JPH01308231A - 安定化された医薬組成物および製造法 - Google Patents
安定化された医薬組成物および製造法Info
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- JPH01308231A JPH01308231A JP63137924A JP13792488A JPH01308231A JP H01308231 A JPH01308231 A JP H01308231A JP 63137924 A JP63137924 A JP 63137924A JP 13792488 A JP13792488 A JP 13792488A JP H01308231 A JPH01308231 A JP H01308231A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は脳血管障害、心不全、眼精疲労の改善、治療等
に有用なアデノシン三リン酸二ナトリウム（以下ΔＴＰ
−２Ｎａと略称することもある。）に低融点Ａｌ＋脂状
吻状物質合してなる安定化された医薬組成物およびその
製造法に関する。
に有用なアデノシン三リン酸二ナトリウム（以下ΔＴＰ
−２Ｎａと略称することもある。）に低融点Ａｌ＋脂状
吻状物質合してなる安定化された医薬組成物およびその
製造法に関する。
従来の技紅
アデノシン三リン酸二ナトリウムは、Ｆｉｓｋｅ及び１
刀ｈｍａｎｎら（１９２９年）が筋肉組織浸出物中にア
デノシン三リン酸（以下ＡＴＰと略称することがある。
刀ｈｍａｎｎら（１９２９年）が筋肉組織浸出物中にア
デノシン三リン酸（以下ＡＴＰと略称することがある。
）を発見して以来、幾多の学者により、その生体内にお
ける役割が遂次解明それてきた。
ける役割が遂次解明それてきた。
ＡＴＰはいわゆる高エネルギーリン酸結合（Ｅｎｅｒｇ
ｙ ｒｉｃｈ ｐｂｏｓｐｈａＬｅ ｂｏｎｄ）
を有する化合物の代表的な物質として、生体内にあまね
く行き渡って存在し、生体内での必要なエネルギーはす
べてＡＴＰにより供給される。一方治療薬としてＡＴＰ
−２Ｎａの臨床的応用も活発化し、諸種の疾患にその効
力が確認されている。
ｙ ｒｉｃｈ ｐｂｏｓｐｈａＬｅ ｂｏｎｄ）
を有する化合物の代表的な物質として、生体内にあまね
く行き渡って存在し、生体内での必要なエネルギーはす
べてＡＴＰにより供給される。一方治療薬としてＡＴＰ
−２Ｎａの臨床的応用も活発化し、諸種の疾患にその効
力が確認されている。
発明が解決しようとする課題
しかしながらこのようにΔＴＰ−２Ｎａは種々の治療薬
として有用である一方、固体状態では高温度、高湿度に
対して不安定で、また水溶液又は、懸詞液では、ｐ Ｉ
−１が低い（Ｊど不安定であるという欠点を有する。従
ってこれらの製剤とりわけ錠剤の安定性は悪く、経口的
に製剤中のこれら活性成分の含量か低下し、着色変化を
起こす。
として有用である一方、固体状態では高温度、高湿度に
対して不安定で、また水溶液又は、懸詞液では、ｐ Ｉ
−１が低い（Ｊど不安定であるという欠点を有する。従
ってこれらの製剤とりわけ錠剤の安定性は悪く、経口的
に製剤中のこれら活性成分の含量か低下し、着色変化を
起こす。
ざらに他成分を配合した製剤処方では他成分との相互作
用も強いため、さらに安定性が劣る場合ムある。更に、
錠剤化した場合、製造過１７にお（Ｊる加圧成型の際に
加えられろ圧力、摩擦、熱等により結晶の歪のが生しろ
拮果経［１的な含量低下が加速されろことも多い３、 Δ’、１’ Ｐ−２Ｎ ａｌＪ： ｉ−記の４ｊ−うに
各種疾中の治療、改ｊ（Ｃ薬として研究・開発か進ｉ）
られでいろ−＝力、製剤化する際の安疋性面ての問題点
は未／ｇ、寸分解決されていない。とりイつ（」、Δ′
Ｊ″Ｐ ２Ｎａが錠剤等の固型製剤に製造された場合
に伴う、上記したような有効成分の経［−１的分解を十
分抑制し、Δ’Ｔ゛Ｐ −２Ｎ ａ製剤の安定性を改良
した実用に耐え得ろ技術ｉＪ：Ａｅだ知ら、ｌ］でいな
いのか現状である。
用も強いため、さらに安定性が劣る場合ムある。更に、
錠剤化した場合、製造過１７にお（Ｊる加圧成型の際に
加えられろ圧力、摩擦、熱等により結晶の歪のが生しろ
拮果経［１的な含量低下が加速されろことも多い３、 Δ’、１’ Ｐ−２Ｎ ａｌＪ： ｉ−記の４ｊ−うに
各種疾中の治療、改ｊ（Ｃ薬として研究・開発か進ｉ）
られでいろ−＝力、製剤化する際の安疋性面ての問題点
は未／ｇ、寸分解決されていない。とりイつ（」、Δ′
Ｊ″Ｐ ２Ｎａが錠剤等の固型製剤に製造された場合
に伴う、上記したような有効成分の経［−１的分解を十
分抑制し、Δ’Ｔ゛Ｐ −２Ｎ ａ製剤の安定性を改良
した実用に耐え得ろ技術ｉＪ：Ａｅだ知ら、ｌ］でいな
いのか現状である。
従って、従来の八′Ｉ″Ｉ）−２Ｎａ製剤（Ｊいずれも
、製品の品質保ル■２期間かハノく、保存に際しても冷
所保存か条４’ｌとなる１５、製品向のブイ１点を有し
ていた。
、製品の品質保ル■２期間かハノく、保存に際しても冷
所保存か条４’ｌとなる１５、製品向のブイ１点を有し
ていた。
かくして本発明の「−１的（」、Δ′Ｊ″Ｐ−２Ｎａの
安定化された製剤を提（ｊすｄ゛ろごとである。更に（
」、このようム′安定化として、（ｉｆｉ来行なわれて
０た、Ｊ−うな薬物の増イー１込みや極ｋｉ ｒ、、−
低水分化等といっノことかく製剤の＝Ｊス）・アップに
つながっていハこ方法に（」よらｄ゛、＝１スｌ−１ｒ
ｊｉ−こら−１分実用性のある安定化を施ずごとである
。延いて（Ｊ、ごのよった製剤の安定化により、製品の
品質保山Ｉ期間をより長＜（７、保存条件を緩和１５、
製品価値を高めろことも本発明の目的である。
安定化された製剤を提（ｊすｄ゛ろごとである。更に（
」、このようム′安定化として、（ｉｆｉ来行なわれて
０た、Ｊ−うな薬物の増イー１込みや極ｋｉ ｒ、、−
低水分化等といっノことかく製剤の＝Ｊス）・アップに
つながっていハこ方法に（」よらｄ゛、＝１スｌ−１ｒ
ｊｉ−こら−１分実用性のある安定化を施ずごとである
。延いて（Ｊ、ごのよった製剤の安定化により、製品の
品質保山Ｉ期間をより長＜（７、保存条件を緩和１５、
製品価値を高めろことも本発明の目的である。
１迷渉−を解−決す一４］÷めｙと千片本発明者（」、
上記したような事情に鑑み、ΔＴＰ−２Ｎａ含有製剤の
安定化を図るべく塩括の添加、ンクロデギストリン等に
よる包接、抗酸化剤の添加等種々試みたがいずれも１′
分実用性のある安定化効果（Ｊ見出されなかった３、本
発明者（ｊ、さらに種々検、１を加えたところ１、今外
にも、ハ’ＩＩ” Ｐ−２Ｎａ製剤に低融点ｉｔｂ脂状
吻状物質合すると、顕著にＡＴＰ−２Ｎａの分解が抑え
られ、安定な製剤が得られることを見出し、さらに検ｔ
＋を重ねて、本発明を完成するに至った。
上記したような事情に鑑み、ΔＴＰ−２Ｎａ含有製剤の
安定化を図るべく塩括の添加、ンクロデギストリン等に
よる包接、抗酸化剤の添加等種々試みたがいずれも１′
分実用性のある安定化効果（Ｊ見出されなかった３、本
発明者（ｊ、さらに種々検、１を加えたところ１、今外
にも、ハ’ＩＩ” Ｐ−２Ｎａ製剤に低融点ｉｔｂ脂状
吻状物質合すると、顕著にＡＴＰ−２Ｎａの分解が抑え
られ、安定な製剤が得られることを見出し、さらに検ｔ
＋を重ねて、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明（Ｊ
（１）アデノシン三リン酸二すｌ・リウム含有物及び低
融点４１」指状物質を含量するごとを特徴とする安定化
された医薬組成物及び （２）アデノシン三リン酸二す）・リウム含何物に低融
点油脂状物ＴＩを配合した後加圧成型ずろごとを！１′
！Ｉ徴と・３−ろ安定化されノｌｌ医薬組成物の製ノ告
法に関４′ろ。
融点４１」指状物質を含量するごとを特徴とする安定化
された医薬組成物及び （２）アデノシン三リン酸二す）・リウム含何物に低融
点油脂状物ＴＩを配合した後加圧成型ずろごとを！１′
！Ｉ徴と・３−ろ安定化されノｌｌ医薬組成物の製ノ告
法に関４′ろ。
本発明に用いろΔ’Ｊ’ Ｐ−２Ｎ ａｉ、Ｊ下記の構
造で示さ相ろ３、 にＩＴ〜 水晶の分解（」主に加水分解とされておりハ′ＦＰ−２
Ｎａから△Ｄ Ｐ （アテノノンニリン酸ニ、ナトリウ
ム）そｊ、て△ｈ＝Ｉ丁′（アう−゛ノノンーリン酸す
トリウノ、）へと進む。ごれ以上の分解（ｊ褐変現象ム
伴なう。
造で示さ相ろ３、 にＩＴ〜 水晶の分解（」主に加水分解とされておりハ′ＦＰ−２
Ｎａから△Ｄ Ｐ （アテノノンニリン酸ニ、ナトリウ
ム）そｊ、て△ｈ＝Ｉ丁′（アう−゛ノノンーリン酸す
トリウノ、）へと進む。ごれ以上の分解（ｊ褐変現象ム
伴なう。
本発明に用いろ低融点Ａ１１脂状物質として（ｊ、その
融点か比較的低く△ｉ” ］〕−２Ｎ ａに対して悪影
響を及（Ｊさない乙のであれ（」いかなるものでムよく
、たとえば炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、多
価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級
アルコールエーテル、アルギレンオギザイドの重合体も
しくｔＪ共重合体などがあげられろが、なかでも多価ア
ル−１−ルの脂肪酸」−ステル。
融点か比較的低く△ｉ” ］〕−２Ｎ ａに対して悪影
響を及（Ｊさない乙のであれ（」いかなるものでムよく
、たとえば炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、多
価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級
アルコールエーテル、アルギレンオギザイドの重合体も
しくｔＪ共重合体などがあげられろが、なかでも多価ア
ル−１−ルの脂肪酸」−ステル。
多価アルコールの高級アルコールエーテル、アルギレン
オギザイトの重合体もしくは共重合体が好ましく用いら
れる。
オギザイトの重合体もしくは共重合体が好ましく用いら
れる。
炭化水素として（」、たとえばｎ−へプタテカノ。
ｎ−オクタデカン、ｎ−ノナテカン、Ｉｌ エイーＩ
ザン。
ザン。
■−ヘンエイコザン、ｎ−トコザン、ｎ−フリコザン。
１１−テトラコザン、■−ペンタコザン、ｎ−トリアコ
ンタン、■−ペンタトリアコンタン、ｎ−テ）・ラコン
タン、ｎ−ペンタコンタン等の炭素１１７〜５０のｎ−
アルカンおよびこれらの混合物（ぺ１・「ｌレイタム、
パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等
）なとがあげられろ。
ンタン、■−ペンタトリアコンタン、ｎ−テ）・ラコン
タン、ｎ−ペンタコンタン等の炭素１１７〜５０のｎ−
アルカンおよびこれらの混合物（ぺ１・「ｌレイタム、
パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等
）なとがあげられろ。
高級脂肪酸として（ｊ、たとえばカプリン酸、ラウリン
酸、ミリスヂン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラ
ギジン酸、へベニン酸、リクノセリン酸。
酸、ミリスヂン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラ
ギジン酸、へベニン酸、リクノセリン酸。
セ「ノヂン酸、おＪ−びそれらの混合物、天然油脂から
採取されろ高級脂肪酸などかあげられる。
採取されろ高級脂肪酸などかあげられる。
高級アルコールとして（Ｊまたとえばラウリルアルコー
ル、ミリスチルアルコール、セチルアル−１−ル、ステ
アリルアル−Ｉ−ル、アラギルアルコールおよびそれら
の混合物、天然油から採取される高級アルコールなとか
あげられろ。
ル、ミリスチルアルコール、セチルアル−１−ル、ステ
アリルアル−Ｉ−ル、アラギルアルコールおよびそれら
の混合物、天然油から採取される高級アルコールなとか
あげられろ。
多価アルコールの脂肪酸エステルとして（１分子内に２
個以」二の水酸基を有するアルコール（たとえばエチレ
ンクリコール、プロピレンクリコールなどのアルギレン
クリコール、ポリエチレンクリコール、ポリエチレンク
リコールあるいはこれらの共重合物なとのポリアルキレ
ングリコール、ソルビト−ルＪｉｌ＊！ｉ、７ライ／−
スナト（ＤＨ，Ｂｌ’ｉ、１゜５−ソルビタン、Ｉ、４
−ソルビトール、３．６−ソルビタンなとのソルヒト−
ルの分子内脱水化合物、クリセリン、ジェタノールアミ
ン、ペンタエリスリトールなと）と脂肪酸（たとえば、
酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペラルゴン酸、カプリン酸
、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデノル酸１ミリスチ
ン酸、ベンタデノル酸、パルミヂン酸、ヘプタデンル酸
、ステアリン酸、ノナデカン酸、ウンデンレン酸、オレ
イン酸、エライジン酸１ソルヒン酸、リノール酸、リル
ン酸、アラキドン酸１ステアロール酸など）とのエステ
ル、具体的にはたとえばソルビタンモノステアレート、
ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノスレ−ト
、ソルピ゛タンセスＡ−オレエート、ソルビタンモノパ
ルミテートなど分子量４００〜９００のソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタントリステア
レート。
個以」二の水酸基を有するアルコール（たとえばエチレ
ンクリコール、プロピレンクリコールなどのアルギレン
クリコール、ポリエチレンクリコール、ポリエチレンク
リコールあるいはこれらの共重合物なとのポリアルキレ
ングリコール、ソルビト−ルＪｉｌ＊！ｉ、７ライ／−
スナト（ＤＨ，Ｂｌ’ｉ、１゜５−ソルビタン、Ｉ、４
−ソルビトール、３．６−ソルビタンなとのソルヒト−
ルの分子内脱水化合物、クリセリン、ジェタノールアミ
ン、ペンタエリスリトールなと）と脂肪酸（たとえば、
酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペラルゴン酸、カプリン酸
、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデノル酸１ミリスチ
ン酸、ベンタデノル酸、パルミヂン酸、ヘプタデンル酸
、ステアリン酸、ノナデカン酸、ウンデンレン酸、オレ
イン酸、エライジン酸１ソルヒン酸、リノール酸、リル
ン酸、アラキドン酸１ステアロール酸など）とのエステ
ル、具体的にはたとえばソルビタンモノステアレート、
ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノスレ−ト
、ソルピ゛タンセスＡ−オレエート、ソルビタンモノパ
ルミテートなど分子量４００〜９００のソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタントリステア
レート。
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。
ポリオギノエチレンソルビタシトリパルミテ−１・など
分子１ｔ１０００〜Ｉ ５００のポリオギシアルキレン
ソルピクン脂肪酸エステル、ポリオギンエチレンソルビ
トールへギザステアレー１・、ポリオキシエヂレンソル
ヒトールヘキザオレエ−１・、ポリオギシエヂレンソル
ヒトールトリーステアレート。
分子１ｔ１０００〜Ｉ ５００のポリオギシアルキレン
ソルピクン脂肪酸エステル、ポリオギンエチレンソルビ
トールへギザステアレー１・、ポリオキシエヂレンソル
ヒトールヘキザオレエ−１・、ポリオギシエヂレンソル
ヒトールトリーステアレート。
ポリオギノエヂレンソルピトールテトララウレートなど
のポリオキシアルキレンソルヒトール脂肪酸エステル、
ポリオキソエチレンソルビトール密ロウ誘導体などのポ
リオキンアルキレンソルヒ１−−ル密ロウ、誘導体、ボ
リオギシエチレンラノリン誘導体などのポリオギシアル
ギレンラノリン誘導体、プロピレンクリコールモノパル
ミテート、プロピレンクリコールモノステアレー１・、
プロピレングリコールシラウレ−１・、プロピレングリ
コールシミリステート、プロピレンクリコールジパルミ
テート２プロピレンクリコールジステアレートなど分子
＠２００〜７００のプロピレングリコール脂肪酸エステ
ル、エチレンクリコールモノラウレート、エヂレングリ
コールパルミテート、エチレングリコールマーカレート
、エチレンクリコールステアレート。エチレングリコー
ルジラウレート。
のポリオキシアルキレンソルヒトール脂肪酸エステル、
ポリオキソエチレンソルビトール密ロウ誘導体などのポ
リオキンアルキレンソルヒ１−−ル密ロウ、誘導体、ボ
リオギシエチレンラノリン誘導体などのポリオギシアル
ギレンラノリン誘導体、プロピレンクリコールモノパル
ミテート、プロピレンクリコールモノステアレー１・、
プロピレングリコールシラウレ−１・、プロピレングリ
コールシミリステート、プロピレンクリコールジパルミ
テート２プロピレンクリコールジステアレートなど分子
＠２００〜７００のプロピレングリコール脂肪酸エステ
ル、エチレンクリコールモノラウレート、エヂレングリ
コールパルミテート、エチレングリコールマーカレート
、エチレンクリコールステアレート。エチレングリコー
ルジラウレート。
エヂレンクリコールジミリステート、エチレングリコー
ルツバルミテート、エチレングリマールツマ−ガレ−１
・など分子量５００〜１２００のエチレングリコール脂
肪酸エステルなどのアルギレングリコール脂肪酸エステ
ル、ポリオキンエチレンヒマシ油誘棉体など分子１３５
００〜４０００のポリオキノアルギレンヒマノ油誘導体
、ポリオキシエヂレンステアレート、ポリオギノエチレ
ンオレエート、ポリオキシエチレンパルミテート、ポリ
オギンエチレンリル−トなど分子［１９００〜２２００
のポリオキシアルギレン脂肪酸エステル、グリセリンモ
ノアセテート、グリセリンモノプロピオネート、グリセ
リンモノステアレー１−、グリセリンモノオレエート、
グリセリンモノパルミテート１グリセリンモノリル−ト
など分子量３００〜６００のグリセリンモノ脂肪酸エス
テル、蔗糖モノラウレート、蔗糖モノミリステート、蔗
糖モノパルミテート、蔗糖モノステアレート、蔗糖トリ
ミリステート、蔗糖トリパルミテート、蔗糖トリステア
レートなと分子量４００〜ｌ３００の蔗糖脂肪酸エステ
ルなどがあげられる。
ルツバルミテート、エチレングリマールツマ−ガレ−１
・など分子量５００〜１２００のエチレングリコール脂
肪酸エステルなどのアルギレングリコール脂肪酸エステ
ル、ポリオキンエチレンヒマシ油誘棉体など分子１３５
００〜４０００のポリオキノアルギレンヒマノ油誘導体
、ポリオキシエヂレンステアレート、ポリオギノエチレ
ンオレエート、ポリオキシエチレンパルミテート、ポリ
オギンエチレンリル−トなど分子［１９００〜２２００
のポリオキシアルギレン脂肪酸エステル、グリセリンモ
ノアセテート、グリセリンモノプロピオネート、グリセ
リンモノステアレー１−、グリセリンモノオレエート、
グリセリンモノパルミテート１グリセリンモノリル−ト
など分子量３００〜６００のグリセリンモノ脂肪酸エス
テル、蔗糖モノラウレート、蔗糖モノミリステート、蔗
糖モノパルミテート、蔗糖モノステアレート、蔗糖トリ
ミリステート、蔗糖トリパルミテート、蔗糖トリステア
レートなと分子量４００〜ｌ３００の蔗糖脂肪酸エステ
ルなどがあげられる。
多価アルコールの高級アルコールエーテルとしては、多
価アルコール（」二重多価アルコールの脂肪酸エステル
のアルコール成分としてあげたもの）と高級脂肪酸アル
コール（たとえばセチルアルコール、ステアリルアルコ
ール、オレイルアルコール。
価アルコール（」二重多価アルコールの脂肪酸エステル
のアルコール成分としてあげたもの）と高級脂肪酸アル
コール（たとえばセチルアルコール、ステアリルアルコ
ール、オレイルアルコール。
オクチルアルコール、デンルアルコール）とのエーフ゛
ル、具体的にはたとえ（」ポリオキシューチレンラウリ
ルアルコール−１’−−チル、ポリΔギノエチ１〜・ノ
セヂルアルーＪ−ルユ、−チル、ポリオギノ上ヂレンス
テアリルアルコールエーテル、ポリオキノ」、ヂレン書
レイルアルコールエーテル、ポリオキノ］。
ル、具体的にはたとえ（」ポリオキシューチレンラウリ
ルアルコール−１’−−チル、ポリΔギノエチ１〜・ノ
セヂルアルーＪ−ルユ、−チル、ポリオギノ上ヂレンス
テアリルアルコールエーテル、ポリオキノ」、ヂレン書
レイルアルコールエーテル、ポリオキノ］。
チレンオクヂルア／ｌ：ｌ−ル」−一一−チル、ポリオ
ギンエチレンテノルアルニ−１−ルエーテルｔＪ−との
ポリオキノ」−チレン高級アルコールエーテル、ポリオ
キツブ【゛１ピレノポリオ；）″−ツユ、チレン廿デル
アルコール」゛−−−チル、ポリオギツプ［４アピレノ
ボリオギノエヂ１ノンステア２ノルアルニ１＝刃／エー
テル、ボｔ）署キンブ１−ノピレンボリオギノエヂし・
ンオレイルアルコールエーテル、ポリオキツブ［７７ピ
レンポリオキン」、チレンオクチルアルーＩ−ルエーテ
ル、ポリオギツプ「ノピレンボリオギノ上ヂレノラウリ
ルアルコールエーテルなとのポリオギツプ【ノビレンポ
リオキンエチレン１ｉ、−７ｉ級アルーｊ−ル」−−フ
ールなどが繁用さイする。
ギンエチレンテノルアルニ−１−ルエーテルｔＪ−との
ポリオキノ」−チレン高級アルコールエーテル、ポリオ
キツブ【゛１ピレノポリオ；）″−ツユ、チレン廿デル
アルコール」゛−−−チル、ポリオギツプ［４アピレノ
ボリオギノエヂ１ノンステア２ノルアルニ１＝刃／エー
テル、ボｔ）署キンブ１−ノピレンボリオギノエヂし・
ンオレイルアルコールエーテル、ポリオキツブ［７７ピ
レンポリオキン」、チレンオクチルアルーＩ−ルエーテ
ル、ポリオギツプ「ノピレンボリオギノ上ヂレノラウリ
ルアルコールエーテルなとのポリオギツプ【ノビレンポ
リオキンエチレン１ｉ、−７ｉ級アルーｊ−ル」−−フ
ールなどが繁用さイする。
アルギレンオキザイトの重合物として（ｊ分子量］ 、
０００〜ｔｏ、０００の乙の（例、ポリエチレンクリコ
ール６０００）か用いられろ。アルキレンオギザイドと
し２て（Ｊ、ノニとえ（Ｊエヂレンオギザイト、ブロビ
レンオギザイド、トリメヂレンオギザイト、テトシヒ）
・「Ｊフラノ等があげられる。
０００〜ｔｏ、０００の乙の（例、ポリエチレンクリコ
ール６０００）か用いられろ。アルキレンオギザイドと
し２て（Ｊ、ノニとえ（Ｊエヂレンオギザイト、ブロビ
レンオギザイド、トリメヂレンオギザイト、テトシヒ）
・「Ｊフラノ等があげられる。
アルキレンオキザイドの共重合体として（Ｊ、−１記ア
ルギレンオギザイ！・の７一種以−１−のらのの共重合
体であッテ分子！１，０００−１０．０００のものか用
いられろ３、 これらの低融点ＡＩ＋脂状吻状物質通常品点が２０〜９
０°Ｃ程度のものが用いられるか２０〜６０℃のものが
特？、二好ましい。またこれらの低能；点油脂状物質（
」単独で用いてもまた（Ｊ二種以りを（１１用してもよ
い。
ルギレンオギザイ！・の７一種以−１−のらのの共重合
体であッテ分子！１，０００−１０．０００のものか用
いられろ３、 これらの低融点ＡＩ＋脂状吻状物質通常品点が２０〜９
０°Ｃ程度のものが用いられるか２０〜６０℃のものが
特？、二好ましい。またこれらの低能；点油脂状物質（
」単独で用いてもまた（Ｊ二種以りを（１１用してもよ
い。
これらの低融点油脂状物質（Ｊ固体状また（Ｊ液状で△
Ｔ Ｐ −２Ｎａ１．：添加されろ。固体状で添加ケろ
場合（粉末添加）、低融点油脂状物質の添加量（ＪΔＴ
Ｐ−２Ｎａｌｆ＜爪部に対して０１小量部以上通常０１
〜３重１部程度好：Ｊ Ｌ ＜ ＋Ｊ約０２〜１重量部
である。また液状で添加する場合（酸添加）、低融点７
１１１脂状物質の添加量（ＪハＴ’ Ｐ −２Ｎａ１
ｉＴ’ｊ槓部に対して０１重量部局ゴ運常０１〜３重量
部程度好よ＋、 ＜ ＋」、０２〜０８重量部である。
Ｔ Ｐ −２Ｎａ１．：添加されろ。固体状で添加ケろ
場合（粉末添加）、低融点油脂状物質の添加量（ＪΔＴ
Ｐ−２Ｎａｌｆ＜爪部に対して０１小量部以上通常０１
〜３重１部程度好：Ｊ Ｌ ＜ ＋Ｊ約０２〜１重量部
である。また液状で添加する場合（酸添加）、低融点７
１１１脂状物質の添加量（ＪハＴ’ Ｐ −２Ｎａ１
ｉＴ’ｊ槓部に対して０１重量部局ゴ運常０１〜３重量
部程度好よ＋、 ＜ ＋」、０２〜０８重量部である。
本発明（Ｊ、△’、ｒ” Ｐ −２Ｎ ａ含有固型剤に
より好都合に適用されろ３、 本発明の固型剤を製〕ｚずろにあたっては、通常上記し
たような低融点４１１脂状物質をＡＴＰ−２Ｎａに配合
した後加圧成ぺ１１オろことにより行なイつれる。
より好都合に適用されろ３、 本発明の固型剤を製〕ｚずろにあたっては、通常上記し
たような低融点４１１脂状物質をＡＴＰ−２Ｎａに配合
した後加圧成ぺ１１オろことにより行なイつれる。
こイ１らの配合方法として（Ｊ一般に製剤において用い
られろ配合方法、ノーとえは混合、練合、捏和、篩過、
攪拌なとにより行なわれろ。たとえば低融点油脂状物質
を直接Δ′Ｉ″Ｉ〕−２Ｎａに添加して混合（粉末添加
）してらよく、また溶媒を加えて混和し、′１：；法に
より練合、造粒、乾燥ずろこともできる。
られろ配合方法、ノーとえは混合、練合、捏和、篩過、
攪拌なとにより行なわれろ。たとえば低融点油脂状物質
を直接Δ′Ｉ″Ｉ〕−２Ｎａに添加して混合（粉末添加
）してらよく、また溶媒を加えて混和し、′１：；法に
より練合、造粒、乾燥ずろこともできる。
又低融点７１１１脂状物質を適当な溶媒に溶解した後、
Δ′１目〕−２Ｎａと均一・に混和して雪ｉ法により練
合。
Δ′１目〕−２Ｎａと均一・に混和して雪ｉ法により練
合。
造粒、乾燥４′ろ（酸添加）などにより配合することも
てきろ。液ｌへ加の場合の適当な溶媒として（Ｊまたと
え（Ｊ水、ツメチルポルムアミド、アセトン、エタノー
ル、プ〔ｌピルアフレニノール、イソン°しノピルアル
コール、ブヂルアルコール、メヂレンク（７ライＩＳ。
てきろ。液ｌへ加の場合の適当な溶媒として（Ｊまたと
え（Ｊ水、ツメチルポルムアミド、アセトン、エタノー
ル、プ〔ｌピルアフレニノール、イソン°しノピルアル
コール、ブヂルアルコール、メヂレンク（７ライＩＳ。
トリク「ノルエタンなどのＡ ’Ｉ” Ｐ−２Ｎ ａに
悪影響を及ぼさない溶媒が用いらイする。配合終了後、
公知の加圧成型手段を用いることによりＡ ＴＰ −２
Ｎａ含有固型剤を製造することかできろ。但し、加圧成
型とは、加圧下に圧縮して所望する形態となずことであ
り、最も一般的に（Ｊたとえば打鍵などをいう。これら
の低融点油脂状物質の配合により加圧成型時の結晶の歪
等が少なくなり更に（Ｊ、成型性が向」ニして加圧力が
少なくてすむことも有利に働いているものと煮えられる
。また、本願組成物の製造法においては、固型剤に用い
られる種々の添加剤を適当な工程で添加することもでき
る。
悪影響を及ぼさない溶媒が用いらイする。配合終了後、
公知の加圧成型手段を用いることによりＡ ＴＰ −２
Ｎａ含有固型剤を製造することかできろ。但し、加圧成
型とは、加圧下に圧縮して所望する形態となずことであ
り、最も一般的に（Ｊたとえば打鍵などをいう。これら
の低融点油脂状物質の配合により加圧成型時の結晶の歪
等が少なくなり更に（Ｊ、成型性が向」ニして加圧力が
少なくてすむことも有利に働いているものと煮えられる
。また、本願組成物の製造法においては、固型剤に用い
られる種々の添加剤を適当な工程で添加することもでき
る。
たとえば、結晶セルロース（例、アヒセルＰ Ｉ（１０
Ｉ（脂化成製））、繊維素クリコール酸カルシウム、コ
ーンスターヂ、小麦でんぷん、乳糖、ショ糖。
Ｉ（脂化成製））、繊維素クリコール酸カルシウム、コ
ーンスターヂ、小麦でんぷん、乳糖、ショ糖。
ブドウ糖、硫酸力ルノウム、リン酸カルシウム、塩化ナ
トリウムなとの賦形剤、アラビアゴム、ゼラヂン、メヂ
ルセルＩ：ｉ−ス、ポリビニルピロリドン、ヒドロギン
プロピルセルロース（以下■−ＩＹ）Ｃと略称すること
かある。）、ヒドロギノプロピルメヂルセル「１−スな
との結合剤、ステアリン酸マクネノウム、タルク、合成
ケイ酸アルミニウム、ラウリル硫酸すトリウ１８．ホウ
酸、酸化マクネシウム、パラフィンなとの滑沢剤１着色
剤、矯味剤、矯臭剤などを添加してもよい。
トリウムなとの賦形剤、アラビアゴム、ゼラヂン、メヂ
ルセルＩ：ｉ−ス、ポリビニルピロリドン、ヒドロギン
プロピルセルロース（以下■−ＩＹ）Ｃと略称すること
かある。）、ヒドロギノプロピルメヂルセル「１−スな
との結合剤、ステアリン酸マクネノウム、タルク、合成
ケイ酸アルミニウム、ラウリル硫酸すトリウ１８．ホウ
酸、酸化マクネシウム、パラフィンなとの滑沢剤１着色
剤、矯味剤、矯臭剤などを添加してもよい。
更に、Ａ ｉ’ Ｐ −２Ｎａ１ｌ：、酸に対して不安
定のため、ハＴ Ｐ −２Ｎ ａの胃液での分解を防止
するため、本発明の組成物に腸溶性コーティングを行う
のが望ましい。腸溶性コーティングは自体公知の方法て
行うことがてきろ。このようなコーチインク剤として（
Ｊ、腸溶性コーチインク剤として通）：；用いられてい
るコーチインク剤か用いられ例えは、セルロースアセテ
ートフタレート ノプ口ピルメチルセルロースフタレート，ヒ）・ロキノ
メチルセル［ｌ−スアセテートザクノ不ー斗。
定のため、ハＴ Ｐ −２Ｎ ａの胃液での分解を防止
するため、本発明の組成物に腸溶性コーティングを行う
のが望ましい。腸溶性コーティングは自体公知の方法て
行うことがてきろ。このようなコーチインク剤として（
Ｊ、腸溶性コーチインク剤として通）：；用いられてい
るコーチインク剤か用いられ例えは、セルロースアセテ
ートフタレート ノプ口ピルメチルセルロースフタレート，ヒ）・ロキノ
メチルセル［ｌ−スアセテートザクノ不ー斗。
カルポギンメヂルエチルセル〔ｌ−ス，メタアクリル酸
・アクリル酸其重合物（例、オイドラギット１、 ３
Ｔｌ Ｄ−５ ５ （ロー１、社製，西ドイツ））、セ
ラック、ポリエチレノクリコール，ポリソルベート（例
、ツイーン８０）、ポリオキシェヂレンポリオギノプロ
ピレンクリコール（例、プルロニックＦ６８）。
・アクリル酸其重合物（例、オイドラギット１、 ３
Ｔｌ Ｄ−５ ５ （ロー１、社製，西ドイツ））、セ
ラック、ポリエチレノクリコール，ポリソルベート（例
、ツイーン８０）、ポリオキシェヂレンポリオギノプロ
ピレンクリコール（例、プルロニックＦ６８）。
ヒマノ油．トリアセチン、タルクおよび酸化ヂタン。
ベンガラ等の色素が用いられる。
又本発明組成物は、糖衣錠にすることもできる。
このような糖衣錠は、慣用されているコーティング剤を
用い、公知方法によりコーティングすることにより製造
される。このようなコーティング剤としては例えばグラ
ニコー糖，タルク、プルラン。
用い、公知方法によりコーティングすることにより製造
される。このようなコーティング剤としては例えばグラ
ニコー糖，タルク、プルラン。
アラビアゴム末、結晶セルロース等を用いて調製される
糖衣液が用いられる。又他の医薬有効成分との複合剤に
することもできる。このような複合剤は、例えば有核錠
剤としてＡＴＰ腸溶錠の」二に他剤をドライコートする
ことにより製造することもできる。
糖衣液が用いられる。又他の医薬有効成分との複合剤に
することもできる。このような複合剤は、例えば有核錠
剤としてＡＴＰ腸溶錠の」二に他剤をドライコートする
ことにより製造することもできる。
このようにして、ＡＴＰ−２Ｎａに低融点油脂状物質を
配合して得られるＡＴＰ−２Ｎａ含有固型剤は、加圧成
型による経口的な分解が抑制され、外観変化（褐変等）
のない安定な製剤となる。本発明の医薬組成物を哺乳動
物の脳血管障害、心不全、眼精疲労の治療に用いる場合
は、錠剤等にして経口的に投与することができる。それ
らの投与量は、ΔＴＰ−２Ｎａとして１日投与里約０．
７−７、０ｍｇ／ ｋｇ好ましくは約２ − ３ ｍｇ
／ ｋｇである。
配合して得られるＡＴＰ−２Ｎａ含有固型剤は、加圧成
型による経口的な分解が抑制され、外観変化（褐変等）
のない安定な製剤となる。本発明の医薬組成物を哺乳動
物の脳血管障害、心不全、眼精疲労の治療に用いる場合
は、錠剤等にして経口的に投与することができる。それ
らの投与量は、ΔＴＰ−２Ｎａとして１日投与里約０．
７−７、０ｍｇ／ ｋｇ好ましくは約２ − ３ ｍｇ
／ ｋｇである。
聚奪し
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが
これらは、本発明を限定するものではない。
これらは、本発明を限定するものではない。
実施例１
流動層造粒機（富士産業，ＦＤ−３３）を用いて下記処
方に従い低融点油脂状物質としてポリエチレングリコー
ル６０００を用いＡｉ’Ｐ−２Ｎａ等の成分と混合し、
結合液としてヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を
スプレーして造粒後、乾燥整粒し、ステアリン酸マクネ
ノウムを加えて混合し錠剤機（菊水製作所Ｃｏｒｒｅｃ
ｔ Ｉ ９ Ｋ）で６．０ｍｍφ、７１．５Ｈの杵を
用いて重ｉ９０ｍｇ，圧力ＩＯｔｏｎ／ｃｍ２で打錠し
た。錠剤を６０℃又は４０°Ｃで保存し、経口安定性試
験を行なった。
方に従い低融点油脂状物質としてポリエチレングリコー
ル６０００を用いＡｉ’Ｐ−２Ｎａ等の成分と混合し、
結合液としてヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を
スプレーして造粒後、乾燥整粒し、ステアリン酸マクネ
ノウムを加えて混合し錠剤機（菊水製作所Ｃｏｒｒｅｃ
ｔ Ｉ ９ Ｋ）で６．０ｍｍφ、７１．５Ｈの杵を
用いて重ｉ９０ｍｇ，圧力ＩＯｔｏｎ／ｃｍ２で打錠し
た。錠剤を６０℃又は４０°Ｃで保存し、経口安定性試
験を行なった。
（以下余白）
尚、安定性試験（Ｊそれぞれの期間保存後ΔＴ Ｐ−２
Ｎ ａの含量を液体り〔１７１・タラフィーで測定して
その残存率を百分率で示した。なお対照として安定化剤
を何も添加しない製剤（Ｂ）及び本発明の低融点油脂状
物質として用いたポリエチレンクリコール６０００に代
え、同量の表に示した安定化剤を加えた製剤（Ｃ−Ｆ）
についても同様に試験した。試験結果から明らかなよう
に、本発明組成物は、対照に比へて△ＴＰ−２Ｎａの安
定性がすぐれている。
Ｎ ａの含量を液体り〔１７１・タラフィーで測定して
その残存率を百分率で示した。なお対照として安定化剤
を何も添加しない製剤（Ｂ）及び本発明の低融点油脂状
物質として用いたポリエチレンクリコール６０００に代
え、同量の表に示した安定化剤を加えた製剤（Ｃ−Ｆ）
についても同様に試験した。試験結果から明らかなよう
に、本発明組成物は、対照に比へて△ＴＰ−２Ｎａの安
定性がすぐれている。
実施例２
攪拌造粒機（富士産業バーチカルクラニコレータ−ＶＧ
Ｉ Ｏ）を用いて溶媒として、水に代え、エタノール
を用い、他は実施例１と同様の処方により、低融点物質
として、ポリエチレングリコール６０００をエタノール
に溶解した液をへ′Ｊ″Ｐ−２Ｎａ等に添加して練合、
乾燥、整粒しステアリン酸マクネノウムを加えて混合し
、錠剤機で６０ｍｍφ、４．５Ｒの杵を用いて重１９０
ｍｇ、圧力１ 、 ＯＬｏｎ／ ｃｍ２で打錠した。更
に下記腸溶錠の処方によりオイドラギソトＩ、 ３０１
） −５５を用いて腸溶コーティング（１０ｍｇ）をア
クセラコーター２４（マネスティー社、イギリス）で行
ない次いで下記糖衣錠の処方によりクラニコー糖、タル
ク、プルラン等を用いてコーチインクパン（１２インチ
）で２０ （ｌ ｍｇの糖衣錠とした。
Ｉ Ｏ）を用いて溶媒として、水に代え、エタノール
を用い、他は実施例１と同様の処方により、低融点物質
として、ポリエチレングリコール６０００をエタノール
に溶解した液をへ′Ｊ″Ｐ−２Ｎａ等に添加して練合、
乾燥、整粒しステアリン酸マクネノウムを加えて混合し
、錠剤機で６０ｍｍφ、４．５Ｒの杵を用いて重１９０
ｍｇ、圧力１ 、 ＯＬｏｎ／ ｃｍ２で打錠した。更
に下記腸溶錠の処方によりオイドラギソトＩ、 ３０１
） −５５を用いて腸溶コーティング（１０ｍｇ）をア
クセラコーター２４（マネスティー社、イギリス）で行
ない次いで下記糖衣錠の処方によりクラニコー糖、タル
ク、プルラン等を用いてコーチインクパン（１２インチ
）で２０ （ｌ ｍｇの糖衣錠とした。
実施例１と同様にして安定性試験を行った。その結果を
下表に示す３、 腸溶錠 試験結果から、本発明組成物では、対照に比べてＡ ’
１．” Ｐ −２Ｎ ａが極めて安定であることがわか
る。
下表に示す３、 腸溶錠 試験結果から、本発明組成物では、対照に比べてＡ ’
１．” Ｐ −２Ｎ ａが極めて安定であることがわか
る。
実施例３
実施例１と同様にして、低融点油脂状物質の種＋ｉ＋’
ｉ、１」（を下記処方に従い錠剤を作成し更に、実施例
２に従い腸溶コーチインク後糖衣錠を製造した。
ｉ、１」（を下記処方に従い錠剤を作成し更に、実施例
２に従い腸溶コーチインク後糖衣錠を製造した。
これらのれＩＪ衣錠につき実施例Ｉと同様にして経日安
定性試験ら行なった。結果を下表に示した３゜経日安定
性試験結果 」１記の試験結果から低融点油脂状物質を配合した本発
明組成物はＡＴＰ−２Ｎａの臼歯安定性がすぐれている
ことがわかる。
定性試験ら行なった。結果を下表に示した３゜経日安定
性試験結果 」１記の試験結果から低融点油脂状物質を配合した本発
明組成物はＡＴＰ−２Ｎａの臼歯安定性がすぐれている
ことがわかる。
発明の効果
本発明によれば、ＡＴＰ−２Ｎａに低融点油脂状物質を
配合することによりＡＴＰ−２Ｎａの分解等が抑えられ
、日を経ても尚ＡＴＰ−２Ｎａの高い含量が維持できる
という効果を奏する安定な医薬組成物を得ることができ
る。
配合することによりＡＴＰ−２Ｎａの分解等が抑えられ
、日を経ても尚ＡＴＰ−２Ｎａの高い含量が維持できる
という効果を奏する安定な医薬組成物を得ることができ
る。
代理人 弁理士 岩 １） 弘
Claims (2)
- （１）アデノシン三リン酸二ナトリウム及び低融点油脂
状物質を含有することを特徴とする安定化された医薬組
成物。 - （２）アデノシン三リン酸二ナトリウムに低融点油脂状
物質を配合した後加圧成型することを特徴とする請求項
１記載の組成物の製造法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63137924A JPH01308231A (ja) | 1988-06-03 | 1988-06-03 | 安定化された医薬組成物および製造法 |
| CA000600380A CA1327004C (en) | 1988-06-03 | 1989-05-23 | Stabilized pharmaceutical composition and method of producing same |
| ES89110020T ES2061791T3 (es) | 1988-06-03 | 1989-06-02 | Composicion farmaceutica estabilizada y metodo para producirla. |
| EP89110020A EP0344795B1 (en) | 1988-06-03 | 1989-06-02 | Stabilized pharmaceutical composition and method of producing same |
| AT89110020T ATE101520T1 (de) | 1988-06-03 | 1989-06-02 | Stabilisiertes arzneimittel und verfahren zu dessen herstellung. |
| US07/360,867 US5055304A (en) | 1988-06-03 | 1989-06-02 | Stabilized pharmaceutical composition and method of producing same |
| DE68913075T DE68913075T2 (de) | 1988-06-03 | 1989-06-02 | Stabilisiertes Arzneimittel und Verfahren zu dessen Herstellung. |
| KR1019890007675A KR900000084A (ko) | 1988-06-03 | 1989-06-03 | 안정화된 약제 조성물 및 이의 제조 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63137924A JPH01308231A (ja) | 1988-06-03 | 1988-06-03 | 安定化された医薬組成物および製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01308231A true JPH01308231A (ja) | 1989-12-12 |
Family
ID=15209867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63137924A Pending JPH01308231A (ja) | 1988-06-03 | 1988-06-03 | 安定化された医薬組成物および製造法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5055304A (ja) |
| EP (1) | EP0344795B1 (ja) |
| JP (1) | JPH01308231A (ja) |
| KR (1) | KR900000084A (ja) |
| AT (1) | ATE101520T1 (ja) |
| CA (1) | CA1327004C (ja) |
| DE (1) | DE68913075T2 (ja) |
| ES (1) | ES2061791T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5538675A (en) * | 1994-04-14 | 1996-07-23 | The Dow Chemical Company | Method for producing silicon nitride/silicon carbide composite |
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| JPWO2007132718A1 (ja) * | 2006-05-12 | 2009-09-24 | 興和株式会社 | アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する固形製剤 |
| WO2010018866A1 (ja) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | 杏林製薬株式会社 | 安定化された医薬組成物 |
| JP2013234124A (ja) * | 2011-04-28 | 2013-11-21 | Kowa Co | 安定化方法 |
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