JPH07502999A - インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 インドール誘導体 本発明は、インドール誘導体、それらの製造法、それらを含む医薬組成物および それらの医療への使用、特に偏頭痛の治療に用いる化合物および組成物に関する 。

偏頭痛の痛みは、頭部血管の拡張過剰に関係があるという示唆があり、既知の偏 頭痛の治療には、エルゴタミンなどの血管収縮剤の性質を有する化合物の投与が 挙げられている。しかしながら、エルゴタミンは非選択的な血管収縮剤であって 、全身の血管を収縮させ、好ましくなく、更には危険にもなりえる副作用を有す る。また偏頭痛は、鎮痛薬を通常は抗催吐剤と組み合わせて投与しても治療でき るが、このような治療は限定的な効果奏するのみである。

より最近では、５ＨＴ１様のレセプター作動薬であって選択的な血管収縮薬活性 を呈するインドール誘導体が、当該技術分野において偏頭痛の治療に有用である とされている。

本出願人らは、今般、５ＨＴ１様のレセプター作動薬活性および選択的な血管収 縮薬活性を呈する一部の新規なインドール誘導体を見いだした。

従って、本発明は、式（１）の化合物 、Ｒｏは１、水素原子または０１〜．３アルキル基であり、Ｒ１は、基Ｒ４Ｃ０ ＮＨ−１Ｒ４Ｒ５ＮＳ０２−１Ｒ４ＳＯ２ＮＨ−またはＲ４Ｒ５ＮＧＯ−（ここ で、Ｒ４は、水素原子または０１〜６アルキル基であるが、但し、ＲがＲ５０２ ＮＨ−であるときにはＲ４は水素原子ではなく、Ｒ５は水素原子または０１〜６ アルキル、０３〜７シクロアルキル、フェニルまたはフェン（０１〜３）アルキ ル基であって、このフェニル環は場合によってハロゲン原子または０１〜４アル コキシ、ヒドロキシまたは０１〜３アルキル基で置換されていてもよ（１）であ り、 Ｒは、水素原子またはＣ１〜３アルキル基、アルケニル、フェニルまたはフェン （０１〜３）アルキル基であり、 Ｒは、水素原子、０１〜３アルキル基または基−Ｃｏ　Ｒ−ＣＯＲ−Ｃｏｃｏ２ Ｒ６または２　６ゝ　６ゝ −ＣＯＮＨＲであり、ここでＲ６は、水素原子またはＣアルキル、０３〜７シク ロアルキル、０３〜６１〜４ アルケニル、アリールまたはアル（０１〜４）アルキル基であってこのアリール 基は、未置換であるか、またはハロゲン原子、または０１〜４アルコキシ、０１ 〜４アルキル若しくはヒドロキシ基によって置換することかでき（但し、Ｒが− 〇〇　Ｒであるとき、Ｒ６は水素以外である）、 ｎは、０または１から５までの整数であるコおよびその薬学上許容可能な塩を提 供する。

本明細書で用いられるアルキル基は、そのままで、またはフェンアルキル、アル コキシまたはアルコキシカルボニル基の一部として、直鎖または分岐鎖状のアル キル基、例えばメチル、エチル、またはプロプ−２−イル基であることができる 。０１〜６アルキル基は、メチルのような０１〜３アルキルであるのが好ましい 。

Ｃシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロ３〜７ ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基であることが できる。

Ｒが置換または未置換フェン（Ｃｉ〜３）アルキル基であるとき、この基のアル キル残基は好ましくはメチルである。

ハロゲン置換基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であることができる。

０１〜４アルコキシ基は、例えばメトキシまたはエトキシ基であることができる 。

アリール基は、そのままでもまたはアル（Ｃ１〜４）アルキル基の一部としても フェニルであるのが好ましい。

Ｒおよび／またはＲ６がアルケニル基である場合には、二重結合は窒素原子に隣 接することはできないことが理解されるであろう。アルケニル基は、例えば２− プロペニルまたはブテニル基であることができる。

式（＋）の化合物の一つの好ましい群では、Ｒ１は、基Ｒ４Ｃ０ＮＨ−である。

式（１）の化合物のもう一つの好ましい群では、Ｒは基Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２−１例 えば ＣＨＮＨＳＯ２−である。

式（りの化合物のもう一つの好ましい群では、Ｒが基Ｒ４５Ｏ２ＮＨ−であるも のである。

式（１）の化合物の別の好ましい群では、Ｒ１はＲＲＮＣ０−１例えばＨ２ＮＧ Ｏ−である。

式（１）の化合物において、Ｒ２は０１〜３アルキル基、例えばメチルまたは水 素原子であるのが好ましい。

式（１）の化合物の一つの好ましい群では、Ｒ３は好ましくは水素原子である。

置換基Ｒは、例えばメチルのような０１〜３アルキル基または水素原子である。

式（１）の化合物におけるＲ５は、好ましくはメチルのようなＣアルキル基であ る。

１〜３ ＲおよびＲ５を一緒に考えるときには、１〜３個の炭素原子を含んでいるのが好 ましい。

式（＋）の化合物の別の好ましい群では、Ｒ４およびＲ５は両方共に水素原子で ある。

式（１）の化合物の一つの好ましい群では、ｎは、０または１から３の整数であ る。

式（＋）の範囲内にある別の好ましい化合物の群は、式（１ａ） Ｒは、基ＲＲＮＳＯ−（ここで、Ｒ３ａおよび１　３ａ　４ａ　２ Ｒ４ａは、同一でもまたは異なっていてもよく、水素またはＣ〜　アルキル、好 ましくはメチルのような０１〜３アルキル基である）であり、 Ｒは、Ｃアルキル基（例えば、メチルなど）２ａ　１〜３ または水素原子であり、 ｎは、１または２の整数である］を有するもの、およびその薬学上許容可能な塩 である。

本発明による好ましい化合物には、 Ｎ−メチル−３−（１−メチル−３−ピロリジニル）−ＩＨ−インドール−５− エタンスルホンアミド、Ｎ−メチル−３−（１−メチル−３−ピロリジニル）− ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミド、およびその薬学上許容可能な塩 が挙げられる。

好適な薬学上許容可能な塩は、当該技術分野で従来から知られているものである 。薬学上許容可能な塩の例としては、無機酸、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リ ン酸塩、硫酸塩と形成した酸付加塩、および有機塩、例えば酒石酸塩、マレイン 酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩およびスルホン酸塩と形成した酸付加塩が挙げら れる。薬学上許容可能でない他の塩も式（１）の化合物の生成に用いることがで き、これらは本発明のもう一つの部分を形成する。

このインドール核の３位に結合した炭素原子は不整であって、そのＲ−またはＳ −配置をとることができる。

本発明は、式（１）の化合物の個々の形態およびそのラセミ混合物を含む総ての 混合物を包含する。また、本発明は、その範囲内に式（りの化合物の総ての幾何 異性体も包含する。

本発明による化合物は、適当な溶媒からの結晶化または蒸発により、溶媒分子と 共に容易に単離することができる。従って、本発明の範囲内にはこれらの溶媒和 物を包含するものとする。

本発明による化合物の５ＨＴ１一様のレセプター作動剤活性および選択的な血管 収縮剤活性は、ｔｎ　ｖｔｔｒｏで明らかにされた。更に、本発明による化合物 は、麻酔穴の頚動脈床を選択的に収縮させるが、血圧には殆ど影響しない。

本発明による化合物は、頭痛に伴う症状、例えば群発性頭痛、慢性の発作性偏頭 痛、血管系疾患に伴う頭痛、物質の投与またはその投与中止（例えば、薬剤の投 与中止）に伴う頭痛、緊張型頭痛、特に偏頭痛の治療、並びにこれらと関連した 症状の緩和に有用である。

従って、本発明では、少なくとも１種類の式（＋）の化合物またはその薬学上許 容可能な塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）を少なくとも１種類含んでなり、 任意の好都合な経路で投与するように配合された医薬組成物も提供される。この ような組成物は、好ましくは医薬品、特にヒトの医薬品に用いるのに適応させた 形態であって、１種類以上の薬学上許容可能な担体または賦形剤を用いて通常の 手法で好都合に配合することができる。

別の態様では、医療、特にヒト医薬品に用いる式（１）の化合物またはその薬学 上許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。医療における使用は、式（１）の 化合物またはその塩若しくは溶媒を活性な治療物質として用いることを包含する が、必ずしもこれに限定されないことが理解されるであろう。

また、本発明の別の態様では、頭痛に関連した症状、例えば群発性頭痛、慢性の 発作性偏頭痛、血管系疾患に伴う頭痛、物質の投与またはその投与中止（例えば 、薬剤の投与停止）に伴う頭痛、緊張型頭痛、特に偏頭痛の治療に用いる医薬品 の製造における式（１）の化合物の使用が提供される。

別のまたはもう一つの態様では、有効量の式（１）の化合物またはその塩若しく は溶媒和物の投与からなるヒトなどの哺乳類の治療法、詳細には頭痛に伴う症状 を治療し、およびこれに関連した兆候を緩和する方法が提供される。

本明細書における治療という表現は、予防並びに発現した症状の緩和にまで意図 されることが、理解されるであろう。本発明による化合物は、未加工の化学物質 として投与することができるが、医薬配合物の活性成分として提供することが好 ましい。

活性成分は、好都合には単位投与量の形態で提供される。好都合な単位投与処方 物は、Ｏ，１ｍｇから１００ｍｇの量の活性成分化合物を含む。

本発明による化合物は、経口、舌下、口内、非経口、直腸または鼻腔内投与用に 、または（口または鼻からの）吸入若しくは通気に好適な形態に処方することが できる。

経口投与には、この医薬組成物は、結合剤（例えば、予備ゼラチン化したトウモ ロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース ）、充填剤（例えば、ラクトース、微品質セルロースまたはリン酸カルシウム） 、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤 （例えば、ジャガイモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤 （例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学上許容可能な賦形剤を用いて通 常の手段によって製造される錠剤またはカプセルの形態をとることができる。こ の錠剤は、当該技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。

経口投与に用いる液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとる ことができ、あるいは乾燥生成物として使用前に水または他の好適なビヒクルに よって構成することができる。

このような液体製剤は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセ ルロースまたは水素化した食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビ アゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチル アルコール）、および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプ ロピル、またはソルビン酸）のような薬学上許容可能な添加剤を用いて通常の手 法によって製造することができる。

舌下投与用の錠剤は、経口投与用と同様に処方することができる。

口内投与には、組成物は通常の方法で処方した錠剤またはロゼンジの形態を取る ことができる。

本発明の化合物は、注射、好都合には静脈内または皮下注射、例えばポーラス注 射または連続静脈内輸液による非経口投与用に処方することができる。注射用の 処方物は、アンプルのような単位投与量形態、または防腐剤を添加した複数回投 与容器で提供することができる。

これらの組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルジョン のような形態をとることができ、沈澱防止剤、安定剤および／または分散助剤の ような配合剤を含むことができる。あるいは、活性成分は粉末状であって、使用 前に滅菌した発熱性物質を含まない水のような好適なビヒクルで構成してもよい 。

本発明による化合物は、生薬または滞留浣腸のような、例えばカカオ脂または他 のグリセリドといった通常の原剤用基剤を含む直腸投与用組成物に配合すること もできる。

鼻腔内投与には、本発明による化合物は、例えば液体スプレーまたは粉末として 、または液滴の形態で使用することができる。

吸入による投与には、本発明による化合物は、好適な噴射剤、例えばジクロロジ フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、 二酸化炭素または他の好適なガスを用いて加圧バックまたは噴霧器からエアゾー ルスプレーの形態で好都合に噴射される。加圧エアゾールの場合には、投与単位 は、弁を取り付けて一定量を噴射するようにすることによって決定できる。吸入 器または噴霧器で使用されるゼラチン製カプセルやカートリッジは、本発明の化 合物とラクトースまたは澱粉のような好適な粉末基剤との粉末混合物を含むもの を処方することができる。

精確な投与量は、患者の年齢、体重および症状、使用する特定の化合物および投 与の頻度並びに経路によって変化することが理解されるであろう。本化合物は、 単回投与量または分割投与量で投与することができ、１日当たり１回または数回 、例えば１〜４回投与することができる。

偏頭痛の治療のためにヒト（体重、約７０　ｋ　ｇ）に経口、舌下、非経口、口 内、直腸または鼻腔内投与するための本発明の化合物について提案される投与量 は、単位投与全力たり活性成分が０．１〜１００ｍｇであり、これは例えば１日 あたり１回から４回投与することができる。

経口投与には、単位投与量は活性成分を２〜１００ｍｇ含むのが好ましい。非経 口投与の単位投与量は、活性成分を０．２〜５ｍｇ含むのが好ましい。

エアゾール処方物は、好ましくは加圧したエアゾールから噴射されるそれぞれの 一定投与量または「ひと吹き」が、本発明の化合物を０．２ｍｇ〜２ｍｇ含むよ うにし、通気器または吸入器から噴射されるカプセルまたはカートリッジが本発 明の化合物をＱ、２ｍｇ〜２ｍｇ含むように調整するのが好ましい。エアゾール を用いる吸入による全般的な１日投与二は、１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内となる 。投与は１日数回、例えば２〜８回、例えば毎回１．２または３度投与すること ができる。

直腸または舌下投与に用いる本発明の化合物の投与量は、経口投与のものと同様 である。鼻腔内投与に用いる単位投与量は、好ましくは活性成分を１０〜１００ ｍｇ含む。

本発明による化合物は、所望ならば１種類以上の他の治療薬、例えば鎮痛剤、抗 炎症剤および抗催吐剤と組み合わせて投与することができ、通常の手段によって 任意の好都合な経路で投与できるように処方することができる。適当な投与量に ついては、当業者であれば容易に理解できるであろう。

本発明のもう一つの態様では、一般式（１）の化合物およびその薬学上許容可能 な塩または溶媒和物（例えば、水和物）を、下記の一般化された方法よって製造 することができる。下記の方法において、ＲＲＲ１ゝ　２ゝ　３ゝ Ｒ６およびｎは、特に断らない限り一般式（１）に定義した通りである。

一つの一般的方法（Ａ）によれば、Ｒ１がＲＲＮ５０２−またはＲ４Ｒ５ＮＣ０ −である式（１）の化合物は、式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンを、式（ＩＩ）の酸： （式中、Ｄは、−ｃｏ−または−Ｓ　Ｏ２−である）、またはこれに対応するア シル化若しくはスルホニル化剤、あるいは塩（例えば、有機または無機酸付加塩 、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩またはクレアチニン硫酸 塩付加物）またはそれらの保護誘導体と縮合させることにより製造することがで きる。

一般式（１１）の酸に対応するアシル化剤であって前記の方法に好都合に用いる ことができるものには、酸ハロゲン化物（例えば、カルボン酸塩化物およびスル ホニルクロリド）、アルキルエステル（例えば、メチルまたはエチルエステル） 、活性化エステル（例えば、２−　（１−メチルピリジニル）エステル）、混合 無水物（例えば、無水ジフェニルカルバミン酸または無水ピバリン酸）、または 他の活性化したカルボキシル酸誘導体、例えばペプチド合成に好都合に用いられ るようなものが挙げられる。

アシル化剤を伴う縮合工程は、水性または非水性の好適な反応媒質中で好都合に は一７０〜＋１５０℃の温度で行うことができる。従って、酸ハロゲン化物、無 水物または活性化エステルを用いた縮合反応は、アミド（例えば、Ｎ、Ｎ’−ジ メチルホルムアミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、ニトリル（ 例えば、アセトニトリル）、ハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）またはそ れらの混合物のような好適な反応媒質中で、場合によっては、ピリジンまたはト リエチルアミンのような塩基、または炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムの ような無機塩基の存在下にて行うことができる。

アルキルエステルを用いた縮合反応は、好適な反応媒質、例えばアルコール（例 えば、メタノール）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、エーテル（例 えば、テトラヒドロフラン）またはそれらの混合物中で、０〜１００℃の温度で 好都合に行うことができる。場合によっては、アミンＲ４Ｒ５Ｎ　Ｈ自体が反応 溶媒として作用することもある。

アミンＲ４Ｒ５ＮＨと一般式（１１）のカルボン酸との縮合を伴う反応は、望ま しくはカルボニルジイミダゾールまたはＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ ミドなどのカップリング剤の存在下にて行われる。この縮合反応は、エーテル（ 例えば、テトラヒドロフラン）、ハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）、ニ トリル（例えば、アセトニトリル）またはアミド（例えば、ジメチルホルムアミ ド）等の好適な反応媒質中で、−５〜＋３０℃の温度で好都合に行うことができ る。また、この反応は、炭化水素（例えば、トルエンまたはキシレン）のような 好適な反応媒質中でカップリング剤なしで５０〜１２０℃の温度で好都合に行う こともできる。

ＲおよびＲ５が両方とも水素原子である式（１）の化合物の製造が所望な場合に は、アンモニアはアンモニア水またはメタノールなどの溶媒中で用いることがで きる。

式（ＩＩ）の化合物またはこれに対応するアシル化剤は、英国特許第２０３５３ １０号明細書およびｒ　Ａ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ ｃ　ＣｏＬｌｐｏｕｎｄｓ−ＩｎｄｏｌｅｓＰａｒｔｌｌ’、　Ｃｈａｐｔｅｒ 　ＶＩＪν、Ｊ、　Ｈｏｕｌｉｈａｎ監修（１９７２）。

Ｖｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋに記載のものと類 似の方法で製造することができる。

例えば、ｎがＯである式（１１）の化合物は、式（ＩＩＩ）の対応する５−ブロ モ置換化合物： から、通常のカルボキシル化によって、第ニブチルリチウムのようなアルキルリ チウムの存在下で二酸化炭素で処理することによって好都合に生成することがで きる。

式（ＩＩＩ）の化合物自体は、５−ブロモイサチンを適当なピロリジノンと、リ チウムジイソプロピルアミドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフランのよ うな不活性溶媒中にて反応させた後、得られた中間体インドール−２−オンを水 素化アルミニウムリチウムのような還元剤で還元し、触媒量の４−トルエンスル ホン酸のような有機酸の存在下にて脱水することによって製造することができる 。

もう一つの工程（Ｂ）では、Ｒ１がＲ４Ｃ０ＮＨ−またはＲ５０２ＮＨ−である 式（１）の化合物は、式（１■）のアミン： またはその保護誘導体を、式Ｒ４ＤＯＨの酸（式中、Ｄは、−〇〇−または−５ ０２−である）、またはこれに対応するアシル化剤あるいはその塩若しくは保護 誘導体と縮合させることによって製造することができる。

上記の工程に好都合に用いることのできる好適なアシル化剤には、酸ハロゲン化 物（例えば、カルボン酸塩化物およびスルホニルクロリド）、アルキルエステル および活性化エステル（例えば、ジフェニルカルバミン酸無水物またはピバリン 酸無水物）が挙げられる。この反応は、上記の工程（Ａ）に記載した反応媒質お よび温度で好都合に行われる。

式（ＩＶ）の化合物は、５位の置換基として適当な還元可能な基、例えば−（Ｃ Ｈ２）ｘＣＮまたは−（ＣＨ）　Ｃ０ＮＨであってＸが０１また（よ１〜２Ｘ　 ２ ４である基を、例えば水素化アルミニウムリチウムなどを用いて還元することに よって製造することができる。

式（ｍの化合物であってｎが０であるものは、例え１ｆ水素化アルミニウムリチ ウムまたは接触水素化を用０て対応する５−ニトロ化合物を還元することによっ て製造することができる。

もう一つの一般化された方法（Ｃ）によれば、式（１）の化合物は、式ｍの化合 物： （Ｖ） の環化によって製造することができる。

この方法は、１種類以上の有機溶媒、好ましく番よりロロホルム、ジクロロメタ ン、ジクロロエタン、ジクロロジフルオロメタンまたはそれらの混合物等の／％ ロゲンイヒ炭化水素を含んでなることができる反応媒質中でポリ４ｔスフエート エステルの存在下にて行うのが望ましく１゜ポリホスフェートエステルはエステ ルの混合物であって、五酸化リン、ジエチルエーテルおよびクロロホルム力１ら ｒＲｅａｇｅｎｔｓ　ｆ’ｏｒ　Ｏｒｇａｎｌｃ　５ｙｎｔｈｅｓｌｓＪ　（Ｆ ｉｅｓｅｒ　ａｎｄＦｉｅｓｅｒ、　Ｊｏｈｎ　Ｖｌｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ 　１９６７）に記載の方法に従って製造することができる。

あるいは、環化は酸触媒の存在下にて水性または非水性媒質中で行うことができ る。水性媒質を用いるときには、これは水性アルコール（例えば、メタノール、 エタノールまたはイソプロパツール）または水性エーテル（例えば、ジオキサン またはテトラヒドロフラン）並びにこれらの溶媒の混合物等の水性有機溶媒であ ることができ、酸触媒は、例えば濃塩酸、ポリリン酸または硫酸のような無機酸 であることができる。（場合によっては、この酸触媒は反応溶媒としても作用す る。）１種類以上のアルコールまたはエーテル（例えば、前記のもの）またはエ ステル（例えば、酢酸エチル）を含んでなることができる無水の反応媒質中では 、酸触媒は通常は三ツ・ノ化ホウ素または塩化亜鉛若しくはマグネシウムのよう なルイス酸となる。環化反応は、２０〜２００℃、好ましくは５０〜１２５℃の 温度で好ましく行うことができる。

この方法の特定の態様によれば、一般式（１）の化合物は一般式（ｖｌ）の化合 物： またはその塩と、式（Ｖｌｌ）の化合物：またはその塩若しくは保護誘導体（例 えば、適当なアルキルオルトホルメートを用いて形成したアセタール）とを、前 記のような適当な条件を用いて反応させることによって直接製造することができ る。この態様では、式（ｖ）の化合物は中間体として形成され、ｔｎ　ｓｏｕで 反応させて式（１）の所望な化合物を形成させることができることが判るであろ う。

一般式（ｖ）の化合物は、式（ｖｌ）またはその塩の化合物を弐ｍｌ）またはそ の塩若しくは保護誘導体と、水性アルコール（例えば、メタノール）のような好 適な溶媒中で２０〜１００℃の温度で反応させる一般式（１）の化合物の製造工 程中に中間体として単離することができる。

式（Ｖｌｌ）の化合物のアセタールを用いる場合には、酸（例えば、酢酸または 塩酸）の存在下にて反応を行う必要があることがある。場合によっては、この酸 は反応溶媒としても作用する。

一般式（■１）の化合物は、式（■１１＋）の化合物：多数の通常の段階で製造 することができる。

例えば、式（Ｖｌｌ＋）の化合物は、パラジウム／木炭のような触媒を用いて接 触脱水素化によって還元を行ってアミンを得て、これを例えば亜硝酸を用いてジ アゾ化することができる。この反応の生成物を例えば塩化第一スズを用いて還元 して、式（■Ｉ）の化合物を得ることができる。

もう一つの一般的方法（Ｄ）によれば、式（１）の化合物であって、ｎが２〜５ であるものは、式（ＩＸ）の化合物：（式中、−ＱＣＨ−ＣＨはＣ２〜５アルケ ニル鎖である）の還元によって製造することができる。

還元は、当該技術分野で周知の方法によって行うことができる。従って、例えば 式（ＩＸ）の化合物を、不均一または均一触媒を用いて接触水素化によって還元 する。用いることができる不均一触媒としては、ラネーニッケル、および白金、 酸化白金、パラジウム、酸化パラジウム、ロジウムまたはルテニウムであって木 炭、シリカゲルまたはアルミナ上に担持されていてもよい貴金属触媒が挙げられ る。ラネーニッケルの場合には、ヒドラジンを水素の供給源として用いることも できる。あるいは、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム塩化物のような 均一触媒を用いることもできる。接触水素化は、エタノールのようなアルコール 、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、ジメチルホルムアミ ドのようなアミド、または酢酸エチルのようなエステル等の溶媒中で、−１０〜 ＋５０℃、好ましくは一５〜＋３０℃の温度で行うのが好都合である。

式（１ｘ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物：（式中、Ｘは脱離原子または基、例 えば臭素原子等のハロゲン原子である）をアルケンＲＱＣＨ−ＣＨ２と反応させ ることによって製造することができる。

反応は、通常はパラジウム触媒および塩基の存在下にて行われる。触媒は、例え ばパラジウム／木炭またはパラジウム塩であることができる。触媒として用いる ことができるパラジウム塩には、アセテート等の有機酸の塩または塩化物または 臭化物のような無機酸の塩が挙げられる。塩基は、例えばトリエチルアミンまた はトリーローブチルアミンのような第三窒素塩基または炭酸ナトリウムのような アルカリ金属炭酸塩であることができる。

反応は、場合によってはホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンまたはト リー〇−）リルホスフィン等のトリアリールホスフィンの存在下にて行うことが できる。

ホスフィンは、Ｘが臭素原子である式（Ｘ）の化合物でこの工程を行うときには 含まれているべきである。

−膜化された方法（Ｄ）は、溶媒の存在下で行うことができる。１種類以上の溶 媒からなる無水または水性反応媒質を用いることができる。好適な溶媒には、ア セトニトリルのようなニトリル、メタノール等のアルコール、ジメチルホルムア ミド、Ｎ−メチルピロリジンまたはヘキサメチルホスホルアミド等のアミド、お よび水が挙げられる。反応は、２５〜２００℃、好ましくは７５〜１５０℃の温 度で好都合に行うことができる。

式（Ｘ）の化合物は、本明細書に記載の方法と類似の方法によって既知化合物か ら製造することができる。

もう一つの一般化された方法（Ｅ）によれば、本発明の式（１）の化合物を、通 常の手続きを用いて本発明のもう一つの化合物に転換することができる。

この方法の一つの態様によれば、Ｒ２が水素原子である一般式（１）の化合物は 、Ｒ２がベンジル基である対応する一般式（１）の化合物を、１０％パラジウム ／木炭のような触媒の存在下にて水素で還元することによって製造することがで きる。

一般化された方法（Ｅ）のもう一つの態様によれば、Ｒ２、Ｒ３およびＲの１個 以上が水素原子である式（１）の化合物は通常の方法を用いてアルキル化するこ とかできる。「アルキル化」という用語はアルキル、アルケニルまたはフェニル アルケニル基の導入を包含することが判るであろう。反応は、ハロゲン化アルキ ル、トシルアルキルまたはジアルキルスルフェートのような好適なアルキル化剤 を用いて行うことができる。アルキル化反応は、アミド（例えば、ジメチルホル ムアミド）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような不活性有機 溶媒中で、塩基の存在下にて行うのが好都合であることがある。好適な塩基には 、例えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、炭酸ナトリウムの ようなアルカリ金属炭酸塩、またはナトリウム若しくはカリウムメトキシド、エ トキシドまたはｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドが挙げられる 。アルキル化反応は、０〜１００℃の温度で行うのが好都合である。

更にもう一つの態様によれば、Ｒが基−Ｃ０２Ｒ６、−ＣＯＲ−ＣＯＣＯＲまた は−ＣＯＮＨＲ６である一般式（１）の化合物は、Ｒ３が水素原子である式（１ ）の対応する化合物またはその保護誘導体をアシル化することによって製造する ことができる。この一般的方法で用いることができる基Ｒ３に対応するアシル化 剤には、酸ハロゲン化物（例えば、塩化アセチルのような酸塩化物）、アルキル ハロホルム（例えば、メチルまたはエチルクロロホルメート）、混合または対称 無水物（例えば、無水酢酸または無水安息香酸）、炭酸塩（例えば、炭酸ジエチ ル）およびイソシアネート（例えば、メチルイソシアネート）が挙げられる。

反応は、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムまたはカリウム；アル カリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム；アルカリ金属アルコキ シド、例えばカリウムｔ−ブトキシド；ブチルリチウム；または有機第三アミン 、例えばトリエチルアミンまたはピリジン等の塩基の存在下で行うのが好都合で ある。アシル化工程に用いることができる好適な溶媒としては、アミド、例えば ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセタミド：エーテル、例えばテトラヒド ロフランまたはジオキサン；ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン；ニトリ ル、例えばアセトニトリル；およびエステル、例えば酢酸エチルが挙げられる。

反応は、−１０〜＋１５０℃の温度で好都合に行うことができる。

あるいは、アシル化は、硫酸水素テトラブチルアンモニウムまたは臭化テトラエ チルアンモニウムのような相間移動触媒の存在下にて、二相反応媒質中で行うこ ともできる。例えば、アシル化剤は、不活性有機溶媒（例えば、塩化メチレンの ような／ＸＸロジン炭化水素）および相間移動触媒を含む塩バの水溶液（例えば 、５０％水酸化ナトリウム）中で、式（１）の化合物と反応させることができる 。

Ｒが水素である一般式（１）の化合物では、アシル化工程の際にＮ　Ｒ２を保護 する必要があることが理解されるであろう。用いることができる好適な保護基と しては、以下の一般化された方法（Ｇ）に記載する通常のアミノ保護基が挙げら れる。

もう一つの一般化された方法（Ｐ）によれば、式（１）の化合物は、式（ＸＩ） の化合物： の還元によって製造することができる。

反応は、金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素 ナトリウム若しくはジボランを用いて、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン 、ジオキサンまたはジエチルエーテル等の好適な溶媒中で、０〜１１０℃、好ま しくは約７０℃の温度で行うことができる。

式（Ｘりの化合物は、式（■１）の化合物またはその塩を、式（Ｘｌ＋）の化合 物： の化合物と、前記の方法（Ｃ）に記載の方法で反応させることによって製造する ことができる。

式（Ｘｌ＋）の化合物は、式（Ｘｌｌ＋）の対応するアルコール：から、ジクロ ロメタン中でジメチルスルホキシドおよび塩化オキザリルを用いて酸化した後、 トリエチルアミンで好ましくは一７５〜０℃の温度で、または水、水性酢酸また は水性アセトン中でクロム酸で好ましくは室温で処理することによって製造する ことができる。

もう一つの一般化された方法（Ｇ）によれば、本発明の一般式（１）の化合物ま たはその塩は、一般式（１）の保護誘導体またはその塩を１個以上の保護基を外 す反応に付すことによって製造することができる。

従って、一般式（１）の化合物またはその塩の製造における初期段階では、望ま しくない副反応を防止するため分子中の１個以上の敏感な基を保護する必要があ りおよび／または保護するのが望ましいことがある。

式（１）の化合物に用いられる保護基は、通常の方法で用いることができる。例 えば、ｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ＩｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ ｉｓｔｒｙＪ　Ｊ、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｗｉｅ監修（ＰｌｅｎｕｉＰｒｅｓｓ　１ ９７３）またはｒ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ ｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｖ、　Ｇｒｅｅｎｅ　（Ｊｏｈ ｎ　Ｖｉｌｅｙ　ａｎｄＳｏｎｓ　１９８１）を参照されたい。

Ｒ２が水素である一般式（１）の化合物では、基ＮＲ２はプロトン化によってま たは通常のアミノ保護基で保護することができる。このような基としては、例え ばベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル基のようなアラールキ ル基、およびＮ−ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルのよ うなアシル基を挙げることができる。インドール窒素は、ベンジルのようなアラ ールキル基によって保護することもできる。

任意のアミノ保護基は、通常の方法によって外すことができる。従って、ベンジ ルのようなアラールキル基は、触媒（例えば、パラジウム／木炭）の存在下にて 水素化分解によって開裂させることができ、Ｎ−ペンジルレオキシ力ルボニルの ようなアシル基は、例えば臭化水素／酢酸による加水分解によって、または接触 水素化による還元によって除くことができる。

上述の一般化された方法（Ａ）〜（Ｆ）の幾つかでは、前記の分子における任意 の敏感な基を保護する必要がありまたは保護するのが望ましいことがある。従っ て、一般式（＋）またはその塩の保護誘導体の脱保護を伴う反応段階は、前記の 方法（Ａ）〜（Ｆ）のいずれによって行うこともできる。

例えば、本発明のもう一つの態様によれば、下記の反応は、必要であればおよび ／または所望であれば、方法（Ａ）〜（Ｆ）のいずれによっても任意の適当な順 序で行うことができる。

（ｉ）　任意の保護基の除去、および （ｉｎ　一般式（１）の化合物またはその塩の生理学的に許容可能なその塩への 転換。

本発明の化合物を塩、例えば酸付加塩として単離することが所望な場合には、こ れは一般式（１）の遊離塩基を好ましくは等量の適当な酸で処理することによっ て行うことができる。

式（りの化合物特定の光学的対掌体が必要であるときには、これは通常の方法を 用いて式（＋）の化合物の対応するラセミ体を分割することによって得ることが できる。

本発明の化合物の製造を目的とする前記の一般的方法は、製造工程における最後 の主要な段階として用いられると共に必要な化合物の製造における中間段階で所 望な基を導入するのに用いることもできる。従って、このような多段階工程では 、反応の順序を選択して反応条件が最終生成物に所望な分子に含まれる基に影響 しないようにすべきであることを理解すべきである。

本発明を下記の実施例によって更に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限 されるものではない。総ての温度は℃である。溶液は、特に断らないかぎりＮａ ２ＳＯ４で乾燥した。クロマトグラフィは、特に断らないかぎりシリカ（Ｍｅｒ ｃｋ　９３８５）上でフラッシュクロマトグラフィによって行った。アンモニア およびＮＨ３を用いるときには、０．８８アンモニア水を表わす。

実施例Ｉ Ｎ−メチル−３−（１−メチル−３−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール−５− エタンスルホンアミド塩酸塩（１）５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロ キシ＝３−（１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール −２−オン ジイソプロピルアミドリチウム［ｎ−ブチルリチウム（１，６モルヘキサン溶液 、３２ｍ１，５１．４ミリモル）を、ジイソプロピルアミン（５，０５ｇ、５０ ミリモル）の乾燥して新たに蒸留したテトラヒドロフラン（８０ｍｇ）の溶液に 一７８’で連続して加え、生成する溶液を徐々に一１０″まで加温した後、再度 −７８＠まで冷却することによって調製したちの］を、５−ブロモイサチン（５ ，６５ｇ、２５．０ミリモル）およびＮ−メチルビロリジノン（２，４８ｇ、２ ５．０ミリモル）を乾燥して新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１１０ｍｇ） に溶解攪拌したものを、１０ｅ　（氷水浴）で窒素雰囲気下にて攪拌しながら連 続して加えた。添加終了後に混合物の温度を約０＠まで低下させたところ、反応 混合物はほぼ黒色に変化した。混合物を攪拌しながら徐々に室温まで加温し、室 温で３時間攪拌を行った。混合物を０℃で週末静置し、注意しながら２Ｎ塩酸（ ２００ｍｇ）を加えた。層に分かれた。水層を酢酸エチルで抽出した。まとめた 有機層を、飽和塩水（２００ｍｇ）で洗浄し、乾燥して、蒸発させたところ、ガ ム状生成物（８゜４ｇ）を得た。ガム状生成物を、シリカ（４００ｇ）上で、酢 酸エチルとメタノール（４０：１）との混合物を溶離液として用いてクロマトグ ラフィ処理を行ったところ、半固形生成物（４ｇ）を得た。この物質を、水蒸気 浴上で酢酸エチル（約８０ｍ　ｌ）中にて１０分間加熱した。懸濁液を濾過して 、固形生成物を乾燥したところ、粉末状生成物（３，５１ｇ）、融点１８９〜１ ９４°を得た。

分析 実測値：　Ｃ，４８，２，Ｈ，４，１，Ｎ、８．４；Ｂｒ、２４．３゜ ＣＨＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値： Ｃ，４８，Ｏ、Ｈ，４，Ｏ、Ｎ、８．　６　。

８ｒ、２４．　６％。

前記段階（＋）の生成物（ジアステレオ異性体の混合物、３．０８ｇ）を乾燥テ トラヒドロフラン（２１０ｍ　ｌ）に溶解したものを、水素化アルミニウムリチ ウム（２，９０ｇ、７６．７ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｇ ）に懸濁したものに５６で、窒素雰囲気下にて攪拌を行いながら（エアスターラ ー）１０分間かけて連続的に加えた。水浴を外して、混合物を１時間かけて還流 温度まで加熱した後、更に１８時間還流温度で加熱した。混合物を攪拌しながら ５°まで冷却し、水（１５ｍ　ｌ　）とテトラヒドロフラン（８０ｍｇ）との混 合物で注意しながら処理した。生成する混合物を濾過し、残渣をエタノールで十 分に洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を蒸発させたところ、半固形生成物を得て 、これを水蒸気浴上にて、酢酸エチルおよびメタノール（約１０＝１．１００ｍ １）の混合物中で５分間加熱した後濾過した。濾液を蒸発させたところ、ガム状 生成物（２，９ｇ）を得た。ガム状生成物をトルエン（２００ｍｇ）に溶解した 。４−トルエンスルホン酸（２５２ｍｇ、１．３２ミリモル）を加え、混合物を ４種類のモレキュラーンーブ上で攪拌しながら２時間還流部度で加熱した。更に 、４−トルエンスルホン酸（２８０ｍｇ。

１．４７ミリモル）を加え、混合物を更に２時間還流し、濾過を行い、濾液を蒸 発させた。残渣を、酢酸エチル（２００ｍｇ）と２Ｎ炭酸ナトリウム（８０ｍｇ ）との間で分配させた。水相を分離し、酢酸エチル（１，ＯＯｍ　１　）で抽出 した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させたところ、油状生成物を得て、これは 速やかに結晶化した。これらの結晶をエーテルで粉砕した後、真空で乾燥したと ころ、粉末状のインドール（０，９６ｇ）、融点１４６〜１４７”を得た。

Ｔ、１．ｃ、、ＳｉＯ（ＣＨＣ１：ＥｔＯＨ：ＮＨ５０：８：１）、Ｒｆｏ、６ ３゜ ３′ 前記段階（１１）の生成物（７００ｍｇ）　、Ｎ−メチレンスルホンアミド（３ ８５ｍｇ）　、酢酸パラジウム（３７ｍｇ）、トリー〇−トリルホスフィン（１ ８３ｍｇ）およびトリエチルアミン（５０５ｍｇ）をジメチルホルムアミ、ド（ ８ｍ　ｌ　）中で混合したものを、１０５＠で２時間撹拌し、加熱した。混合物 を冷却して、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を、シリカ（Ｍｅｒｃｋ　９３８５ ．１１０ｇ）上で、ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物（５ ０：８：１）を溶離液として用いてクロマトグラフィ処理を行ったところ、ガム 状生成物（４８５ｍｇ）を得た。この材料を、シリカ（Ｍｅｒｃｋ　９３８５． ４５ｇ）上で、酢酸エチル、エタノールおよびアンモニアの混合物（５０：８： １）を溶離液として用いて再度クロマトグラフィ処理を行ったところ、白色泡状 物としてスルホンアミド（３１８ｍｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、、ＳｉＯ（ＣＨＣ１：ＥｔＯＨ：ＮＨ５０：８：１）ＲｆＯ，２５ ゜ ３′ 前記段階（ｉｌｉ）の生成物（２９０ｍｇ）をエタノール（３５ｍｌ）および２ Ｎ塩酸（１ｍｌ）に溶解したものを、室温および大気圧で、１０％パラジウム／ 炭素（５８０ｍｇ、５０％Ｗ／ＷＨ２０）を触媒として用いて水素化した。１時 間後に、水素２０．６ｍｌ　（０，８４ミリモル）が吸収されたとき、反応を停 止した。混合物を濾過し、エタノールで十分に洗浄した。合わせた濾液と洗浄液 を蒸発させたところ、ガム状生成物を得た。多数の溶媒からこのガム状生成物を 結晶させようとしたが、成功しなかった。このガム状生成物を、メタノール（３ ｍｌ）に溶解した。この溶液を撹拌しながら５″まで冷却し、エーテル（１００ ｍ　ｌ）を１０分間かけて滴下して処理した。溶媒をガム状残清から傾瀉し、こ れを更にエーテル（２Ｘ１００ｍｌ）で４時間（２時間＋２時間）かけて粉砕し た。溶媒を生成した固形生成物から傾瀉して除き、固形生成物を真空で乾燥した ところ、非晶質固形生成物として塩酸塩（１８５ｍｇ）　、融点〉７０”　（泡 状物）（５０〜６０°で収縮）を得た。

分析 実測値：　Ｃ，５１，５；Ｈ，７，１，Ｎ、１０．９；Ｃ１，９，６゜ ＣＨＮＯ３・ＨＣＩ争０．８Ｈ２０に対する計算値： Ｃ，５１，６；Ｈ，６，９，Ｎ、１１．３；Ｃ１，９，５％。

Ｓ−ブチルリチウムをシクロヘキサン（１，３モル、３５ｍ１，４５．５ミリモ ル）に溶解したものを、実施例１の段階（１１）の生成物（１，６１ｇ）を乾燥 して−７８”で窒素下にて新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）に 溶解した攪拌溶液に、注射器を通して連続的に加えた。次に、生成する懸濁液を 室温まで加温し、室温で２時間撹拌した。水（約２０ｍ１）を、水浴で冷却しな がら注意しながら１０分間かけて加えた。

溶媒を蒸発させた。残渣をエタノール（２Ｘ３０ｍ　ｌ）に吸収させた。次に、 それぞれの場合に、溶媒を真空で　′留去した。生成する半固形生成物を、シリ カ（１００ｇ）上で、ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物（ １０：　１０　：　１）を溶Ｍ／＆として用いてクロマトグラフィ処理を行った 。生成物を含む画分を合わせて、蒸発させたところ、泡状の標題化合物（１，０ ５ｇ）を得た。

Ｔ、１．Ｃ，、Ｓｉｎ２（ＣＭ２Ｃ１２：ＥｔＯＨ：ＮＨ１，０：１０：１）Ｒ ｆｏ、０５゜３′ 塩化オキザリル（２９１ｍｇ）を、前記段階（１）の生成物（３４０ｍｇ）をジ クロロメタン（８ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２ｍ　ｌ）に５′′で窒 素下にて激しく撹拌しながら混合した撹拌懸濁液に滴下して加えた。

透明な溶液が、約５分後に形成された。撹拌を５°で２０分間続けた。更に、塩 化オキザリル（０，２ｍｌ。

２．２９ミリモル）を加えた。溶液を撹拌し、２０分間かけて室温まで加温した 後、パスツールピペ・ソトを用（１て、５°、窒素下にて激しく撹拌したアンモ ニア（Ｓ、Ｇ、０．８８、水溶液、６ｍ１）に加えた。混合物を撹拌し、０，７ ５時間かけて室温まで加温した。溶媒を蒸発させた。残渣をエタノール（３５ｍ ｌ）に溶解した。溶媒を再度蒸発させた。残渣をジクロロメタン、エタノールお よびアンモニアの混合物（１２：８：１）を溶離液として用いてクロマトグラフ ィ処理を行ったところ、ガム状生成物として標題化合物（２２０ｍｇ）を得て、 これは更に乾燥すると発泡した。

Ｎ、ｍ、ｒ、　、メタノール（０，２モル当量）分析 実測値：　Ｃ，６５，３，Ｈ，７，０；Ｎ、１６．３゜Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３０　” 　０．２ＭｅＯＨ’　０．５Ｈ２０に対する計算値：Ｃ６５，７，Ｈ，７，３； Ｎ、１６．２％。

Ｔ、ｌ、ｃ、、ＳｉＯ（ＣＨＣ１：ＥｔＯＨ：Ｎｌ（１２：８：１）Ｒｆｏ、４ ゜ ３゛ 融点７０−７５°　（収縮）。

実施例２　（３９０ｍｇ）を乾燥して蒸留したテトラヒドロフラン（４０ｍｌ） に懸濁したものを、水素化アルミニウムリチウム（３００ｍｇ、８．００ミリモ ル）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に５″で窒素下にて懸濁撹拌したも のに注意しながら加えた。生成する懸濁液を、還流温度で３時間撹拌して加熱し 、５°まで冷却し、水（３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）の混合 物で激しく撹拌しながら注意しながら滴下して処理した。メタノール（１０ｍｌ ）を加えた。

溶媒を蒸発させたところ、固形生成物を得た。固形生成物を、実施例２のカルボ キサミドロ０ｍｇで行った同一の小規模反応からの試料と合わせて、シリカ（２ ８ｇ）上でジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物（２０：８： １）を溶離液として用いてクロマトグラフィ処理を行ったところ、ガム状生成物 として標題化合物（３２３ｍｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、、ＳｉＯ（ＣＨＣ１：ＥｔＯＨ：Ｎｕ　１０：８：１）ＲｆＯ，１ ３゜ ３゛ メタンスルホニルクロリド（１４５ｍｇ、１．２７ミリモル）をジクロロメタン （３ｍｌ）に溶解したものを、段階（１）の生成物（２９０ｍｇ、１．２７ミリ モル）およびトリエチルアミン（２９０ｒｎｇ、２．８７ミリモル）を５″で乾 燥ジクロロメタン（１５ｍ　ｌ）に溶解して激しく撹拌したものに滴下して加え た。混合物を撹拌して、１時間かけて室温まで加温した。ジメチルホルムアミド （４ｍｌ）を加えて、幾らかの沈澱固形物を溶解した。

混合物を室温で更に０．５時間撹拌した後、溶媒をエタノールを用いて共沸蒸留 によってジメチルホルムアミドの最後の痕跡量を蒸発によって留去した。残渣を 、シリカ（３０ｇ）上でジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物 （３０：８二１）を溶離液として用いてクロマトグラフィ処理を行ったところ、 透明なガム状生成物として標題化合物（２３１ｍｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、、ＳｉＯ（ＣＨＣ１：ＥｔＯＨ：ＮＨ３０：８：１）ＲｆＯ，５゜ ３′ Ｕ、ｖ、、　ＫＭｎＯＩＰＡ検出。

４゜ メタノール性塩酸［メタノール（３ｍｌ）に撹拌しながら塩化アセチル（１１０ ｍｇ、１．４０ミリモル）を加えることによって調製］を５″まで冷却し、生成 物（遊離塩基）（２２１ｍｇ、０．７２ミリモル）を酢酸エチルとメタノール（ １ｍ　ｌ）との混合物に５″で撹拌しながら溶解したものに滴下して加えた。生 成する透明な溶液を、酢酸エチル（４０ｍｌ）を撹拌しながら滴下して処理した 。ガム状生成物が沈澱した。溶媒をガム状生成物から傾瀉によって除き、ガム状 生成物を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）中で４時間（２時間＋２時間）かけて粉砕 した。溶媒を生成する固形沈澱から傾瀉によって除き、沈澱を真空で乾燥したと ころ、粉末状の塩酸塩（１９６ｍｇ）、融点１４２〜１４６’を得た。

分析 計算値：　Ｃ，５１，９，Ｈ，６，１５，Ｎ、１１．７゜ＣＩ、１０．５゜ ＣＨＮ　Ｏ５−ＨＣＩ・０．１３Ｈ２０に対する計算値：　Ｃ，５２，Ｏ，Ｈ， ６，５；Ｎ、１２．１；Ｃ１，１０，２％。

水分析では、０，３８％Ｈ２０Ｗ／Ｗを含んでいる。

実施例４ ジメチルスルホキシド（１，７ｍ　ｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し たものを、−７２°で窒素下にて塩化オキザリル（１，０ｍ　ｌ）をジクロロメ タン（２０ｍｌ）に溶解撹拌したものに５分間かけて滴下して加えた。生成する 溶液を一７２＠で５分間撹拌した後、３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチ ル−２−ピロリジノン（１，３０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）およびジメ チルスルホキシド（１ｍｌ、アルコールの溶解を容易にするために添加）に懸濁 したものを８分間かけて滴下して加えた。生成する濁りを生じた溶液を一７２° で１５分間撹拌した後、トリエチルアミド（７，Ｑｍｌ）で処理した。生成する 懸濁液を室温まで加温し、室温で１時間撹拌した。懸濁液を濾過した。残渣を酢 酸エチルで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を蒸発させたところ、半固形生成物 を得て、これを酢酸エチルとメタノール（５：　１）の混合物を溶離液として用 いてクロマトグラフィ処理を行ったところ、標題化合物（７４３ｍｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、、Ｓ　１ｏ２（Ｅ　ｔＯＡｃ　：ＭｅＯＨ５：　１）Ｒｆｏ、５５ ゜ 前記段階（１）の生成物（６９２ｍｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解したも のを、４−ヒドラジノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド塩酸塩（１， ４７ｇ）および酢酸ナトリウム三水和物（１，１８ｇ）を水（３０ｍ　ｌ　）お よびエタノール（２０ｍｌ）に懸濁したものに加えた。生成する溶液を室温で１ 時間撹拌した後、真空で約４０ｍ１まで濃縮した。水（５０ｍｌ）を加えて、混 合物を酢酸エチル（３Ｘ７０ｍｌ）で抽出した。

合わせた有機相を乾燥して、蒸発させたところ、淡黄色ガム状生成物として中間 体ヒドラゾン（１，４７ｇ）を得た。

ヒドラゾン（１，４７ｇ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解したものを室温で 撹拌しながら、ポリリン酸エステル（ｒＰＰＥＪ　、８．ＯＯｇ）をクロロホル ム（３０ｍ　ｌ　）に溶解したもので処理した。生成する溶液を撹拌し、窒素下 にて６０〜６５°で１．２５時間加熱した。

混合物を撹拌しながら５°まで冷却し、８％重炭酸ナトリウム（７０ｍｌ）で処 理した。ガスの発生が止んだら、撹拌を停止し、相を分離した。水性相をクロロ ホルム（２Ｘ７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を８％重炭酸ナトリウム（ １００ｍｇ）で洗浄し、乾燥し、蒸発したところ、黒色のガム状生成物（２，０ ５ｇ）を得た。

ガム状生成物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物（６：１）を溶離液として 用いてクロマトグラフィ処理を行ったところ、樹脂状の黄色ガム状生成物（０， ９５ｇ）を得た。ガム状生成物を、メタノール（約６ｍ１）および水（約１４ｍ 　ｌ）の混合物に溶解した。混合物を炭酸カリウムで飽和し、１５分間放置した 後、酢酸エチル（２Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥して、蒸発 させたところ、フオーム（７００ｍｇ）を得た。フオームを酢酸エチルおよびメ タノールの混合物（６：１）を溶離液として用いてクロマトグラフィ処理を行っ たところ、淡黄色フオームとして標題化合物（６１７ｍｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、、５ｉｎ２　（ＥｔＯＡｃ　：ＭｅＯＨ６：　１）Ｒｆｏ、５５゜ 分析 実測値：　Ｃ，５４，７，Ｈ，５，９；Ｎ、１２．６゜Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３０３Ｓ −０，５Ｈ２０に対する計算値：Ｃ，５４，５；Ｈ，６，１、Ｎ、１２．７％。

段階（１１）の生成物（４５０ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に 溶解したものを、水素化アルミニウムリチウムを５＠で窒素下にて新たに蒸留し たテトラヒドロフラン（２０ｍ　ｌ　）に懸濁撹拌したものに注意しながら加え た。反応混合物を撹拌し、還流温度で１時間加熱し、撹拌しながら５″まで冷却 し、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）および水（１ｍ　ｌ）の混合物で注意しなが ら処理した。混合物を「ハイフロ」で濾過した。残渣をエタノールで洗浄した。

合わせた濾液および洗浄液を蒸発させたところ、ガム状生成物を得て、これを酢 酸エチルおよびエーテルの混合物から結晶化させた。生成物を酢酸エチル（３０ ｍｌ）と８％重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）とに分配した。水相を酢酸エチル（ ２Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥して、蒸発させたところ、ガ ム状生成物を得て、これを酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物から結晶化 したところ、クリーム色粉末として標題化合物（１９０ｍｇ）、融点１６０〜１ ６２°を得た。

分析 実測値：　Ｃ５ｇ、８：Ｈ，６，８；Ｎ、１３．２゜Ｃ１５Ｈ２□Ｎ３０２Ｓに 対する計算値：Ｃ，５８，６，Ｈ，６，９，Ｎ、１３．　７％。

３−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］一実施例１０１）の生成物 （０，８ｇ）　、トリエチルアミン（０，５７ｇ）、パラジウム１１酢酸塩（４ ３ｍｇ）、トリー〇−トリルホスフィン（０，２２ｇ）　、Ｎ−メチル−２−プ ロペンスルホンアミド（５３０ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（４８ｍｌ） の混合物を、１０００で４時間加熱した。更に、トリエチルアミン（０，５ｇ） 、パラジウム１１酢酸塩（６０ｍｇ）　、トリー〇−トリルホスフィン（１００ ｍｇ）　、Ｎ−メチル−２−プロペンスルホンアミド（２５０ｍｇ）を反応混合 物に加え、これを１００°で更に２１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却 し、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（５０：８：１）を溶離液として 用いてクロマトグラフィによって精製したところ、標題化合物（４９０ｍｇ）を 得た。

分析 実測値：　Ｃ５９，９，Ｈ，６，６，Ｎ、１１．５゜ＣＨＮＯ３・０．２２Ｈ２ ０・ ０．２ＣＨ３０Ｈに対する計算値： Ｃ６０、１、Ｈ，７，１；Ｎ、１２．　２％。

水分析では１．１８％Ｈ２０Ｗ／Ｗを含んでいる。

Ｔ、１．　ｃ、　、ＣＨＣｌ　：　Ｅ　ｔ　ＯＨ：　ＮＨ３（５０：８：１）、 Ｒｆｏ、１８゜ （ｉｆ）　Ｎ−メチル−３−（１−メチル−３−ビロリジニ前記段階（ｉ）の生 成物（４５０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）およびエタノール（２ ０ｍｌ）に溶解した。溶液を、ラネーニッケル触媒（９００ｍｇ）の存在下にて 、室温および圧で１９時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を真空で留去したと ころ、褐色油状生成物を得た。この油状生成物を、ジクロロメタン：エタノール ：アンモニア（５０：８：１）で溶出するクロマトグラフィによって精製したと ころ、油状生成物として生成物（１９０ｍ　ｇ　）を得た。

この油状生成物（１８０ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に 冷却した。エタノール性塩酸（２ｍ　ｌ）を撹拌しながら加え、ジエチルエーテ ル（１０ｍｌ）を滴下して加えた。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。

溶媒を傾瀉により除き、固形の塩酸塩を真空で２時間乾燥したところ、標題化合 物（１８７ｍｇ）を得た。

分析 実測値：　Ｃ５３，７，Ｈ，７，２，Ｎ、１０．６；Ｃ１，８，７１゜ ＣＨＮ　Ｓｏ　−ＨＣｌ・１．３Ｈ２０−０，１６Ｃ４Ｈ１ｏｏに対する計算値 ： Ｃ，５Ｂ、７　、Ｈ，７，２、Ｎ、１０．　６　。

ＣＩ、　８．５％。

水分析では２．１５％Ｈ２０ｗ　／　ｗを含んでいる。

Ｔ、１　、ｃ　、　、ＣＨＣｌ　：　Ｅ　ｔ　ＯＨ：　Ｎ　Ｈ３（５０：８：１ ）、Ｒｆ−０，１８゜ 水素化アルミニウムリチウム（３４７ｍｇ）を、３−（２−ヒドロキシエチル） −１−メチル−２−ピロリジノン（８８６ｍｇ）を５″で窒素下にて乾燥して新 たに蒸留したテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に激しく撹拌した懸濁液に少しず つ注意しながら加えた。生成する懸濁液を撹拌し、窒素下にて１時間還流部度で 加熱した。

混合物を５＠まで撹拌しながら冷却し、水（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン （１０ｍｌ）の混合物で注意しながら処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノ ールに溶解し、溶媒を再度真空で留去した。残渣を、ジクロロメタン：エタノー ル；アンモニア（２５：８：１）を溶離液として用いてクロマトグラフィ処理を 行ったところ、標題化合物（４２３ｍｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　、　（ＣＨＣｌ　：　Ｅ　ｔ　ＯＨ：　ＮＨ３２５：８：　ｌ） 、ＲｆＯ，３゜ （１１）　１−メチル−３−ピロリジンアセトアルデヒドジメチルスルホキシド （０，３６ｍ１）を、塩化オキザリル（０，３３ｍ１）を乾燥したジクロロメタ ン（８ｍｌ）に−７２″で溶解したものに、撹拌しながら窒素下にて滴下して加 えた。溶液を一７２°で５分間撹拌した後、前記段階（ｉ）の化合物（３２５ｍ ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解したものを３分間で連続して加えた 。溶液を一７２″で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１，７５ｍ１）を 加えた。次に、混合物を室温まで１時間かけて加温した。溶媒および過剰のトリ エチルアミンを蒸発させたところ、粗製の標題化合物を得て、これを直ちに次の 段階に用いた。

Ｔ、１．ｃ、、ＣＨＣ１：ＥｔＯＨ：ＮＨ３（２５：８：１）。生成物はＲｆｏ 、２までしまになる（分解の証拠）。

段階（１）の生成物をエタノール（１３ｍｌ）に溶解したものを、４−ヒドラジ ノ−Ｎ−メチルベンゼンアセタミド塩酸塩（４３１ｍｇ）および酢酸ナトリウム 三水和物（５４４ｍ　ｇ　）を水（１２ｍｌ）およびエタノール（８ｍｌ）に溶 解したものに連続して加えた。溶液を室温で０．７５時間撹拌し、真空で約５ｍ ｌまで濃縮し、重炭酸ナトリウム（８％、４０ｍ１）を加えた後、少量の固形炭 酸カリウムを加えて溶液を飽和した。溶液を酢酸エチル（３Ｘ　５０　ｍ　ｌ　 ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させたところ、ガム状生成物とし て中間体ヒドラゾン（４８０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用し た。

Ｔ、ｌ、ｃ、、ＣＨＣ１：　ＥｔＯＨ：ＮＨ３（２５：８：１）、Ｒｆｏ、５゜ 粗製ヒドラゾン（４８０ｍｇ）およびポリリン酸エステル（２，５ｇ）をクロロ ホルム（２０ｍｌ）に溶解したものを撹拌し、６０〜６５＠で窒素下にて１時間 加熱した。溶液を５″まで冷却し、氷（約２０ｍ１）を撹拌しながら加えた。混 合物を激しく１０分間撹拌し、固形炭酸カリウムを加えて、水相を飽和させ、撹 拌を５°で５分間継続した。相分離を行った。水相をクロロホルム（２０ｍｌ） および酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。

合わせた有機相を乾燥し、蒸発させたところ、粘稠な油状生成物を得た。油状生 成物をジクロロメタン：エタノール：アンモニア（２５：　８９　：　１）を溶 離液として用いてクロマトグラフィ処理を行ったところ、アセタミド（遊離塩基 ）（９２ｍｇ）　、融点４４〜４７″を得た。

Ｔ、１．　ｃ、、ＣＨＣｌ　：　Ｅ　ｔ　ＯＨ：　ＮＨ３（２５：８：　１）、 Ｒｆｏ、４５゜ アセタミド（遊離塩基、７０ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリ ウム（１ｍ　ｌ）との間で分配させた。水相を分離し、酢酸エチル（８Ｘ３ｍｌ ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥して、濾過した。濾液を５°まで撹拌しな がら冷却し、生成する懸濁液が酸性になるまでメタノール性塩酸（約０．５モル 溶液）で注意しながら処理した。混合物を２時間撹拌した。溶媒を傾瀉によって 除去し、沈澱をエーテル（５０ｍｌ）で２時間粉砕した。溶媒を傾瀉により除去 し、残渣を真空で乾燥したところ、塩酸塩（６３ｍｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、遊離塩基として。

分析 実測値：　Ｃ５５，８，Ｈ，７，６５，Ｎ、１１．７゜ＣＩ、１３．７゜ ＣＨＮｏ・１．３５ＨＣ１・１．３Ｈ２０に対する計算値：Ｃ，５５，ｓ；Ｉ（ 、７，３，Ｎ、１２．：２；Ｃ１，１４，０％。

水分析では、２．１％Ｈ２０Ｗ／Ｗを含んでいる。

下記の実施例により、本発明による医薬処方を説明する。活性成分は一般式（＋ ）のインドールまたはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物である。

経口投与用錠剤 ｍｇ／錠剤 活性成分　１００ ステアリン酸マグネシウム　１．００ 無水ラクトース　９９ 活性成分を整粒し、無水ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムと配合する 。次いで、混合物を８．０ｍｍ凹型パンチを備えたＭａｎｅｓｔｙ　Ｆ３錠剤成 形機を用いて錠剤に圧縮する。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡｔＪ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　Ｍ Ｇ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ、ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、 　ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＡ、　ＵＳ

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．−般式（Ｉ）を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ０は水素原子またはＣ１〜 ３アルキル基であり、Ｒ１は基Ｒ４ＣＯＮＨ−、Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２−、Ｒ４Ｓ０ ２ＮＨ−またはＲ４Ｒ５ＮＣＯ−であり、（ここで、Ｒ４は水素原子またはＣ１ 〜６アルキル基であり、但し、Ｒ１がＲ４ＳＯ２ＮＨ−であるときにはＲ４は水 素原子ではなく、Ｒ５は水素原子であるかまたはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シ クロアルキル、フェニルまたはフェン（Ｃ１〜３）アルキル基であり、ここでこ のフェニル基は場合によりハロゲン原子、またはＣ１〜４アルコキシ、ヒドロキ シまたはＣ１〜３アルキル基により置換されていてもよい）、 Ｒ２は水素原子であるかまたはＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、フェニ ルまたはフェン（Ｃ１〜３）アルキル基であり、 Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜３アルキル基であるか、または基−ＣＯ２ＯＲ６、−Ｃ ＯＲ６、−ＣＯＣＯ２Ｒ６または−ＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６は水素原子である か、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜６アルケニル、 アリールまたはアル（Ｃ１〜４）アルキル基であり、ここでこのアリール基は未 置換であってもよく、またはハロゲン原子またはＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ アルキルまたはヒドロキシ基によって置換されていてもよく（但し、Ｒ３が−Ｃ Ｏ２Ｒ６であるときには、Ｒ６は水素以外のものである）、ｎは０であるか、ま たは１〜５の整数である］、および薬学上許容可能なその塩。
2. ２．Ｒ１が基Ｒ４ＣＯＮＨ−である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が基Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２−である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. ４．Ｒ１が基Ｒ４ＳＯ２ＮＨ−である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
5. ５．Ｒ１が基Ｒ４Ｒ５ＮＣＯ−である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
6. ６．Ｒ２がＣ１〜３アルキル基または水素原子である、請求の範囲第１〜５項の いずれか一項に記載の化合物。
7. ７．Ｒ３が水素原子である、請求の範囲第１〜６項のいずれか一項に記載の化合 物。
8. ８．Ｒ４が水素原子またはＣ１〜３アルキル基である、請求の範囲第１〜７項の いずれか一項に記載の化合物。
9. ９．Ｒ５がＣ１〜３アルキル基または水素原子である、請求の範囲第１〜８項の いずれか一項に記載の化合物。
10. １０．ｎが０または１〜３の整数である、請求の範囲第１〜９項のいずれか一項 に記載の化合物。
11. １１．一般式（Ｉａ）を有する化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（式中、 Ｒ１ａは基Ｒ３ａＲ４ａＮＳＯ２−であり、Ｒ３ａおよびＲ４ａは同一であるか または異なるものであり、水素またはＣ１〜６アルキル基であり、 Ｒ２ａはＣ１〜３アルキル基または水素原子であり、ｎは整数１または２である ）、および薬学上許容可能なその塩。
12. １２．Ｎ−メチル−３−（１−メチル−３−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール −５−エタンスルホンアミド、Ｎ−メチル−３−（１−メチル−３−ピロリジニ ル）−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドである、式（Ｉ）の化合物 、または薬学上許容可能なその塩。
13. １３．請求の範囲第１〜１２項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または 薬学上許容可能なその塩または溶媒和物を薬学上許容可能な担体または賦形剤と 共に含んでなる、医薬組成物。
14. １４．治療に用いられる、請求の範囲第１〜１２項のいずれか一項に記載の式（ Ｉ）を誘導体する化合物。
15. １５．群発性頭痛、慢性の発作性偏頭痛、血管障害を伴う頭痛、物質の投与また はそれらの中止に伴う頭痛（例えば、薬物の投与中止）、緊張性頭痛特に片頭痛 のような頭痛に伴う症状の治療に用いられる医薬の製造のための、請求の範囲第 １〜１２項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。