JPS60115515A - ジヒドロピリジン類を含有する薬剤調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はリポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅ）の膜内にジヒ
ドロピリジン類を含有する薬剤調製物及びその製造方法
に関する。

ジヒドロピリジン類が循環系に影響を及ぼす極めて強い
作用を有し、従って例えば高血圧、心臓病及び脳貧血（
ｉｓｃｈａｅｍｉｃ　ｃｅｒｅｂｒａｌｃｌｉｅｅａ８
ｅθ）を防除するために適していることは公知である（
英国特許第１，１７３，８６２号参照ン。

ジヒドロピリジン類に基づく薬剤調製物のガレヌス（ｇ
ａｌｅｎｉｃａｌ）製造法において１その感光性及び乏
しい溶解度のために、多くの困難が生じる。

例えばニフェジピンの不十分な溶解度をある方法によっ
て補償し、そして同時に良好なバイオ・アベイラビリテ
ィを確実にするためのこれまでの全ての試みには多くの
欠点が含まれている０表面活性物質１苗解剤及び特有な
表面を有するある賦形剤の使用は、度々生成物に望まし
からぬ大きな投与型をもたらす、飲み込みを容易にする
ために一錠剤またはカプセル剤は度々特殊な形状、例え
ば楕円形−または縦長形に変えられるが、しかしこうし
ても４００〜以上の生成物の場合には１もはや満足すべ
き成果が得られない、また小さな生成物をより度々摂取
することは満足な解決にはならない。

ある病気、例えば脳貧血を防除するために、ジヒドロピ
リジン溶液を非経腸的（静脈内または動脈内）に投与す
ることが望ましい。

上記の如く、ジヒドロピリジン類が水にわずかに可溶性
であるために１これまで注射用調製物は非経腸投与する
ためには有機溶媒の助けによって製造しなければならな
かった。

公知の如く、有機溶媒の使用は臨床治療の観点から障害
がある。すなわち、例えば脈管における組織損傷及び局
部的刺激作用を起こし得る。

ジヒドロビリジン類を非経腸的に投与した際のかかる副
作用が有機溶媒の使用を制限する。

本発明によシ、ジヒドロピリジン化合物は、このものを
リポソームの膜内に混入した場合、有機溶媒を添加せず
に投与し得ることを見出した。

かくして、本発明は平均直径２０〜１１０００ｎ、好ま
しくは５０〜２００ｎｍを有するリポゾームを含有し、
リポソーム膜が次の成分；ａ）ジヒドロピリジン１重量
部；及び ｂ）脂質５〜５００重量部、好ましくは２０〜２００重
量部 を含み１そして該リポソーム５’ｇｐＨ値６．０〜ａ５
を有する水性媒質中に分散している非経腸的に投与し得
る薬剤調製物に関するウ ジヒドロピリジン類をリポソームの膜内に分散させる。

リポソームとは人工的に作られた小胞 （ｖｅｓｉｃｌｅｓ）で、その膜物質が主に天然に存在
する膜の成分１例えばリン脂質からなるものを意味する
と理解される。化合物がジヒドロピリジン誘導体のよう
に脂質−可溶性でおる場合、このものをリポソームの製
造中に、小１ｉｉｕの水性の内側容積に含まれる水溶性
物質と対照的に１脂質膜中に混入させることができる。

好ましいものとして挙げ得るジヒドロピリジンは式ｌ 式中、Ｙは基ＢＩＯ，または−ＣＯ，鵬を表わしへＲ１
は随時Ｃ３〜Ｃ１−アルコキシで置換されていてもよい
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表わし１ｚＦｉ、基Ｃｏ−ＮＨ
−シクログロビルまたは一０ＯＯＲ，を表わし、 Ｒ，は随時Ｃ３〜Ｃ３−アルコキシへ　トリフルオロメ
チル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノまた祉ベンジル
で置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１０−アルキルを表わ
し、 Ｒ８はＣ１〜Ｃ４−アルキル、シアノまたはヒドロキシ
メチルを表わし１そして Ｘは２−もしくはＳ−二トロ、２．Ｓ−ジクロロ、＝Ｎ
　−０−ＩＪ＝からなる２、６−環員、２−シクロアル
キルメチルチオ％２−（’−メチルベンジルオキシ）ま
ｆｃはトリフルオロメチルを表わす１ の化合物である。

次の第１表における化合物を殊に好ましいものとして挙
げることができる。

殊に挙げ得る化合物はモフエジビン１ニモジピン１ニト
レンジピン及び丑、ソリジビンである。

リポソーム膜の可能な脂質はホスファチジルコリン（レ
シチン）１ホスフアチジルセリン、ホスファチジルエタ
ノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファ
チジルイノシトール、スフィンゴミエリン及びコレステ
ロールである。

水性媒質は好ましくはｐＨ値ＺＯ〜Ｚ５を有する。該媒
質には普通の補助剤及び添加物、例えば生理学的塩化ナ
トリウム溶液または他の等銀塩溶液を含ませることがで
きる。

更に溶液にはｐＨ値を調節する目的で普通の製薬学的に
許容し得る緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝剤を含ませるこ
とができる。

脂質（水中のリポソームによるもの）対水の重量比は好
ましくは脂質１重量部当り水２０〜１００重量部である
。

本発明における薬剤調製物の長期間の貯蔵中及び低湿で
Ｓある条件下ではジヒドロピリジンがリポソーム膜内で
結晶化することがある。

この現象を実質的に防止するために、水沼液を基準にし
て、多価アルコール２０重葉％まで、好ましくは１０重
社％までを加えることができる。

挙げ得る好ましい多価アルコールは炭素原子２〜６個及
びヒドロキシル基２〜６個並びにモノ−、オリゴ−及び
ポリ−サツカライドを含むアルコールである。

殊に好ましいものとして挙び得る例はソヒト°ロキ／フ
ロノぞン、グリセリン、マンニトール、グルコース、ト
レノーロース、スクロース及びデキストランであるつ かくして１本発明における薬剤調製物は問題なく凍結乾
燥することができる。

この方法で貯蔵期間がかなり増加するつ更に本発明は、
ジヒドロピリジン１重量部及び脂質５〜５００重景部を
有機溶媒にＭ解し、次に溶媒を除去し、そしてｐＨ値６
．５〜８の水性媒質の添加後）残留物を２０乃至８０℃
間の湿度で分散させることを特徴とする薬剤調製物の製
造方法に関する。

使用可能な有機溶媒の例はメタノール、エタノール）ア
セトン及び高度に揮発性のノ・ログン化炭化水素である
。

分散体は公知の方法を用いて、好筐しくけ超音波によっ
て１或いは高速度攪拌機によって製造される。

本発明は以下の実施例によってさらに説明することがで
きる： 実施例　１ ニモジピンリポソームを０５〜／ｍｅ及び１り／づの負
荷濃度において超音波によって製造した。

１０ゴのパッチに対して、それぞれ５〜または１０■の
ニモジピン及び大豆レシチン２００■をメタノール約０
．２ｄ／クロロホルム２−中に溶解した。固体の乾燥フ
ィルムが残るまで、溶媒を蒸発させた。（１０２Ｍリン
酸ナトリウムＭ衝剤（ｐＨ値７．３）１０ｄの酢加後、
アルゴンの保護力゛ス雰囲気下にて約５５℃で８分間、
超音波浸漬Ｂ　１２）によって分散体が得られた１次に
この分散体を１２００ｆで１０分間遠心分離し、超音波
フィンガーから磨損したチタン粒子を除去した。

ニモジピンが感光性のために、全ての調製をＮａ光線下
で行った。リポソームの平均粒径を測定するためには動
的光散乱法が適当である。ニモジピンリボン−ゐば５０
〜１１００ｎの範囲の平均直径を有していた。

実施例　２ 各々の場合に５■または１０〜のニモジピン及び大豆レ
シチン２００〜をメタノールα２−／クロロホルム２ｒ
ｎｔ、に溶解した。固体の乾燥フィルムが残るまで、溶
媒を蒸発させた１分散前に、リポソームの製造に必要な
水性媒質にマンニトール１０重量％を加え１リポソーム
のニモジピン負荷を安定させた。続いての調製、処理及
びリポソームの大きさの分析的測定は実施例１における
如くして行った。

実施例　６ 本実施例は実施例２と同様であった。しかしながら、分
散前に、水性媒質にグリセリン５．２亀量チを加え、リ
ポソームのニモジピン負荷を安定させた。グリセリンの
添加によって調製したリポソームを冷凍庫中にて一２０
℃で徐々に凍結させた。

分散体が解けた後、リポソーム生成物は凍結前のものと
同一の外観であった。動的光散乱による測定は凍結前と
同じ平均リポソーム粒径を示した。

実施？ｌ１４ ニモジピン２０Ｔｑ及び大豆レシチン２ｖをメタノール
２７／クロロホルム２［１ｒｎｌに溶解した。溶媒を蒸
発させ゛た。固体残留物を粉末として、）°ロパンジオ
ール４％を含む水性リン酵ナトリウム緩衝剤（２（１ｍ
Ｍ）１００ｍ／に加えた。固体分を約６０分間高速度攪
拌機によって分散させた。ニモジピンを含むリポソーム
懸濁液を生じた。

実施例　５ ホスファチジルセリン（２〜）を負の電荷の担体トして
ホスファチツルコリン（レシチン）（２００ｍｙ　）に
加えた。続いての調製操作を実施例１に述べた如くして
行った。

実施例　６ 大豆レシチン２００〜の代りにリン脂質として〜スフィ
ンゴミニリフ２００〜＋ホスファチソルセリン２〜の混
合物を用いた。続いての調製を実施例１に述べた如くし
て行った。リポソームに対して測定した平均直径は５　
Ｂｎｍであった。

実施例　７ リン脂質としてジパルミトイルホスファチジルコリン（
２０ｏ＋ｖ）及びホスファチツルセリン（２〜）を用い
た。続いての処理は実施例１に述べた如くして行った。

リポソームの平均直径は５１ｎｍであった。

実施例　８ アイレシチン２００ｍｆ、リン酸ソセチル５０〜及び２
．６−シメチルー４−（２−シクロヘキシルメチルチオ
）−フェニル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロピリジン
−５−ベンジルエステル２０〜をクロロホルムに溶解し
た。溶媒を回転蒸発機中でアルゴン通気しながら蒸発乾
固させた。その後ｔｐＨ値７．５のα０２Ｍリン酸ナト
リウム緩衝剤１０−を加えた。超音波装置を用いて、超
音波による処理を４５〜５０℃で１０分間杭けた。この
混合物を１２０Ｏｆで１０分間遠心分離した後１得られ
たリポソーム生成物はレーザー散乱光分光器によって６
（１ｎｍの平均粒径を示した、実施例　９ リン酸ソセチル１５〃ｌ及び２，６−シ“メチル−４−
（メチルベンジルオキシ）−フェニル−５−ニトロ−１
，４−ジヒドロピリジン−５−シクロｆ−ロビルアミド
３０〜をクロロホルムに溶解した。

溶媒をアルゴン通気しながら蒸発させた。ｐＨ値１５の
［１０２Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤１０−の添加後、こ
の混合物を５５℃で１４分間超音波によって処理した。

犬に投与する除のリポソーム生成物を濃縮するために、
１０ゴをアルゴン通気しながら且つＮａ光線下にて２バ
ール下で、アミンコ（Ａｍｉｎｃｏ）限外濾過装置、モ
デル５２、フィルターＸＭ５０中で濃縮した。

実施例　１０ アイレシチン１００■、リン酸ジセチル８キ及びニフェ
ジピン５ｑのクロロホルム溶液ヲアルゴン通気しながら
蒸発させたｍｐＨ１＊ｙ、ｓのα１Ｍリン酸ナトリウム
緩衝剤１０−の添加後１この混合物をＮａ光線下にて４
０〜４５℃で１０分間超音波によって処理した。

実施例　１１〜１５ ジヒドロピリジン化合物（第２表参照）５ｍ９及び大豆
レシチン２００■をメタノール［ｌＬ２ｍ７！／クロロ
ホルム２ゴに溶解した。溶媒をアルゴン通気しながら蒸
発させた。グリセリン５２％を含むｐＨ値７．５（Ｄｃ
ＬＯ２Ｍリン酸塩緩衝剤１０ｒｄの添加後１アルゴン下
にて５５℃で超音波によって分散体を生成させた。この
分散体を１２０Ｏｆで１０分間遠心分離した。ジヒドロ
ピリジン誘導体が感光性であるために、全ての調製ケチ
トリウム光線下で行った。リポソームの平均粒径を動的
光散乱法によって測定した。第２表において実施例１１
〜１５として示したジヒドロピリジン誘導体を負荷した
リポソームに対して測定した平均直径を示す。

実施例　１６ ニモジピン化合物ｃ表参照）２Ｂ＋Ｉ％ｌ及び卵黄レシ
チン２．１ｆ’ｉメタノール５−／クロロホルム１５−
に溶解した。溶媒をアルゴン通気しながら蒸発させた。

トレハロース８％を含むｐＨ値７．３の（Ｌ　Ｏ２Ｍ　
ＩＪン酸塩緩衝剤７０−の添加後、分散体をアルゴン下
にて５５℃で超音波によって生成させ、その平均直径は
１２００Ｆで１０分間遠心分離後ｓ１１０ｎｍであった
。

次に分散体を約１０Ｗｔの１でいくつかのガラス容器に
再充填した。このガラス容器をゴム栓で堅く封じた１次
に封じたガラス容器を１２０℃で２０分間熱処理した。

室温に冷却後、動的光散乱測定による結果によれば１粒
子の平均直径は熱処理前に測定した値と同一であること
がわかった、実施例　１７ 熱処理を２工程において７０℃で、各工程に対して１時
間続けて行い−そして熱処理の双方の工程間で約２４時
間ガラス容器に貯蔵することを除いて、実施例１６にお
ける如くして調製を行つ／こ。

平均粒子直径は熱処理前及び後と同一であることがわか
った。

実施例　１８ 熱処理の完了後、分散体を普通の凍結乾燥器で凍結乾燥
し、乾燥粉末を生成する工程を加えてｔ実施例１７にお
ける如くして調製を行った。乾燥粉末を室温で数週間貯
蔵した後、凍結乾燥工程によって得られた乾燥粉末１ｆ
の量に蒸留水５〇−を加えた１手で静かに振υルた後、
舷分以内ｅこ均質な水性分散体が得られた；動的九赦古
り測定力・ら得られた結果によれば、この分散体の５Ｆ
均粒子直径は１１　ｏｎｍであった。

ω ＝ Ｑ。

−） ロ　の つ　唖 ｄ　ｄ Ｖ−か 唖　噛 田 田 ＼○ 臂　り ＤＨＰ＝ジヒドロピリジン銹導体 ｄ−リポソームの平均粒径 に２−直径分布範囲 ノξラメータｄ及びに２は動的光散乱法によって測定し
た。

実施例　１９ ニモジピンリポソームの薬理学的活性 ニモジピンの非経腸投与型の治療用途は脳脈管における
その拡張作用に基づくものである。このタイプのその作
用−脳への血液供給増加−は脳に１　５、５゜ おける　Ｘｅクリアラフ／（（ｃｌｅａｒａｎｃｅ）に
よって動物実験において立証することができる。

脳血液流の尺度として、ケタミン■ （Ｋθｔａｍｉｎ■）で麻酔したネコにおける動脈内　
５５ 注射した　Ｘｅのクリアランスを用いた。放　５５ 射能的に標識した　Ｘｅを脳に誘導される動脈中に注射
し、頭骨を介して双（側稜頭骨皮質を介して）の放射能
放出をｒ−敏感センサーによって記録した。灰色の脳物
質を通る血液流のレベルを式 から得られたクリアランス曲線によって決定した。

同時に、大腿大動脈における平均動脈圧をスタスマ（Ｓ
ｔａｔｈａｍ　）圧力ドランスデューサーによって記録
した。

リポソーム調製物中のニモジピンを脳に誘導する動脈中
に増加する投薬量として動脈内投与した。

この形態において、ニモジピンは投薬量の関数としてα
０００１〜α００５１５の投薬量範囲で脳血液流を増加
させ／ζ（第６表）７ 第３表 リポソーム中のニモジピンによるネコにおける脳リポソ
ーム調製物中のニモジピンによる脳血液流における最大
増加はａ、　ｏ　ｏ　ｓ＋ｎｙ／Ｋｑでｆｆ１ｌＪ達し
迄。

この増加は出発値を基にして５７±１６％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、平均直径２０〜１ｏｏｏｎｍを有するリポソームを
   含有し、リボンーム膜が次の成分：ａ）ジヒドロピリジ
   ン１重量部及び ｂ）脂質５〜５００重量部 を含み、そして該リポソームがｐＨ値ＡＤ−ａ５を有す
   る水性媒質中に分散していることを特徴とする非経腸的
   に投与し得る薬剤調製物。 ２、平均直径５０〜２０　Ｑ　ｎ　ｍのリポソームを含
   有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤調製物、ム　リ
   ポソームを含宿し、その膜が脂質２０〜２００重量部を
   含有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤調製物、 ４、水溶液がｐＨ値７〜Ｚ５を有する特許請求の範囲第
   １項記載の薬剤調製物。 ５、多価アルコール２０重量％までを追加的に含有する
   特ｈ′１−請求の範囲第１項記載の薬剤調製物。 ＆　製条学的に許容し得る緩衝剤を含有する特許請求の
   範囲第１項又は第５項記載の薬剤調製物、Ｚ　ソヒドロ
   ビリジンとして式Ｉ 式中、Ｙは基Ｎｏ２または−００，Ｒ，を表わし１Ｒ１
   は随時０１〜Ｃ３−アルコキシで置換されていてもよい
   ａ、−Ｃ，−アルキルを表わし、Ｚは基Ｃｏ−ＮＨ−ｏ
   −Ｎジーピル″′！！ｒ、たは−Ｏ’０Ｃ）Ｒ，を表わ
   し、 ”　ｔ　ハ随時Ｃｔ〜Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロ
   タチル１Ｎ−メチルーＮ−ベンジルアミノまたはベンジ
   ルで置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１゜−アルキルを表
   わし１ Ｒ１はＣ８〜Ｃ４−アルキル、シアノまたはヒドロキシ
   メチルを表わし、そして Ｘは２−もしくは５−ニトロ、２．３−ジクロロ、＝Ｎ
   −０−Ｎ＝からなる２、５−環員、２一シクロアルキル
   メチルチオ％２−（４−メチルベンジルオキシ）または
   トリフルオロメチルを表わす、 の化合物を含有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤調
   製物。 ａ　ジヒドロピリジン１重量部及び脂質５〜５００重量
   部を有機溶媒に溶解し、次に溶媒を除去し１そしてｐＨ
   値６．５〜８の水性媒質の添加後、残留物を２０乃至８
   ０℃間の温度で分散させることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載の薬剤調製物の製造方法つ ９　有機温媒としてメタノール、エタノール１アセトン
   または高度に揮発性ノ・ロケ゛ン化炭化水素を用いる特
   許請求の範囲８１４８項記載の方法。 １α　有機溶媒の除去後を残留物を超音波によって分散
   させる特許請求の範囲第８項記載の方法。 １１、有機溶媒の除去後１残留物を高速度攪拌機によっ
   て分散させる特許請求の範囲第８項記載の方法。 １２、リポソーム分散体を熱無菌化法に付す特許請求の
   範囲第１項又は第５項記載の方法。 １＆　リポソーム水性分散体を凍結乾燥法によって乾燥
   粉末に転化する特許請求の範囲第５項または第１２項記
   載の方法。 １４、凍結乾燥した物質をｐＨ値６．０〜ａ５を有する
   多量の水性媒質の添加によって再分散させる特許請求の
   範囲第１５項記載の方法。 １５、リポソーム水性分散体ｔＯ℃以下の温度で凍結す
   る特許請求の範囲第５項または第１２項記載の方法。