JPH01305079A - クロメン構造をもつ新規トリエン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はレチノイド系に属する抗癌性を具え九新規誘導
体、それらの製造法ならびにそれら誘導体を含む医薬品
組成物に関する。抗癌性を示すために有名なレチノイド
系の多くの物質は公知である。米国特許筒４，０５４，
５８９号、第４．１０６．６８１号、第４，１３７，２
４６号、第４，１６５，１０５号、第４，１６９．１０
０号、第４，１７１，５１８号、第４．２２４，２４４
号明細書、ベルギー特許（ＢＥ）第ｓ　６１．９　ｓ　
２号明細書、フランス特許（ＦＲ）第２．５５６．５４
８号明細書およびヨーロッパ特許（Ｅｐ）第１１１．１
２４号明細書は、シクロヘキセンまたはベンゼンを基本
とする単環構造にテトラエン鎖が付いたレチノイド系の
誘導体を記載している。

更に詳しく言えば、米国特許筒４，１０５，６８１号明
細書は治療に用いられるエトレチネートを記載しておシ
、その抗癌性は現在公知である。

米国特許筒４，３２１，２０９号明細書ならびに優先権
文書ドイツ特許２，５４２，６００号およびドイツ特許
５，５４２．６０１号明細書は、トリエン鎖が芳香族単
環式構造に付いた誘導体を記載している。

よシ活性が大きくそして同時に毒性の少ない分子を得る
という二重の目的で、新しい抗癌剤を絶えず開発するこ
とが治療上の必要性から要望されている。

本発明に係る誘導体は、多くの天然物に見出されるクロ
メン型の＝環式構造Ｋ）＋）エン鎖が結合した新規構造
を有し、そしてこの構造は芳香環上に任意に置換基をも
つ。本発明化合物の構造は新規であり、特に有利な薬理
性を得ることができるが、それは調べた活性試験におい
てエトレチネートよシ優れた薬理性をもつことが分かっ
たからである。更にまた、エトレチネートとは対照的に
これら誘導体はビタミンＡ過多毒性を起こさないことが
分かったので、これらの毒性は特に低い。

更に詳しく言えば、本発明の対象は、一般式（Ｉ）：ハ
番 〔式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互（同一のこともあれば
異なることもあシ、そして水素原子、ハロゲン原子、ま
たは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルオキ
シまたは低級アルケニルオキシ基（１個以上のハロゲン
原子で任意に置換される）を表わし、 Ｒ６はカルボキシル、（低級アルキルオキシ）カルボニ
ル、（低級アルケニルオキシ）カルボニルまたは（低級
アルキニルオキシ）カルボニルを表わす〕 を有する化合物、これらの異性体、立体異性体およびジ
アステレオ異性体、ならびに製薬上容認しうる塩基との
付加塩である。

Ｒ５がカルボキシル基を表わす式（［）の化合物から塩
をつくることのできる塩基として、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムあるいは水酸
化アルミニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の炭酸塩、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミン
、ペンシルアミン、ジェタノールアミン、ｔｅｒｔ−ブ
チルアミン、ジシクロヘキシルアミン、アルギニンなど
が挙げられる。

低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルオキシ、
低級アルケニルオキシ、および低級アルキニルオキシ基
とは１から６炭素原子を含む直鎖基または分枝基を意味
する。

本発明はまた式（１）の誘導体の製造法も包含するもの
であって、本性においては、式（ＩＩ）　：（式中、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は式（［）中のものと同じ意
味をもつ）の誘導体を、式（ｉ［）　：の３−オキノー
１−ブテンと、なるべくはアルカリ金属炭酸塩およびア
ルカリ土類金属炭酸塩から選ばれるアルカリ剤、または
例えばトリエチルアミンやピリジンといった有機塩基、
あるいはアルカリ金気炭酸塩かアルカリ土類金属炭酸塩
と有機塩基とからなる混合物の存在下、なるべくはケト
ン系溶媒、例えば２−ブタノンあるいはアミド系溶媒、
例えばジメチルホルムアミドから選ばれる極性溶媒中で
前記溶媒の還流下に加熱することによシ、冷却後、そし
て必要に応じ、反応媒質の蒸発、必喝に応じ水酸化ナト
リウムのようなアルカリ剤を添加した水による処理、適
当な有機溶媒、例えばジエチルエーテル、クロロホルム
または塩化メチレンによる抽出、有機相の洗浄、溶媒の
蒸発、そして結晶化または蒸留あるいはシリカまたはア
ルミナカラム上でのクロマトグラフィーによる残留物の
精製後に、式（■）： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（１）中のこ
れらと同じ意味をもつ）の誘導体に導き、この誘導体を
適当な有機溶媒、なるべくは低級脂肪族アルコールから
選ばれる溶媒に溶解後、なるべくは水酸化ナトリウムと
いったアルカリ剤の存在下で接触水素化に付し、この水
素化はなるべくアルカリ金属混合水素化物、例えば水素
化ホウ素す）　ＩＪつムを用いて実施するのがよく、こ
のようにしてジエチルエーテル、ジクロロメタン、また
はクロロホルムといった適当な有機溶媒で抽出後に（必
要に応じこの抽出に先立ち反応媒質の蒸発を行なう）洗
浄、それに続く有機相の蒸発および精製の後に、式（Ｖ
）： （式中、Ｒ１、Ｒ，、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味
をもつ）の誘導体に導き、前記誘導体Ｋ、なるべくは低
級脂肪族アルコールから選ばれる溶媒中室温でかきまぜ
ながらトリフェニルホスホニウム塩を作用させ、溶媒蒸
発およびシリカゲル上でのクロマトグラフィーによるか
、あるいは−溶媒中でまたは適当な溶媒の混合物中での
結晶化による精製を行なった後に、式（■）： （式中、Ａθは水素酸の陰イオンを炎わし、そして”Ｉ
　ＳＲ１！　、Ｒ３および穐は前記と同じ意味をもつ）
の誘導体に導き、前記誘導体に、適当な溶媒中、なるべ
くは不活性雰囲気下、ヘキサン中ｎ−デチルリチウムの
存在下で、ＷＩＴＴＩＧ　（Ｂｅｒ　１９５４゜によシ
記述された反応に従い式（■）：（式中、Ｒ５は式（１
）中のそれと同じ意味をもつ）で表わされるトリカルボ
ニル鉄錯体の形をした立体化学的に封鎖されたジエン系
アルデヒドを、なるべくは−５℃から一３０℃の温度で
、−層好ましくは一１５℃から一２０℃の温度で作用さ
せることによシ、適当な溶媒くよる抽出および有機相の
洗浄と蒸発の後に、中間体錯体に導き、この中間体に、
クロマトグラフィー精製後、この段階に適するように選
ばれた有機溶媒の還流下で、Ｎ−オキシドとしたトリメ
チルアミンを作用させることにより、冷却、適当な有機
溶媒による抽出、有機相の洗浄と蒸発およびカラムクロ
マトグラフィー後に、式（１）の化合物に導くか、 あるいは亜鉛存在下にブロモ酢酸エチルを作用させ、続
いて必要な時点で反応媒質の加水分解および、なるべく
は酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルムおよびジエ
チルエーテルから選ばれる適当な有機溶媒での抽出を行
ない、次に適当な有機溶媒中でオキシ塩化リンを作用さ
せ、反応媒質を蒸発させ、そしてなるべくは酢酸エチル
、塩化メチレン、クロロホルムおよびジエチルエーテル
から選ばれる溶媒により更に抽出を行ない、必要に応じ
、シリカゲル上のクロマトグラフィーの後に、式（■）
： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（１）中のも
のと同じ意味をもつ）の誘導体に導き、この誘導体に対
して、なるべくはジエチルエーテル、ジインプロピルエ
ーテルおよびテトラヒドロフランから選ばれる溶媒中、
なるべくは−５０’Ｃから０°Ｃ１そして一層好ましく
は一２５℃から５°ＣＯ低温で水素化アルミニウムリチ
ウムを作用させることによ９式（■）： （式中％　Ｒ１、：Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（１）中
のものと同じ意味をもつ）の誘導体に導き、この誘導体
を二酸化マンガンで酸化して、必要に応じシリカデル上
のクロマトグラフィーおよび結晶化の後に、式（Ｘ）： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（［）中のも
のと、同じ意味をもつ）の誘導体に導き、そしてこの誘
導体にＷＡＤＳＷＯＲＴＨ−ＲＭＭＯＭＳ反応（Ｊ、　
Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　１９６１．　８３．　１７３３　）による式
（ＸＩ）の誘導体： （式中、Ｒ５は式（１）中のものと同じ意味をもち、２
は低級アルキル基である）を室温で作用させることによ
り、適当な有機溶媒による抽出、蒸発およびシリカカラ
ム上のクロマトグラフィーによる精製の後、式（１）の
化合物に導き、 この化合物を必要に応じ、Ｒ５がカルボキシル基ｔ−表
わす場合には製薬上容認しうる塩基と形をつくらせるか
、あるいは 結晶化またはクロマトグラフィーの技術により立体異性
体に分離し、次にこれを必要に応じ、Ｒ５がカルｆキシ
ル基’ｔ’表わす場合には、裏薬上容認しうる塩基と塩
を形成させる。

式（Ｄの化合物は非常に有利な薬理性をもつ。

これらはマウスにおけるＬ１２１０系統の発育を強く抑
制し、ＨＬ６０系細胞の分化に活性を有し、また治療に
使用するために特に都合のよい因子を有し、ビタミン八
過多毒性（これはエトレチネートによシ誘発され、その
症状は迅速な体重減少、脱毛および骨弱化である）を起
すとは思われない。

このため本発明に係る化合物は、抗ＩＬ＊瘍剤として良
性あるいは悪性新生物の治療または予防に、ならびにレ
チノイドに対する在来の適応症、例えば皮膚疾患（座癒
、乾−）、ならびに退行性疾患および（または）粘膜の
炎症における治療にその用途が見出される。

本発明の対象は、式（Ｉ）°の化合物あるいはＲ５がカ
ルざキシル基を表わす場合、製薬上容認しうる塩基との
付加塩の一つを単独で、あるいは１種以上の製薬上の容
認しうる無毒性、不活性なビヒクルまたは賦形剤と組み
合わせて含有する医薬品組成物でもある。

本発明に係る医薬品組成物のうち、特に経口、非経口、
鼻、直腸、経舌、眼球あるいは呼吸器投与に適するもの
、と９わけ錠剤、単純なあるいは粘膜を施した舌下錠、
分包、パック、硬質ゼラチンカプセル、舌下で溶けるよ
うにした製剤、バー、座剤、クリーム、軟膏、皮膚用デ
ル、注射用製剤、あるいは慝下できるようにした製剤、
エーロゾル、点眼または点鼻薬などがあげられる。

適切な投薬量は患者の年令および体重、投与経路および
治療適応症の性質、および関連した処置の性質によシ変
化し、０．１から２００η／日に及ぶ。

下記の例は本発明を説明するものであって、決して発明
を制限するものではない。

下記の製法で本発明に係る生成物を得ることはできない
。しかし、これらの製法は本発明化合物の合成に役立つ
中間体を与えることができる。

製造１ニトリカルボニル（１−４−ｎ−（（１１１ｉ。

３Ｋ）−１−エトキシカルボニル−２−メチル−５−オ
キソ−１，３−ペンタジェニル〕）鉄 段階Ａ：４，４−ジメトキシー３−メチル−２−ブテン
酸エチル １．１−ジメトキシアセトン５０ミリモルと２−（ジェ
トキシホスホリル）酢酸エチル６０ミリモルを、１時間
にわたシ、水１０１中炭酸カリウム１２５ミリモルの懸
濁液に、温度を２０から６０°ＯＫ保ちつつ激しくかき
まぜながら加える。

添加完了したとき、かきまぜを室温で２４時間続け、次
に不溶物質を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄する。有
機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で中性になるま
で洗浄する。乾燥し、溶媒を蒸発した後、生成物を真空
蒸留により精製する。

これによ！＋　（Ｅ＋Ｚ　）異性体混合物が油状で得ら
れる。

段階Ｂ　：　（Ｅ）　−３−メチル−４−オキソ−２−
ブテン酸エチル １＋Ｚ）−４，４−ジメトキシ−６−メチル−２−ゾテ
ン酸エチル５０ミリモルを緩衝酢酸媒５ｔ（酢酸す）　
＋Ｊウム３ｇ、水１．５１および酢酸３０ｄ）中に入れ
る。反応混合物を１００℃に５時間加熱し、次に溶媒を
真空下で除く。残留物を水で処理してから、ジエチルエ
ーテル１００ｍを加え、有機相を分離し、飽和塩化ナト
リウム溶液１００ｄで洗浄する。乾燥し、溶媒を蒸発し
た後、真空蒸留によって精製を行ない、Ｅ立体異性体を
得る。

収率二８５％、　　　沸点、−４４〜４６℃。

段階Ｃ：（２Ｅ％　４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−
２，４−へキサジエン酸エチル ベンゼン２５−中（Ｅ）　−３−メチル−４−オキソ−
２−ブテン酸エチル５０ミリモルの溶液を、１０分間に
わたシ激しくかきまぜながら窒素雰囲気下で、ホルミル
メチレントリフェニルホスホラフ５０ミリモルのベンゼ
ンａ濁液（１００１７）に１温度を約０℃に保ちつつ加
える。室温に戻してから、反応混合物を６時間還流加熱
する。冷却後、反応混合物を水／エチルエーテル混合物
中に注ぎ、次に有機相を分離し、乾燥する。溶媒を蒸発
させ、続いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー
（５ｉｎ２：　７０〜２３０メツシュ；溶離剤：ＣＨ２
Ｃｌ２）を行ない、油状物（異性体混合物）を得る。こ
のものから分別結晶法によ＃）（ＥｌＥ）異性体を得る
。

収率：６５チ。

段階Ｄニトリカルボニル（１−４−η−Ｃ（Ｉ　Ｅ％３
Ｂ）−１−エトキシカルボニル−２−メチル−５−オキ
ソ−１，３−ペンタジエニル〕）鉄 トルエン７５−中（２Ｅ、４Ｅ）−３−メチル−６−オ
キソ−２，４−へキサジエン酸エチル１０ミリモルの溶
液を、窒素気流で６０分間ガス抜きした後、ペンタカル
ボニル鉄３４３１７（２１ミリモル）を添加し、次に照
射する。水の循環により冷却したパイレックスのセル中
Ｐｈ１ｌｉｐｓ　ＨＰＫ１２５ワットランプを用いて３
５℃付近の温度で１８時間光分解反応を行なう。溶媒蒸
発後、残留物をシリカゾルカラム上のクロマトグラフィ
ー（Ｓ１０２ニア０〜２６０メツシュ；溶離剤：ＣＨ２
Ｃｌ２　）により精製し、黄色油状物を得る（収率８５
％）。同様にして、適当力２−（ジェトキシホスホリル
）酢酸アルキルを使用することによシ、トリカルボニル
（１−４−η−（（ＩＥ、３ｇ）−１−アルコキシカル
ボニル−２−メｆルー５−オｌ／−１，３−ペンタジェ
ニル〕）鉄を得る。

製造２　：　（Ｅ）　−４−ジェトキシホスホリル−３
−メチル−２−ブテン酸エチル 段階入：　（ｇ）　−４−ヒドロキシ−３−メチル−２
−ブテン酸エチル 製造１、段階Ｂで得た（Ｅ）　−３−メチル−４−オキ
ソブテン酸エチル０．１２５ミリモルをエタノール１０
０−に溶かし、かきまぜながらかつ２０℃以下の温度で
水素化ホウ素ナトリウム４．７２　ｇ（１２５ミＩＪモ
ル）の水性アルコール溶液で還元する。添加終了後かき
まぜを１時間続け、次に反応混合物を濾過し、不溶物質
をジエチルエーテルで洗浄する。溶媒除去後、残留物を
水で処理し、ジエチルエーテル（３ｘ１００ａＡりで抽
出する。

乾燥し、溶媒を除去後、油をシリカダルカラムを通過さ
せることによシ精製する（溶離剤ニジクロｏ　）　タｙ
　；　８１０２　：　７０〜２３０メツシユ）。

収率：油状物７６チ。

段階Ｂ　：　（Ｔ！、＞　−４−プロモー６−メチル−
２−ブテン酸エチル 上で得た（ｇ）　−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−
ブテン酸エチル１００ミリモルのエーテル溶液（７５ｍ
ｌ　）　Ｋ、水分から保護してかきまぜなから冷所（０
６〜５℃）で１０．５９　（３９ミリモル）の三臭化リ
ンを１０分間で添加する。１時間３０分の接触時間をお
いた後、反応混合物を水に注ぐ。

有機相を分離し１．飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
して中性にする。乾燥し溶媒を蒸発した後、残留物をシ
リカゾルカラム上でクロマトグラフィーにかける（溶離
剤ニジクロロメタン；８１０□：７０〜２３０メツシユ
）。

収率：油状物　９１％。

段１１Ｃ：　（Ｅ）　−４−ジェトキシホスホリル−３
−メチル−２−ブテン酸エチル （Ｅ）　−４−ブロモ−３−メチル−２−ゾテ／酸エチ
ル５０ミリモルを水分から保護しつつ１３０〜１４０℃
に加熱する。加熱を止めた後、温度を約１３０°Ｃに保
つように５０ミリモルのトリエチルホスファイトを添加
する。生成するブロモエタンをそれが現われると直ちに
除く。添加終了後、１５０〜１６０°０Ｋ３０分間加熱
することによシ反応を完結させる。真空蒸留によシ期待
された生成物を集めることができる。

収率　９４チ。　　沸点２：１５０〜１５２℃。

期待される生成物に対応する（Ｅ）　−３−メチル−４
−オキソブテン酸アルキルを段階Ａで使用することによ
り、同一の方法で（Ｅ）　−４−ジェトキシホスホ１．
Ｉ　Ａ−−３−メチル−２−ブテン酸アルキルを得る。

例１：　　（Ｅ、ｇＳＥ）−７−（６，８−ジメチル−
２Ｈ−クロメン−３−イＡ）−３−メチル−２，４，６
−オクタトリエン酸エチル 段階Ａ：６，８−ジメチＡ−−３−アセチル−２Ｈ−ク
ロメン ２−ヒｒロキシー３．５−ジメチルベンズアルデヒド１
．５０ｇ（１０ミリモル）を３−オキソ−１−ブテン０
．６６　Ｆ　（１０ミリモル）と共に、２−ブタノン５
Ｑｄ中炭酸カリウム０．１４ｇ（１ミリモル）の懸濁液
に室温で加える。かきまぜながら混合物を還流させ、こ
の温度を９０分保つ。反応媒質を真空下に水浴上で蒸発
させ、残留物を水１０Ｑｘｊで処理し、ジエチルエーテ
ル７５ｄで６回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、真空下に水浴上で蒸発させ、ジ
クロロメタンで溶離することＫよシシリカ（７０〜２３
０メツシユ）カラムでクロマトグラフィーな行なう。

収率　８１チ。

段階Ｂ　：　６　、８−ツメチル−３−（１−ヒ’ｒ”
ｏ＃ジエチル）−２Ｈ−クロメン 前段階で得た６、８−ジメチル−３−アセチル−２Ｈ−
クロメン２．０２．９　（１０ミリモル）をエタノール
５０！１ＬｔＫ溶かす。水酸化ナトリウム水溶ｆｉ、　
５　ｍｌ中水素化ホウ素ナトリウム０．３８．９　（１
０ミリモル）の溶液をマグネチツクスターラーでかきま
ぜながら一度に加える。かきまぜを２時間保ち、次に溶
媒混合物を蒸発し去る。残留物を水５Ｑｍ／で処理し、
ジエチルエーテル５０１で３回抽出する。エーテル溶液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗液が中性になるまで洗
浄し、有機相を乾燥し、蒸発させる。

収率　８６９６゜ 段階Ｃ：（１−（６，８−ジメチル−２Ｈ−クロメン−
６−イル）エチル〕トリフェニルホスホニウムブロマイ
ド 前段階で得た６、８−ジメチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−２Ｈ−クロメン２．０４９　（１０ミリモル
）および臭化トリフェニルホスホニウム６°４３ｇ（１
０ミリモル）のメタノール３［１ｍ中の混合物を、窒素
雰囲気下で室温に置く。混合物を９６時間かきまぜ、る
。得られた残留物を１溶離溶媒として塩化メチレン／エ
タノール（９５１５ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル（７
０〜２３０メツシユ）のカラムに移す。生成物をベンゼ
ン中で晶出させる。

収率　６８％。

融点　１６４℃。

段階Ｄ：　（Ｅ、に、ｇ）−７−（６＄　８−ジメチル
−２Ｈ−クロメン−３−イル）−６−メチル−２，４，
６−オクタトリエン酸エチル ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（１，６Ｍ）７０
１１７を、テトラヒドロフラン５０３！ｊ中（：１−（
６，８−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル
〕トリフェニルホスホニウムブロマイド５．２９ｇ（１
０ミ！Ｊモル）の懸濁液へ、不活性雰囲気下に室温でか
きまぜながら１０分間にわたシ加える。かきまぜを１５
分間続け、混合物を−１５℃から−２０℃の温度に冷却
する。製造１で得たトリカルボニル（１−４−１−Ｃ（
Ｉｇ、３Ｋ）−１−エトキシカルボニル−２−メチル−
５−オキシ−１，６−ペンタジェニル〕）鉄５．０６　
＃　（１０ミリモル）を−時に加える。反応混合物をか
きまぜながら室温に１８時間保つ。これを水７５ゴ中に
注ぎ、ジエチルエーテル１００ｄで３回抽出する。有機
相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で中性になるま
で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、ジエチルエーテルを蒸発し去る。生成物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー操作により精製する。

次に得られた生成物を塩化メチレン５Ｑｄ中でトリメチ
ルアミンＮ−オキシビニ水和物１１．１５ｇと接触させ
る。混合物を５時間還流加熱する。

これを冷却し、１００１の水中に注ぎ、７５１Ｌｔのジ
クロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸す
）　ＩＪウム上で乾燥し、溶媒を蒸発し去る。

残留物をシリカゾル（７０〜２６０メツシユ）上のクロ
マトグラフィーによシ精製し、得られた生成物をジイソ
プロピルエーテルから再結晶する。

収率　２０チ。

融点　１２２℃。

元素分析： 計算値：　　Ｃ，７８，０７Ｈ，７，７４実測値：　　
Ｃ，７７，４１Ｈ，８，１４スペクトル特性： 赤外スペクトル １７００．１６１０．１１６０および９６０１ｍ””に
吸収あり。

核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ　）溶媒ＣＤＣｌ＊ δ＝　１−３０　ｐｐｍ−、三重線３Ｈ，ＣＨ３エステ
ルＪ−７Ｈｚ； δ−２，００から２．４５　ｐｐｍ　％　４本の単一線
４×３Ｈ４０Ｈ３（クロメン＋鎖）； δ−４，２５ｐｐｍ　％四重線　２ＨＣＨ２エステルＪ
−７Ｈｚ　； δ−４，８５ｐｐｍ、　２　ＨｃＨ２クロメン；δ−５
，７５から７．４５　ｐｐｍ１７　Ｈ，多重線、芳香族
およびエチレン性プロトン。

例２ニ ア−（２Ｈ−クロメン−３−イル）−６−メチル−２，
４，６−オクタトリエン酸エチル段階Ａ：３−アセチル
−２Ｈ−クロメンサリチルアルデヒド１．２２ｇ（１０
ミリモル）を６−オキソ−１−ブテン０．６６　ｇ（１
０ミリモル）と共に、２−ブタノン５０ゴ中炭酸カリウ
ム０．１４ｇ（１ミＩＪモル）の懸濁液に室温で加える
。

混合物をかきまぜながら還流させ、この温度を４時間保
つ。従って、この手順は例１、段階Ａと同様である。最
終のクロマトグラフィーの代シにヘキサンからの再結晶
を行なう。

収率　５７％。

融点：５８〜６０℃。

段階Ｂ：３−（１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−クロメ
ン 手順は例１、段階Ｂと同様であるが、６．８−ジメチル
−６−アセチル−２Ｈ−クロメンの代シに前段階で得た
３−アセチル−２Ｈ−クロメンな使用する。

収率　９５チ。

段階Ｃ：（１−（２Ｈ−クロメン−３−イル）工？＃　
）　）　ＩＪフェニルホスホニウムフロマイト 手順は例１、段階Ｃと同様であるが、６，８−ジメチル
−３−（１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−クロメンの代
シに６−（１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−クロメンを
使用する。

収率　９８％１、 段階Ｄニア−（２Ｈ−クロメン−３−イル）−６−メチ
ル−２，４，６−オクタトリエン酸エチル 手順は例１、段階りと同様である。

結晶化溶媒ニジクロロメタン 収率　３０％。

例３ （ＥＸ　８％　Ｅ）−７−（６−クロロ−８−メチル−
２Ｈ−クロメン−６−イル）−６−メチル−２゜４．６
−オクタトリエン酸エチル 段１１ｆＡ　：　６−クロロ−８−メチル−３−アセチ
ル−２Ｈ−クロメン 例１、段階Ａ記載の手順を用い、２−ヒドロキシ−３，
５−ジメチルベンズアルデヒドの代シに２−ヒドロキシ
−３−メチル−５−クロロベンズアルデヒドを使用する
ことによυ、期待の生成物を得、このものをイソゾロぎ
ルエーテル／石油エーテル混合物から更に再結晶するこ
とにより精製する。

融点　７８〜７９℃。

段階Ｂ：３−（，１５−クロロ−８−メチル−２）！−
クロメンー３−−（ル”）　−２−７”テン酸エチル かきまぜ機、滴下ロート、コンデ＼ンサーおよび温度計
を装置した丸底フラスコ中に、亜鉛０．１０８グラム原
子を覆うのに十分な量のジメトキシメタンを加える。次
に数滴の純粋なブロモ酢酸エチルを加える。穏やかに加
熱することＫより（ライターの炎で）反応を開始させ、
次に無水ジメトキシメタンに溶かしたブロモ酢酸エチル
０．１　ミＩＪモルの滴加により反応を保つ。この滴加
速度は温度が４０℃を越えないように調節する。滴加後
、反応混合物を室温で更に３０分かきまぜ、次に無水Ｔ
ＨＦに溶かした３−アセチルクロメン０．０８３ミリモ
ルを一時に加える。反応媒質を更に１５分かきまぜ、次
に飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解する。酢酸エチ
ルで６回連続して抽出した後、有機抽出液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、溶媒を除く。期待の生成物５０ミ
リモルをベンゼン５０ｄに溶かし、オキシ塩化リン１−
を加える。

混合物を１時間３０分還流させる。冷却後、反応混合物
を水１００ｄ中に注ぐ。ベンゼン相をデカンテーション
し、水相をジエチルエーテルで抽出する（２Ｘ５０１１
１７）。有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中
性になるまで洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した後、エス
テルをシリカゲル（５ｉ０２７０〜２３０メツシユ、溶
離剤ＣＨ２（ｊ２）カラム上の精製する。

スペクトル特性：　　ｌＨＮＭＲｔｊ　：　ｐｐｍ　（
ｓ　−単一線、を−三重線、ｑ−ｔｈ四重線、ｂ、ｓ、
−幅広い単一線） １．３０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ　〜７　Ｈ２，０ＣＨ２Ｃ！
！、）　；２．１５（３Ｈ，ｓ、８−位のＣＨ３）　；
　２．４５　（３Ｈ，ｂ、ｓ、。

Ｃ達）　：　４．２０　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝７Ｈｚ、
　ｏｃＨ２ｃａ、、）；６−７５１６−９０２６．９５
　（３Ｈ２ｂ、ｓ、、　Ｈ４ｔＨ５およびＨ７）。

段階ｃ：３−（６−クロロ−８−メチル−’ｌＨ−ｌロ
ーン−６−イル）−２−ブチノールジエチルエーテル（
またはテトラヒドロフラン）７０−中段階Ｂで得たエス
テル２０ミリモルの溶液を、同溶媒中に懸濁した水素化
アルミニウムリチウム２０ミリモルへ、水分から保護し
て冷所（−１５°Ｃ，−１Ｏ℃）でかきまぜながら滴加
する。温度が室温に戻ったとき、かきまぜを２時間続け
、次に過剰の水素化物を酢酸エチル次いで水を注意深く
加えることにより分解する。次に反応混合物を酸性（−
２〜６）にする。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗製生
成物を直接酸化する。

収率　９５％。

スペクトル特性： 赤外スペクトル：　　３４００　　シ０Ｈ１６１０シＣ
−Ｃ １２３５シＣ−Ｏ 段階Ｄ　：　（Ｅ）　−３−（６−クロロ−８−メチル
−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２−ブチナール ジクロロメタｙ５Ｑｉｊ中に選ばれたアルコール２０ミ
リモルを溶かした溶液を、最少量のジクロロメタン中に
懸濁させた二酸化マンガン４００ミリモル＾、冷時（−
１５°Ｃ，−１０°Ｃ）かきまぜなからゆつくシ加える
。添加終了後、冷却しつつかきまぜを１から３時間続け
、次に混合物を濾過する。溶媒蒸発後、得られた生成物
をジクロロメタンテ溶離ｉｈルシＩＪ　力ｐｙ’ル（５
ｉｏｚ、　　７０〜２３０メツシユ）のカラムで精製す
る。

収率　２０％。

段階Ｅ　：　（Ｅ、　Ｅ、Ｅ）−７−（６−クロロ−８
−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２，４，６−
オクタトリエン酸エチルｎ−ゾチルリチウムのヘキサン
溶液（１，（Ｓ　Ｍ　）３　ａｔを、窒素雰囲気下に室
温で、無水’ｒＩ（Ｆ　１Ｑ　ｄに溶解した（Ｅ）　−
４−ジェトキシホスホリル−３−メチル−２−ブテン酸
エチル（製造２で得たもの）　１．２０　Ｉｉ（４，５
４ミリモル）Ｋ加える。添加終了後、かきまぜを１５分
続け（反応媒質の赤い呈色）、次に前段階で得たクロメ
ンアルデヒド０．９１９（４，５４ミリモル）を’Ｉ’
ＨＦ　５−に溶かして加え、かきまぜを室温で６時間保
つ。次に反応混合物を水１００ゴ中に注ぎ、ジエチルエ
ーテル（６Ｘ２５ｄ）で抽出する。乾燥し、溶媒を蒸発
させた後、残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフ
ィーを行なう（８ｉ０２７０〜２６０メツシユ、溶離剤
ＣＨ２Ｃｊ２でクロマトグラフィー操作２回、３回目は
５ｉ０２２３０〜４００メツシユ上、溶離剤ＣＨ２Ｃ’
ｊ２）。このようにして黄色固体４００■を得、これを
塩化メチレンから再結晶する。

融点　１０７℃。

例４ ７−（２Ｉ（−クロメン−６−イル）−６−メチル−２
，４，６−オクタトリエン酸エチル例３記載の手順を用
いて、ただし２−ヒドロキシ−３−メチル−５−クロロ
ベンズアルデヒドの代りにサリチルアルデヒドを用いて
例２の表題の生成物を得る。

しかし段階３における接触時間は４８時間に変わるであ
ろう。

融点１０７℃。

例５から例９ 例１、段階Ａにおいて、２−ヒドロキシ−６゜５−ジメ
チルベンズアルデヒドの代りに、２−ヒドロキシ−５−
クロロ−３−メチルベンズアルデヒドを用いることによ
り、（Ｅ、Ｅ、Ｅ）−７−（６−クロロ−８−メチル−
２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチル−２，４，６
−オクタトリエン酸エチルを得る（例５）； ２−ヒドロキシ−５，６−シメチルー４−メトキシペン
ズアルデヒＰを用いることにより、（ＥｌＥ、ｇ）−７
−（５，６−ジメチル−ツーメトキー２Ｈ−クロメン−
６−イル）−３−メチル−２゜４．６−オクタトリエン
酸エチルを得る（例６）；２−ヒドロキシ−４−メトキ
シベンズアルデヒドを用いることによシ、（Ｅ、　Ｅ、
　Ｅ　）　−７−（７−メドキシー２Ｈ−クロメン−３
−イル）−６−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸
エチルを得る（例７）； ２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドを用い
ることにより、（ｇ、ＥｌＥ）−７−（６−メドキシー
２Ｈ−クロメン−３−イル）−６−メチル−２，４，６
−オクタトリエン酸エチルを得る（例８）； ２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロベンズアルデヒドを
用いることによ’）、（ｇＳＥ％　Ｅ）−７−（６，８
−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−６−メチル
−２，４，６−オクタトリエン酸エチルを得る（例９）
。

例５から例９の化合物は、例６に記載の手順を用いるこ
とによっても得られる。

薬理学的研究 例１０ Ｌｌ　２１０系統の発育阻止 このマウス白血病系統の発育を、これら細胞がトリチウ
ム化チミジンを取シ込む能力により評価する。この取シ
込みの度合は、試験化合物を培地に導入後４８時間で測
定する。

この試験で化合物４１は２５μＭの発育阻止用量（ｒｃ
、。）を有するのに対し、エトレチネートのそれは８０
μＭである。

例１１ 在胎令２１日のラット胎児の上腕骨についての毒性試験 レチノイドの毒性は、ｘｘｓＴＬＥＲ（１９８５）　Ｋ
よシ記述されたように容器内移植ラット胎売上腕骨につ
いて評価できる。

レチノイＰ活性は骨組織からのプロテオグリカンの放出
を起こした。この放出をＷＩＴＨＲＭＡＮ（１９７３）
の方法によシ、培地中のプロテオグリ力／の濃度を分析
することによって、容器内での７日間の培養後に評価す
る。

本発明化合物は、１００μＭの濃度でラット胎売上腕骨
の骨組織からのプロテオグリカンの放出を全く刺激しえ
ないことが分かった。これに対しエトレチネートは４０
μＭの用量でこれらプロテオグリカンの有意な放出を起
こした。

例１２ 生体内でのビタミン八過多型の毒性の検出ヒト臨床医薬
品におけるレチノイド剤の使用を制限する副作用はビタ
ミン八過多症候群の出現に反映される。これは動物で実
験的に再現できる。

選ばれた処置プロトコールは、５日間毎日注射し、２日
問おいて第２回を繰り返すものである。

これはＢＯＬＬＡＧ等（１９８１’）によシ用いられた
ものと同一である。

レチノン酸およびエトレチネートは、これらの毒性の表
われである急速な体重減少、脱毛および骨弱化の出現を
起こすのに対し、本発明化合物はビタミンＡ過多症の型
の毒性を有しない。即ち、体重に関して統計学的に有意
な徴候、ジゾオグラフイーによシ検出できる骨折、およ
び脱毛の開始が本発明化合物による処置後に何等報告さ
れていない。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は互に同一のこと
   もあれば異なることもあり、そして水素原子、ハロゲン
   原子、または低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
   キルオキシまたは低級アルケニルオキシ基（１個以上の
   ハロゲン原子で任意に置換される）を表わし、 Ｒ＿５はカルボキシル、（低級アルキルオキシ）カルボ
   ニル、（低級アルケニルオキシ）カルボニルまたは（低
   級アルキニルオキシ）カルボニルを表わす〕 を有する化合物、これらの異性体、立体異性体およびジ
   アステレオ異性体、ならびに、Ｒ＿５がカルボキシル基
   を表わす場合には、これらの製薬上容認しうる塩基との
   付加塩。
2. （２）立体配置は（Ｅ，Ｅ，Ｅ）である、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。
3. （３）（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（６，８−ジメチル−２Ｈ
   −クロメン−６−イル）−６−メチル−２，４，６−オ
   クタトリエン酸エチルである、特許請求の範囲第１項お
   よび第２項のいずれか１項に記載の化合物。
4. （４）（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（２Ｈ−クロメン−５−イ
   ル）−３−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸エチ
   ルである、特許請求の範囲第１項および第２項のいずれ
   か１項に記載の化合物。
5. （５）（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（６−クロロ−８−メチル
   −２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチル−２，４，
   ６−オクタトリエン酸エチルである、特許請求の範囲第
   １項および第２項のいずれか１項に記載の化合物。
6. （６）７−（２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチル
   −２，４，６−オクタトリエン酸エチルである、特許請
   求の範囲第１項および第２項のいずれか１項に記載の化
   合物。
7. （７）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
   の製造法において、 式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は式（
   I ）中のこれらと同じ意味をもつ）の誘導体を、式（I
   II）：▲数式、化学式、表等があります▼（III） の３−オキソ−１−ブテンと、なるべくはアルカリ金属
   炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれるアル
   カリ剤、または例えばトリエチルアミンやピリジンとい
   つた有機塩基、あるいはアルカリ金属炭酸塩かアルカリ
   土類金属炭酸塩と有機塩基とからなる混合物の存在下、
   極性溶媒、なるべくはケトン系溶媒、例えば２−ブタノ
   ンあるいはアミド系溶媒、例えばジメチルホルムアミド
   から選ばれる溶媒中で前記溶媒の還流下に加熱すること
   により、冷却後、そして必要に応じ、反応媒質の蒸発、
   必要に応じ水酸化ナトリウムといつたアルカリ剤を添加
   した水による処理、適当な有機溶媒、例えばジエチルエ
   ーテル、クロロホルムまたは塩化メチレンによる抽出、
   有機相の洗浄、溶媒の蒸発、そして結晶化または蒸留あ
   るいはシリカまたはアルミナカラム上でのクロマトグラ
   フィーによる残留物の精製後に、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は式（
   I ）中のこれらと同じ意味をもつ）の誘導体に導き、前
   記誘導体を、なるべくは低級脂肪族アルコールから選ば
   れる適当な有機溶媒に溶解後、なるべくは水酸化ナトリ
   ウムといつたアルカリ剤の存在下で接触水素化に付し、
   この水素化はなるべくアルカリ金属混合水素化物、例え
   ば水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施するのがよく、
   このようにしてジエチルエーテル、ジクロロメタン、ま
   たはクロロホルムといつた適当な有機溶媒で抽出後に（
   必要に応じ、この抽出に先立ち反応媒質の蒸発を行なう
   ）そして有機相の洗浄、次いで蒸発および精製を行なつ
   た後に、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記と
   同じ意味をもつ）の誘導体に導き、前記誘導体に、なる
   べくは低級脂肪族アルコールから選ばれる溶媒中室温で
   かきまぜながらトリフエニルホスホニウム塩を作用させ
   、溶媒蒸発およびシリカゲル上でのクロマトグラフィー
   によるか、あるいは一溶媒中でまたは適当な溶媒の混合
   物中での結晶化による精製を行なつた後に、式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ａ＾■は水素酸の陰イオンを表わし、そしてＲ
   ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記と同じ意味を
   もつ）の誘導体に導き、前記誘導体に、適当な溶媒中、
   なるべくは不活性雰囲気下、ヘキサン中ｎ−ブチルリチ
   ウムの存在下で、ＷＩＴＴＩＧ（Ｂｅｒ１９５４、￥８
   ７￥、１３１８およびＢｅｒ１９５５、￥８８￥、１６
   ５４）により記述された反応に従い式（VII）：▲数式
   、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿５は式（ I ）中のそれと同じ意味をもつ
   ）で表わされるトリカルボニル鉄錯体の形にある立体化
   学的に封鎖されたジエン系アルデヒドを、なるべくは−
   ５℃から−３０℃の温度で、一層好ましくは−１５℃か
   ら−２０℃の温度で作用させることにより、適当な溶媒
   による抽出および有機相の洗浄と蒸発の後に、中間体の
   錯体に導き、この中間体に、クロマトグラフィー精製後
   、この段階に適するように選ばれた有機溶媒の還流下で
   Ｎ−オキシドとしたトリメチルアミンを作用させること
   により、冷却、適当な有機溶媒による抽出、有機相の洗
   浄と蒸発およびカラムクロマトグラフィー後に、式（
   I ）の化合物に導き、この化合物を必要に応じ、 Ｒ＿５がカルボキシル基を表わす場合には、製薬上容認
   しうる塩基と塩を形成させ、あるいは結晶化かクロマト
   グラフィーの技術によりその立体異性体に分離し、次に
   必要に応じ、Ｒ＿５がカルボキシル基を表わす場合には
   、製薬上容認しうる塩基と塩をつくらせることができる
   上記方法。
8. （８）特許請求の範囲第７項記載の製造法において、式
   （II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は式（
   I ）中のものと同じ意味をもつ）の誘導体を、式（III
   ）：▲数式、化学式、表等があります▼（III） の３−オキソ−１−ブテンと、なるべくはアルカリ金属
   炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれるアル
   カリ剤、または例えばトリエチルアミンやピリジンとい
   つた有機塩基、あるいはアルカリ金属炭酸塩かアルカリ
   土類金属炭酸塩と有機塩基とからなる混合物の存在下、
   極性溶媒、なるべくはケトン系溶媒、例えば２−ブタノ
   ンあるいはアミド系溶媒、例えばジメチルホルムアミド
   から選ばれる溶媒中で前記溶媒の還流下に加熱すること
   により、冷却後、そして必要に応じ、反応媒質の蒸発、
   必要に応じ水酸化ナトリウムといつたアルカリ剤を添加
   した水による処理、適当な有機溶媒、例えばジエチルエ
   ーテル、クロロホルムまたは塩化メチレンによる抽出、
   有機相の洗浄、溶媒の蒸発、そして結晶化または蒸留あ
   るいはシリカまたはアルミナカラム上でのクロマトグラ
   フィーによる残留物の精製後に、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は式（
   I ）中のこれらと同じ意味をもつ）の誘導体に導き、前
   記誘導体に、亜鉛存在下でブロモ酢酸エチルを作用させ
   、続いて必要な時点で反応媒質の加水分解および、なる
   べくは酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルムおよび
   ジエチルエーテルから選ばれる適当な有機溶媒での抽出
   を行ない、次に適当な有機溶媒中でオキシ塩化リンを作
   用させ、反応媒質を蒸発させ、そしてなるべくは酢酸エ
   チル、塩化メチレン、クロロホルムおよびジエチルエー
   テルから選ばれる溶媒により更に抽出を行ない、必要に
   応じ、シリカゲル上のクロマトグラフィーの後に、式（
   VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は式（
   I ）中のものと同じ意味をもつ）の誘導体に導き、この
   誘導体に対して、なるべくはジエチルエーテル、ジイソ
   プロピルエーテルおよびテトラヒドロフランから選ばれ
   る溶媒中、なるべくは−５０℃から０℃、そして一層好
   ましくは−２５℃から５℃の低温で水素化アルミニウム
   リチウムを作用させることにより式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は式（
   I ）中のものと同じ意味をもつ）の誘導体に導き、この
   誘導体を二酸化マンガンで酸化して、必要に応じシリカ
   ゲル上のクロマトグラフィーおよび結晶化の後に、式（
   Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は式（
   I ）中のものと同じ意味をもつ）の誘導体に導き、そし
   てこの誘導体にＷＡＤＳＷＯＲＴＨ−ＥＭＭＯＭＳ反応
   （Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６１，８５，１７
   ３３）による式（Ｘ I ）の誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中、Ｒ＿５は式（ I ）中のものと同じ意味をもち
   、Ｚは低級アルキル基である）を室温で作用させること
   により、適当な有機溶媒による抽出、蒸発およびシリカ
   カラム上のクロマトグラフィーによる精製の後、式（
   I ）の化合物に導き、 この化合物を必要に応じ、Ｒ＿５がカルボキシル基を表
   わす場合には製薬上容認しうる塩基と形をつくらせるか
   、あるいは 結晶化またはクロマトグラフィーの技術により立体異性
   体に分離し、次にこれを必要に応じ、Ｒ＿５がカルボキ
   シル基を表わす場合には、製薬上容認しうる塩基と塩を
   形成させることからなる上記方法。
9. （９）活性成分として特許請求の範囲第１項から第６項
   までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を
   、１種以上の製薬上容認しうる無毒性不活性なビヒクル
   あるいは賦形剤と組み合わせて含有する医薬品組成物。
10. （１０）膿瘍および新生物の治療に、ならびに各種の皮
    膚の不調の治療に使用できる、特許請求の範囲第１項か
    ら第６項までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の
    活性成分を含有する、特許請求の範囲第９項記載の医薬
    品組成物。