JPH01305029A - テトラゾール誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、テトラゾール−５−カルボキシアニリド類、
およびヒトまたは動物の体を処置する新規な方法におい
て使用するための、それらから調製された製薬学的組成
物に関する。

本発明は、要約すると、式： 式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、
ジアルキルアミノ、ジアルキルカルバモイル、アルカノ
イル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルア
ミノ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミノ、ン
クロアルキルカルポニル、ヒドロキシ、ホルミル、ニト
ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、アリ
ール、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アミン、スル
ファモイル、シア゛ノ、テトラゾル−５−イル、カルボ
キシ、カルバモイル、ベンジルオキシ、アラルカッイル
またはアロイル、または式−ＣＲ”−ＮＯＲ”の基を表
し、ここでＲ２は水素、アルキル、アリール、アラルキ
ル、トリフルオロメチルまたはシクロアルキル基を表し
、そしてＲ３は水素、アルキル（前記アルキルはフェニ
ル基により置換されていてもよい）を表すか、あるいは
置換されていてもよいアリールを表し、そしてｍは０、
１、２または３を表す、 のテトラゾール誘導体またはそれらの製薬学的に許容さ
れ得る塩類である化合物を使用する、関節炎（ａｒｔｈ
ｒｉｔｉｃ）または関連する自己免疫の疾患、結合組織
の疾患または移植組織の拒絶反応（ｔｒａｎｓｐｌａｎ
ｔ　ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）に悩むか、あるいはそれを有
するヒトまたは動物の患者を処置する方法を提供する。

英国特許明細書第２００６７８２Ｂ号および英国以外に
提出された対応する特許および特許出願、例えば、米国
特許第４４４２１１５号において、なかでも、一般式： 式中、Ｒ１はハロゲン（すなわち、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素）原子または直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィ
ニル、アルキルスルホニルまたはアルキルスルファモイ
ル基（前記基の各々は１〜６個の炭素原子を有する）、
ジアルキルスルファモイル、ジアルキルアミノまたはジ
アルキルカルバモイル基（ここで２つのアルキル基は、
同一であるか、あるいは異なることができ、各々１〜４
個の炭素原子を有する）、直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボ
ニルアミノ ルアミノ基（前記基は２〜６個の炭素原子を有する）、
シクロアルキルカルボニル基（前記基はシクロアルキル
部分中に３〜８個の炭素原子を有する）、またはヒドロ
キシ、ホルミル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロアセチル、アリール（例えば、フェニル）、ベン
ジルオキシカルボニルアミノ、アミン、スルファモイル
、シアン、テトラゾルー５−イル、カルボキシ、カルバ
モイル、ベンジルオキシ、アラルカッイル（例えば、フ
ェニルアセチル）またはアロイル（ベンゾイル）基、、
または式：％式％ の基を表し、ここでＲ２は水素原子または直鎖状もしく
は分校鎖状の１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、
アリール（例えば、フェニル）、アラルキル（例えば、
ベンジル）またはトリフルオロメチル基、または３〜８
個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、そして
Ｒ３は水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の１〜６
個の炭素原子を有するアルキル基（前記基はフェニル基
により置換されていてもよい）を表すか、あるいはアリ
ール（例えば、フェニル）基（前記基はハロゲン原子お
よび直鎖状もしくは分枝鎖状の１〜６個の炭素原子を有
するアルキルおよびアルコキシ基およびヒドロキシ、ト
リフルオロメチルおよびニトロ基から選択されるｌまた
は２以上の基により置換されていてもよい）を表し、そ
してｍは０または整数１．２または３、好ましくは１ま
たは２を表し、ｍが２または３を表すとき、置換基Ｒ１
は同一であるか、あるいは異なる、 の化合物およびそれらの製薬学的に許容され得る塩類、
それらの製造方法およびそれらを含有する製薬学的組成
物が記載されている。

当業者によって理解されるように、一般式Ｉ中の部分Ｏ
Ｈ，ＮＨＯＣＯおよびＮＨは互変異性体で存在すること
ができ、そしてすべての得られる互変異性体は大きいま
たは少ない程度に存在することができ、そして互いに力
学的に平衡した状態で存在する。さらに、置換基ＲＩＳ
Ｒ１およびＲ３は不斉中心を含有し、こうして光学的異
性を生成することができ、そして式ＩＩの基はｓｙｎま
たはａｎｔｉ立体構造であることができる。本発明は、
一般弐■のすべての光学的および幾何学的異性体および
一般式■の化合物のすべての互変異性体およびそれらの
混合物を包含する。

前述の明細書は、一般式Ｉの化合物は価値ある薬理学的
性質、とくにアレルギー状態、例えば、呼吸器の疾患、
例えば、組織固定抗体と特異的抗原との相互作用、例え
ば、アレルギー性気管支ぜん息の処置において価値ある
性質を有することを開示している。

研究および実験の結果、一般式Ｉの化合物は、関節炎の
疾患および関連する自己免疫の疾患、例えば、慢性関節
リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
）、変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）　
、血清陰性関節炎、例えば、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌ
ｏｓｉｎｇ　５ｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）　、乾鮮性関節
炎（ｐｓｏｒｉａｔｉｃ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）および
腸症性関節症（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉｃ　ａｒｔｈｒ
ｏｐａｔｈｙ）、結合組織の疾患、例えば、全身性エリ
テマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ　１ｕｐｕｓ　ｅｒｙ
ｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）および多発性筋炎（ｐｏｌｙｍ
ｙｏｔｉｓ）　、および移植組織の拒絶反応への傾向の
処置における実用性を示す性質を有することが、今回、
発見された。

とくに、実験室の実験において、一般式■の化合物は、
緩歯類の足における関節の衰退を阻止するが、シクロオ
キシゲナーゼを阻止しないことが示された。

この活性のプロフィルは、現在関節炎の疾患の処置にお
いて使用されており、主として抗炎症性であるが、ヒト
における関節の衰退を阻止する前記能力をもたない化合
物と比較したとき、とくに重要であると考えられる。

重要である一般式Ｉの化合物のクラスは、各基が次の意
味を有するものおよび製薬学的に許容され得る塩類を包
含する。Ｒ１はハロゲン原子または直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、アルコキン、アルキルチオ、またはア
ルキルスルホニル基（前記基の各々は１〜４個の炭素原
子を有する）、ジアルキルカルバモイル基（ここで２つ
のアルキル基は、同一であるか、あるいは異なり、各々
ｌまたは２個の炭素原子を有する）、直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルカノイル、アルコキシカルボニル、または
アルカノイルアミノ基（前記基は２〜４個の炭素原子を
有する）、シクロアルキルカルボニル基（前記基はシク
ロアルキル部分中に３〜６個の炭素原子を有する）、ま
たはニトロ、トリフルオロアセチル、シアノ、またはフ
ェニルアセチル基または上記第１項において定義した式
ＩＩ（式中、Ｒ２は水素原子または直鎖状もしくは分枝
鎖状の１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
そしてＲ１は水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す）の基を
表し、そしてｍは０または整数ｌまたは２を表し、ｍが
２を表すとき、置換基Ｒ１は同一であるか、あるいは異
なる。

ことに重要な化合物は、各記号が次の意味を有するもの
および製薬学的に許容され得る塩類を包含する。Ｒ１は
フッ素または臭素の原子またはメチル、エチル、メトキ
シ、メチルスルホニル、ジメチルカルバモイル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、アセチルアミノ、シ
クロプロピルカルボニル、ニトロ、トリフルオロアセチ
ル、アミノ、シアノ、フェニルアセチル、ｌ−（ヒドロ
キシイミノ）エチルまたは１−（メトキシイミノ）エチ
ル基を表し、そしてｍは０または整数ｌまたは２を表し
、ｍが２を表すとき、置換基Ｒ１は同一であるか、ある
いは異なる。

ベンゼン環が置換基Ｒ１の少なくとも１つを有し、そし
てＲ１は直鎖状もしくは分枝鎖状の１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ基または直鎖状もしくは分枝鎖状の
２〜４個の炭素原子を有するアルカノイルまたはアルコ
キシカルボニル基、または式ＩＩ（式中、Ｒ２およびＲ
１は上に定義した通りである）の基を表し、好ましくは
ベンゼン環の３−位置に存在しくすなわち、結合したヒ
ドロキシ置換基有する炭素原子に対してオルトである炭
素原子に結合している）、他の置換基Ｒ１は上に定義し
た通りである、一般式Ｉの化合物および製薬学的に許容
され得る塩類は、非常に重要である。

ベンゼン環が置換基Ｒ１の少なくとも１つを有し、そし
てＲ１は直鎖状もしくは分枝鎖状の１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ基または直鎖状もしくは分枝鎖状の
２〜４個の炭素原子を有するアルカノイル基を表し、好
ましくはベンゼン環の３−位置に存在し、他の置換基Ｒ
１は上に定義した通りである、一般式Ｉの化合物および
製薬学的に許容され得る塩類は、非常に重要である。

一般式ＩＩＩニ ド を有する３′　−アセチル−５′−フルオロ−２−ヒド
ロキシテトラゾール−５−カルボキシアニリド、以後化
合物Ａと呼ぶ、は、特に重要である。

例えば、試験において、化合物Ａは、ラットにおけるコ
ラーゲン誘導関節炎によって引き起こされたびらんおよ
び炎症を、対照動物と比較しＩ；とき、３０　ｍ　ｇ　
／　ｋ　ｇ体重／日の経口的投与量で阻止した。

関節の大きさを、脛骨−足根骨の連結を横切って配置し
た電子カリパスによって７０日間周期的に測定した。対
照動物の平均の関節の直径は７０日にわたって７．６ｍ
ｍから８．１ｍｍに増加したが、処置した動物における
平均の関節の直径はわずかに７．７ｍｍに増加したのみ
であった。

第７１日に、後ろ足をＸ線検査によって検査した。関節
の損傷を５つのパラメーターに従って評価し、そして０
〜５の任意の目盛のスコアをつけた。５つのパラメータ
ーの各々について、対照動物の関節は処置した動物のそ
れらより重度に損傷していた。

一般式■の化合物の実用性は、それらが動物に対して非
常に低い毒性のみをもつという事実によって増大する。

例えば、ラットにおいて、経口的ＬＤ、。は４．０００
ｍｇ／ｋｇより大きい。マウスにおいて、経口的Ｌ　Ｄ
　ｓ−は２，５００〜５．０００ｍｇ／ｋｇであり、そ
して静脈内ＬＤ、、は３８０　ｍｇ／ｋｇである。

化合物へおよび他の一般式Ｉの化合物は、前述の明細書
中に記載される方法によって調製できる。

本発明は、関節炎の疾患および関連する自己免疫の疾患
、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、血清陰性
関節炎、例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および腸
症性関節症、結合組織の疾患、例えば、全身性エリテマ
トーデスおよび多発性筋炎、および移植組織の拒絶反応
への傾向から選択される状態を処置する製薬学的組成物
を調製するとき使用するための、一般式■の化合物また
はその製薬学的に許容されうる塩を提供する。

本発明は、また、一般式Ｉの化合物または製薬学的に許
容されうる塩を患者に投与して、患者の状態を改良する
ことからなる、関節炎の疾患および関連する自己免疫の
疾患、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、血清
陰性関節炎、例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およ
び腸症性関節症、結合組織の疾患、例えば、全身性エリ
テマトーデスおよび多発性筋炎、および移植組織の拒絶
反応への傾向から選択される状態に悩むか、あるいはそ
れを被るヒトまたは動物を処置する方法を提供する。

本発明は、また、関節炎の疾患および関連する自己免疫
の疾患、例えば、慢性間、節リウマチ、変形性関節症、
血清陰性関節炎、例えば、強直性脊椎炎、乾痔性関節炎
および腸症関性節症、結合組織の疾患、例えば、全身性
エリテマトーデスおよび多発性筋炎、および移植組織の
拒絶反応への傾向から選択される状態の処置におけるヒ
トまたは動物の体を処置する新規な方法において使用す
るための、一般式■の化合物、またはその製薬学的に許
容されうる塩、およびそれを含有する製薬学的組成物を
提供する。

この方法および投与の手段において使用する製薬学的組
成物は、前述の明細書に記載されるものに類似する。

投与の経口的ルートはことに好ましい。

一般式Ｉの化合物の投与量は、所望の治療効果、患者の
状態、投与のルートおよび処置の期間に依存する。大人
において、投与量は、ことに経口的に投与するとき、一
般に０−１−１０００、好ましくはｌ−１００ｍｇ／日
である。

上に記載するように、必要に応じて添加剤と一緒に、植
物性または他のグリース、パラフィンまたはラッカーま
たはクリーム中の溶液または懸濁液の形態の組成物は、
本発明に包含される。

局所的投与のための組成物は、一般に、５重量％まで、
好ましくは０．１〜３．０重量％の活性成分を含有し、
そしてそれらは通常４回／日までの回数で適用される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１はハロゲン原子または直鎖状もしくは分枝
   鎖状のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル
   スルフィニル、アルキルスルホニルまたはアルキルスル
   ファモイル基（前記基の各々は１〜６個の炭素原子を有
   する）、ジアルキルスルファモイル、ジアルキルアミノ
   またはジアルキルカルバモイル基（ここで２つのアルキ
   ル基は、同一であるか、あるいは異なることができ、各
   々１〜４個の炭素原子を有する）、直鎖状もしくは分枝
   鎖状のアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキ
   シカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルまたはアル
   カノイルアミノ基（前記基は２〜６個の炭素原子を有す
   る）、シクロアルキルカルボニル基（前記基はシクロア
   ルキル部分中に３〜８個の炭素原子を有する）、または
   ヒドロキシ、ホルミル、ニトロ、トリフルオロメチル、
   トリフルオロアセチル、アリール、ベンジルオキシカル
   ボニルアミノ、アミノ、スルファモイル、シアノ、テト
   ラゾル−５−イル、カルボキシ、カルバモイル、ベンジ
   ルオキシ、アラルカノイルまたはアロイル基、または式
   ： −ＣＲ＾２＝ＮＯＲ＾３II の基を表し、ここでＲ＾２は水素原子または直鎖状もし
   くは分枝鎖状の１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
   、アリール、アラルキルまたはトリフルオロメチル基、
   または３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を
   表し、そしてＲ＾３は水素原子または直鎖状もしくは分
   枝鎖状の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（前記
   基はフェニル基により置換されていてもよい）を表すか
   、あるいはアリール基（前記基はハロゲン原子および直
   鎖状もしくは分枝鎖状の１〜６個の炭素原子を有するア
   ルキルおよびアルコキシ基およびヒドロキシ、トリフル
   オロメチルおよびニトロ基から選択される１または２以
   上の基により置換されていてもよい）を表し、そしてｍ
   は０または整数１、２または３を表し、ｍが２または３
   を表すとき、置換基Ｒ＾１は同一であるか、あるいは異
   なる、 のテトラゾール誘導体および製薬学的に許容され得る塩
   類である化合物からなることを特徴とする、関節炎また
   は関連する自己免疫の疾患、結合組織の疾患または移植
   組織の拒絶反応に悩むか、あるいはそれを有するヒトま
   たは動物の患者を処置するための薬物。 ２、Ｒ＾１はハロゲン原子または直鎖状もしくは分枝鎖
   状のアルキル、アルコキシまたはアルキルスルホニル基
   （前記基の各々は１〜４個の炭素原子を有する）、ジア
   ルキルカルバモイル基（ここで２つのアルキル基は、同
   一であるか、あるいは異なり、各々１または２個の炭素
   原子を有する）、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイ
   ル、アルコキシカルボニル、またはアルカノイルアミノ
   基（前記基は２〜４個の炭素原子を有する）、シクロア
   ルキルカルボニル基（前記基はシクロアルキル部分中に
   ３〜６個の炭素原子を有する）、またはニトロ、トリフ
   ルオロアセチル、シアノ、またはフェニルアセチル基ま
   たは上記第１項において定義した式II（式中、Ｒ＾２は
   直鎖状もしくは分枝鎖状の１〜３個の炭素原子を有する
   アルキル基を表し、そしてＲ＾３は水素原子または直鎖
   状もしくは分枝鎖状の１〜３個の炭素原子を有するアル
   キル基を表す）の基を表し、そしてｍは０または整数１
   または２を表し、ｍが２を表すとき、置換基Ｒ＾１は同
   一であるか、あるいは異なる、特許請求の範囲第１項記
   載の薬物。 ３、Ｒ＾１はフッ素または臭素の原子またはメチル、エ
   チル、プロピル、メトキシ、メチルスルホニル、ジメチ
   ルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
   イソブチリル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
   ル、アセチルアミノ、シクロプロピルカルボニル、ニト
   ロ、トリフルオロアセチル、アミノ、シアノ、フェニル
   アセチル、１−（ヒドロキシイミノ）エチルまたは１−
   （メトキシイミノ）エチル基を表し、そしてｍは０また
   は整数１または２を表し、ｍが２を表すとき、置換基Ｒ
   ＾１は同一であるか、あるいは異なる、特許請求の範囲
   第１または２項記載の薬物。 ４、ｍ＞０であり、そしてＲ＾１は直鎖状もしくは分枝
   鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基または
   直鎖状もしくは分枝鎖状の２〜４個の炭素原子を有する
   アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基、または上
   記第１項において定義した式II（式中、Ｒ＾２およびＲ
   ＾３は上に定義した通りである）の基を表し、他の置換
   基Ｒ＾１は上に定義した通りである、上記第１項記載の
   薬物。 ５、テトラゾール誘導体は、３’−アセチル−５’−フ
   ルオロ−２’−ヒドロキシテトラゾール−５−カルボキ
   シアニリドである、特許請求の範囲第１項記載の薬物。 ６、化合物を経口的に投与する特許請求の範囲第１〜５
   項のいずれかに記載の薬物。 ７、化合物を局所的に投与する特許請求の範囲第１〜５
   項のいずれかに記載の薬物。 ８、化合物の毎日の投与量は０．１〜１０００ｍｇであ
   る特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の薬物。 ９、化合物の毎日の投与量は１〜１００ｍｇである特許
   請求の範囲第８項記載の薬物。 １０、慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎
   、乾癬性関節炎、腸症性関節症、全身性エリテマトーデ
   スまたは多発性筋炎に悩むか、あるいはそれを有するヒ
   トまたは動物の患者を処置する特許請求の範囲第１〜９
   項のいずれかに記載の薬物。 １１、特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化
   合物および製薬学的に許容されうる希釈剤または担体を
   混合することを特徴とする、関節炎または関連する自己
   免疫の疾患、結合組織の疾患または移植組織の拒絶反応
   に悩むか、あるいはそれを有するヒトまたは動物の患者
   を処置するための薬物を製造する方法。