RS64158B1 - Formulacija afabicina, postupak za njenu proizvodnju - Google Patents

Description

Opis

Tehnička oblast

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže afabicin a naročito na jedinjenje histidina koje sadrži formulacije afabicina. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke za proizvodnju takvih formulacija kao i na takve formulacije za upotrebu u postupcima za lečenje bakterijskih infekcija.

Pozadina pronalaska

[0002] Afabicin je opisan, kao i njegov oblik slobodne kiseline ili razni oblici soli, u WO 2013/190384 A kao prolek aktivnog sastojka poznat iz primera 99 iz WO 03/088897 A. Afabicin im sledeću strukturu (prikazanu u obliku slobodne kiseline):

[0003] Kako bi bio pogodan za oralnu primenu, afabicin mora biti obezbeđen u formulaciji koja može da se raspada pri pH gastrične tečnosti i koja može da oslobađa lek. WO 2013/190384 A opisuje postupke za proizvodnju afabicina kao i formulacije koje sadrže isti. Ovaj dokument opisuje razne materijale kao ekscipijense pogodne za formulisanje afabicina.

[0004] Drugi dokumenti koji se odnose na afabicin su:

RAUTIO J. el al., "Prodrugs - Recent approvals and a glimpse of the pipeline", Eur. J. Pharm.

Sciences, 2017, vol.109, pages 146 do 161;

LAKEMEYER M. et. al., "Thinking outside the box - Novel antibacterials to tackle the resistance crisis", Angewandte Chemie, 2018, vol.57, pages 2 to 39;

MENETREY et al., "Mass balance, pharmacokinetics and metabolism of the antimicrobial Afabicin following intravenous and oral administration in humans", Clinical Therapeutics, 2017, vol.39, no.

8.

[0005] Ipak, prilikom pokušaja razvoja formulacije afabicina bazirane na materijalima koji se uobičajeno koriste za ekscipijense, primećeni su nepotpuno raspadanje farmaceutskog oblika i slabo rastvaranje afabicina.

Predmet pronalaska

[0006] Predmet ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutske kompozicije koje obuhvataju afabicin, poželjno afabicin olamin (tj. bis-2-etanolamonijačnu so afabicina, koja je takođe ponekad označena i kao bis-etanolaminska so afabicina), koje omogućavaju raspadanje koje ispoljavaju superiornije karakteristike rastvaranja. Dodatni predmet ovog pronalaska je da obezbedi takve kompozicije, koje dodatno ispoljavaju zadovoljavajuću stabilnost rastvaranja. Takođe je dodatni predmet ovog pronalaska da obezbedi takve kompozicije, koje dodatno ispoljavaju zadovoljavajuću hemijsku stabilnost. Opet drugi predmet ovog pronalaska je da obezbedi takve kompozicije, koje ispoljavaju zadovoljavajuću oralnu bioraspoloživost. Opet drugi predmet ovog pronalaska je da obezbedi takve kompozicije, koje su lake i ekonomične za proizvodnju.

Kratak sadržaj pronalaska

[0007] Gornji ciljevi se postižu pomoću farmaceutskih kompozicija koje obuhvataju afabicin, kao što je ovde otkriveno i kako je naznačeno u priloženim patentnim zahtevima.

[0008] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na čvrste farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, npr. kako je naznačeno u bilo kojoj od stavki od 1 do 10 za upotrebu u postupcima za lečenje bakterijskih infekcija kod sisara kojima je to potrebno. Konkretno, za upotrebu u takvim postupcima, u kojima je sisar čovek. U poželjnim načinima ostvarivanja, za upotrebu u postupcima lečenja, gde je bakterijska infekcija uzrokovana bakterijskom vrstom izabranom od S. aureus, uključujući S. aureus otpornu na meticilin.

Opis crteža

[0009]

Fig.1: In vitro profil rastvaranja primera 1 do 8 posle proizvodnje (T0)

Fig.2: In vitro profil rastvaranja uporednog primera 1 do 11 posle proizvodnje (T0)

Fig.3: In vitro profil rastvaranja primera 1 do 8 nakon čuvanja u uslovima ubrzanog starenja (15 dana na 40°C/75%RV u otvorenoj boci)

Fig.4: In vitro profil rastvaranja uporednog primera 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9, i 10 nakon čuvanja u uslovima ubrzanog starenja (15 dana na 40°C/75%RV u otvorenoj boci)

Detaljan opis pronalaska

Definicije

[0010] Glagoli "obuhvatati" i "sadržati" uvode otvorenu listu koja omogućava dodatno prisustvo dodatnih komponenti koje nisu uključene u pomenutu listu. Nasuprot tome, glagol "sastoji se od" uvodi zatvorenu listu koja ne dopušta dodatno prisustvo dodatnih nepomenutih komponenti. Gde god se u ovoj prijavi koriste glagoli "obuhvatati" ili "sadržati", podrazumevaju i opciju "sastojati se od" kao poželjan način ostvarivanja.

[0011] Ukoliko kontekst ne nalaže drugačije, pojam "neki" ili "jedan" karakteriše supstancu ili komponentu ali bez ograničavanja na broj/količinu. Na primer, pozivanje na "vezivo" se smatra kao pozivanje na pojedinačno vezivo ili, alternativno, kombinaciju dva ili više veziva.

[0012] Pojam "jedinjenje histidina" se koristi da bi se okarakterisao sami histidin kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli. Histidin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste kao jedinjenje histidina u racemskom obliku, kao L-enantiomer, D-enantiomer ili bilo koja njihova druga mešavina. Poželjno je da se koristi L-enantiomer. Bilo koje pozivanje na jedinjenje histidina se takođe smatra pozivanjem na sam histidin (samo), koji je najpoželjniji način ostvarivanja jedinjenja histidina.

[0013] Pojam "celulozni materijal" karakteriše materijal koji predstavlja materijal koji sadrži najmanje 10 uztastopnih jedinica ponavljanja sledeće opšte strukture:

u kojoj n predstavlja 10 ili više, a svako R nezavisno predstavlja vodonik ili supstituent. Određenije, svako R u jedinici ponavljanja je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, C1-6alkil, hidroksi-C1-6alkil, karboksi-C1-6alkil, -(C=O)-C1-6alkil.

[0014] Pojam "skrobni materijal" se koristi da se okarakteriše bilo koji materijal sa najmanje 10 uzastopnih jedinica ponavljanja amilozne ili amilopektinske strukture. Skrobni materijali obuhvataju takođe materijale sa najmanje 10 uzastopnih jedinica ponavljanja amilozne ili amilopektinske strukture, pri čemu je jedan ili više supstituenata pričvršćeno za amilozne i/ili amilopektinske strukturne elemente atomima kiseonika izvedenih iz hidroksilne grupe na isti način kao što je gore prikazano za celulozne materijale. Takvi skrobni materijali opciono mogu biti preželatinizovani.

[0015] Pojam "polisaharid", kako se ovde koristi, se odnosi na bilo koji materijal sa najmanje 10 monosahaidnih jedinica povezanih glikozidnim vezama. Obim monosaharida nije naročito ograničen. Štaviše, dve ili više vrste monosaharida mogu istovremeno biti prisutni u polisaharidu. Polisaharidi mogu biti pravi ili razgranati.

[0016] Pojam "agens sa modifikovanim oslobađanjem" se koristi da se okarakteriše grupa materijala, koji se koriste u farmaceutskoj industriji za kontrolisanje, odlaganje ili produžavanje oslobađanja aktivnog farmaceutskog sastojka. Agensi sa modifikovanim oslobađanjem uključuju polimetakrilat (uključujući kopolimere metil akrilat-metakrilne kiseline i/ili kiselinu metil metakrilat-metakrilne kiseline), polivinil acetat ftalat, celulozni acetat ftalat, hipromelozu acetat sukcinat, hipromelozu ftalat, hipromelozu (velika molekulska masa), metilcelulozu (velika molekulska masa), mikrokristalni vosak, karbomere, guar gumu, šelak, karagenan, hitozan, glicerin monostearat, gliceril behenat, gliceril monooleat, gliceril monostearat, gliceril palmitostearat, polakrilin kalijum, polikarbofil, polietilen oksid (velika molekulska masa), alginsku kiselinu, natrijum alginat i zein.

[0017] Pojam "stabilnost rastvaranja" karakteriše formulacija koja pokazuje srednji profil rastvaranja nakon kratkoročnog čuvanja u uslovima ubrzanog starenja, poželjno nakon čuvanja tokom 15 dana na 40°C/75%RV u otvorenoj boci, koji odstupa, poželjno usporava, za najviše 30%, poželjno najviše 25% i poželjnije najviše 20%, i čak poželjnije najviše 15% od srednjeg profila rastvaranja iste formulacije pre čuvanja. Devijacije se određuju u vremenskim tačkama od 45 min i 60 min. Formulacija je "stabilna za rastvaranje" u smislu ovog pronalaska samo ako postoji manje od 30%, poželjno manje od 25% i poželjnije manje od 20%, i čak poželjnije manje od 15% devijacije, poželjno usporena, u svim ovim vremenskim tačkama. Relativna devijacija se izračunava uzimanjem vrednosti rastvaranja pre čuvanja kao standarda. To znači da se relativno odstupanje može izračunati pomoću sledeće jednačine:

Devijacija,T=x(%)

= 100% x │ [RastvT=x(nakon čuvanja)-RastvT=x(pre čuvanja)] │/ RastvT=x(pre čuvanja)

u kojoj RastvT=xkarakteriše procenat rastvorenog afabicina u vreme x.

[0018] Pojam "alkil" se odnosi na monovalentne zasićene ugljovodonične radikale opšte formule CnH2n+1. Alkilni ostaci mogu biti pravi ili razgranati. Poželjne alkilne grupe imaju od 1 do 6 atoma ugljenika.

[0019] Pojam "alkoksi" se odnosi na monovalentni radikal opšte formule -O-alkil, pri čemu je alkilna grupa kao što je prethodno definisana.

[0020] Ova prijava se odnosi na "komponente" farmaceutskih kompozicija ovog pronalaska kao bilo koji materijal koji je prisutan u finalnom proizvodu, uključujući ekscipijense i takođe uključujući farmaceutski aktivan sastojak. Pojam "komponente" takođe uključuje oblaganje tableta (ako postoji) ili omotač kapsule (ako postoji). "Ekscipijensi" su sve komponente farmaceutske kompozicije koje ne pokazuju sopstveni farmaceutski efekat, tj. sve komponente pored farmaceutski aktivnog sastojka.

[0021] Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi pokazatelji apsolutne količine u ovoj prijavi su date u mg. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi pokazatelji relativne količine su dati u masenim % (mas.%) na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije. Ako je farmaceutska kompozicija u obliku obložene tablete, masa omotača nije obuhvaćena ukupnom masom. Ako je farmaceutska kompozicija u obliku kapsule, masa omotača kapsule je takođe isključena iz pomenute ukupne mase. Masa bilo koje tečnosti koja može biti privremeno prisutna tokom vlažne granulacije, ali koja se naknadno uklanja postupkom sušenja, nije obuhvaćena pomenutom ukupnom masom.

[0022] Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi pokazatelji apsolutne količine, npr., dnevne doze, aktivne supstance afabicina su bazirani na molekulskoj masi oblika slobodne kiseline. Samim tim, ukoliko se koristi oblik soli afabicina, naznačene apsolutne količine moraju da se pretvore uzimajući u obzir relativne molekulske mase. To može da se uradi pomoću sledeće jednačine (1):

m(so) = m(slobodna kiselina)*M(so)/M(slobodna kiselina) (1)

u kojoj m označava apsolutnu količinu a M označava molekulsku masu odgovarajućeg oblika.

[0023] Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi pokazatelji relativne količine, npr. opsezi kompozicija, aktivne supstance afabicina su bazirane na molekulskoj masi bis-etanolaminske soli afabicina (afabicin olamin). Samim tim, ako se koristi različit oblik soli ili oblik slobodne kiseline afabicina, naznačene apsolutne količine moraju da se pretvore uzimajući u obzir relativne molekulske mase. To može da se uradi upotrebom sledeće jednačine (2):

u kojoj w(s2) predstavlja relativnu količinu oblika druge soli ili oblik slobodne kiseline (u mas.% na osnovu ukupne mase kompozicije koja sadrži ovaj slani oblik); w(s1) predstavlja relativnu količinu bisetanolaminskog slanog oblika (u mas.% na osnovu ukupne mase kompozicije koja sadrži slani oblik bisetanolamina; M(s2) je molekulska masa pomenutog drugog slanog oblika ili oblika slobodne kiseline; a M(s1) predstavlja molekulsku masu oblika bis-etanolaminske soli.

[0024] Pokazatelji u ovoj prijavi da farmaceutske kompozicije ovog pronalaska "ne sadrže" određenu supstancu, pokazatelji da nijedna supstanca ovog tipa nije prisutna, kao i tvrdnje da pomenuta supstanca nije prisutna, izostavljena, ili slično, bi trebalo da se tumače tako da je relativna količina pomenute supstance u farmaceutskoj kompoziciji manja od 0.1 mas.% i poželjno manja od 0.01 mas.%. Prema naročito poželjnom načinu ostvarivanja, pomenuta supstanca u potpunosti nije prisutna ili je prisutna samo u tako maloj količini da ne se može detektovati na osnovu analitičkih tehnika dostupnih na dan podnošenja. Prema drugom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija sadrži odgovarajuću supstancu u tako maloj količini da ona nema merljiv uticaj na karakteristike rastvaranja aktivnog sastojka afabacina.

[0025] Pokazatelji relativnih količina komponenti pomoću opsega bi trebalo da se tumače tako da, u slučaju jezičke fraze „koji obuhvata“, bilo koja količina u okviru naznačenog opsega može biti prisutna pod uslovom da ukupna količina pomenutih komponenti mora biti 100 mas.% ili manje kako bi se omogućilo opciono prisustvo dodatnih nepomenutih komponenti. U slučaju jezičke fraze „koji se sastoji od“, bilo koja količina unutar naznačenog opsega može biti prisutna pod uslovom da ukupna količina pomenutih komponenti mora biti 100 mas.%. Sa ovim u vezi, pojam "pomenuta komponenta" se odnosi na bilo koje komponente, za koje je relativna količina naznačena u istom tehničkom kontekstu.

[0026] Neki od ekscipijenasa pomenutih u nastavku mogu imati dve ili više funkcija. Na primer, poloksamer može da se koristi kao surfaktant ali takođe može da ima i funkciju veziva komponente. Potpuno je u saglasnosti sa ovim pronalaskom da se takve komponente koriste kako bi se dobila korist iz dve ili više funkcija odgovarajuće komponente. Ako se koristi takva komponenta sa dve ili više funkcija, naravno da je moguće da se smanji količina, ili da se u potpunosti izostavi bilo koja druga komponenta sa jednom od ovih funkcija. Što se tiče pokazatelja funkcija, sledeće bi trebalo da se uzme u razmatranje:

● Jedinjenje histidina se uzima u razmatranje samo u svojoj funkciji agensa za poboljšanje karakteristika rastvaranja, nevezano za to da li on takođe može biti i u drugim funkcijama. Na primer, ako ta formulacija sadrži razblaživač manitol i/ili izomalt pored jedinjenja histidina, količina razblaživača je ista kao količina manitola i/ili izomalta, što znači da se količina jedinjenja histidina ne računa za razblaživač nevezano za to da li jedinjenje histidina ima funkciju razblaživača ili ne.

● Ovde dati pokazatelji količine bi trebalo da se tumače tako da se višefunkcionalna komponenta uzima u razmatranje za svaku od svojih funkcija, koju može da vrši u farmaceutskoj kompoziciji. Ako je, na primer, poloksamer prisutan u količini od 5 mas.%, ova komponenta bi trebalo da se računa kao 5 mas.% surfaktanta i, dodatno, 5 mas.% veziva.

● Moguće je i u saglasnosti sa ovim pronalaskom je da se višefunkcionalna komponenta koristi u količini koja je u saglasnosti sa pokazateljom količine datim za jednu vrstu komponente, ali koja je veća od pokazatelja (a) količine datih za jedan ili više drugih vrsta komponenti. U ovom slučaju, samo frakcija komponente u saglasnosti sa gornjom granicom(ama) ove/ovih donjih pokazatelja(a) količine se smatra da je prisutna radi procene usaglašenosti sa donjim pokazateljima količine u ovom pronalasku, dok se puna količina uzima u razmatranje za procenu usaglašenosti sa gornjim pokazateljem količine. Na primer, ako se koristi 50 mas.% skroba, koji može da ima funkciju razblaživača a takođe i veziva, postavlja se pitanje da li je ova količina u saglasnosti sa pokazateljima količine naznačenim u nastavku. Prema jednom načinu ostvarivanja opisanom u nastavku, razblaživač može biti prisutan u količini od 50-75 mas.% a vezivo može biti prisutno u količini od 4-7 mas.%. Upotreba 50 mas.% skroba je u saglasnosti sa ovim načinom ostvarivanja: za funkciju veziva, smatra se da 7 mas.% skroba funkcioniše kao vezivo dok se cela količina od 50 mas.% smatra da ima funkciju razblaživača.

● Takođe je moguće i u saglasnosti sa ovim pronalaskom je da se višefunkcionalna komponenta koristi u količini koja je u saglasnosti sa pokazateljem količine datim za jednu vrstu komponente, ali i da je manje od pokazatelja(a) količine date za jednu ili više drugih komponenti. U ovom slučaju, dodatne komponente koje imaju istu funkciju moraju da se koriste u dovoljnim količinama kako bi odgovarale pokazateljima količine naznačenim za ove vrste komponenti. Na primer, ako, po analogiji sa gornjim primerom, jedna količina od 7 mas.% skroba je prisutna, ovo će odgovarati količini naznačenoj za gore pomenuti način ostvarivanja. Da bi to takođe odgovaralo specifikaciji količine za komponentu razblaživača, najmanje 43 mas.% drugog razblaživača mora da se koristi pored komponente skroba.

● Ukoliko postoji bilo kakva sumnja vezano za funkcije koje izvodi određena komponenta, ovde date informacije će se smatrati kao presudne. Ukoliko ovde date informacije ne postoje, ove informacije se mogu nadopuniti informacijama iz "Handbook of Pharmaceutical Excipients" od P. J. Sheskey, Pharmaceutical Press, 8th Edition 2017.

Pregled

[0027] Ovaj pronalazak se zasniva na iznenađujućem nalazu da karakteristike oslobađanja formulacija koje sadrže afabicin mogu biti značajno poboljšane umetanjem jedinjenja histidina u te formulacije.

[0028] Histidin je dobro poznat farmaceutski sastojak koji se obično koristi u proteinskim formulacijama osušenim zamrzavanjem za parenteralnu primenu i ima dejstvo pufera (videti Excipient Development for Pharmaceutical, Biotechnology, and Drug Delivery Systems, ed Ashok Katdare, Mahesh Chaubal, CRC Press, 2006, p 299 to 300). Histidin se pokazao da štiti monoklonalno antitelo i u tečnom i u liofilizovanom stanju od toplotnog stresa (videti Arakawa et al., Biotechnology Applications of Amino Acids in Protein Purification and Formulations. Amino Acids.33, 587-605).

[0029] Bez želje za vezivanjem za ovu teoriju, pretpostavlja se da je jedinjenje histidina poželjno jer stabilizuje afabicin kroz molekulske interakcije. Određenije, moguće je da se na ovaj način obezbede formulacije koje brzo oslobađaju afabicin bez problema sa raspadanjem. Ovaj opšti inventivni koncept može da se primeni sa bilo kojom vrstom čvrstog doznog oblika, uključujući naročito tablete i kapsule. Koristi ovog pronalaska su najizraženije kod tableta a posebno kod tableta sa unutrašnjom fazom i spoljašnjom fazom. Naročito je poželjno da se koriste naznačeni materijali za ekscipijense za proizvodnju kao što je tableta sa unutrašnjom fazom koja obuhvata afabicin, kao i unutrašnjom fazom koja ne obuhvata afabicin. U ovom slučaju, poželjno je da se obezbedi jedinjenje histidina barem u unutrašnjoj fazi.

[0030] Čak bolji rezultati mogu da se postignu ako se histidin sam ubaci u formulaciju. Samim tim poželjan način ostvarivanja ovog pronalaska je da se ubaci histidin. Ovaj pronalazak dodatno obezbeđuje čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže jedan ili više opsega ekscipijensnih materijala koji su prilično pogodni za proizvodnju čvrstih doznih oblika koji sadrže afabicin koji ima odlične karakteristike rastvaranja i stabilnosti. U poželjnim načinima ostvarivanja, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje čvrste farmaceutske kompozicije koje karakteriše odsustvo drugih ekscipijensnih materijala kao što je naznačeno u sledećem odeljku kao alternativni pristup za poboljšanje karakteristika rastvorljivosti i stabilnosti.

Supstance koje je poželjno izbegavati

[0031] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska poželjno ne sadrže celulozne materijale. To posebno znači da nijedan od sledećih materijala nije prisutan: mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, hidroksipropil metil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksietilmetil celuloza, metil celuloza, karboksimetil celuloza i njihove soli, ali takođe i bilo koja polimerna supstanca na bazi jedinica ponavljanja celuloze kao što je prethodno definisano.

[0032] Kao poželjniji način ostvarivanja, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska dodatno ne sadrže skrobne materijale. Određenije, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska ne sadrže preželatinizovani skrob. Prema opet drugom poželjnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska ne sadrže nikakve polisaharidne materijale.

[0033] Gornja opšta pravila za poželjne načine ostvarivanja bez celuloznih materijala i/ili skrobnih materijala ili čak bez polisaharida generalno se primenjuju nevezano od predviđene funkcije komponente i lokalizacije komponente unutar čvrstog doznog oblika. Na primer, u tableti koja sadrži unutrašnju fazu, spoljašnju fazu kao i omotač, nema celuloznog materijala u unutrašnjoj fazi, nema celuloznog materijala u spoljašnjoj fazi i nema celuloznog materijala u omotaču.

[0034] Takođe je poželjno ne uključivati agense sa modifikovanim oslobađanjem u farmaceutsku kompoziciju. Ovo se jednako odnosi na njihovo oblaganje, ukoliko postoji.

Aktivna supstanca

[0035] Ukoliko kontekst ne nalaže drugačije, pojam "afabicin" se koristi da se okarakteriše goreprikazano hemijsko jedinjenje, kao i bilo koja njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0036] Afabicin može da se koristi u obliku slobodne kiseline i/ili može da se koristi u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Obliku slobodne kiseline afabicina je dodeljen sledeći CAS RN 1518800-35-5.

Najpoželjniji oblik soli trenutno poznat je bis-etanolaminska so, koja je prikazana u nastavku.

[0037] Afabicin, u ovom obliku bis-etanolaminske soli, se takođe naziva afabicin olamin i njegov CAS RN je 1518800-36-6.

[0038] Mešavina oblika slobodne kiseline i bis-etanolaminske soli afabicina se takođe poželjno koristi. Prema naročito poželjnom načinu ostvarivanja ove prijave, sva pozivanja na afabicin bi trebalo da se tumače kao pozivanja na bis-etanolaminsku so afabicina opciono u kombinaciji sa afabicinom u obliku slobodne kiseline. U najpoželjnijem načinu ostvarivanja, koristi se kombinacija bis-etanolaminske soli afabicina sa afabicinom u obliku slobodne kiseline, pri čemu je molarni odnos slobodne kiseline i bisetanolaminske soli u opsegu od 0.7 do 0.9 i čak poželjnije od 0.75 do 0.85.

[0039] Pored gorepomenutog naročito poželjnog načina ostvarivanja, takođe je moguće ali manje poželjno da se koriste alternativni oblici soli afabicina, kao što je bis-kalijumova so ili monobazna dialkilamonijumska so pri čemu je alkilna grupa izabrana od metil i etil grupe. U principu, vrsta oblika soli nije naročito ograničena i samim tim je moguće da se koristi u bilo kom obliku farmaceutski prihvatljive soli afabicina, uključujući ali bez ograničenja na soli otkrivene u WO 2013/190384.

[0040] Gorepomenuti oblici uključujući oblik slobodne i manje poželjne oblike soli mogu naravno da se koriste u kombinaciji. Pokazatelji količine date za afabicin se odnose na količinu oblika slobodne kiseline. Ukoliko se koristi so afabicina, količina mora biti na odgovarajući način prilagođena uzimajući u obzir veću molekulsku masu soli afabicina. Ovo se najlakše uradi za pokazatelj apsolutne količine u mg.

Prilagođena vrednost može zatim da se pretvori u relativnu količinu, ukoliko je potrebno.

[0041] Afabicin može biti prisutan u farmaceutskoj kompoziciji ovog pronalaska u količini od 20 mg do 480 mg, poželjno od 40 mg do 240 mg i najpoželjnije u masi od 120 mg ili 240 mg.

[0042] Relevantna količina soli afabicina u kompozicijama ovog pronalaska može biti u opsegu od 10 mas.% do 90 mas.%, poželjno od 30 mas.% do 85 mas.% i najpoželjnije od 40 mas.% do 60 mas.%. Kao što je prethodno naznačeno, takvi pokazatelji relativne količine su primenjive na afabicin olamin. Ako se koristi so afabicina ili oblik slobodne kiseline afabicina, relativna količina se mora konvertovati uzimajući u obzir molekulsku masu afabicin olamina i oblik afabicina u obzir. Pogodna formula za ovo izračunavanje se obezbeđuje u prethodnom odeljku sa definicijama.

[0043] Prema ovom pronalasku takođe je moguće da se kombinuje aktivna supstanca afabicina sa drugom aktivnom supstancom. Aktivne supstance pogodne za takve kombinacije su opisane u stavovima [0132] do [0140] u WO 2013/190384 A.

Jedinjenje histidina

[0044] Jedinjenje histidina se koristi kao agens koji omogućava raspadanje kompozicije i oslobađanje afabicina. U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, jedinjenje histidina predstavlja sam histidin. Umesto histidina u slobodnom obliku, takođe je moguće da se koristi njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je citratna so. Histidin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste u racemskom obliku, kao L-enantiomer, D-enantiomer ili bilo koja njihova mešavina. Poželjno je da se koristi L-enantiomer. Druga mogućnost prema ovom pronalasku je da se koristi kombinacija dva ili više jedinjenja histidina, npr. kombinacija histidina i soli histidina. Takođe je moguće da se koristi jedinjenje histidina zajedno sa jednim ili više dodatnih jedinjenja koja pokazuju molekulsku interakciju sa afabicinom ili solju afabicina.

[0045] Ako se jedinjenje histidina koristi kao jedini agens ovog tipa, može biti prisutan u molarnom odnosu u odnosu na afabicin ili so afabicina (jedinjenja histidina)/(afabicin (so))= 0.5 do 5, poželjno 0.6 do 4.5, 0.7 do 4, 0.75 do 4, ili 0.8 do 3.5, ili 1 do 3, ili poželjnije 1 do 2. Ako se jedinjenje histidina koristi zajedno sa drugim agensom za stabilizaciju koji ispoljava molekulsku interakciju sa afabicinom ili solju afabicina, može biti prisutan zajedno sa drugim agensom za stabilizaciju u molarnom odnosu u odnosu na afabicin ili so afabicina (jedinjenja histidina drugi agens za stabilizaciju)/(afabicin (so))= 0.5 do 10, poželjno 0.6 do 9, 0.7 do 8, 0.75 do 8, ili 0.8 do 7, ili 1 do 6, poželjnije do 1 do 3.

[0046] Ako je relativna količina afabicina ili soli afabicina i jedinjenja histidina poznata, molarni odnos može da se izračuna oslanjajući se na sledeću formulu, koja je prikazana primera radi za so afabicina. Analogna formula se primenjuje ako se koristi slobodni oblik afabicina:

Molarni odnos (jedinjenje histidina / so afabicina) = (mas.% (jedinjenje histidina)/

M(jedinjenje histidina)) / (mas.%(so afabicina) / M(so afacibina))

u kojoj M (jedinjenje histidina) predstavlja molekulsku masu jedinjenja histidina; M (so afabicina) predstavlja molekulsku masu soli afabicina (ili sam afabicin, ako se slobodan oblik koristi umesto soli)

1

Vezivo

[0047] Vezivo se poželjno koristi za povećanje veličine čestica samog aktivnog sastojka ili sa ekscipijensima i poboljšava svojstva rukovanja. Ne postoji određeno ograničenje za vezivni materijal koji može da se koristi u ovom pronalasku. Prema poželjnom načinu ostvarivanja, ne koristi se nijedan celulozni materijal. Prema drugom poželjnom načinu ostvarivanja, ne koristi se nijedan skrobni materijal.

[0048] Pogodni vezivni materijali uključuju povidon (polivinilpirolidon), kopovidon (Poli(1-vinilpirolidonko-vinil acetat)), hidroksi propil celulozu, hidroksil propil metil celulozu, hidroksietil celulozu, metil celulozu, mikrokristalna celulozu, poloksamer (blok kopolimer sa prvim polietilen oksidom) blok, drugi i centralni polipropilen oksid) blok i treći polietilen oksid) blok), polietilen glikol, magnezijum aluminosilikat, želatin, akaciju, alginsku kiselinu, karbomer (npr. karbopol), karaginan, dekstrin, dekstrate (prečišćena mešavina saharida razvijenih iz kontrolisane enzimske hidrolize skroba), dekstrozu, polidekstrozu, guar guma, hidrogenovano biljno ulje, tečnu glukozu, maltozu, saharozu, laktozu, vosak, maltodekstrin, skrob (preželatinizovan i običan), hidroksipropil skrob, gliceril behenat, gliceril palmitostearat, polietilen oksid, natrijum alginat, eticelulozu, celulozu acetat ftalat, polimetakrilat, karboksimetil celulozu natrijum, polikarbofil, hitozan i njihove mešavine.

[0049] Poželjna je upotreba povidona i kopovidona.

[0050] Vezivo može biti prisutno u relativnoj količini od 0.5 mas.% do 15 mas.%, poželjno od 2mas.% do 10mas.% npr.2 mas.% do 8 mas.% i poželjnije 3mas.% do 8mas.% npr.3mas.% do 6mas.%.

Razblaživač

[0051] Razblaživači se opciono ali poželjno koriste za povećanje rasutih farmaceutskih kompozicija i za olakšavanje rukovanja kompozicijom. Ne postoji određeno ograničenje po pitanju materijala razblaživača koji mogu da se koriste u ovom pronalasku. Slično situaciji opisanoj sa gornjim vezivom, poželjno je da se ne koristi celulozni materijal i/ili da se ne koristi skrobni materijal i/ili da se ne koristi agens sa modifikovanim oslobađanjem.

[0052] Pogodni materijali razblaživača uključuju manitol, izomalt, laktoza (uključujući bezvodne ili monohidratne oblike), kalcijumfosfat (uključujući dvobazni i trobazni kalcijumfosfat), kalcijumkarbonat, magnezijumkarbonat, magnezijum oksid, kalcijumsulfat, saharozu, fruktozu, maltozu, ksilitol, sorbitol, maltitol, laktitol, trehalozu, aluminijum silikat, dekstrozu, ciklodekstrin (nativni ili modifikovani), skrob (preželatinizovan ili običan), maltodekstrin, celulozu (mikrokristalnu, silicifikovanu mikrokristalnu), glukozu, dekstrin, dekstrate (prečišćenu mešavinu saharida razvijenu iz kontrolne enzimske hidrolize skroba), dekstrozu, polidekstrozu, amonijum alginat, gliceril behenat, gliceril palmitostearat, natrijum alginat, eticelulozu, celulozu acetat, celulozu acetat ftalat, polimetakrilat, hitozan i njihove mešavine.

[0053] Upotreba manitola, ksilitola, sorbitola i/ili izomalta je poželjna, a najpoželjniji je manitol i/ili izomalt.

[0054] Razblaživač, ako je prisutan, može biti prisutan u relativnoj količini koja nije naročito ograničena. Pogodne količine mogu biti u opsegu od 2 mas.% do 85 mas.%, poželjno od 8 mas.% do 80 mas.% i poželjnije 10 mas.% do 30 mas.%.

Surfaktant

[0055] U jednom načinu ostvarivanja kompozicija obuhvata surfaktant. Surfaktant poželjno može da se koristi kao pomoć u ovlažavanju tableta i aktivnog sastojka. Surfaktant je opciona ali poželjna komponenta. Ne postoji određeno ograničenje po pitanju materijala surfaktanta koji može da se koristi u ovom pronalasku. Slično ovoj situaciji opisanoj za gornje vezivo, poželjno je da se ne koristi celulozni materijal i/ili da se ne koristi skrobni materijal i/ili da se ne koristi agens sa modifikovanim oslobađanjem.

[0056] Pogodni materijali surfaktanta uključuju natrijum lauril sulfat, poloksamer, natrijum dokusat, natrijum dezoksiholat, estre sorbitana, polietilen oksid, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80 (etoksilisani sorbitan esterifikovan masnim kiselinama pri čemu taj broj označava broj jedinica ponavljanja polietilen glikola), estre saharoze i masne kiseline, tiloksapol, lecitin i njihove mešavine.

[0057] Poželjna je upotreba natrijum lauril sulfata.

[0058] Surfaktant može biti prisutan u relativnoj količini koja nije naročito ograničena. Pogodne količine mogu biti u opsegu od 0 mas.% ili više do 7 mas.%, poželjno od 0.1 mas.% do 6.5 mas.% i poželjnije 1 mas.% do 6 mas.%. U jednom konkretnom načinu ostvarivanja, surfaktant je prisutan, poželjno u količini prethodno naznačenog opsega, i molarnog opsega afabicina ili soli afabicina u odnosu na jedinjenje histidina (i drugi agens za stabilizaciju, ako je prisutan) je podešen unutar jednog od ovde opisanih opsega. Na primer, surfaktant može biti prisutan u količini od 0.1 mas.% do 6.5 mas.% dok gore pomenuti molarni odnos može biti veći od 0.5 i na primer može biti 0.6 do 4.5 ako nijedan drugi agens za stabilizaciju nije prisutan ili 0.6 do 9 ako je prisutan drugi agens za stabilizaciju.

Sredstvo za raspadanje

[0059] Sredstvo za raspadanje se poželjno koristi za ubrzavanje raspadanja farmaceutske kompozicije kako bi time bilo od pomoći u rastvaranju aktivnog sastojka. Ne postoji ograničenje po pitanju materijala sredstva za raspadanje koji može da se koristi u ovom pronalasku. Slično situaciji opisanoj za gornje vezivo, poželjno je da se ne koristi celulozni materijal i/ili da se ne koristi skrobni materijal i/ili da se ne koristi agens sa modifikovanim oslobađanjem.

[0060] Pogodno sredstvo za raspadanje materijala uključuje krospovidon, natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarmelozu, magnezijum aluminosilikat, koloidni silicijumdioksid, natrijum alginat, kalcijum alginat, preželatinizovani skrob, mikrokristalnu celulozu, metilcelulozu, hidroksipropil celulozu, kalcijum karboksimetilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, alginsku kiselinu, guar gumu, homo- i kopolimere (met)akrilne kiseline i njihove soli kao što su polakrilin kalijum, i njihove mešavine.

[0061] Poželjna je upotreba krospovidona.

[0062] Sredstvo za raspadanje može biti prisutno u relativnoj količini koja nije naročito ograničena. Pogodne količine mogu biti u opsegu od 0 mas.% ili više do 20 mas.%, poželjno od 1 mas.% do 15 mas.% i poželjnije 2 mas.% do 10 mas.%.

Glidant

[0063] Glidant se poželjno koristi za poboljšanje protočnosti farmaceutske kompozicije kako bi se time poboljšala svojstva rukovanja. Glidant je opciona ali poželjna komponenta. Ne postoji određeno ograničenje po pitanju materijala glidanta koji može da se koristi u ovom pronalasku. Slično situaciji opisanoj za gornje vezivo, poželjno je da se ne koristi celulozni materijal i/ili da se ne koristi skrobni materijal i/ili da se ne koristi agens sa modifikovanim oslobađanjem.

[0064] Pogodni materijali glidanta uključuju koloidalni silicijumdioksid, magnezijum oksid, magnezijum silikat, kalcijum silikat, trobazni kalcijumfosfat, talk, i njihove mešavine.

[0065] Poželjna je upotreba koloidalnog silicijumdioksida.

[0066] Glidant može biti prisutan u relativnoj količini koja nije naročito ograničena. Pogodne količine mogu biti u opsegu od 0 mas.% ili više do 5 mas.%, poželjno od 0.1 mas.% do 4 mas.% i poželjnije 0.2 mas.% do 1 mas.%.

Lubrikant

[0067] Lubrikanti se poželjno koriste da olakšaju tabletiranje, naročito sprečavanjem lepljenja tableta za štift tableta. Lubrikant je opciona ali poželjna komponenta. Ne postoji posebno ograničenje po pitanju materijala lubrikanta koji može da se koristi u ovom pronalasku. Slično situaciji opisanoj za gornje vezivo, poželjno je da se ne koristi celulozni materijal i/ili da se ne koristi skrobni materijal i/ili da se ne koristi agens sa modifikovanim oslobađanjem.

[0068] Pogodni materijali lubrikanta uključuju magnezijumstearat, natrijum stearil fumarat, talk, stearinsku kiselinu, leucin, poloksamer, polietilen glikol, gliceril behenat, glicerin monostearat, magnezijum lauril sulfat, estri saharoze i masne kiseline, kalcijum stearat, aluminijum stearat, hidrogenovano ricinusovo ulje, hidrogenovano biljno ulje, mineralno ulje, natrijum benzoat, cink stearat, palmitinska kiselina, karnauba vosak, magnezijum lauril sulfat, natrijum lauril sulfat, polioksietilen monostearate, kalcijum silikat, i njihove mešavine.

[0069] Poželjna je upotreba lubrikanta izabranog od magnezijumstearata i natrijum stearil fumarata, i njihovih kombinacija.

[0070] Lubrikant može biti prisutan u relativnoj količini koja nije naročito ograničena. Pogodne količine mogu biti u opsegu od 0 mas.% ili više do 7 mas.%, poželjno od 0.1 mas.% do 5 mas.% npr.0.1 mas.% do 4 mas.% i poželjnije 0.25 mas.% do 4 mas.% npr.0.5 mas.% do 3.5 mas.%.

1

Druge vrste ekscipijenasa

[0071] Kompozicija ovog pronalaska može da sadrži dodatne ekscipijense koji se uobičajeno koriste u tehnici. Takvi dodatni ekscipijensi mogu da uključuju plastifikator, agens za stvaranje filma. Sredstvo za bojenje, sredstvo protiv lepljenja i/ili pigment za oblaganje kompozicije ovog pronalaska. Dodatne vrste ekscipijenasa, koje mogu biti prisutne, uključuju pufere, arome, zaslađivače, antioksidanse i/ili akceleratore apsorpcije. Slično situaciji opisanoj za gornje vezivo, poželjno je da se ne koristi celulozni materijal i/ili da se ne koristi skrobni materijal i/ili da se ne koristi agens sa modifikovanim oslobađanjem.

[0072] Relativne količine takvih ekscipijenasa nisu naročito ograničene. Može ih odrediti stručnjak iz oblasti na osnovu opšteg znanja i rutinskih postupaka.

[0073] Agensi za stvaranje filma se poželjno koriste za obezbeđivanje tableta ovog pronalaska sa koherentnim oblaganjem. Pogodni agensi za stvaranje filma uključuju izomalt, polivinil alkohol, polietilen glikol, maltodekstrin, saharozu, ksilitol, maltitol. Agensi za enterično oblaganje kao što su materijali izabrani iz grupe koju čine kopolimeri metil akrilat-metakrilne kiseline, polivinil acetat ftalat (PVAP), kopolimeri metil metakrilat-metakrilne kiseline, šelak, natrijum alginat i zein mogu da se koriste, ali to nije poželjno. Slično situaciji opisanoj za gornje vezivo, poželjno je da se ne koristi celulozni materijal i/ili da se ne koristi skrobni materijal. Poželjno je da se koristi kombinacija agenasa za stvaranje filma koji obuhvata polivinil alkohol i jedan ili više drugih agenasa izabranih od izomalta, saharoze, ksilitola, i maltitola.

[0074] Pogodni plastifikatori uključuju sorbitol, triacetin, poloksamer, polietilen glikol, glicerin, propilen glikol, polietilen glikol monometil etar, acetil tributil citrat, acetil trietil citrat, ricinusovo ulje, gliceril monostearat, diacetilisane monogliceride, dibutil sebakat, dietil ftalat, trietil citrat, i tributil citrat.

Tableta

[0075] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska su poželjno u obliku tableta. Tablete mogu biti jednoslojne monolitične tablete, mogu imati slojevitu strukturu sa dva ili više slojeva ili mogu imati strukturu sa unutrašnjom fazom (dobijenom fazom granulacije) i spoljašnjom fazom. Varijanta sa unutrašnjom i spoljašnjom fazom je naročito poželjna. U ovoj varijanti, takođe je naročito poželjno da je aktivna supstanca afabicina prisutna samo u unutrašnjoj fazi. U ovoj varijanti, dodatno je naročito poželjno da je najmanje nešto, npr. više od 50% i poželjno najviše 80%, jedinjenja histidina takođe prisutno u unutrašnjoj fazi. Takođe je poželjno da najmanje nešto, npr. više od 50% i poželjno najviše 55%, sredstva za raspadanje takođe bude prisutno u unutrašnjoj fazi. Ako tableta ima unutrašnju fazu i spoljašnju fazu, poželjno je da maseni odnos unutrašnje faze i spoljašnje faze bude 50:50 ili veći i poželjnije u opsegu od 80:20 do 95:5.

[0076] Ako tableta ima samo jedan sloj, gornji pokazatelji količine se primenjuju bez ograničenja. U slučaju dvoslojne tablete, neke od komponenti mogu biti međusobno razdvojene tako što će se inkorporirati u odvojene slojeve. U slučaju da tableta ima dva ili više slojeva, poželjno je da najmanje nešto, npr. više od 50% i poželjno najviše 80%, jedinjenja histidina je prisutno u istom sloju kao afabicin. U slučaju da tableta ima dva ili više slojeva, poželjno je da najmanje nešto, npr. više od 50% i poželjno najviše 55%, sredstva za raspadanje takođe prisutno u istom sloju u odnosu na afabicin. Pored toga, nema određenih ograničenja vezano za lociranje ekscipijenasa po različitim slojevima. U slučaju višeslojne tablete sa tri ili više slojeva, poželjno je da se inkorporira aktivna supstanca afabicin i idealno takođe jedinjenje histidina samo u spoljašnji sloj. Zbog ovoga je poželjan način ostvarivanja, gornja ograničenja se primenjuju zajedno sa onima datim ovde za tabletu sa unutrašnjom i spoljašnjom fazom (tako da se oznake za unutrašnju fazu primenjuju najmanje na jedan unutrašnji sloj(eve) dok se oznake za spoljašnju fazu primenjuju na spoljašnje slojeve i bilo koji unutrašnji sloj, koji može biti prisutan pored sloja koji sadrži afabicin).

Unutrašnja faza

[0077] Unutrašnja faza, ukoliko postoji, sadrži poželjno sledeće komponente:

● Afabicin ili so afabicina (50-100 mas.%, poželjno 100 mas.%, ukupne količine afabicina ili soli afabicina);

● Jedinjenje histidina (50-100 mas.%, poželjno 100 mas.%, ukupne količine jedinjenja histidina); ● Vezivo (50-100 mas.%, poželjno 100 mas.%, ukupne količine veziva);

● Opciono razblaživač (0-100 mas.%, poželjno 0-20 mas.%, ukupne količine razblaživača); ove količine ne uključuju goreopisanu količinu jedinjenja histidina;

● Opciono surfaktant (50-100 mas.%, poželjno 100 mas.%, ukupne količine surfaktanta);

● Opciono sredstvo za raspadanje (40-100 mas.%, poželjno 60-100 mas.%, ukupne količine sredstva za raspadanje);

● Opciono glidant (0-100 mas.%, poželjno 0-50 mas.% ukupne količine glidanta); i

● Opciono lubrikant (0-100 mas.%, poželjno 0-50 mas.% ukupne količine lubrikanta).

[0078] Dodatne komponente kao što su modifikatori brzine oslobađanja, sredstva za bojenje, puferi, arome i/ili zaslađivači takođe mogu biti prisutni u unutrašnjoj fazi.

Spoljašnja faza

[0079] Spoljašnja faza, ako postoji, sadrži poželjno sledeće komponente:

● Afabicin ili soli afabicina (0-50 mas.%, poželjno 0 mas.%, ukupne količine afabicina ili soli afabicina);

● Jedinjenje histidina (0-50 mas.%, poželjno 0 mas.%, ukupne količine jedinjenja histidina);

● Vezivo (0-50 mas.%, poželjno 0 mas.%, ukupne količine veziva);

1

● Opciono razblaživač, (0-100 mas.%, poželjno 80-100 mas.%, ukupne količine razblaživača); ove količine ne uključuju goreopisanu količinu jedinjenja histidina;

● Opciono surfaktant (0-50 mas.%, poželjno 0 mas.%, ukupne količine surfaktanta);

● Opciono sredstvo za raspadanje (0-60 mas.%, poželjno 0-40 mas.%, ukupne količine sredstva za raspadanje);

● Opciono glidant (0-100 mas.%, poželjno 50-100 mas.% ukupne količine glidanta); i

● Opciono lubrikant (0-100 mas.%, poželjno 50-100 mas.% ukupne količine lubrikanta).

[0080] Gornji pokazatelji mas.% se izračunavaju u odnosu na ukupnu masu odgovarajućeg jedinjenja u tableti koje je 100 mas.%. Na primer, u skladu sa gornjim pokazateljima je priprema tablete sa 240 mg afabicina sa 200 mg afabicina u unutrašnjoj fazi i 40 mg afabicina u spoljašnjoj fazi. Ova raspodela odgovara 83 mas.% afabicina u unutrašnjoj fazi i 17 mas.% u spoljašnjoj fazi. To je samim tim u skladu sa ovde naznačenim opsezima.

[0081] Dodatne komponente kao što su modifikatori brzine oslobađanja, puferi, sredstva za bojenje, pigmenti, arome i/ili zaslađivači takođe mogu biti prisutni u spoljašnjoj fazi.

Oblaganje

[0082] Tableta ovog pronalaska opciono može biti obezbeđena sa omotačem nevezano za to da li je jednoslojna tableta, višeslojna tableta ili tableta sa unutrašnjom fazom i spoljašnjom fazom. Takav omotač može da služi u estetske svrhe i takođe može da olakša obeležavanje, rukovanje i gutanje tableta i/ili da ima zaštitni efekat.

[0083] Pogodni materijali za oblaganje nisu naročito ograničeni. Obično, omotači uključuju agens za stvaranje filma kao što je prethodno opisano, pri čemu je poželjno da se koriste goreopisane kombinacije agensa za stvaranje filma kao poželjne ili poželjnije.

[0084] Dodatne komponente kao što su plastifikatori, sredstva za bojenje i/ili pigmenti, agens protiv zgrušavanja, takođe mogu biti prisutni u omotaču.

Kapsula

[0085] U drugom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija može biti u obliku kapsule. U ovom načinu ostvarivanja, komponente ove prijave uključuju poželjno gore pomenute materijale:

● Afabicin;

● Jedinjenje histidina;

● Opciono vezivo;

● Opciono razblaživač;

● Opciono surfaktant ali poželjan;

● Opciono sredstvo za raspadanje ali poželjno;

1

● Opciono lubrikant i

● Opciono glidant,

pri čemu su relativne količine ovih komponenti poželjno iste kao što je prethodno naznačeno. Te komponente kompozicije kapsule mogu biti obezbeđene i uvedene u omotač kapsule u obliku praha ili u granulisanom obliku.

[0086] Omotač kapsule može biti napravljen od želatina ili bilo kog drugog materijala, kao što je polivinil alkohol i polimeri na bazi polivinil alkohola, alginata ili pululana. Slično situaciji opisanoj za gornje vezivo, poželjno je da se ne koristi kapsula koja sadrži skrobni materijal i/ili agens sa modifikovanim oslobađanjem. Ipak, za razliku od prethodne situacije, celulozni materijal bi trebalo u potpunosti da se izbegava kao materijal za kapsule. Poželjna je upotreba želatina. Nema naročitog ograničenja u smislu veličine kapsula i/ili količine kompozicije koja se puni u omotač kapsule.

Postupak za proizvodnju

[0087] Tableta ovog pronalaska može da se proizvede konvencionalnom opremom i tehnikama. Takvi postupci proizvodnje mogu da obuhvataju naročito prvu fazu suvog umešavanja i granulisanja nekih ili svih komponenata kompozicije, nakon čega sledi faza umešavanja svih preostalih komponenata kompozicije nakon čega sledi sabijanje dobijene mešavine i, konačno, nakon čega sledi opciona faza oblaganja.

[0088] U ovom postupku, vrsta granulacije može da se izabere od vlažne granulacije, suve granulacije, i granulacije topljenjem. U dodatnom postupku ovog pronalaska, faza granulacije može u potpunosti da se izostavi (tj. direktnim sabijanjem). Posle granulacije ali pre sabijanja u tabletu, dobijeni granulat se poželjno detaljno pregleda i/ili se samelje kako bi se dobila željena veličina čestica. U slučaju vlažne granulacije, granulat se dodatno osuši pre ili posle detaljnog pregleda i/ili mlevenja. Poželjna tečnost za granulaciju je voda koja opciono može da sadrži vezivo.

[0089] Među komponentama kompozicije ovog pronalaska, poželjno je dodatno umešati deo ili sav glidant, lubrikant, sredstvo za raspadanje i razblaživač posle faze granulacije dok se preostale komponente granulišu (isključujući, naravno, komponente koje se koriste za opciono oblaganje).

[0090] Tableta sa unutrašnjom fazom i spoljašnjom fazom u principu može da se proizvede na isti način kao što je prethodno opisano, ali sa sledećim izmenama: kompozicije za unutrašnju fazu i spoljašnju fazu se pripremaju odvojeno i kompozicija za unutrašnju fazu se granuliše. Zatim se granulisana kompozicija za unutrašnju fazu meša sa kompozicijom za spoljašnju fazu i dobijena mešavina se kompresuje u mašini za tabletiranje da bi se dobila konačna tableta sa unutrašnjom i spoljašnjom fazom.

[0091] Kapsule ovog pronalaska mogu da se proizvedu suvim umešavanjem nekih ili svih komponenata kompozicije, opciono granulisanjem mešavine, umešavanjem svih preostalih komponenata i konačno uvođenjem dobijene kompozicije u omotač kapsule.

1

Upotrebe

[0092] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska su pogodne za upotrebu u lečenju bakterijskih infekcija kod pacijenta kojem je to potrebno. Određenije, pogodni su za lečenje infekcija uzrokovanih naročito S. aureus, uključujući S. aureus otpornu na meticilin kao što su akutna bakterijska infekcija kože i infekcija strukture kože (ABSSSI), ili bakterijske infekcije povezane sa dijabetesnim stopalom.

[0093] Lečenje pacijenta farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska je pomoću oralne primene. Obično, pojedinačna jedinična doza farmaceutske kompozicije ovog pronalaska se daje najmanje jednom dnevno, a poželjna je primena dva puta dnevno. Dnevnu dozu određuje lekar koji u obzir uzima ozbiljnost infekcije, pol, masu, uzrast i opšte stanje pacijenta. Uobičajen opseg dnevnih doza za ljude od 120 do 480 mg. Uobičajena dnevna doza je 120 ili 240 mg dva puta dnevno, za ukupno od 240 do 480 mg dnevno. Samim tim, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska poželjno ima jačinu jedinične doze od 120 mg ili 240 mg aktivnog farmaceutskog sastojka (računato kao afabicin; npr. ako se koristi afabicin olamin, poželjna jačina jedinične doze u smislu ukupne mase afabicin olamina je 150 mg ili 300 mg, tim redom).

[0094] Pacijent koji se leči je sisar, obično izabran od čoveka, životinje za pratnju i životinje za hranu i poželjno čovek.

Poželjni načini ostvarivanja

[0095] Sledeći poželjni načini ostvarivanja su važni i samim tim se konkretno pominju:

(A) Prema jednoj grupi poželjnih načina ostvarivanja, dve ili više komponenti farmaceutske kompozicije koja sadrži afabicin i jedinjenje histidina su izabrane sa lista poželjnih materijala komponenti. Odnosno, poželjno je ako, za dve ili više sledećih vrsta komponenti (A1) do (A6), odgovarajuća komponenta je izabrana sa sledećih lista poželjnih komponenti:

Čak je poželjnije ako su sve gorepomenute vrste komponenti koje su prisutne izabrane sa gornjih lista poželjnih komponenti.

1

(B) Naročito poželjni načini ostvarivanja ovog pronalaska se odnosi na čvrste farmaceutske kompozicije koje su u obliku opciono obložene tableta sa unutrašnjom fazom i spoljašnjom fazom, (B1) pri čemu unutrašnja faza obuhvata

40 do 60 mas.% afabicina ili soli afabicina (računato kao afabicin olamin),

Molarni odnos od 1 do 2 jedinjenja histidina u odnosu na afabicin ili soli afabicina,

0 do 10 mas.% razblaživača, (ove količine ne uključuju goreopisano jedinjenje histidina)

3 do 6 mas.% veziva,

1 do 6mas.% surfaktanta, i

1.2 do 10 mas.% sredstva za raspadanje,

0 do 0.5 mas.% glidanta,

0 do 1.75 mas.% lubrikanta,

i/ili (B2) pri čemu spoljašnja faza obuhvata

8 do 50 mas.% razblaživača, (ove količine ne uključuju goreopisano jedinjenje histidina)

0 do 4 mas.% sredstva za raspadanje,

0.1 do 1 mas.% glidanta, i

0.25 do 3.5 mas.% lubrikanta,

i/ili (B3) pri čemu je ta tableta obložena omotačem koji obuhvata

0.5 do 6 mas.% agenasa za stvaranje filma i

0.1 do 1.5 mas.% plastifikatora.

[0096] Svi od gorenavedenih pokazatelja količine su zasnovani na ukupnoj masi tablete.

[0097] Naročito poželjna formulacija je neobložena tableta koju karakterišu komponente i njihove odgovarajuće količine kako je naznačeno u nastavku.

Unutrašnja faza:

55 do 59 mas.% afabicin olamina,

19 do 23 mas.% histidina

5.75 do 7.75 mas.% veziva,

5.0 do 7.0 mas.% surfaktanta, i

2.0 do 4.0 mas.% sredstva za raspadanje,

i spoljašnja faza:

1.0 do 3.0 mas.% sredstva za raspadanje,

0.1 do 0.9 mas.% glidanta, i

2.0 do 5.0 mas.% lubrikanta.

[0098] Ova tableta se poželjno proizvodi mešanjem i vlažnom granulacijom komponenti unutrašnje faze, nakon čega sledi umešavanje komponenti spoljašnje faze, nakon čega sledi sabijanje.

[0099] Konkretniji poželjan način ostvarivanja karakteriše sledeća kompozicija i količine (pokazatelji u mg/tableta):

1

Unutrašnja faza:

Afabicin olamin: 300.41 (što odgovara 240.00 mg afabicina)

Povidon: 34.65

L-Histidin: 112.65

Natrijum lauril sulfat: 30.00

Krospovidon: 15.75

Spoljašnja faza:

Krospovidon: 10.51

Koloidalni silicijumdioksid: 2.40

Magnezijumstearat: 18.00

[0100] Čak poželjnija je naravno tableta, pri čemu su ispunjene karakteristike grupe (B1) i grupe (B2). Naročito je poželjna tableta u kojoj su karakteristike grupa (B1), (B2) i (B3) istovremeno ispunjene.

[0101] (C) Prema drugom naročito poželjnom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je u obliku neobložene tablete, ili je u obliku obložene tablete pri čemu omotač obuhvata polivinil alkohol i drugi agens za stvaranje filma, ili je u obliku želatinaste kapsule.

[0102] (D) Prema još poželjnijem načinu ostvarivanja, gorepomenuta tableta, naročito tableta prema bilo kom od gorepomenutih načina ostvarivanja (A), (B) ili (C), obuhvata afabicin u obliku bis etanolaminske soli.

[0103] Najpoželjnija je tableta, pri čemu su poželjne karakteristike grupe (A), (B), (C) i (D) istovremeno ispunjene. Idealno ovo uključuje kombinaciju svih poželjnih podgrupa uključujući (A1) do (A6) i (B1) do (B3).

[0104] Opet druga naročito poželjna formulacija je neobložena tableta koju karakterišu komponente i njihove relativne količine kao što je u nastavku naznačeno.

Unutrašnja faza:

48 do 52 mas.% afabicin olamina,

17 do 21 mas.% histidina

4.75 do 6.75 mas.% veziva,

4.0 do 6.0 mas.% surfaktanta, i

1.6 do 3.6 mas.% agensa za raspadanje,

i spoljašnja faza:

10.5 do 14.5 mas.% razblaživača, (ova količina ne uključuje goreopisano jedinjenje histidina)

0.75 do 2.75 mas.% sredstva za raspadanje,

0.1 do 0.7 mas.% glidanta, i

2.0 do 4.0 mas.% lubrikanta.

[0105] Ova tableta se poželjno proizvodi mešanjem i vlažnom granulacijom komponenti unutrašnje faze nakon čega sledi umešavanje komponenti spoljašnje faze, nakon čega sledi sabijanje.

2

[0106] Naročito poželjnu prethodno opisanu formulaciju prema poželjnim načinim ostvarivanja karakteriše prisustvo sledećih konkretnih komponenti:

povidona kao veziva,

natrijum lauril sulfata kao surfaktanta,

krospovidona kao sredstva za raspadanje,

izomalta ili manitola kao razblaživača pored histidina,

koloidalnog silicijumdioksida kao glidanta, i

magnezijumstearata kao lubrikanta.

[0107] Primenjivanje upotrebe ovih naročito poželjnih komponenti sa njihovim naročito poželjnim relativnim količinama obezbeđuje sledeću naročito poželjnu formulaciju:

Unutrašnja faza:

48 do 52 mas.% afabicin olamina,

17 do 21 mas.% histidina

4.75 do 6.75 mas.% povidona,

4.0 do 6.0 mas.% natrijum lauril sulfata, i

1.6 do 3.6 mas.% krospovidona,

I spoljašnja faza:

10.5 do 14.5 mas.% izomalta i/ili manitola,

0.75 do 2.75 mas.% krospovidona,

0.1 do 0.7 mas.% koloidalnog silicijumdioksida, i

2.0 do 4.0 mas.% magnezijumstearata.

[0108] Ova tableta se poželjno proizvodi mešanjem i vlažnom granulacijom komponenti unutrašnje faze, nakon čega sledi dodavanje i umešavanje komponenti spoljašnje faze, nakon čega sledi sabijanje.

[0109] Naročito poželjan način ostvarivanja je okarakterisan sledećom kompozicijom i količinama (oznake u mg/tableta):

Unutrašnja faza:

Afabicin olamin: 300.41 (što odgovara 240.00 mg afabicina)

Povidon: 34.65

L-Histidin: 112.65

Natrijum lauril sulfat: 30.00

Krospovidon: 15.75

Spoljašnja faza:

Izomalt: 75.63

Krospovidon: 10.51

Koloidalni silicijumdioksid: 2.40

Magnezijumstearat: 18.00

[0110] Drugi naročito poželjan način ostvarivanja je okarakterisan sledećom kompozicijom i količinama (oznake u mg/tableta):

Unutrašnja faza:

Afabicin olamin: 300.41 (što odgovara 240.00 mg afabicina)

Povidon: 34.65

L-Histidin: 112.65

Natrijum lauril sulfat: 30.00

Krospovidon: 15.75

Spoljašnja faza:

Manitol: 75.63

Krospovidon: 10.51

Koloidalni silicijumdioksid: 2.40

Magnezijumstearat: 18.00

[0111] Gorenavedeni konkretni poželjni načini ostvarivanja karakterišu farmaceutske kompozicije koje su u obliku tableta. Ove tablete mogu da se koriste u neobloženom obliku kao što je prethodno opisano, ili mogu dodatno da se oblažu na primer da bi se poboljšala njihova hemijska stabilnost ili estetski izgled. Na primer, te tablete mogu biti obložene sa 2-9 masenih delova u odnosu na neobloženu tabletu koja čini 100 masenih delova oblaganje kompozicije koja obuhvata polivinil alkohol kombinovana sa drugim agensom za obrazovanje filma, sredstvom za bojenjem i/ili pigmentom kao i sa agensom protiv zgrušavanja i agensom za plastificiranje.

Primeri

Primeri 1 do 8 i uporedni primeri 1 do 11

[0112] Tablete sa unutrašnjom fazom i spoljašnjom fazom se proizvode vlažnom granulacijom korišćenjem materijala i postupaka naznačenih u tabelama 1, 2, 3 i 4 u nastavku.

Tabela 1

t

e

Spoljašnja faza

Tabela 2

2

2

Izomalt 12.60 12.6 12.60 12.6 12.60 12.6 12.60 Razblaži

2

Tabela 4

2

Claims (16)

1. <(1)>Odnos slobodne kiseline / BES soli = 0.7989; ukupna masa slobodne kiseline/BES slano jedinjenje = 50.07 (25.03 u primeru 2)

   [0113] Karakteristike rastvaranja gornjih farmaceutskih kompozicija se određuju in vitro eksperimentom pomoću medijuma koji simulira gastričnu tečnost (FaSSGF) sa 60 min. Ovaj diskriminatorni postupak najbolje odgovara za ispitivanje kompozicija koje sadrže do 40mg afabicina, usled ograničene rastvorljivosti aktivnog farmaceutskog sastojka. Stoga, čak i da postoji namera da se razvija farmaceutska kompozicija koja sadrži veću količinu afabicina, preporučuje se da se proporcionalno razmere količine svih komponenti (tako da relativne količine ostanu nepromenjene i tako da sadržaj afabicina nije veći od 40 mg), ispita ova farmaceutska kompozicija a zatim da se ekstrapolira iz dobijenih rezultata ispitivanja u farmaceutsku kompoziciju od značaja.

   [0114] Ispitivanje rastvaranja je izvedeno u korpici aparata 1 u sledećim uslovima:

   ● Temperatura:37.0°C ± 0.5°C

   ● Brzina obrtanja:100 o/m tokom 45min, zatim 15min na 250o/m

   ● Podloga za rastvaranje i zapremina: 1000 mL FaSSGF

   ● Broj ispitanih jedinica: 3 ili 6

   [0115] Rezultati ovog eksperimenta su prikazani na Fig.1, 2, 3 i 4. Fig.1 i 2 prikazuju karakteristike rastvaranja pre čuvanja uzoraka u stresnim uslovima. Fig.2 i 3 prikazuju karakteristike rastvaranja posle čuvanja u stresnim uslovima za one uzorke koji su ispoljavali zadovoljavajuće rastvaranje pre čuvanja. Ovi rezultati potvrđuju malu razliku in vitro profila rastvaranja između osam inventivnih kompozicija: primeri 1 do 8 su ispoljavali brzo rastvaranje tokom vremena (početno i posle stresnih uslova od 15 dana na 40°C/75%RV). Ovi rezultati su ocenjeni kao zadovoljavajući. Nasuprot tome, Fig.2 pokazuje sporo početno rastvaranje za uporedne primere 3, 6 i 11 ali relativno brzo početno rastvaranje za preostale uporedne primere 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9, i 10. Međutim, svi uporedni primeri 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9, i 10 su pokazali sporo rastvaranje posle čuvanja u stresnim uslovima, kao što je prikazano na Fig.4. Ove karakteristike sporog rastvaranja su ocenjene kao nezadovoljavajuće.

   Patentni zahtevi

   1. Čvrsta farmaceutska kompozicija u obliku jedinične doze koja obuhvata afabicin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, naznačena time, što kompozicija sadrži jedinjenje histidina.

   2
2. 2. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, koja obuhvata afabicin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 20 mg do 480 mg.
3. 3. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, koja sadrži histidin.
4. 4. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, koja je u obliku tablete, pri čemu tableta poželjno obuhvata unutrašnju fazu i spoljašnju fazu, pri čemu je afabicin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so poželjno sadržana samo u unutrašnjoj fazi.
5. 5. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, koja sadrži jedinjenje histidina samo u unutrašnjoj fazi.
6. 6. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 5, koja sadrži neko vezivo izabrano iz grupe koju čine povidon, kopovidon, poloksamer, polietilen glikol, magnezijum aluminosilikat, želatin, akacija, dekstrin, dekstrati, dekstroza, polidekstroza, guar guma, hidrogenovano biljno ulje, tečna glukoza, vosak, maltoza, saharoza, laktoza, vosak, i njihove mešavine.
7. 7. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 6, koja sadrži neki razblaživač izabran iz grupe koju čine manitol, izomalt, laktoza, kalcijumfosfat, kalcijumkarbonat, kalcijumsulfat, saharoza, fruktoza, maltoza, ksilitol, maltitol, laktitol, trehaloza, aluminijumsilikat, ciklodekstrin, dekstroza, polidekstroza, glukoza, dekstrin, dekstrati, magnezijumkarbonat i njihove mešavine.
8. 8. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 7, koja sadrži neki surfaktant izabran iz grupe koju čine natrijum lauril sulfat, poloksameri, natrijum dokusat, natrijum dezoksiholat, sorbitan estri, estri saharoze i masne kiseline, tiloksapol, lecitin i polisorbat i njihove mešavine.
9. 9. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 8, koja sadrži neko sredstvo za raspadanje izabrano iz grupe koju čine krospovidon, magnezijum aluminosilikat, koloidni silicijumdioksid, guar guma i njihove mešavine.
10. 10. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3 i 6 do 9, koja je u obliku kapsule koja sadrži afabicin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa u obliku praha ili granulata.
11. 11. Postupak za proizvodnju čvrste kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 do 9, koji obuhvata sledeće faze u naznačenom redosledu:

    (i) suvo umešavanje nekih ili svih komponenata kompozicije;

    (ii) granulisanje dobijene mešavine da bi se dobio granulat;

    (iii) umešavanje svih preostalih komponenata kompozicije u granulat;

    (iv) sabijanje dobijene mešavine da bi se dobila sabijena tableta; i

    (v) opciono, oblaganje dobijene sabijene tablete.
12. 12. Postupak prema zahtevu 11, pri čemu se faza granulacije izvodi vlažnom granulacijom ili suvom granulacijom.
13. 13. Postupak prema zahtevu 11 ili 12, pri čemu je ispunjen najmanje jedan od sledećih uslova:

    (a)razblaživač je prisutan i deo razblaživača umešava se u granulat faze (ii);

    (b)sredstvo za raspadanje je prisutno i deo sredstva za raspadanje umešava se u granulat faze (ii);

    (c) glidant je prisutan i deo ili celokupan glidant umešava se u granulat faze (ii); i/ili

    (d) lubrikant je prisutan i deo ili celokupan lubrikant umešava se u granulat faze (ii).
14. 14. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 10 za upotrebu u postupku lečenja bakterijskih infekcija kod sisara.
15. 15. Čvrsta farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 14, pri čemu je sisar čovek.
16. 16. Čvrsta farmaceutska kompozicija za upotrebu prema stavkama 14 ili 15, pri čemu je bakterijska infekcija izazvana bakterijskim vrstama S. aureus, pri čemu su te infekcije tj. akutna bakterijska infekcija kože i infekcija strukturnih komponenti kože (ABSSI) ili bakterijske infekcije povezane sa sindromom dijabetesnog stopala.