサリルクロライド（１゜０６１）の攪拌している溶
液中に窒素の下−５６℃で加えた。得られる溶液を−５
５〜−６０℃で３０分間攪拌し続いて乾燥ジクロロメタ
ン（３，３ｍＡ）中の工程（１１）の生成物（２，５２
）を滴下した。この反応混合物を窒素の下−５６℃で２
時間攪拌した。トリエチルアミン（３，２６Ｆ、　４．
４９ｍ／（）を加えそしてこの混合物を放置して一２０
℃まで温度上昇させ、次に水（５０ｍＡ）で反応を停止
させた。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２
ｘ６［）ｍ７）でさらに抽出した。有機抽出液を合し、
乾燥し、蒸発させて油状物（３，０２ｒ）を得た。

ｔｉｃ　（Ｓｉ０２　）　：　ＣｊＨ２０１２／ＭｅＯ
Ｈ１０，８８０ＮＨ３（１００：　８　：　１　）Ｒｆ
＝０．６４ ０ｖ）　　２−４（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ル〕−５４＝ −１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（（３−ヒＰロ
キシー１−ピロリジニル）メチルクー５−メトキシイソ
キノリンフマル酸塩 メタノール（１ｓｍ）中の３−ピロリジノール（６８９
■）および３Ｘモレキユラーシーブ（３，０２）の懸濁
液をメタノール性塩化水素溶液で声６に調整したものを
攪拌しながら、これにメタノール（５０ｍ７）中の工程
（１１Ｄの生成物（２，４９ｒ）の懸濁液を添加した。

水素化ホウ素シアノナトリウム（８５０■）を少しずつ
添加しそして生成する懸濁液を窒素の下２２時間攪拌し
た。この懸濁液を濾過し、炉液を蒸発乾固させた。残留
物を２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１ｏｏｍｉとジクロロ
メタン（１００７ｄ）との間に分配した。水層をさらに
ジクロロメタン（２ｘ６０ｉｎで抽出した。合一した有
機抽出液を乾燥し、蒸発させて油状物を得、これを７ラ
ツシユカラムクロマトグラフイー（溶離剤ニジクロロメ
タン／メタノール１０．ａｓｏ　ＮＨ３（２００：８：
１））することにより精製して標記化合物の遊離塩基を
泡（５８３１１ｑ）として得た。酢酸エチル中のこの遊
離塩基の一部分（５（ＩＩＦ）を酢酸エチルとメタノー
ルの混合物中の７マル酸（１４■）の溶液で処理した。

生成する固形物を乾燥ジエチルエーテルで洗いそして酢
酸エチル／メタノールから結晶化させて標記化合物を固
形物（３４りとして得た。ｍｐ１９６〜２００℃ ｔｌｃ　　（Ｓｉ０２）　　：　　０Ｈ２Ｃ１２／Ｍｅ
ＯＨ１０，８８０ＮＨ３（１０Ｄ　　：　８　：　　１
）Ｒ４＝０．３６ 実施例　８ ２−４（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−（（３−ヒドロキシ−
１−ピロリジニル）メチルクー５−インキノリノールフ
マル酸壇 三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液、１．４１１
１／、１．４ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（４ａ）
中の実施例７の生成物（２００１１１９）の攪拌してい
る溶液中に一１０℃で窒素の下部工した。生成する溶液
を放置して室温となるまで温度上昇させ、そして１７時
間攪拌を継続した。

この反応混合物を一１０℃に冷却し、メタノール（６Ｎ
）でクエンチさせそして１時間還流加熱した。塩化アン
モニウム（１ｏＯｓｙ）を加え、溶媒を真空下に除去し
た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
離剤ニジクロロメタン／メタノール７０．８８［］　Ｎ
Ｈ５（８０：　８　：　１　））によう精製して標記化
合物の遊離塩基を泡（１６８〜）として得た。

酢酸エチル中のこの遊離塩基の一部分（４１〜）を酢酸
エチル／メタノール中の７マル酸（１２１１ｇ）の溶液
で処理した。生成する固形物を乾燥ジエチルエーテル次
に熱メタノールの下にすりつぶした。固形物を濾過し、
乾燥して標記化合物の固体（２５１ｎｇ）を得た。ｍｐ
２３０℃（分解） 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２４Ｃ４２Ｎ２０３・０．８０４
Ｈ４０４として）Ｃチ　　Ｈ壬　　Ｎチ 計算値：　５７．３０　５，１９　５．３０実測値：　
５７．５０　５，２７　５．４３実施例　９ ２−　［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−１
，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−１−〔（
３−オキシ−１−ピロリジニル）メチル〕イソキノリン
フマル酸塩 乾燥ジクロロメタン（１ＷＬｌ）中の、クメチルスルホ
キシド（８９■）の溶液を乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ
中のオキサリルクロライド（７２■）の攪拌している溶
液中に一５５℃で窒素の下に加えた。得られる溶液を一
５５℃で３０分間攪拌し、次に乾燥ジクロロメタン（２
ＷＬｌ）中の実施例７の生成物（１７０ｗＩｇ）を滴下
した。この反応混合物を窒素の下−５５℃で２時間攪拌
した。

ジメチルスルホキシＦ′（８９■）およびオキサリルク
ロライド（７２Ｗ）から形成された複合物をさらに加え
、−５５℃で１時間攪拌を続けた。

トリエチルアミン（１５３■）を加え、この混合物を放
置して一２０℃になるまで温度上昇させ、水（５ｄ）で
クエンチした。層を分離しそして水層をジクロロメタン
（２Ｘ１０ｍＪ）でサラに抽出した。有機抽出液を合し
、乾燥し蒸発させて油状物を得、これをフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）によシ精
製して標記化合物を無色油状物として得た（９８ｖ）。

酢酸エチル中のこの遊離塩基（８９■）の溶液全酢酸エ
チル／メタノール中の７マル酸（２５■）の溶液で処理
した。得られる固形物を乾燥ジエチルエーテルで２回す
りつぶしそして酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて
標記化合物の固形物（２４Ｗ）を得た。ｍｐ　１６４〜
１６６℃ｔｌｃ　（ＳｉＯ２）　：　Ｃ’Ｈ２０ｔ７／
ＭｅＯＨ１０，８８０ＮＨ３（１００：８：１）Ｒｆ＝
α６３ 実施例　１０ ２−（ベンゾ〔ｂ〕チェンー４−イルアセチル）−１，
２，３，４−テトラヒｒロー５−メトキシ−１−（１−
ピロリゾニルメチル）イソキノリン乾燥ジクロロメタン
（３１）中の５−ベンゾ（１））チオフェン酢酸（ｏ、
ｉｒ）および１，１′−カルポニルヅイミダゾール（０
，ｆ：１８４Ｆ）の溶液を周囲温度で１時間攪拌した。

乾燥ジクロロメタン（２１）中の１．２，３．４−テト
ラヒドロ−５−メトキシ−１−（１−ピロリジニルメチ
ル）イソキノリン（０，１２ｆ）の溶液を加え、この混
合物を周囲温度で２０時間攪拌した。この反応混合物を
ジクロロメタン（２０ｍ／）で希釈し、炭酸ナトリウム
水溶液（２Ｍ、１５ｄ）で洗い、乾燥し、濾過しそして
蒸発させて残留物（０，２３２）を得た。この残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロ
ロメタン／メタノール／アンモニア（２００二８　：１
　））により精製して固形物（Ｄ、５７２Ｐ）を得、そ
の一部分を酢酸メチル／ヘキサンから結晶化させて標記
化合物を固形物（６６■）として得た。ｍｐ１４４℃ 元素分析値（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２０２Ｓとして）Ｃ係　　
　Ｈ係　　Ｎチ 計算値：　７１．４０　６．７１　　６．６０実測値：
　７１．０４　６．７４　６．３５実施例　１１ ２−（ベンゾ〔ｂ〕チエンー４−イルアセチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−ビロリジ＝６１
− ニルメチル）−５−イソキノリツール 乾燥ジクロロメタン（１５Ｎ）中の実施例１０の生成物
（０，１３５ｆ）の溶液を一１０℃でジクロロメタン中
の三臭化ホウ素の溶液（１１）で処理しそしてこの混合
物を一１０°〜周囲温度で５時間攪拌した。メタノール
（１ｏ＋ｕ）全注意深く加えそしてこの混合物を１時間
還流加熱した。

溶媒を真穿下に除去し、さらにメタノール（１０Ｍ）を
加え、この混合物を４時間加熱還流した。

溶媒を真空下に除去し、残留物をジクロロメタン（１ｏ
ｍｚ）中に溶解させそして重炭酸ナトリウム水溶液（１
０１１Ｌｌ）で洗浄した。この水溶液をジクロロメタン
で抽出した（３ｘ１０ｄ）。有機溶液を乾燥し、蒸発さ
せて油状残留物（７０１１ｖ）を得た。この残留物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロ
メタン／メタノール／アンモニア（２００：８：１））
により精製して−６２＝ 標記化合物を泡（０，３０Ｐ）として得た。

ｔｌｃ　（ＳｉＯ２）　；ジクロロメタン／メタノール
／アンモニア（１５０：８：１）　　Ｒｆ＝０．３５実
施例　１２ ２−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−ピロリソニルメ
チル−５−イソキノリツールフマル酸塩（２：１） （１）　　２−４（３，４−−、’クロロフェニル）ア
セチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキ
シ−１４（１，２，３，６−チトラヒｒロー１−ピリジ
ニル）メチル〕インキノリン 乾燥メタノール（１５７ｄ）中の実施例７、工程（＋＋
＊）の化合物（１，２１）およびテトラヒドロピリジｙ
（０，３８ｒ、４．５ミリモル）の溶液を周囲温度で攪
拌した。この溶液の声をメタノール性塩化水素を用いて
６．５に調整し、次に３１モレキユラーシーブ（０，５
２）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、水素化ホ
ウ素シアノナトリウム（ｏ、４２ｆ）を加え、この混合
物を周囲温度で１８時間攪拌した。この反応混合物を濾
過し、涙液を真壁下に蒸発させた。残留物を酢酸エチル
（５（１１１Ｌｌ）中に溶解させ、そして炭酸ナトリウ
ム水溶液（０，５Ｍ　、　５　ｏｄ）　、塩酸（ＩＭ、
５０ｄ）および炭酸ナトリウム水溶液（０，５Ｍ　、　
２５ｍＡ）で洗った。有機溶液を乾燥し、真空下に蒸発
させた。

残留物（１，２ｒ）をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（溶離剤ニジクロロメタン／メタノール／アンモニ
ア（３００：８：１）　）続いてアルミナ（Ｍｅｒｃｋ
　１０７７等級２）でのクロマトグラフィー（溶離剤：
酢酸エチル／ヘキサン（１：ｉ））によシ精製し、標記
化合物を泡（０，１４９）として得た。

ｔｌｃ　（８ｉ０２）　：ジクロロメタン／メタノール
／アンモニア（１５０：８：１）　　Ｒｆ＝（１，４（
ｉｉ）　　２−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピリジニル
）メチル〕−５−インキノリノール７マル酸塩（２：１
） 乾燥ジクロロメタン（２５ｍＡ）中の工程（４）の生成
物（０，１４Ｆ）の−１５℃の溶液をジクロロメタン中
の三臭化ホウ素の溶液（ＩＭ、１．２ｄ、１．２ミリモ
ル）で処理した。この混合物を一１５℃で２０分間そし
て次に周囲温度で３時間攪拌した。この反応混合物を一
４０℃に冷却し、メタノール（２０ｍＡ）で処理し、溶
媒を真空下に除去し、残留物をメタノール（２ｏｍｌ）
中に溶解させそして再び蒸発させた。残留物をメタノー
ル（２０１１１）中に溶解させ、水性アンモニア（１１
）で処理した。溶媒を真壁下に除去し、残留物を７ラツ
シユカラムクロマトグラフイー（溶離剤：ジクロロメタ
ン／メタノール／アンモニア（２００：８：１））によ
り精製して標記化合物の遊離塩基を泡（０，１１５’）
として得た。酢酸エチル（５ピ）中のこの遊離塩基の溶
液を酢酸エチルとメタノールの混合物中のフマル酸（２
５′ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液で処理して固形物
を得、この固形物をメタノールから結晶化させて標記化
合物を固形物（２０■）として得た。ｍｐ２２４〜７℃
（分解） ｔｌｃ　（Ｓｉ０２）　ニジクロロメタン／メタ／　−
／Ｌ／　／　７ンモニア（１５０：８：１）　　Ｒｆ＝
Ｑ、６実施例　１６ （＋）　　２−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ル〕−１−［（ジメチルアミノ）メチル）　−１，２゜
３．４−テトラヒドロ−５−メトキシイソキノリン 乾燥メタノール（１５ｍ／４）中の実施例７、工程６６
一 （ｉｌｉ　）の化合物（＊、２ｙ）およびジメチルアミ
ン塩酸塩（０，３８Ｆ）の溶液を周囲温度で攪拌した。

この溶液の−をメタノール性塩化水素を用いて６．５に
調整し、次に３Ｘモレキユラーシーブ（０，！Ｍ）を加
えた。この混合物を３０分間攪拌し、水素化ホウ素シア
ノナトリウム（０，４２Ｆ。

（５，６ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で１
８時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、ν液を真空
下に蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に
溶解させ、そして炭酸ナトリウム水溶液（０，５Ｍ、２
５ｄ）、塩酸（１Ｍ、５０ｍ／）および炭酸ナトリウム
水溶液（０，５Ｍ、２５１ｄ）で洗った。有機溶液を乾
燥し、真空下に蒸発させた。残留物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン／メタノ
ール／アンモニア（４５０：８：１）　）により精製し
て標記化合物をゴム状物質（ｏ、ｓｓｉとして得た。

ｔ、１ｃ　（ｓｉｏ２）　ニジクロロメタン／メタノー
ル／ア：／モー＝−’７　（１５０：８：１）　　Ｒ４
＝０．２５（Ｉｉ）　　２−Ｃ（３，４−ジクロロフェ
ニル）アセチル〕−１−Ｃ（ジメチルアミノ）メチル）
　−１，２゜３．４−テトラヒドロ−５−イソキノリツ
ールフマル酸塩（塩２：１） 乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の工程（１）の生成
物（０，４２ｙ　）の溶液を一１５℃でジクロロメタン
中の三臭化ホウ素の溶液（ＩＭ、６ｍｚ、３ミリモル）
を用いて５分間にわた多処理した。この混合物を一１５
℃で１０分間そして次に周囲温度で３時間攪拌した。こ
の反応混合物を一４０℃に冷却し、メタノール（１０ｄ
）で処理した。

溶媒を真空下に蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解
させそして再蒸発させた。残留物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン／メタノー
ル／アンモニア（１５０：８：１））により精製して標
記化合物の遊離塩基をゴム状物質（０，０７２２）とし
て得た。このゴム状物質を酢酸エチル（２１）中に溶解
させ、そして酢酸エチルとメタノールの混合物中の７マ
ル酸（２０■、０．１７ミリモル）の溶液で処理した。

固形物を酢酸エチルおよびメタノールから結晶化させて
標記化合物を固形物（０，０７５ｆ）として得た。ｍｐ
２０４〜８℃（分解） ｔｌｃ　（Ｓｉ０２）　：　０Ｈ２０１２／ＭｅＯＨ／
ＭＨ３（１５０：　８　：　ｊ　）Ｒｆ＝０．１５ アッセイ　Ａ、　６２　Ｄ　６３ 元素分析値（０２ｏＨ２２０ｔ２Ｎ２０２−０．５５０
４Ｈ４０４・０．５７０４Ｈ８０２として） Ｃ係　　　Ｈ係　　Ｎ俤 計算値：　５７．９５　５，７１　　５．５２実測値：
　５７．６６　５．６６　５．３３実施例　１４ ２−〔（３，４−シクロロンエニル）アセチル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−［（３−オキソ−１−
ピロリジニル）メチルクー５−イソキノリツール 乾燥ジクロロメタン（３１！Ｌｌ）中の・ジメチルスル
ホキシ）’（１９８ｆｇ）の溶液を乾燥ジクロロメタｙ
　（４ａｔ！　）中のオキサリルクｏライＦ″（１５゜
１１１ｉ）の攪拌している溶液中に窒素の下−５５℃で
加えた。得られる溶液を一５５℃で２０分間攪拌し続い
て乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中の実施例８の化合物
（３６８ｍｙ）を滴下した。この反応混合物を−６０〜
−５５℃で２５時間攪拌した。

トリエチルアミン（２９９Ｗ）を加えそしてこの混合物
を放置して一２０ｕまで温度上昇させ、次に水（０，５
酎）でクエンチし、燐酸塩緩衝液（ｐＨ６，５）　（５
継）中に注入した。水層をジクロロメタン（２ｘ５ｍｇ
）でさらに抽出し、有機抽出−７０＝ 液を合し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。

この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
媒剤ニジクロロメタン／メタノール１０．８８０　ＮＨ
３（２００：８　：　１　））によシ精製して遊離塩基
を泡（１５７■）として得た。

遊離塩基（〜６６〜）をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶離剤：クロロホルム／プロパン−２−オール
（９８：２））により再精製して標記化合物を泡（２８
■）として得た。６２℃で軟化。

ｔ、ｌｃ　（ＳｉＯ＋）　：不活化Ｅｔ５Ｎ３％プロノ
ぐノー２−オール／クロロホルム　Ｒ４＝０．３５ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）（４１３／Ｋ）　：　２．
２３〜２．３４（２Ｈ，ｔ）、２．５５〜３．１３　（
８Ｈ、＋Ｈ２０、ｍ　）、３．３８〜３．５５（ＩＨ，
ｍ）、３．７３〜３．９９　（２Ｈ，ＡＢ）、４．０７
〜４．２６（１Ｈ，ｍ）、５．３９〜５．５４　（Ｉ　
Ｈ、ｍ　）、８．６２〜８．７８　（Ｉ　Ｈ、巾広）実
施例　１５ ２−［（３，４−ジクロロンエニル）アセチル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−（１−ビロ
リジニルメチル）−５−インキノリノールマレイン酸塩 （１１−ｍチ＃［２−（２−メトキシフェニル）エチル
〕アミン〕オキソアセテート ２−メトキシフェネチルアミン（１８，３６ｒ）および
ジエチルオキサレート（９７，５７ｆ）の混合物を窒素
の下１２５℃で２１時間加熱した。

過剰のジエチルオキサレートを蒸発させて除去し、残留
物をジエチルエーテルですりつぶした。

得られる固形物を渥去し、炉液を蒸発乾固させて油状物
を得、これをシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　７７４７）での
フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤ニジエチルエー
テル／ヘキサン（９：１））によシ精製して標記化合物
を油状物として得た（３０．６９１）。

ｔｌｃ　（ＳｉＯ２）：エーテル／ヘキサン（９：１）
Ｒ４＝　０．３３ （１１）　　エチル５．４−−．７ヒドロー５−メトキ
シ−１−イソキノリンカルボキシレート トルエン（１９ｄ）およびエタノール（１６罰）中の工
程（１）の生成物（２，０ｆ）の溶液にオキシ塩化燐（
４，６１ｆＬｌ）を加え、この混合物をオートクレーブ
中１２０℃で５時間加熱した。さらにオキシ塩化燐（２
，３酎）およびエタノール（０，８Ｎ）を加え、得られ
る混合物をさらに６．５時間加熱した。真空下に溶媒を
除去し、次に氷冷した残留物に水（７０酎）を注意深く
加え、続いて混合物の−が８となるまで炭酸カリウムを
注意深く添加した。水層をジエチルエーテル（３ｘ１ｏ
ｏｍ）で抽出し、合一したエーテル抽出液を０．２Ｎ塩
酸（４ｘ５０ｍ／）で抽出した。合一した水性抽出液を
エーテル（７０ｍＡ）で洗い、そして２Ｎ炭酸ナトリウ
ム溶液を用いてｐＨ１０に塩基性化した。

水層をジエチルエーテル（３ｘ６０ｍＡ）で抽出し、合
一した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳ０４）シ次に蒸発させ
て油状物を得、これをシリカゲルでのフラッシュカラム
クロマトグラフィー（溶離剤：エーテル／ヘキサン（４
：１））によシ精製して標記化合物を油状物として得た
（１８６■）。

ｔｌｃ　（ｓｉｏ２）　：エーテル　Ｒｆ＝０．４７（
ｉｒ＋）エチル　１．２，３．４−テトラヒドロ−５−
メトキシ−１−イソキノリンカルボキシレート酢酸（５
１１Ｌｅ）中の工程（１１）の生成物（３５Ｅｌｗｌｉ
）を大気圧下に酸化白金（８０■）で水素添加した。

触媒を涙去し、炉液を蒸発乾固させた。１Ｎ塩酸（ＩＤ
ｄ）中の残留物の溶液をジエチルエーテル（２Ｘ１０ｄ
）で洗い、水層を２　Ｎ炭酸ナトリウム溶液で塩基性と
なしそしてジクロロメタン（ｓｘｌｏｍＡ）で抽出した
。有機抽出液を合し、乾燥し蒸発させて油状物を得、こ
れをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによシ精製（溶離剤ニジエチルエーテル／メタノール
（９７：３））して標記化合物を油状物として得た（１
１４■）。

ｔｌｃ　（Ｓｉ０２）：エーテル／メタノール　（１９
：　１　）Ｒｆ＝０．３２ ＧＶ）　１−　Ｃ（１，２，３，４−テトラヒドロ−５
−メトキシ−１−インキノリニル）カルボニル〕ビロリ
ゾン 工程（ｉｎ　）の生成物（７１０■）およびピロリジン
（１，５ｍｇ）をオートクレーブ中１２０℃で９時間加
熱した。ピロリジンを真空下に除去し、残留物をシリカ
ゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤
：エーテル／メタノール（９：１から８：２まで））に
より精製して標記化合物を固形物（４ｓ６１１ｇ）とし
て得た。

ｔ、ｌｃ　（Ｓｉ０２）　：エーテル／メタノール（９
：１）Ｒｆ＝０．２６ （Ｖ）１，２，３．４−テトラヒドロ−５−メトキシ−
１−（１−ピロリジニルメチル）イソキノリン 乾燥テトラヒドロフラン（１０Ｒ１）中の工程Ｑψの生
成物（４２５■）の溶液を乾燥テトラヒドロフラン（５
１）中のリチウムアルミニウム水素化物（１８６■）の
攪拌している懸濁液中に窒素の下部下し、得られる懸濁
液を２時間還流加熱した。この反応混合物を冷却しそし
て水（０，２１）、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０，４
ｍ１）および水（０，２Ｎ）で注意深くクエンチした。

この混合物を濾過し、涙液を蒸発乾固させた。残留物を
ジクロロメタン中に溶解させ、乾燥し、蒸発させて標記
化合物を油状物として得た（　３８１１１Ｉｇ）。

ｔｌｃ　（ＳｉＯ２）　ニジクロロメタン／メタノール
（１９二１）Ｒｆ＝０〜０１８ （ＶＤ　２−４（３，４−ジクロロフェニル）アセチル
〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−１
−（１−ピロリジニルメチル）イソキノリンマレイン酸
塩 乾燥ジクロロメタン（１０ｄ）中の６，４−ジクロロフ
ェニル酢酸（４６６■）の攪拌している溶液中に１，１
′−カルブニル・シイミダゾール（３２２■）を加え生
成する溶液を室温で窒素の下１時間攪拌した。乾燥ジク
ロロメタン（５ｍｌ中の工程（Ｖ）の生成物（３４９■
）を加え、そして１８時間攪拌を続けた。この反応混合
物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈しそして２Ｎ炭
酸ナトリウム（２０ｄＸ３　）で洗った。有機層を乾燥
し蒸発させて油状物を得、これをシリカゲルでのフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタ
ン／メタノール１０．８８０アンモニア　７− ア（２５０：８：１））によシ精製して標記化合物の遊
離塩基（５６６Ｑ）を泡として得た。酢酸エチル中のこ
の遊離塩基の一部分（１００■）を酢酸エチル中のマレ
イン酸（２９■）の溶液で処理して固形物を得、これを
酢酸エチル／メタノールから結晶化させて標記化合物を
固形物（７５■）として得た。ｍｐ１４６〜１４８℃ 実施例　１６ ２−４（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−ピロリジニルメ
チル）−５−インキノリノールマレイン酸塩 乾燥ジクロロメタン（５１）中の実施例１５の標記化合
物の遊離塩基（２２１■）の攪拌している溶液中に三臭
化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液、１．２８７１１
７）を−１０℃で窒素の下部工した。得られる溶液を放
置して室温まで温度上昇させそして６，５時間攪拌を続
けた。この反応混合物を一１０℃に冷却し、メタノール
（５ゴ）でクエンチした。塩化アンモニウム（１００■
）を加え、溶媒を真空下に除去した。この残留物ヲシリ
カゲ／ｌ／　（Ｍ　＆　Ｂ　、　５ｏｒｂｓｉｌ　Ｃ１
６ｏ）でのフラッシュカラムクロマトダラフイー（溶離
剤ニジクロロメタン／メタノ−ｋ　７０．８８０　ＮＨ
３（１００：８：１））により精製して標記化合物の遊
離塩基を泡（１６０１１ｖ）として得た。酢酸エチル（
１１）中のこの遊離塩基の試料（１４１■）を酢酸エチ
ル（２が）中のマレイン酸（４３■）の溶液で処理し、
生成する油状物を乾燥ノエチルエーテルですシつぶした
（３Ｘ５Ｎ）。溶媒をデカンテーションして除去し、固
形物を酢酸エチル／メタノール混合物から結晶化させて
標記化合物を固形物（９６１１ｖ）として得た。ｍｐ　
１３５〜１３７℃ｔｌｃ　（Ｓｉ０２）　ニー／クロｏ
メタン／メタノール／アンモニア（１００：８：１）Ｒ
ｆ＝０．２３以下は活性成分として２４（３，４−ジク
ロロフェニル）アセチル）　−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−（（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）
メチルツー５−イソキノリツールを含有する医薬製剤に
ついて説明する。式（Ｉ）を有する他の化合物も同様の
方法で製剤化されつる。

直接打錠法 ■／錠 活性成分　　　　　　　　　　　　２０燐酸水素カルシ
ウムＢ、Ｐ、”　　　　　　　７５．５クロスカルメロ
ースナトリウム　　　　　４（Ｏｒｏｓｃａｒｍｅｌｌ
ｏｓｅ　ｓｃｄｉｕｍ）　ＵＳＰステアリン酸マグネシ
ウムＢ、Ｐ、　　　　０５圧縮重量　　　　　　　　　
　１００岬＊直接打錠に適する等級 活性成分を使用に先立ちふるいにかける。燐酸水素カル
シウム、クロスカルメロースナトリウムおよび活性成分
を清潔なポリテン（ＩＣ１社ポリエチレン間品名）バッ
グに秤シ入れる。この粉末をはげしく振盪することによ
）混合し次にステアリン酸マグネシウムを秤量して混合
物に加えて全体をさらにブレンドする。次にこの混合物
を５．５關のフラットベベルふちパンチを備えたＭａｎ
ｅｓｔｙ　Ｆ３製錠機を用いて圧縮して目的とする圧縮
重量１００■を有する錠剤となした。

湿式造粒法のような他の慣用法によシ錠剤を製造するこ
ともできる。

活性成分対ラクトースの比または圧縮重量を変え、適合
するパンチを用いることによシ強度の異なる錠剤を製造
することもできる。

錠剤は標準法を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースのような適当な被膜形成性物質で被覆することもで
きる。あるいはまた錠剤に糖衣をかけることもできる。

ｗｉ　／ｗＪ 活性成分　　　　　　　　　　　　５ 塩化ナトリウムＢＰ　　　　　　　　　　必要量注射用
の水ＢＰＯ１５〜２′ＩＬｅ 静脈注入液 ５優デキストロース水溶ｉＢＰ　　　　　１０〜１００
酩活性成分　　　　　　　　　　　　７００■塩化ナト
リウムＢＰ　　　　　　　　　　　必要量１時間当、Ｑ
７００ｗＩの速度での注入用塩化ナトリウムは溶液の張
度を調整するために添加でき、そして声は酸またはアル
カリを用いて最適安定性が得られる値におよび／または
活性成分の溶解を促進する目的で調整されうる。

あるいはまた適当な緩衝塩を用いることもできる。

溶液を調製し、清澄化しそして適当な寸法のアンプル中
に充填しこれをガラスの溶融によシ密封する。注射液を
オートクレーブ中受容できるサイクルで加熱することは
より滅菌する。あるいはまた溶液を濾過によシ滅菌しそ
して無菌条件下に滅菌アンプル中に充填することもでき
る。溶液は窒素または他の適当なガスの不活性雰囲気の
下で包装することができる。

本発明化合物の薬理活性を以下の試験法を用いてインヒ
ドロおよびインビボで説明する。

インビトロ カッパレセプターアゴニス）　活性ＦｉＡ　（）　Ｈａ
ｙｅｓ〜３２２（１９８５）記載の操作に従いフィール
ド刺激されたウサギの輸精官標本で試験した。

試験結果 実施例６．８．１２．１３．１４および１６の化合物は
ＩＣ！５Ｑ値がｏ、ｉｉ〜１２ｎＭの範囲内であった。

インビボ 本発明化合物の鎮痛剤としての効力ばＭ　、Ｂ。

ＴｙｅｒｓのＢｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　
（１９８０）　６９．５０３〜５１２に記載される方法
に従い、標準アセチルコリン苦悶試験を用いマウスで試
験した。

試験結果 実施例６．８．１２．１３．１４および１６の化合物に
ついて測定されたＥＤ　５０皮下値は［１，００３〜０
．０８５１１ｖ／ｋｆの範囲内であった。

式（Ｉ）に該当する化合物が脳虚血から生ずるニューロ
ン損傷を保護する効力を両側頚動脈閉塞モデルを用いア
ンチネズミで試験した。

操作 実施例１６の化合物で予備処置したアレチネズミを麻酔
下に両側頚動脈閉塞（ＢＣＯ）シ、動物を麻酔から回復
させた。７日後アレチネズミを殺し、それらの脳を海馬
のＣＡ１におけるニューロン損傷について組織学的に検
査した。

予備処置 海馬ＣＡ１錐体細胞面積□ｘｍ　２　）対邪群　　　　
　　　３４２．２±１３．４　　　８７分間Ｂｏｏ　　
　　　　２２１．５±２５．０　　１０７分間Ｂｏｏ十
実施例１６　　３５４．２±７．７８（１，Ｏｉｖ／橡
皮下） この実験においては実施例１６の化合物を虚血発作直前
および４時間後の２回の注射によシ投与した。ｎは実験
に用いられた動物数を示す。

実施例１６の化合物はモンゴリアンアレチネズミの一過
性両側頚動脈閉塞により生ずる海馬のＯＡｉ領域におけ
る細胞損失をかなシ減少させた。実施例１６の化合物で
処置されたアレチネズミ群の海馬ＣＡ１錐体細胞面積を
両側頚動脈閉塞のみにかけた群および第３の対照群のそ
れと比較した前記実験結果から判るとおり、実施例１６
の化合物は虚血発作の前または後のいずれで投与した場
合でも有効であった。

毒性 一般に本発明による化合物は１０■／ｋｆまでの皮下量
でマウスに投与した場合に伺らの毒性も示さなかった。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド代理人
　弁理士　　制　木　千　嘉 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物およびその生理学的に受容されうる塩、
   ここで上式 I 中、 Ｒ＿１はヒドロキシルまたはＣ＿１＿〜＿６アルコキシ
   であり、 Ｒ＿２およびＲ＿３は同じかまたは相異なっていて、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキルであるかまたはＣ＿３＿〜＿６ア
   ルケニルであるかまたは−ＮＲ＿２Ｒ＿３が５員環（場
   合により窒素原子に隣接した１個の酸素原子を含有する
   ）または６員環を構成し、これら環は場合により１不飽
   和ユニットを含有できかつ未置換であるかまたはヒドロ
   キシル、オキソ、場合により置換されていてもよいメチ
   リデン、−ＣＯＲ＿４（Ｒ＿４はＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、アリールまたはアリール（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキ
   ルである）または＝ＮＯＲ＿５（Ｒ＿５はＣ＿１＿〜＿
   ６アルキルである）によつて置換されており、 Ｘは直接結合、−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２Ｏであり
   、そして Ａｒは置換されたフェニル部分を示す。 ２）Ｒ＿１がヒドロキシルである請求項１記載の化合物
   。 ３）Ｒ＿１がテトラヒドロイソキノリン核の６または７
   位にある請求項１または２記載の化合物。 ４）置換基Ｒ＿１がテトラヒドロイソキノリン核の５−
   位にある請求項１または２記載の化合物。 ５）−ＮＲ＿２Ｒ＿３が未置換または置換されたピロリ
   ジンまたはテトラヒドロピリジン環を構成する請求項１
   〜４のいずれかに記載の化合物。 ６）−ＮＲ＿２Ｒ＿３が未置換ピロリジン環を構成する
   請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 ７）Ｘが−ＣＨ＿２−である請求項１〜６のいずれかに
   記載の化合物。 ８）Ａｒが３−位、４−位または３，４−位でハロゲン
   により置換されたフェニルである請求項１〜７のいずれ
   かに記載の化合物。 ９）下記： ２−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−１，２
   ，３，４−テトラヒドロ−１−〔（３−ヒドロキシ−１
   −ピロリジニル）メチル〕−５−イソキノリノール； ２−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−１，
   ２，３，４−テトラヒドロ−１−〔（３−オキソ−１−
   ピロリジニル）メチル〕−５−イソキノリノール；およ
   び ２−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−１，
   ２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−１−〔（１
   −ピロリジニル）メチル〕−５−イソキノリノール； からなる群から選択される化合物およびその生理学的に
   受容されうる塩。 １０）２−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕
   −１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−ピロリジ
   ニル）メチル〕−５−イソキノリノールおよびその生理
   学的に受容されうる塩。 １１）治療に使用するための請求項１〜１０のいずれか
   に記載の化合物。 １２）痛みまたは脳虚血の治療に使用するための薬剤の
   製造への請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使
   用。 １３）請求項１記載の式（ I ）を有する化合物または
   その生理学的に受容されうる塩と製剤上受容されうるそ
   の担体を含有する医薬組成物。