JPH01301683A - 新規セフエム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、種々の病原菌に対して強い抗菌作用を有す
る、持続性新規セフェム化合物に関するものであり、抗
菌剤として有用である。

「従来の技術］ この発明の技術分野においては、例えば特開昭５３−１
３７９８８号に７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セ
フェムー４−カルボン酸（シン異性体）およびそのナト
リウム塩等が記載されており、公知である。

［発明が解決しようとする問題点コ アー［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミドコ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（ジン異性体）は強イ抗菌作用を有する第３世
代のセファロスポリン化合物であり、そのナトリウム塩
は一般名１セフチゾキシムナトリウム」として知られ、
現在世界各国で市販きれている。

しかしながら、特に筋注の際該化合物の有効血中濃度を
維持するには、１日数回投与せねばならず、より持続性
のある抗菌剤の開発が望まれている。

口問題を解決するための手段」 本発明の発明者は、鋭意研究の結果、７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミドコ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体）のシヘンシルアミン塩が長時間有効血中濃度を維
持し、持続性を有することを見い出し、本発明を完成し
た。

従って、本発明の目的は、強い抗菌作用を有し、しかも
有効血中濃度を長時間維持する、所謂持続性新規セフェ
ム化合物を提供することにある。

［発明の構成コ 本発明の新規セフェム化合物は下記化学式で示きれる。

この発明の新規セフェム化合物（Ｉ）は、常法に従って
、公知の７−［１（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミ）’］−３−セフェム
ー４−カルボン酸（シン異性体）にジヘンジルアミンを
作用きせることにより製造できる。

この反応で使用される溶媒としては、アセトン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
サイド等が挙げられる。

反応温度は特に限定きれないが、反応は通常冷却下ない
し加温下で行なわれることが多い。

この反応により得られる新規セフェム化合物（１）は、
常法により単離、精製される。

［発明の効果コ この発明の目的化合物（１）は新規化合物であり、強い
抗菌活性を示し、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌を含
む広汎な病原菌の発育を阻止し、しかも長時間有効血中
濃度を維持し、細菌感染症予防治療剤として有用である
。

この発明の新規セフェム化合物（Ｉ）を治療のために使
用するにあたり、前記化合物を有効成分として含有し、
経口、非経口または外用投与に適した有機もしくは無機
の固体状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容さ
れる担体と混合して慣用の医薬製剤の形で使用すること
ができる。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏ま
たは生薬のような固体状であってもよく、また溶液、懸
濁液またはエマルションのような液状であってもよい。

所望によっては上記製剤中にポリエチレングリコール等
の懸濁剤、助剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝液
およびその他乳糖、フマール酸、クエン酸、酒石酸、ス
テアリン酸、マレイン酸、こはく酸、りんご酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、シュークロース、コーンス
ターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油
、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等のよう
な常用の添加剤が含まれていてもよい。

上記製剤中、特に好ましいのは、筋注用の懸濁性注射剤
である。

化合物の投与量は患者の年齢、症状および投与方法によ
って変化するが、この発明の化合物は平均１回投与量約
１０ｍｇ、　５０ｍｇ、　１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５
００ｍｇ、　１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、特に成人に
対しては１００ｍｇ〜２０００ｍｇで病原菌感染症治療
に有効である。また、−船釣には１日当り１００ｍｇ／
個体〜約６０００ｍｇ７個体またはそれ以上投与しても
よい。

本発明の新規セフェム化合物（Ｉ）の有用性を証明する
ために、該化合物のラットにおける血中持続性のデータ
を以下に示す。

［試験化合物］ 本発明の化合物 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）のジベンジルアミン塩 対照化合物 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミドコ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）のナトリウム塩 ［試験方法］ 本発明の化合物（１６４７ｍｇ）と塩化ナトリウム（２
００ｍｇ）を注射用蒸留水（２５ｍｌ）に加え、７−　
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミドコ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）（以下、試験化合物の遊離カルボン
酸と称す）に換算して４０ｍｇ／ｍｌの懸濁性注射剤を
調製した。

一方、対照化合物は、０９％塩化ナトリウ１３水溶液に
溶解し、試験化合物の遊離カルボン酸に換算し、て４０
ｍｇ／ｍｌになるように溶液性注射剤を調製した。

上記の各注射用製剤０．５ｍｌ／ｋｇをＳＤ系雄う・ン
ト（体重２００−２３ｓｇ）の大腿部筋肉内に注射した
。　薬剤投与０．２５．０．５．１　、２　、３時間後
に、尾静脈からヘパリン処理した細ガラス管で約１５０
鴻採血し、遠心して血漿を分離した。試験化合物の遊離
カルボン酸の血漿中濃度は、エシェリヒア・コリ（Ｅｓ
ｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　）　ＮＩ）ＩＪ　ＪＣ
−２を検定菌とし、濾紙ディスクを用いて、パイオア・
／セイ法により測定した。

［試験結果］ 試験化合物のラットにおける血漿中濃度を下記表に示す
。

＝７− 次に本発明を実施例により説明する。

実施例１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（ンン’Ａ性体）　（２４，０ｇ）のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド懸濁液（６０唾）にジベンジルア
ミン（２５，０ｇ）を水冷丁番こ力口え、室温で１０〜
１５分間攪拌する。反応液を酢酸エチル（７００ｍＱ）
に注加し、同温度で１時間攪拌する。生成する沈殿物を
濾取し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄
後減圧下で乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）のジベン
ジルアミン塩（３４，５ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１１８−１２２℃く分解） ＩＲν　（′１．ショール）　　：　　３２５０．　１
７５５．　１６７０．　１６２０゜１５３５０ｍ　’ ＮＭＲＳ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：　　３．５７　　
（２Ｈ，ｍ＞、　　３．８７　　（３Ｈ，ｓ）。

３．９０　（４Ｈ，ｓ）、　　５．０５　（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝５）１ｚ）、　　５．７７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５）
１ｚ、　　８Ｈｚ）、　　６．７７　（３Ｈ，ｍ）。

７．１０−７．７０　（１２Ｈ，ｍ）、　　９．５７　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキンイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）　（３，８３ｇ　）のアセトン
懸濁液（３Ｑｍｌｌ）にジベンジルアミン（６，００ｇ
）を加え、室温で２日間攪拌する。反応液中に生成する
沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄後減圧下で乾燥して、
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキンイミノアセトアミドコ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）のジベンジルアミン塩の精製物
（５５２ｇ）を得る ＩＲν　くヌジョール）　　’　　１７５０．　１６７
５．　１６２０．　１５３０　　ｃｍ−’ＮＭＲδ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）　＝３．５５　（２８，ｍ＞、　３．８
７　（３Ｈ，ｓ）。

３．９９　（４Ｈ，ｓ）、　５．１６　（１）（、ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．８３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、
　８Ｈｚ）、　６．２４　（ＩＨ，ｍ＞、　６．６９（
４Ｈ，ブロード、ｓ）、　　６．７７　　（ＩＨ，ｓ）
、　　７．２−７．７（１０Ｈ，ｍ）、　　９．６０　
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ＞実施例３ ７−［２−（２−アミノチアゾール −４−イル）−２−メトキシイミノ アセ［・アミドヨー３−セフェム−４ −カルボン酸（シン異性体）のりへ ンンルアミン塩　　　　　　　　　　　　２００ｎＩｇ
注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　Ｑ、３ｍＱポリ
エチレングリフール　　　　　　　　Ｑ、７ｍＱ上記成
常法常法により混合し、懸濁性注射剤を調製した。

実施例４ ７−［２−（２−アミノチアソール −４−イル）−２−メトキシイミノ アセトアミド］−３−セフェム−４ −カルボン酸（シン異性体）のシベ ンンルアミン塩　　　　　　　　　　　１６４７ｍｇ塩
化ナトリウム　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ注射
用蒸留水　　　　　　　　　　　　　２５ｍＱＦ記成分
を常法により混合し、懸濁性注射剤を調製した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される新規セフエム化合物。