JPH01308271A - ベータ６―ヒドロキシメチルＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤用中間物質およびその製造法 - Google Patents
ベータ６―ヒドロキシメチルＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤用中間物質およびその製造法Info
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- JPH01308271A JPH01308271A JP1048438A JP4843889A JPH01308271A JP H01308271 A JPH01308271 A JP H01308271A JP 1048438 A JP1048438 A JP 1048438A JP 4843889 A JP4843889 A JP 4843889A JP H01308271 A JPH01308271 A JP H01308271A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
高コレステロール血症は動脈硬化症のような冠状動脈心
臓病の第一の危険因子の一つとして知られている。胆汁
酸封鎖剤はこの症状の治療に使用され、それらは適度に
有効と見られるが、それらは大量すなわち一度に数グラ
ムを消費しなげればならず、それらは非常に味がよいと
は言えない。
臓病の第一の危険因子の一つとして知られている。胆汁
酸封鎖剤はこの症状の治療に使用され、それらは適度に
有効と見られるが、それらは大量すなわち一度に数グラ
ムを消費しなげればならず、それらは非常に味がよいと
は言えない。
現在市販されているＭ ｅ ｖ ａ ｃ ｏ、ｒ■ （
ロバスタチン）はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害するこ
とによりコレステロール生合成を制限することにより機
能する極めて活性の強い抗高コレステロール血症剤の群
の１つである。天然の発酵生産物であるメバスタチンと
ロバスタチンの他に多数のそれらの半合成及び全合成ア
ナログが存在する。
ロバスタチン）はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害するこ
とによりコレステロール生合成を制限することにより機
能する極めて活性の強い抗高コレステロール血症剤の群
の１つである。天然の発酵生産物であるメバスタチンと
ロバスタチンの他に多数のそれらの半合成及び全合成ア
ナログが存在する。
天然に存在する化合物及びそれらの半合成アナログは次
の一般構造式 ％式％ （式中、Ｒ３は水素、０１〜５アルキル基、又はフェニ
ル基、ジメチルアミノ基又はアセチルアミノ基から成る
群の一員で置換されたＣ１〜５アルキル基であり、及び
Ｒ”は Ｒ５はＨ又はＯＨであり、ＭはーＣＨＲ６（Ｒ’ ＆ま
水素又は水酸基である。）であり、ＲＺは水素又番よメ
チル基であり、及びａ 、ｂ ％． Ｃ及びｄは単結合
を表すか、ａ，ｂ，ｃ又，はｄの１つは二重結合を表す
か、もしくはａとＣの両方又はｂとｄの両方は二重結合
を表し、但しａが二重結合の場合ＱＤま］
Ｉ ＣＨ， Ｈ は−〇である。）を持つ。
の一般構造式 ％式％ （式中、Ｒ３は水素、０１〜５アルキル基、又はフェニ
ル基、ジメチルアミノ基又はアセチルアミノ基から成る
群の一員で置換されたＣ１〜５アルキル基であり、及び
Ｒ”は Ｒ５はＨ又はＯＨであり、ＭはーＣＨＲ６（Ｒ’ ＆ま
水素又は水酸基である。）であり、ＲＺは水素又番よメ
チル基であり、及びａ 、ｂ ％． Ｃ及びｄは単結合
を表すか、ａ，ｂ，ｃ又，はｄの１つは二重結合を表す
か、もしくはａとＣの両方又はｂとｄの両方は二重結合
を表し、但しａが二重結合の場合ＱＤま］
Ｉ ＣＨ， Ｈ は−〇である。）を持つ。
米国特許第４，５１７，３７３号はＲ”はである」−の
一般弐で表される半合成ヒドロ−）・シ含有化合物を開
示している。
一般弐で表される半合成ヒドロ−）・シ含有化合物を開
示している。
又、米国特許第４，５３７，８５９号及び米国特許第４
．４４８，９７９号ばＲ８は である上の一般式で表される半合成ヒドロキシ含有化合
物を開示している。
．４４８，９７９号ばＲ８は である上の一般式で表される半合成ヒドロキシ含有化合
物を開示している。
これらの化合物は相当するヒドロキシル化されていない
基質に対するある種の微生物の作用により製造される。
基質に対するある種の微生物の作用により製造される。
米国特許第４，５３７，８５９号に記述されているその
ような微生物の１つはノカルシア（Ｎｏｃａｒｄ ｉａ
）属に属するそれである。
ような微生物の１つはノカルシア（Ｎｏｃａｒｄ ｉａ
）属に属するそれである。
米国特許第４，３７６．８６３号ばアスペルギルス（Ａ
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属に属する微生物を培養後単離
したヒドロキシ含有フチリル」・）−シ側鎮を持つ発酵
生産物を開示しており、このものばＲ”はである」二の
一般式によって表される。
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属に属する微生物を培養後単離
したヒドロキシ含有フチリル」・）−シ側鎮を持つ発酵
生産物を開示しており、このものばＲ”はである」二の
一般式によって表される。
口木公開特許願第Ｊ ５９− ］２２．４８３−Ａ号は
Ｒ９はである」二の一般式で表される半合成ヒ１−”ロ
キシ含有化合物を開示している。
Ｒ９はである」二の一般式で表される半合成ヒ１−”ロ
キシ含有化合物を開示している。
１９８７年５月］り日に出願し係属中の米国特許願第０
４８．１３６号はＲ”は ＣＮＲＩＩＲ９であり、及びＲ１，Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１１
およびＲ９ば広く定義される有機部分である。）である
上の一般式の６−置換化合物を開示している。
４８．１３６号はＲ”は ＣＮＲＩＩＲ９であり、及びＲ１，Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１１
およびＲ９ば広く定義される有機部分である。）である
上の一般式の６−置換化合物を開示している。
ａとＣが二重結合である」−述の米国特許願第０４８、
１３６号の化合物はロハスクチン又は６−メチル置換基
を持つそのアナログの微生物変換により製造された。ａ
、ｂ又はＣの１つは二重結合を表ずか又はａ、ｂ、ｃば
ずべて単結合を表す化合物ば８−ヒドロキシ−６−メチ
ル誘導体から−・運の合成により製造された。
１３６号の化合物はロハスクチン又は６−メチル置換基
を持つそのアナログの微生物変換により製造された。ａ
、ｂ又はＣの１つは二重結合を表ずか又はａ、ｂ、ｃば
ずべて単結合を表す化合物ば８−ヒドロキシ−６−メチ
ル誘導体から−・運の合成により製造された。
１９８７年１２月１１日に出願し係属中の米国特許願第
１３１６９５号ば６−カルボキシ部分はアルファ立体化
学的配置を持つロハスクチン及び８−アシルアナログの
６−ゾスノチルー６−カルボキシ誘導体を製造するだめ
の中間物質と製造法を開示している。
１３１６９５号ば６−カルボキシ部分はアルファ立体化
学的配置を持つロハスクチン及び８−アシルアナログの
６−ゾスノチルー６−カルボキシ誘導体を製造するだめ
の中間物質と製造法を開示している。
１９８８年２月２９日に出願し係属中の米国特許願第１
．６１５３０号及び第１６１５７９号は６−ヒトロキシ
メヂル部分はアルファ立体化学的配置を持つロハスクチ
ン及び８−アシルアナログの６−ゾスメヂルー６−ヒド
ロキシメチル誘導体を製造するための中間物質と製造法
を開示している。
．６１５３０号及び第１６１５７９号は６−ヒトロキシ
メヂル部分はアルファ立体化学的配置を持つロハスクチ
ン及び８−アシルアナログの６−ゾスメヂルー６−ヒド
ロキシメチル誘導体を製造するための中間物質と製造法
を開示している。
文献にばＴ炭素上の水素をＣＯＨ基に抽出して酸化され
ることが可能な炭素遊離基を生成することができるバー
１〜ン（ＢａｒＬｏｎ）反応として知られる反応が開示
されている（ヘス（ｔｌｅ ｓ ｓ ｅ ）、アドハン
シス・イン・フリー−ラジカル・ケミストリー（八ｄｖ
、 Ｆｒｅｅ−Ｒａｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍ、）
（１９Ｇ ９ 年）、３巻、８３〜１３７ページ；
ハードン（Ｂａｒｔｏｎ）、ピュア・アンド・アプライ
ド・ケミストリー（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ、 Ｃｈｅｍ、
） （１９６８年）、１６巻、１〜１５ページ；アー
ザー（八ｒｔｈａｒ） 、ア「ハンクス・イン・フォト
ケミストリー（Ａｄｖ、 Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、）（１
９６４年）、２巻、２６３〜３０４ページを参照）。
ることが可能な炭素遊離基を生成することができるバー
１〜ン（ＢａｒＬｏｎ）反応として知られる反応が開示
されている（ヘス（ｔｌｅ ｓ ｓ ｅ ）、アドハン
シス・イン・フリー−ラジカル・ケミストリー（八ｄｖ
、 Ｆｒｅｅ−Ｒａｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍ、）
（１９Ｇ ９ 年）、３巻、８３〜１３７ページ；
ハードン（Ｂａｒｔｏｎ）、ピュア・アンド・アプライ
ド・ケミストリー（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ、 Ｃｈｅｍ、
） （１９６８年）、１６巻、１〜１５ページ；アー
ザー（八ｒｔｈａｒ） 、ア「ハンクス・イン・フォト
ケミストリー（Ａｄｖ、 Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、）（１
９６４年）、２巻、２６３〜３０４ページを参照）。
この発明は新規な中間物質及び新規なそれらの製造法に
関し、前記中間物質は６−ヒドロキシメチル部分はベー
タ立体化学的配置を持つロバスタチンとその８−アシル
アナログの６−ゾスメチルー６−β−ヒドロキシメチル
（Ｉ）誘導体の新規な製造に有用である。ロバスタチン
とそのアナログの前記６−ヒドロキシメチル誘導体は高
コレステロール血症の治療に有用であり、１９８７年５
月１５日に出願し係属中の特許願第４８．１３６号に開
示されている。
関し、前記中間物質は６−ヒドロキシメチル部分はベー
タ立体化学的配置を持つロバスタチンとその８−アシル
アナログの６−ゾスメチルー６−β−ヒドロキシメチル
（Ｉ）誘導体の新規な製造に有用である。ロバスタチン
とそのアナログの前記６−ヒドロキシメチル誘導体は高
コレステロール血症の治療に有用であり、１９８７年５
月１５日に出願し係属中の特許願第４８．１３６号に開
示されている。
ロバスタチンの６−ゾスメチルー６−β−ヒドロキシメ
チル（１）誘導体を製造するだめのこの発明の全方法を
工程図１に示す。
チル（１）誘導体を製造するだめのこの発明の全方法を
工程図１に示す。
本発明の中間物質（８）は
（ａ） 出発物質（１）
（式中、
ｎはＯ〜３であり、
Ｒ５とＲ２は独立に水素、Ｃ５〜５アルキル基であるか
、又はＲ１とＲ２ばそれらが付着している炭素原子と共
に３〜８の炭素原子の炭素環を形成しており、 Ｒ３とＲ４は独立に水素、Ｃ１〜、アルキル基、Ｃ，Ｊ
〜７シクロアルギル基、Ｃ＋〜３アルキルチオ基、フェ
ニル基、フェニルチオ基又は置換されたフェニル基（置
換基は■とＷである。）であり、又ｎが２〜３の場合、
Ｒ３群とＲ４群の各々は独立に水素、Ｃ１〜３アルキル
基、Ｃ３〜７シクロアルキル基であるか、又は炭素鎖上
のＲ３群又はＲ４群の１つのみはフェニル基、又は置換
されたフェニル基であり、 Ｒ５は水素、Ｉ−シレーｌ−１ＯＴ、Ｃ＋−５７）［／
キル基もしくはＩ・シレート又は○Ｔで置換されたＣ１
〜５アルキル基、もしくはＣ３〜７シクロアルキル基も
しくはＣ４〜３アルキル基、トシレートＯ Ｔで置換さ
れたＣ３〜７シクロアルキル基、Ｃ２〜。
、又はＲ１とＲ２ばそれらが付着している炭素原子と共
に３〜８の炭素原子の炭素環を形成しており、 Ｒ３とＲ４は独立に水素、Ｃ１〜、アルキル基、Ｃ，Ｊ
〜７シクロアルギル基、Ｃ＋〜３アルキルチオ基、フェ
ニル基、フェニルチオ基又は置換されたフェニル基（置
換基は■とＷである。）であり、又ｎが２〜３の場合、
Ｒ３群とＲ４群の各々は独立に水素、Ｃ１〜３アルキル
基、Ｃ３〜７シクロアルキル基であるか、又は炭素鎖上
のＲ３群又はＲ４群の１つのみはフェニル基、又は置換
されたフェニル基であり、 Ｒ５は水素、Ｉ−シレーｌ−１ＯＴ、Ｃ＋−５７）［／
キル基もしくはＩ・シレート又は○Ｔで置換されたＣ１
〜５アルキル基、もしくはＣ３〜７シクロアルキル基も
しくはＣ４〜３アルキル基、トシレートＯ Ｔで置換さ
れたＣ３〜７シクロアルキル基、Ｃ２〜。
７ ル）７ 二）Ｒ４５、フェニル基又は置換されたフ
ェニル基（置換基はＶとＷである。）であるが、又はＲ
５ば ａ） Ｃ，〜５アルカノイルオキシー０１〜４アルギ
ル基、 ｂ） Ｒｂ Ｏ Ｃ （ＣＩｌｚ）ｍ（ｍばｏ
〜３であり、Ｒ６はＣ１〜５アルキル基である。）、ｃ
） Ｒ？ＲＩＩＮＧ （ＣＩ□）、、（ Ｒ ？と
Ｒ８は独立にＣ，〜５アルキル基であるか、又はＲ７と
Ｒ８ばそれらが付着している窒素原子と共にピペリジニ
ル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル
基又はチオモルホリニル基から選ばれる複素環を形成す
る。）、 （０）ｑ ｄ） Ｒ９−Ｓ−（ＣＩｌ□）、（ｑばＯ〜２てあり
、Ｒ９はＣ１〜５アルキル基又はフェニル基又は置換さ
れたフェニル基（置換基はＶとＷである。）である。）
から選ばれる基であり、 ＶとＷは独立に水素、ハロケン、水酸基、ｌ・リフルオ
ロメチル基、Ｃ＋〜３アルキル基、Ｃ，〜３アルギルオ
ギシ基及びＴ〇−〇，〜，アルキル基である。）を塩化
ｔｅｒｔ〜ブチルジメチルシリル、塩化ｔｅｒ ｔ−ブ
チルジフェニルシリル、塩化トリエチルシリル基ル化ト
リエチルシリル、塩化１〜リイソブロピルシリル、又は
ジヒドロビランから選ばれるヒドロキシル保護化合物で
処理して化合物（２）（Ｔはｔａｒｔ−ブチルジメチル
シリル基、ｔｅｒ ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ト
リメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロ
ピルシリル基又はテトラヒドロピラニル基である。）を
得る工程と、 （ｂ）化合物２を不活性溶媒中で約−８０℃でハロゲン
化フェニルセレニル又は塩化フェニルスルフィニルのよ
うなハロゲン化剤と接触し、次いで生成物をエーテル性
溶媒中で室温で過酸化水素又はパーオキシ酸のような酸
化剤で処理して化合物Ｕｌｌ （式中、ＸはＣｊ２又はＢｒである。）を得る工程と、 （Ｃ） 化合物（３）を水素化トリ （ｎ−ブチル）
スズのような水素化トリアルキルスス又は水素化トリア
リールスス及びアゾヒスイソブチロニ１−リルのような
ラジカル開始剤で処理して化合物（４）を得る工程と、 ｆｄ） 化合物（４）を塩化ニトロシルと塩基に接触
し、次いで光で照射して化合物（５） ０■ を得る工程と、 （ｅ） 化合物（５）を約−，１５℃で水性ＨＦ／Ｃ
）！３ＣＮのような極性溶媒中酸性混合物で処理して化
合物を得る工程と、 （ｆ） 化合物（６）をイソプロパツールのようなプ
ロトン性溶媒中で加熱して化合物（７）（’／） を得る工程点、 （ｇ） 化合物（７）を酸触媒の存在下でパラポル１
、アルデヒド水溶液で処理して化合物（８）を得る工程
とから成る新規方法（ｉ）により製造される。
ェニル基（置換基はＶとＷである。）であるが、又はＲ
５ば ａ） Ｃ，〜５アルカノイルオキシー０１〜４アルギ
ル基、 ｂ） Ｒｂ Ｏ Ｃ （ＣＩｌｚ）ｍ（ｍばｏ
〜３であり、Ｒ６はＣ１〜５アルキル基である。）、ｃ
） Ｒ？ＲＩＩＮＧ （ＣＩ□）、、（ Ｒ ？と
Ｒ８は独立にＣ，〜５アルキル基であるか、又はＲ７と
Ｒ８ばそれらが付着している窒素原子と共にピペリジニ
ル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル
基又はチオモルホリニル基から選ばれる複素環を形成す
る。）、 （０）ｑ ｄ） Ｒ９−Ｓ−（ＣＩｌ□）、（ｑばＯ〜２てあり
、Ｒ９はＣ１〜５アルキル基又はフェニル基又は置換さ
れたフェニル基（置換基はＶとＷである。）である。）
から選ばれる基であり、 ＶとＷは独立に水素、ハロケン、水酸基、ｌ・リフルオ
ロメチル基、Ｃ＋〜３アルキル基、Ｃ，〜３アルギルオ
ギシ基及びＴ〇−〇，〜，アルキル基である。）を塩化
ｔｅｒｔ〜ブチルジメチルシリル、塩化ｔｅｒ ｔ−ブ
チルジフェニルシリル、塩化トリエチルシリル基ル化ト
リエチルシリル、塩化１〜リイソブロピルシリル、又は
ジヒドロビランから選ばれるヒドロキシル保護化合物で
処理して化合物（２）（Ｔはｔａｒｔ−ブチルジメチル
シリル基、ｔｅｒ ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ト
リメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロ
ピルシリル基又はテトラヒドロピラニル基である。）を
得る工程と、 （ｂ）化合物２を不活性溶媒中で約−８０℃でハロゲン
化フェニルセレニル又は塩化フェニルスルフィニルのよ
うなハロゲン化剤と接触し、次いで生成物をエーテル性
溶媒中で室温で過酸化水素又はパーオキシ酸のような酸
化剤で処理して化合物Ｕｌｌ （式中、ＸはＣｊ２又はＢｒである。）を得る工程と、 （Ｃ） 化合物（３）を水素化トリ （ｎ−ブチル）
スズのような水素化トリアルキルスス又は水素化トリア
リールスス及びアゾヒスイソブチロニ１−リルのような
ラジカル開始剤で処理して化合物（４）を得る工程と、 ｆｄ） 化合物（４）を塩化ニトロシルと塩基に接触
し、次いで光で照射して化合物（５） ０■ を得る工程と、 （ｅ） 化合物（５）を約−，１５℃で水性ＨＦ／Ｃ
）！３ＣＮのような極性溶媒中酸性混合物で処理して化
合物を得る工程と、 （ｆ） 化合物（６）をイソプロパツールのようなプ
ロトン性溶媒中で加熱して化合物（７）（’／） を得る工程点、 （ｇ） 化合物（７）を酸触媒の存在下でパラポル１
、アルデヒド水溶液で処理して化合物（８）を得る工程
とから成る新規方法（ｉ）により製造される。
中間物質（８）は、化合物（８）をアルコール性溶媒中
でアルミニウム・インプロボギシド及び酸化アルミニウ
ムと接触させて化合物（９）を得ることから成る新規方
法（１１）において中間物質（９）を形成する（工程（
ｈ））ために使用される。
でアルミニウム・インプロボギシド及び酸化アルミニウ
ムと接触させて化合物（９）を得ることから成る新規方
法（１１）において中間物質（９）を形成する（工程（
ｈ））ために使用される。
生成物（１）は（ｉ）中間物質（９）を極性溶媒中で酸
と接触させて化合物（Ｔ） （Ｉ） （式中、Ｒ５′は任意のＯＴ保護基はＯＨに加水分解さ
れることを除いてＲ３と同一である。）を得ることから
成る新規方法（ｉｉｉ ）において中間物質（９）から
形成される。
と接触させて化合物（Ｔ） （Ｉ） （式中、Ｒ５′は任意のＯＴ保護基はＯＨに加水分解さ
れることを除いてＲ３と同一である。）を得ることから
成る新規方法（ｉｉｉ ）において中間物質（９）から
形成される。
この発明のアルキル基、アルキルチオ基、アルケニル基
及びアルカノイル基は直鎖又は分枝鎖配置の両方である
ことができると理解すべきである。
及びアルカノイル基は直鎖又は分枝鎖配置の両方である
ことができると理解すべきである。
この発明の１つの具体化は式（８）
（式中、ｎ、Ｒ＋ 、Ｒｚ 、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｓ及びＴ
は上て定義した通りである。）の化合物である。
は上て定義した通りである。）の化合物である。
この具体化の１つの種類は、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ
２ば水素又はメチル基てあり、Ｒ３とＲ４は独立に水素
又はＣ１〜３アルキル基である式（３）の化合物であり
、その内の１つの種類においては、Ｒ５は水素、トシレ
ート、ＯＴ、Ｃ，〜５アルキル基、フェニル基又は置換
されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）であり、
Ｔはｔｅｒ ｔ−ブヂルシメチルシリル基である。
２ば水素又はメチル基てあり、Ｒ３とＲ４は独立に水素
又はＣ１〜３アルキル基である式（３）の化合物であり
、その内の１つの種類においては、Ｒ５は水素、トシレ
ート、ＯＴ、Ｃ，〜５アルキル基、フェニル基又は置換
されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）であり、
Ｔはｔｅｒ ｔ−ブヂルシメチルシリル基である。
この種類の例は（］、） ｎばＯ，Ｒ２はメチル基、
Ｒ５はエチル基であるか、又は（２）ｎは０、Ｒ２は水
素、Ｒ５ばエチル基である化合物（８）である。
Ｒ５はエチル基であるか、又は（２）ｎは０、Ｒ２は水
素、Ｒ５ばエチル基である化合物（８）である。
この発明の第２の具体化は出発物質（１）から中間物質
（８）の製造法である。この方法は化合物（１）をヒド
ロキシル保護化合物と接触する工程（ａｌと、不活性溶
媒中でハロケン化剤で処理し、次いでエーテル性溶媒中
で酸化剤で処理する工程（ｂｌと、水素化トリアルキル
スズ又は水素化１〜リアリールスズ及びラジカル開始剤
で処理する工程ＦＣ）と、塩化ニトロシルに接触し、次
いで光で照射する工程（ｄ）と、肝／Ｃ）Ｉ３ＣＮで処
理する工程（Ｑ）と、イソプロパツールと接触する工程
（ｆ）と、パラホルムアルデヒドで処理する工程（ｇ）
とから成る。
（８）の製造法である。この方法は化合物（１）をヒド
ロキシル保護化合物と接触する工程（ａｌと、不活性溶
媒中でハロケン化剤で処理し、次いでエーテル性溶媒中
で酸化剤で処理する工程（ｂｌと、水素化トリアルキル
スズ又は水素化１〜リアリールスズ及びラジカル開始剤
で処理する工程ＦＣ）と、塩化ニトロシルに接触し、次
いで光で照射する工程（ｄ）と、肝／Ｃ）Ｉ３ＣＮで処
理する工程（Ｑ）と、イソプロパツールと接触する工程
（ｆ）と、パラホルムアルデヒドで処理する工程（ｇ）
とから成る。
この発明の第３の具体化は式（９）
（式中、ｎ、Ｒ１，、Ｒｚ 、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ，ｓ及び
Ｔは化合物（８）の−船釣具体化における°のと同じ意
味を持つ。）の化合物である。この具体化の１つの種類
は、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２は水素又はメチル基で
あり、Ｒ３とＲ４は独立に水素又はＣ１〜３アルキル基
である式（９）の化合物であり、その内の１つの種類に
おいては、Ｒ５は水素、トシレート、ＯＴ、Ｃ，〜５ア
ルキル基、フェニル基又は置換されたフェニル基（置換
基はＶとＷである。）であり、Ｔはｔｅｒ ｔ−ブチル
ジメチルシリル基である。
Ｔは化合物（８）の−船釣具体化における°のと同じ意
味を持つ。）の化合物である。この具体化の１つの種類
は、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２は水素又はメチル基で
あり、Ｒ３とＲ４は独立に水素又はＣ１〜３アルキル基
である式（９）の化合物であり、その内の１つの種類に
おいては、Ｒ５は水素、トシレート、ＯＴ、Ｃ，〜５ア
ルキル基、フェニル基又は置換されたフェニル基（置換
基はＶとＷである。）であり、Ｔはｔｅｒ ｔ−ブチル
ジメチルシリル基である。
この種類の例は（１）ｎはＯ，、、Ｒｚはメチル基、Ｒ
５はエチル基であるか、又は（２）ｎば０．Ｒ２は水素
、Ｒ５はエチル基である化合物（９）である。
５はエチル基であるか、又は（２）ｎば０．Ｒ２は水素
、Ｒ５はエチル基である化合物（９）である。
本発明の第４の具体化は中間物質（８）から中間物質（
９）の製造法である。この方法は式（８）の化合物をア
ルミニウム・イソプロポキシド及び酸化アルミニウムと
接触させることから成る。
９）の製造法である。この方法は式（８）の化合物をア
ルミニウム・イソプロポキシド及び酸化アルミニウムと
接触させることから成る。
出発物質（１）をラクトンの４位でアルコール基を保護
するために適当な試薬で処理する。適当な試薬の例は塩
化トリアルキルシリル、塩化ジアルキルアリールシリル
及びジヒドロピランである。
するために適当な試薬で処理する。適当な試薬の例は塩
化トリアルキルシリル、塩化ジアルキルアリールシリル
及びジヒドロピランである。
工程（Ｂ）のジエン（２）を不活性溶媒中、約−８０℃
でほぼ等モル比の塩化フェニルセレニル又ハ臭化フェニ
ルセレニル又は塩化フェニルスルフィニルのようなハロ
ゲン化剤、好ましくは塩化フェニルセレニルで約２０１
分間処理する。前記不活性溶媒の例は塩化メチレン、エ
ーテルなどである。標準の仕上げの後、生成物残留物を
エーテル性溶媒に溶解し、約０℃に冷却し、３０％過酸
化水素又は過安息香酸のようなパーオキシ酸のような薬
剤で酸化してハロヒドリンアナログ（３）を得る。
でほぼ等モル比の塩化フェニルセレニル又ハ臭化フェニ
ルセレニル又は塩化フェニルスルフィニルのようなハロ
ゲン化剤、好ましくは塩化フェニルセレニルで約２０１
分間処理する。前記不活性溶媒の例は塩化メチレン、エ
ーテルなどである。標準の仕上げの後、生成物残留物を
エーテル性溶媒に溶解し、約０℃に冷却し、３０％過酸
化水素又は過安息香酸のようなパーオキシ酸のような薬
剤で酸化してハロヒドリンアナログ（３）を得る。
中間物質（３）をベンゼンのような不活性溶媒中で、７
０〜１００℃の温度好ましくは約９０°Ｃで水素化トリ
アルキルスズ又は水素化１〜リアリールスズのようなハ
ロゲン化物還元剤好ましくは水素化トリーｎ−ブチルス
ズ、及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）のよ
うなラジカル開始剤で０．５〜５時間好ましくは２時間
処理する。
０〜１００℃の温度好ましくは約９０°Ｃで水素化トリ
アルキルスズ又は水素化１〜リアリールスズのようなハ
ロゲン化物還元剤好ましくは水素化トリーｎ−ブチルス
ズ、及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）のよ
うなラジカル開始剤で０．５〜５時間好ましくは２時間
処理する。
化合物（４）を塩基性笹媒中、−１０〜１０°Ｃの温度
好ましくは０℃で、塩化ニトロシルでアリコートのＴＬ
Ｃ分析が反応が完了したことを示すまで数分間処理する
。そのよ・うな塩基性溶媒の例はピリジン及びキノリン
などである。第二段階で、３２０人より大きい波長の光
を使用して照射を行う。１つの照射源は中圧水銀灯であ
り、ベンゼン、ピリジン、ヘキサンなどのような手挿性
溶媒、又は不活性溶媒の混合物中で０〜３０°Ｃの温度
好ましくは約２０℃で、０．５〜５時間、最も好ましく
は２０°Ｃて０．７時間照射する。
好ましくは０℃で、塩化ニトロシルでアリコートのＴＬ
Ｃ分析が反応が完了したことを示すまで数分間処理する
。そのよ・うな塩基性溶媒の例はピリジン及びキノリン
などである。第二段階で、３２０人より大きい波長の光
を使用して照射を行う。１つの照射源は中圧水銀灯であ
り、ベンゼン、ピリジン、ヘキサンなどのような手挿性
溶媒、又は不活性溶媒の混合物中で０〜３０°Ｃの温度
好ましくは約２０℃で、０．５〜５時間、最も好ましく
は２０°Ｃて０．７時間照射する。
化合物（５）を ２０〜］０°Ｃの温度て、アセト二）
リル又は水性アセトンのような極性溶媒中で約４８％Ｉ
Ｉ Ｆ又（よ過塩素酸のような水性酸性混合物、好まし
くは約−１５°（：て４８％Ｉｌｌ’／ＣＨＪＣＮて処
理する゛。
リル又は水性アセトンのような極性溶媒中で約４８％Ｉ
Ｉ Ｆ又（よ過塩素酸のような水性酸性混合物、好まし
くは約−１５°（：て４８％Ｉｌｌ’／ＣＨＪＣＮて処
理する゛。
式（６）の化合物の弐（７）の化合物への変換はプロＩ
・ン性溶媒とアミン塩基中で、６０〜１００℃の温度好
ましくＬ１約９５°Ｃて０．５〜１０時間、最も好まし
くは約９５℃で２時間行う。そのようなプロトン性溶媒
の例しまイソプロパツール又は２−ブタノールなとのよ
うなアルコールである。アミン塩基の例はピリジン、Ｉ
・リエチルアミン、キノリンなどである。
・ン性溶媒とアミン塩基中で、６０〜１００℃の温度好
ましくＬ１約９５°Ｃて０．５〜１０時間、最も好まし
くは約９５℃で２時間行う。そのようなプロトン性溶媒
の例しまイソプロパツール又は２−ブタノールなとのよ
うなアルコールである。アミン塩基の例はピリジン、Ｉ
・リエチルアミン、キノリンなどである。
オキシム（７）のアルテヒｌＳ’（８）への変換は約４
０％のパラボルムアルデヒド水溶液と酢酸ノようなカル
ボン酸を用いて行う。
０％のパラボルムアルデヒド水溶液と酢酸ノようなカル
ボン酸を用いて行う。
アルデヒド（８）！Ｊ：８０〜１００°Ｃの温度て約８
０時間、好ましくは約９０〜９５°Ｃで約６０時間アル
コール中アルミニウム・イソプロポキシドと酸化アルミ
ニウムで処理することにより、へ−夕立体化学的配置の
ヒドロキシメチルアルコールに変換する。アルミニウム
・イソプロポ；）−シトと酸化アルミニウムの全量の約
３分の１は始発に添加し、残りは約２２時間後に添加す
る。アルミニウム・イソプロポキシドのアルデヒド（８
）に文」する全モル比ば１．５：］である。適当なアル
コールの例はイソプロパツール及び２−ブタノールであ
る。
０時間、好ましくは約９０〜９５°Ｃで約６０時間アル
コール中アルミニウム・イソプロポキシドと酸化アルミ
ニウムで処理することにより、へ−夕立体化学的配置の
ヒドロキシメチルアルコールに変換する。アルミニウム
・イソプロポ；）−シトと酸化アルミニウムの全量の約
３分の１は始発に添加し、残りは約２２時間後に添加す
る。アルミニウム・イソプロポキシドのアルデヒド（８
）に文」する全モル比ば１．５：］である。適当なアル
コールの例はイソプロパツール及び２−ブタノールであ
る。
中間物質（９）を０〜６０℃好ましくは５５〜６０℃で
約１時間、極性溶媒中酸水溶液好ましくばアセトニトリ
ル中フン化水素酸、最も好ましくはアセトニトリル中４
８％フッ化水素酸で処理するごとにより、脱水し、シリ
ルエーテル又はテＩ・ラヒドロピラニル基を除く。
約１時間、極性溶媒中酸水溶液好ましくばアセトニトリ
ル中フン化水素酸、最も好ましくはアセトニトリル中４
８％フッ化水素酸で処理するごとにより、脱水し、シリ
ルエーテル又はテＩ・ラヒドロピラニル基を除く。
アシル側鎖が２−メチルフチリルオキシ基以外である出
発物質（１）は、ロバスタチンから米国特許筒４．４４
４．１８４号に記述の方法により８−アシル側鎖を加水
分解し、次いて１９８７年４月１５日に出願し係属中の
米国特許願第０３８．５８０号に記述の方法を用いて、
ピリジン中臭化リチウムとジノチルアミノピリシンの存
在下で適当な塩化アルカノイルによりアシル化すること
により製造される。もしくは、アシル化を標準反応条件
下で塩化アルカノイル又はアルカン酸を用いて行・う。
発物質（１）は、ロバスタチンから米国特許筒４．４４
４．１８４号に記述の方法により８−アシル側鎖を加水
分解し、次いて１９８７年４月１５日に出願し係属中の
米国特許願第０３８．５８０号に記述の方法を用いて、
ピリジン中臭化リチウムとジノチルアミノピリシンの存
在下で適当な塩化アルカノイルによりアシル化すること
により製造される。もしくは、アシル化を標準反応条件
下で塩化アルカノイル又はアルカン酸を用いて行・う。
塩化アルカメイルは利用可能な出発物質の酸性Ｃ−ＦＩ
部位でアルキル部分又は他の適当な求電子基で置換する
ような標準の化学変換により形成することがてきる。
部位でアルキル部分又は他の適当な求電子基で置換する
ような標準の化学変換により形成することがてきる。
次の実施例（」本発明を例証するものてあり、ここに添
イ」の特許請求の範囲に明らかにした発明を制限するよ
うなものと考えるべきてはない。
イ」の特許請求の範囲に明らかにした発明を制限するよ
うなものと考えるべきてはない。
実施例１
６ （Ｒ）−［２−［６（Ｓ） −ヒドロキシメチル
−８（Ｓ）−（２，２−ジノチルブチリルオキシ：ｌ−
２（Ｓ）−メチル−１’、２．６．７．８゜８ａ （Ｒ
）−ヘキサ・ヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４
，（Ｒ）−ヒドロキノ−３，４，５゜６−チトラヒＩ”
ロー２．■］−ピランー２−オンの製造 （ａ） ６ （Ｒ） −［２−［８（Ｓ） −（２，
２−ジノチルブチリルオキシ）−２（Ｓ） 、 ６
（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，３ａ （
Ｒ）へキザヒドロナフチル−１，（Ｓ）］エチル］−４
（Ｒ）−（ｔ−−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，
４，５，６−テＩ−ジヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン
（２′） 塩化ｔｅｒ ｔ−ブチルジメチルシリル（８ｇ、５２ｍ
ｍｏｎ）をＱ ’ＣでＤＭＦ （］、 ５０ ｍ６）中
６（Ｒ）−［１−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ） −２（Ｓ） 、 ６ （Ｒ）−ジメ
チル−１゜２．６．７，８．８ａ （Ｒ）−ヘキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）コニチル’３−４．（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テＩ・ラヒドロ−２８−ピ
ラン−２−オン（２０ｇ、 ４８ｍ ｎｏβ）とイミダ
ゾール（６，８ｇ、０．１ｍｏＡ）の攪拌している溶液
に添加した。生成する混合物を０°Ｃて５分間撹拌し、
次いで室温まで加温し５時間攪拌した。アリコーＩ−の
Ｔ Ｌ Ｃ分析は反応が完了したことを示した。
−８（Ｓ）−（２，２−ジノチルブチリルオキシ：ｌ−
２（Ｓ）−メチル−１’、２．６．７．８゜８ａ （Ｒ
）−ヘキサ・ヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４
，（Ｒ）−ヒドロキノ−３，４，５゜６−チトラヒＩ”
ロー２．■］−ピランー２−オンの製造 （ａ） ６ （Ｒ） −［２−［８（Ｓ） −（２，
２−ジノチルブチリルオキシ）−２（Ｓ） 、 ６
（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，３ａ （
Ｒ）へキザヒドロナフチル−１，（Ｓ）］エチル］−４
（Ｒ）−（ｔ−−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，
４，５，６−テＩ−ジヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン
（２′） 塩化ｔｅｒ ｔ−ブチルジメチルシリル（８ｇ、５２ｍ
ｍｏｎ）をＱ ’ＣでＤＭＦ （］、 ５０ ｍ６）中
６（Ｒ）−［１−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ） −２（Ｓ） 、 ６ （Ｒ）−ジメ
チル−１゜２．６．７，８．８ａ （Ｒ）−ヘキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）コニチル’３−４．（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テＩ・ラヒドロ−２８−ピ
ラン−２−オン（２０ｇ、 ４８ｍ ｎｏβ）とイミダ
ゾール（６，８ｇ、０．１ｍｏＡ）の攪拌している溶液
に添加した。生成する混合物を０°Ｃて５分間撹拌し、
次いで室温まで加温し５時間攪拌した。アリコーＩ−の
Ｔ Ｌ Ｃ分析は反応が完了したことを示した。
反応混合物を冷水に注入し、エーテルで抽出した。
エーテル性抽出液を希塩酸、水及び５％炭酸水素すトリ
ウム溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機抽出
液を濾過し、濾液を真空下で濃縮して所望の生成物を無
色粘稠な油状物として得た。
ウム溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機抽出
液を濾過し、濾液を真空下で濃縮して所望の生成物を無
色粘稠な油状物として得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｊ！ ３）δ０．８４（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７１１ｚ） 、０．８９（３１１、ｄ 、 、１
＝ ７ ＩＩ ｚ ）、０．９０（９１１，ｓ） 、
１．０９（３１１，ｄ、 Ｊ＝７１ｉｚ）、１．１１（
３１１，ｓ） 、１．１２（３１１，ｓ） 、４．３０
（１１，ｍ）、４．６０（Ｈ，ｍ）、５．３３（Ｉｔ、
ｍ）、５．５１０１． ｍ）、５．７７（ＩＬｄのｄ
、 Ｊ＝１０，６１１ｚ）、５．９８（Ｈ，ｄ、 Ｊ＝
１０１１ｚ）。
Ｊ＝７１１ｚ） 、０．８９（３１１、ｄ 、 、１
＝ ７ ＩＩ ｚ ）、０．９０（９１１，ｓ） 、
１．０９（３１１，ｄ、 Ｊ＝７１ｉｚ）、１．１１（
３１１，ｓ） 、１．１２（３１１，ｓ） 、４．３０
（１１，ｍ）、４．６０（Ｈ，ｍ）、５．３３（Ｉｔ、
ｍ）、５．５１０１． ｍ）、５．７７（ＩＬｄのｄ
、 Ｊ＝１０，６１１ｚ）、５．９８（Ｈ，ｄ、 Ｊ＝
１０１１ｚ）。
（ｂｌ ’６ （Ｒ） −［１−［５（Ｓ）−りｏロ
ー４ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル
−１，２，４ａ、５，６゜７．８．８ａ （Ｓ）−オ
クタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４，５゜６
−テ１−ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３′） 塩化メチレン（５０ｍｌ）中塩化フェニルセレニル（１
０ｇ、５２ｍｍｏｊりの？容液をドライブイス／ミープ
ロパツール浴（−７８℃）中で冷却した塩化メチレン（
３５０ｍβ）中化合物２゛（２５，２ｇ、４８ｍｍｏＡ
）の攪拌している溶液に滴下添加した。生成する混合物
を一７８°Ｃで２０分間攪拌し、冷水（３００４ｎβ）
に注入し、エーテルで２回（４００ｎｌ、次に１５０ｍ
Ａ）抽出した。合併した抽出液を乾燥（ＭｇＳ０４）シ
、濾過し濃縮して油状残留物を得、これをテトラヒドロ
フラン（３００ｍｌ）に溶解した。この溶液を水浴（０
℃）中で冷却し、３０％過酸化水素（１５ｍｌ）を添加
した。生成する混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで室
温まで加温し、攪拌を１時間継続した。反応混合物を冷
水に注入し、クロロホルムで３回（４００ｍ＃、次に２
Ｘ１００ｍｆｆ）で抽出した。合併した抽出液を乾燥（
ＭｇＳ０４）シ、濾過し濃縮して残留物を得、これをシ
リカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフにより精
製した。ヘキザン：酢酸エチル（５： １／Ｖ ： Ｖ
）で溶離して不純物を除いた。更にヘキサン：酢酸エチ
ル（４： １／Ｖ ： Ｖ）で溶離して標記化合物を淡
黄色ガム状物として得、これは後に静置すると固体化し
た。ｍｐＨ７〜８°Ｃ０ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩＩ ３）δ０．０７５（３１ｔ、
ｓ）、０．０８（３１１，ｓ）、０．８５（３Ｈ，ｔ
、 Ｊ＝７１１ｚ）、０．８８（９１，ｓ） 、０．８
９（３Ｈ，ｄ。
ー４ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル
−１，２，４ａ、５，６゜７．８．８ａ （Ｓ）−オ
クタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４，５゜６
−テ１−ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３′） 塩化メチレン（５０ｍｌ）中塩化フェニルセレニル（１
０ｇ、５２ｍｍｏｊりの？容液をドライブイス／ミープ
ロパツール浴（−７８℃）中で冷却した塩化メチレン（
３５０ｍβ）中化合物２゛（２５，２ｇ、４８ｍｍｏＡ
）の攪拌している溶液に滴下添加した。生成する混合物
を一７８°Ｃで２０分間攪拌し、冷水（３００４ｎβ）
に注入し、エーテルで２回（４００ｎｌ、次に１５０ｍ
Ａ）抽出した。合併した抽出液を乾燥（ＭｇＳ０４）シ
、濾過し濃縮して油状残留物を得、これをテトラヒドロ
フラン（３００ｍｌ）に溶解した。この溶液を水浴（０
℃）中で冷却し、３０％過酸化水素（１５ｍｌ）を添加
した。生成する混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで室
温まで加温し、攪拌を１時間継続した。反応混合物を冷
水に注入し、クロロホルムで３回（４００ｍ＃、次に２
Ｘ１００ｍｆｆ）で抽出した。合併した抽出液を乾燥（
ＭｇＳ０４）シ、濾過し濃縮して残留物を得、これをシ
リカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフにより精
製した。ヘキザン：酢酸エチル（５： １／Ｖ ： Ｖ
）で溶離して不純物を除いた。更にヘキサン：酢酸エチ
ル（４： １／Ｖ ： Ｖ）で溶離して標記化合物を淡
黄色ガム状物として得、これは後に静置すると固体化し
た。ｍｐＨ７〜８°Ｃ０ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩＩ ３）δ０．０７５（３１ｔ、
ｓ）、０．０８（３１１，ｓ）、０．８５（３Ｈ，ｔ
、 Ｊ＝７１１ｚ）、０．８８（９１，ｓ） 、０．８
９（３Ｈ，ｄ。
、 Ｊ＝７１１ｚ）、１．１５（３１１，ｓ）、１．
１６（３１１，ｓ） 、１．３２（３ｔｌ。
１６（３１１，ｓ） 、１．３２（３ｔｌ。
ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ） 、１．５８（２１Ｌ ｑ、 Ｊ＝
７１１ｚ）、３．３９（ｌ（、ｓ）、４．０５（Ｉｌ、
ｂｓ） 、４，３０（Ｈ，ｍ）、４．６０（Ｈ，ｍ）
、５．３２（Ｈ，ｍ）、５．５９（ＩＬ ｄ、 Ｊ＝１
１）１ｚ）、５．７９（＋１．、 ｄのｄ、Ｊ＝１１，
６１１ｚ）。
７１１ｚ）、３．３９（ｌ（、ｓ）、４．０５（Ｉｌ、
ｂｓ） 、４，３０（Ｈ，ｍ）、４．６０（Ｈ，ｍ）
、５．３２（Ｈ，ｍ）、５．５９（ＩＬ ｄ、 Ｊ＝１
１）１ｚ）、５．７９（＋１．、 ｄのｄ、Ｊ＝１１，
６１１ｚ）。
元素分析（Ｃ３＋ｌＩｓ＋Ｃβ（１６ｓｉとして計算）
：計算値（％’） Ｃ，６３，６１； ＩＬ ９．
１３゜実測値（％） Ｃ，６３，８０−；ＩＩ、 ９
．０４゜（ｃｌ 、６ （Ｒ） ＝ ［２−［４ａ
（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ） −２（Ｓ） 、 ６ （、Ｒ）
−ジメチル−１゜２、 ４．ａ、 ５． ６． ７，
８． ８．１１．Ｃ３）−オクタヒドロナフチル−１（
Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−３，４，５，６−テ１−ラヒドロー２Ｈ−
ピランー２−オン（４′） 水素化トリブチルスス（７，０６ｍｊ！、２６．２５ｍ
ｍｏβ）とアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）
（０，８２ｇ、 ５．０ｍ ｍｏｊ２）を、ベンゼン（
１００ｍｌ中クロロヒりリン３’、（８，７８ｇ、１５
ｍｍｏＡ）の磁気攪拌している溶液に添加した。生成す
る溶液を２時間還流し、冷却し、真空下で濃縮して粘稠
な黄色油状物を得、これを−１５℃（氷／アセトン浴）
で石油エーテル（２００ｍＡ）で攪拌して４′を綿毛状
無色の固体（６，９ｇ、ｍｐ９７〜９℃として得た。濾
液をＣＩ（３ＯＮ （４，ｘ ５０ｍ１）で抽出して石
油エーテルに含まれるすべての生成物を除いた。ＣＨ３
ＣＮ抽出液を合併し濃縮して無色油状物を得、これをシ
リカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフにより精
製した。酢酸エチル／ヘキサン（１： ３／ｖ ： ｖ
）で濃縮して無色の固体（１，０ｇ）を得、これを０℃
で石油エーテル（２５ｍｊり中で攪拌していくらかのス
ズ残留物を除いた。混合物を濾過して生成物４′を無色
固体として得た。Ｍ、Ｐ’、 １０３〜４℃。
：計算値（％’） Ｃ，６３，６１； ＩＬ ９．
１３゜実測値（％） Ｃ，６３，８０−；ＩＩ、 ９
．０４゜（ｃｌ 、６ （Ｒ） ＝ ［２−［４ａ
（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ） −２（Ｓ） 、 ６ （、Ｒ）
−ジメチル−１゜２、 ４．ａ、 ５． ６． ７，
８． ８．１１．Ｃ３）−オクタヒドロナフチル−１（
Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−３，４，５，６−テ１−ラヒドロー２Ｈ−
ピランー２−オン（４′） 水素化トリブチルスス（７，０６ｍｊ！、２６．２５ｍ
ｍｏβ）とアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）
（０，８２ｇ、 ５．０ｍ ｍｏｊ２）を、ベンゼン（
１００ｍｌ中クロロヒりリン３’、（８，７８ｇ、１５
ｍｍｏＡ）の磁気攪拌している溶液に添加した。生成す
る溶液を２時間還流し、冷却し、真空下で濃縮して粘稠
な黄色油状物を得、これを−１５℃（氷／アセトン浴）
で石油エーテル（２００ｍＡ）で攪拌して４′を綿毛状
無色の固体（６，９ｇ、ｍｐ９７〜９℃として得た。濾
液をＣＩ（３ＯＮ （４，ｘ ５０ｍ１）で抽出して石
油エーテルに含まれるすべての生成物を除いた。ＣＨ３
ＣＮ抽出液を合併し濃縮して無色油状物を得、これをシ
リカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフにより精
製した。酢酸エチル／ヘキサン（１： ３／ｖ ： ｖ
）で濃縮して無色の固体（１，０ｇ）を得、これを０℃
で石油エーテル（２５ｍｊり中で攪拌していくらかのス
ズ残留物を除いた。混合物を濾過して生成物４′を無色
固体として得た。Ｍ、Ｐ’、 １０３〜４℃。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｊ！ ３）６０．０７（３Ｈ，、ｓ
）、０．０８（３Ｈ，ｓ）、０．８８（９１１，ｓ）
、１．１５（３ｔｌ、 ｓ） 、１．１６（３１１
，ｓ） 、１．２０（３１１，ｄ、 Ｊ＝７１１ｚ）
、２．７８（ｔＬ ｓ）、４．２８（０３ｍ）、４．５
８（ＩＩ、 ｍ）、５．３０（ＩＬ ｍ）、５．５８（
ＩＩ、 ｄ、 Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．６７（ＩＬ ｄｄ
、 Ｊ＝１．０．５１１２）。
）、０．０８（３Ｈ，ｓ）、０．８８（９１１，ｓ）
、１．１５（３ｔｌ、 ｓ） 、１．１６（３１１
，ｓ） 、１．２０（３１１，ｄ、 Ｊ＝７１１ｚ）
、２．７８（ｔＬ ｓ）、４．２８（０３ｍ）、４．５
８（ＩＩ、 ｍ）、５．３０（ＩＬ ｍ）、５．５８（
ＩＩ、 ｄ、 Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．６７（ＩＬ ｄｄ
、 Ｊ＝１．０．５１１２）。
元素分析（Ｃ３１１１Ｓ、０６Ｓｉとして計算）：計算
値（％） Ｃ，６７，５９； Ｉｌ、 ９．８８
。
値（％） Ｃ，６７，５９； Ｉｌ、 ９．８８
。
実測値（％） Ｃ，６７，２０； ｔ＋、 ９．９
９゜（ｄ） ６ （Ｒ） −［２−［４ａ （Ｓ）
−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−二ｌ・ロシ
ルメチル−１，２，４，ａ、 ５． ６． ７゜８．
８ａ （Ｓ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エ
チルコー４ （Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３，４，５，６−チトラヒドロー２１４−ピラン
−２−オン（５′）塩化ニトロシルガスをＯ″Ｃで、ピ
リジン（２５ｎｌ）中化合物４’（１，２５ｇ、２．２
７ｍｍｏｎ）の攪拌している溶液に反応混合物が暗褐色
になるまで数分間バブリングした。アリコートを採取し
、エーテルと水の間で分配した。エーテル層の几Ｃ分析
３１ゝが反応の完了を示したとき、反応混合物を氷／水
混合物（５０ｎｌ）に注入し、ヘンゼン（５０ｍｊ’り
で抽出した。水相を分離し、ヘンゼン（２５ｎｌ）で抽
出した。合併した抽出液を濾過し乾燥した。
９゜（ｄ） ６ （Ｒ） −［２−［４ａ （Ｓ）
−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−二ｌ・ロシ
ルメチル−１，２，４，ａ、 ５． ６． ７゜８．
８ａ （Ｓ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エ
チルコー４ （Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３，４，５，６−チトラヒドロー２１４−ピラン
−２−オン（５′）塩化ニトロシルガスをＯ″Ｃで、ピ
リジン（２５ｎｌ）中化合物４’（１，２５ｇ、２．２
７ｍｍｏｎ）の攪拌している溶液に反応混合物が暗褐色
になるまで数分間バブリングした。アリコートを採取し
、エーテルと水の間で分配した。エーテル層の几Ｃ分析
３１ゝが反応の完了を示したとき、反応混合物を氷／水
混合物（５０ｎｌ）に注入し、ヘンゼン（５０ｍｊ’り
で抽出した。水相を分離し、ヘンゼン（２５ｎｌ）で抽
出した。合併した抽出液を濾過し乾燥した。
濾液をヘンゼンで希釈して液量を４．１０ ｍβとし、
光反応器に移した。窒素ガスを溶液に１０分間バブリン
グして脱酸素した。次いで、これを室温で４５０ワソｌ
□のハノビア（Ｈａｎｏｖｉａ）中圧水銀灯（パイレッ
クス管）で０．５時間照射し、この間溶液に窒素ガスの
バブリングを継続した。光分解した溶液をＲ−Ｂフラス
コに移しロータリー・エバポレータで濃縮し、次に高真
空下で蒸発した。
光反応器に移した。窒素ガスを溶液に１０分間バブリン
グして脱酸素した。次いで、これを室温で４５０ワソｌ
□のハノビア（Ｈａｎｏｖｉａ）中圧水銀灯（パイレッ
クス管）で０．５時間照射し、この間溶液に窒素ガスの
バブリングを継続した。光分解した溶液をＲ−Ｂフラス
コに移しロータリー・エバポレータで濃縮し、次に高真
空下で蒸発した。
次いで残留物をシリカゲルカラム」二のフラッジｊ６ク
ロマＩ・グラフにより精製した。不純物をヘキサン：酢
酸エチル（３：ｌ／ｖ：ｖないし１．５：１／ｖ：ｖ）
で溶離して除いた。更にヘキザン：酢酸エヂル（１：１
／ｖ：ｖ）で溶離して６ （Ｒ）−［２−［４，ａ
（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）一メヂル−６（Ｒ）−とｊ・
ロキシイミノメチル＝１、 ２． ４．ａ、 ５．
６． ７． ８． ８ａ （Ｓ）−オクタヒドロナフチ
ル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−（ｔ−−ブチルジ
メチルシリルオキシ）＝３．４，５．６−テＩ・ラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン及び標記化合物５′を得た
。
ロマＩ・グラフにより精製した。不純物をヘキサン：酢
酸エチル（３：ｌ／ｖ：ｖないし１．５：１／ｖ：ｖ）
で溶離して除いた。更にヘキザン：酢酸エヂル（１：１
／ｖ：ｖ）で溶離して６ （Ｒ）−［２−［４，ａ
（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）一メヂル−６（Ｒ）−とｊ・
ロキシイミノメチル＝１、 ２． ４．ａ、 ５．
６． ７． ８． ８ａ （Ｓ）−オクタヒドロナフチ
ル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−（ｔ−−ブチルジ
メチルシリルオキシ）＝３．４，５．６−テＩ・ラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン及び標記化合物５′を得た
。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１２３）δ０．０７５（３ｔｌ、
ｓ） 、０．０８５（３ｔｌ。
ｓ） 、０．０８５（３ｔｌ。
Ｓ）、０．８８（９１１，ｓ） 、］、］、９（３Ｈ，
ｓ） 、１．２０（３Ｈ，ｓ）、２、６８ （Ｉｔ、
ｓ）、４．２９０Ｌ ｍ＞１，１．３．３（Ｉｌ、 ｄ
ｃＤｄ、 Ｊ＝ｌｌ ７ｆｉｚ） 、４．５９（Ｈ，
ｍ）、４．９７（Ｈ，ｄ のｄ、Ｊ＝１１，７１１ｚ）
、５．２５（Ｈ，ｍ）、５．５５（Ｉｆ、 ｄ、
Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．６７（旧 ｄのｄ、 Ｊ＝１０６
１１ｚ）。
ｓ） 、１．２０（３Ｈ，ｓ）、２、６８ （Ｉｔ、
ｓ）、４．２９０Ｌ ｍ＞１，１．３．３（Ｉｌ、 ｄ
ｃＤｄ、 Ｊ＝ｌｌ ７ｆｉｚ） 、４．５９（Ｈ，
ｍ）、４．９７（Ｈ，ｄ のｄ、Ｊ＝１１，７１１ｚ）
、５．２５（Ｈ，ｍ）、５．５５（Ｉｆ、 ｄ、
Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．６７（旧 ｄのｄ、 Ｊ＝１０６
１１ｚ）。
（ｅ） ６ （Ｒ） −［２−［３（Ｓ）−ヒドロキ
シ＝８ （Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ
）−２（Ｒ）−メチル−６（ｓ）−ニトロシルメチル−
１，２，３，５，６，７，８゜８ａ（Ｓ）−オクタヒド
ロナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４，（Ｒ）−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４，５，６−チト
ラヒドロー２ Ｈ−ピラン−２−オン（６′）冷（−２
０℃）４８％水性１（Ｆ／Ｃｌ１ｆｆＣＮ （１，：
１９／ｖ：ｖ、１０ｍ６）を、−１５°Ｃ（氷／アセト
ン浴）に冷却した二ｌ−ロソメチル化合物５′（７５０
■、１．２９ｍｍｏβ）の磁気攪拌しているアセトニト
リル溶液（２０ｎｌ）に添加した。
シ＝８ （Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ
）−２（Ｒ）−メチル−６（ｓ）−ニトロシルメチル−
１，２，３，５，６，７，８゜８ａ（Ｓ）−オクタヒド
ロナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４，（Ｒ）−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４，５，６−チト
ラヒドロー２ Ｈ−ピラン−２−オン（６′）冷（−２
０℃）４８％水性１（Ｆ／Ｃｌ１ｆｆＣＮ （１，：
１９／ｖ：ｖ、１０ｍ６）を、−１５°Ｃ（氷／アセト
ン浴）に冷却した二ｌ−ロソメチル化合物５′（７５０
■、１．２９ｍｍｏβ）の磁気攪拌しているアセトニト
リル溶液（２０ｎｌ）に添加した。
１５分後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍ６）を添加して
反応を停止し、生成した混合物をエーテル（２００ｍり
に注入した。エーテルをブライン（２×２５ｍ１で洗浄
し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥した。濾過し蒸発して標記化合
物を粘稠な淡黄色油状物として得、これをシリカケルカ
ラム上のフラッシュクロマトグラフにより精製した。ア
セトン／塩化メチレン（１： ５．６／ｖ ： ｖ）で
溶離して化合物６′を油状物として得た。
反応を停止し、生成した混合物をエーテル（２００ｍり
に注入した。エーテルをブライン（２×２５ｍ１で洗浄
し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥した。濾過し蒸発して標記化合
物を粘稠な淡黄色油状物として得、これをシリカケルカ
ラム上のフラッシュクロマトグラフにより精製した。ア
セトン／塩化メチレン（１： ５．６／ｖ ： ｖ）で
溶離して化合物６′を油状物として得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＥ ３）δ０．０８１（６１１，ｓ
） 、０．７６（３１１，ｄ。
） 、０．７６（３１１，ｄ。
Ｊ＝７１１ｚ）、０．８３（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７１１ｚ
）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．１．８８（３Ｈ，ｓ）
、１．１９３（３１Ｌ ｓ＞、３．８７（２１１，ｍ）
、４．３０（Ｈ，ｍ）、４．６１（Ｉｆ、 ｍ）、４．
７９（Ｉｌ、 ｍ）、５．４０（Ｈ。
）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．１．８８（３Ｈ，ｓ）
、１．１９３（３１Ｌ ｓ＞、３．８７（２１１，ｍ）
、４．３０（Ｈ，ｍ）、４．６１（Ｉｆ、 ｍ）、４．
７９（Ｉｌ、 ｍ）、５．４０（Ｈ。
ｍ）、５．７４（Ｈ，ｍ）。
（ｆｌ ６ （Ｒ） −［２−［３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６ （Ｓ）〜ヒドロキシイミノメチルー８ （ｓ）
＝（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｒ）−メ
チル〜Ｌ ２，３，５，６，７゜８．８ａ （Ｓ）
−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エエチル］４．（
Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−，３，４
，５，６−チトラヒドロー２ Ｈ−ピラン−２−オン（
７′）ニトロソメチル化合物６’（４７０■、０．８１
ｍｍｏ＃）とピリジン（１９５μ６．２．４３ｍｍｏｌ
を含む磁気攪拌しているイソプロパツール溶液（５０ｍ
ｌ！ンを９り〜１００℃（油浴）で２時間加熱した。溶
液を冷却し、真空下で濃縮してオキシム７′をベージュ
色泡状物として得た。
シ−６ （Ｓ）〜ヒドロキシイミノメチルー８ （ｓ）
＝（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｒ）−メ
チル〜Ｌ ２，３，５，６，７゜８．８ａ （Ｓ）
−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エエチル］４．（
Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−，３，４
，５，６−チトラヒドロー２ Ｈ−ピラン−２−オン（
７′）ニトロソメチル化合物６’（４７０■、０．８１
ｍｍｏ＃）とピリジン（１９５μ６．２．４３ｍｍｏｌ
を含む磁気攪拌しているイソプロパツール溶液（５０ｍ
ｌ！ンを９り〜１００℃（油浴）で２時間加熱した。溶
液を冷却し、真空下で濃縮してオキシム７′をベージュ
色泡状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！３）６０．０７９（６１１，ｓ）
、０．８８（９ｔｌ、、 ｓ）、２．８０及び３．４０
（ＩＬ 両方のｍ）、３．８６（）ｌ、 ｍ）、４．２
９（Ｈ，ｍ）、４．６０（Ｉｔ、 ｍ）、５．４０（ｔ
ｌ、 ｍ）、５．７９（ｔｌ、 ｍ）、６．８５及び７
．５４（ＩＬ 両方ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）。
、０．８８（９ｔｌ、、 ｓ）、２．８０及び３．４０
（ＩＬ 両方のｍ）、３．８６（）ｌ、 ｍ）、４．２
９（Ｈ，ｍ）、４．６０（Ｉｔ、 ｍ）、５．４０（ｔ
ｌ、 ｍ）、５．７９（ｔｌ、 ｍ）、６．８５及び７
．５４（ＩＬ 両方ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）。
（ｆ） ６．（Ｒ）−［２−［６（Ｓ）−ホルミル−３
（Ｓ）〜ヒドロキシー８ （Ｓ）−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）−２（Ｒ） −メチル−１，２，３
，５，６，７，８，８ａ （Ｓ）−オクタヒドロナフチ
ル−１（Ｓ）］エエチル］４ （Ｒ）−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−３，４，，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランー２−オン（８′） ４０％バラホルムアルデヒド水溶液（５０ｍりと酢酸（
４６μｌ、０．８１ｍｍｏＩりをアセトン（５０ｍ、＃
）中オキシＬ ７ ”（４７０ｎｔｒ、ｏ、８１ｍ ｍ
ｏβ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し
た。アセトンを２５℃で真空下で除き、残留物水溶液を
エーテル（２Ｘｉ００ｍｊｌりで抽出した。エーテル抽
出液を合併し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で・乾燥した。濾過し真空下で濃縮して粗アルデ
ヒド８′を得、これをシリカゲル上のフランシュクロマ
トグラフにより精製した。アセトン／塩化メチレン（１
： ９／ｖ ：■）で溶離して標記化合物を無色粘稠な
油状物として得た。
（Ｓ）〜ヒドロキシー８ （Ｓ）−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）−２（Ｒ） −メチル−１，２，３
，５，６，７，８，８ａ （Ｓ）−オクタヒドロナフチ
ル−１（Ｓ）］エエチル］４ （Ｒ）−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−３，４，，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランー２−オン（８′） ４０％バラホルムアルデヒド水溶液（５０ｍりと酢酸（
４６μｌ、０．８１ｍｍｏＩりをアセトン（５０ｍ、＃
）中オキシＬ ７ ”（４７０ｎｔｒ、ｏ、８１ｍ ｍ
ｏβ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し
た。アセトンを２５℃で真空下で除き、残留物水溶液を
エーテル（２Ｘｉ００ｍｊｌりで抽出した。エーテル抽
出液を合併し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で・乾燥した。濾過し真空下で濃縮して粗アルデ
ヒド８′を得、これをシリカゲル上のフランシュクロマ
トグラフにより精製した。アセトン／塩化メチレン（１
： ９／ｖ ：■）で溶離して標記化合物を無色粘稠な
油状物として得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１２３）δ０．０７７（３Ｈ５ｓ）
、０．０８０＜３）１． ｓ）、０．７２（３Ｈ，ｄ
、 Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８Ｈ３］１． ｔ、 Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、０．８９（９１１，ｓ） 、１．０８（３１Ｌ
ｓ） 、１．０．．９（３Ｈ，ｓ＞ 、２．９１
（Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１４１１ｚ）、３．８５（Ｉｔ、 ｍ
）、４．２９（Ｈ，ｍ）、４．６０（１１，ｍ）、５．
３９（ＩＩ、 ｍ）、５．８７（Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈ
ｚ） 、９．６４（Ｈ，ｓ）。
、０．０８０＜３）１． ｓ）、０．７２（３Ｈ，ｄ
、 Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８Ｈ３］１． ｔ、 Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、０．８９（９１１，ｓ） 、１．０８（３１Ｌ
ｓ） 、１．０．．９（３Ｈ，ｓ＞ 、２．９１
（Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１４１１ｚ）、３．８５（Ｉｔ、 ｍ
）、４．２９（Ｈ，ｍ）、４．６０（１１，ｍ）、５．
３９（ＩＩ、 ｍ）、５．８７（Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈ
ｚ） 、９．６４（Ｈ，ｓ）。
ｆｆ） ６ （Ｒ） −Ｅ２− ［３（Ｓ） −
ヒドロキシ−６（Ｒ）−ヒドロキシメチル−８（Ｓ）
＝（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｒ）−メ
チル−Ｌ ２，３，５．６，７゜８．８ａ （Ｓ）
−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］ −４（
Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ’） −３
，４，５，６−テトラ璧ドロー２Ｈ−ピランー２−オン
（９′）アルミニウム・イソプロポキシド（９，７６■
、０、０４８ｍ ｍｏｊりと酸化アルミニウム（活性化
、中性、５０■）をアルデヒド８ （５４■、０．９５
６ｍｍｏ＃）のイソプロパツール溶液（１０ｍ＃）に添
加し、反応混合物を９０〜９５℃（油浴）で５８時間攪
拌した。（２２時間後、更にアルミニウム・イソプロポ
キシド（１９，５■、０．０９５６ｍｍｏｊりと酸化ア
ルミニウム（１００■）を添加した。）冷却後反応混合
物を濾過し、濾液を真空下で濃縮してアルコール９′を
粘稠な油状物として得、これをシリカゲルカラム上のフ
ラソシュク 。
ヒドロキシ−６（Ｒ）−ヒドロキシメチル−８（Ｓ）
＝（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｒ）−メ
チル−Ｌ ２，３，５．６，７゜８．８ａ （Ｓ）
−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］ −４（
Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ’） −３
，４，５，６−テトラ璧ドロー２Ｈ−ピランー２−オン
（９′）アルミニウム・イソプロポキシド（９，７６■
、０、０４８ｍ ｍｏｊりと酸化アルミニウム（活性化
、中性、５０■）をアルデヒド８ （５４■、０．９５
６ｍｍｏ＃）のイソプロパツール溶液（１０ｍ＃）に添
加し、反応混合物を９０〜９５℃（油浴）で５８時間攪
拌した。（２２時間後、更にアルミニウム・イソプロポ
キシド（１９，５■、０．０９５６ｍｍｏｊりと酸化ア
ルミニウム（１００■）を添加した。）冷却後反応混合
物を濾過し、濾液を真空下で濃縮してアルコール９′を
粘稠な油状物として得、これをシリカゲルカラム上のフ
ラソシュク 。
ロマトグラフにより精製した。アセトン／塩化メチレン
（１： ４／Ｖ ： Ｖ）で溶離して標記化合物を無色
油状物とｑて得た。
（１： ４／Ｖ ： Ｖ）で溶離して標記化合物を無色
油状物とｑて得た。
ＮＭＲ（ＣＤ１３）δ０．０７８（３１１，ｓ）１．０
．０８０（３８゜Ｓ）、０．７４（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７
１（ｚ）、０．８３（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７■Ｚ）、０．
８９（９Ｈ，ｓ） 、１．１６（６Ｈ，ｓ） 、３−４
５ （２Ｈ，！１１）、３．８４（Ｈ，ｍ）、４．２８
（Ｈ，ｍ）、４．６１（Ｈ，ｍ）、５．３６（ｌｊ。
．０８０（３８゜Ｓ）、０．７４（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７
１（ｚ）、０．８３（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７■Ｚ）、０．
８９（９Ｈ，ｓ） 、１．１６（６Ｈ，ｓ） 、３−４
５ （２Ｈ，！１１）、３．８４（Ｈ，ｍ）、４．２８
（Ｈ，ｍ）、４．６１（Ｈ，ｍ）、５．３６（ｌｊ。
ｍ）、５．７２（Ｈ，ｄ、’ Ｊ＝５Ｈｚ）。
更に同じ溶離剤で溶離して６−α−ヒドロキシメチル異
性体を無色油状物として得た。
性体を無色油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤ（４３）δ０．０７７（３Ｈ，ｓ） 、０
．０８Ｈ３Ｈ，’Ｓ）、Ｑ、７６（３）ｊ、、 ｄ、
Ｊ７１Ｈｚ）、０．８４（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈ，ｚ）
、０．９０（９，Ｈ，ｓ） 、１’、１８（３Ｂ、 ｓ
） 、４．１９（３Ｈ，ｓ）、３．４９＜４１． ｄｄ
、 Ｊ＝１０．６Ｈｚ） 、３．’１０（Ｈ，ｄｄ、
Ｊ＝１８Ｈｚ。
．０８Ｈ３Ｈ，’Ｓ）、Ｑ、７６（３）ｊ、、 ｄ、
Ｊ７１Ｈｚ）、０．８４（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈ，ｚ）
、０．９０（９，Ｈ，ｓ） 、１’、１８（３Ｂ、 ｓ
） 、４．１９（３Ｈ，ｓ）、３．４９＜４１． ｄｄ
、 Ｊ＝１０．６Ｈｚ） 、３．’１０（Ｈ，ｄｄ、
Ｊ＝１８Ｈｚ。
５Ｈｚ）、３．８６（Ｈ，ｍ）、４．２９（Ｈ，ｍ）、
４．６１（Ｈ，ｍ）、−５’、３７ｊＨ，Ｐ）、５；７
６（Ｌ ｄ、Ｊ７５Ｈｚ）。 ・′（１） ６．（
Ｒ）−［２−［６（Ｓ）−ヒドロキシメチル−８（Ｓ）
−（２，２−ジメチルブチリルオキシ：ｌ−２（Ｓ）−
メチル−１，２，６゜７．８．８ａ （Ｒ）−へこ）
−ザヒドロナフチル−１，（Ｓ）］エチル］−４，（Ｒ
）−ヒドロキシ−３，４，、５，６−テ１〜ラヒト口−
２ＴＩ−ピラン−２−オン（１′） ４８％水性ＨＦ／ＣＩｈＣＮ （］ ： ｌ ９ ／
Ｖ ： Ｖ、５ｍβ）の溶液を磁気攪拌している化合物
９′（４６，ｍｇ、 ０．０８１ｍ ｍｏｎ）のアセト
ニトリルン容液（５ｍ６）に添加し、反応混合物を６０
℃（油浴）で１時間加熱した。溶液をＯ’ｃに冷却し、
飽和Ｎａ１ｌＣＯ＋＋溶液（１０ｍｆｆ）を添加して反
応を止めた。生成する混合物をエーテル（５０ｍβ）に
注入し、エーテルをブライン（２Ｘ１０ｍ６）で洗浄し
、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥した。濾過し蒸発して標記化合物
■′を得、これをシリカケルカラム」二のフラッシュク
ロマトグラフにより精製した。カラムをアセＩ〜ン／塩
化メチレン（１： ２．３／ｖ ： ｖ）で溶離して標
記化合物を得た。
４．６１（Ｈ，ｍ）、−５’、３７ｊＨ，Ｐ）、５；７
６（Ｌ ｄ、Ｊ７５Ｈｚ）。 ・′（１） ６．（
Ｒ）−［２−［６（Ｓ）−ヒドロキシメチル−８（Ｓ）
−（２，２−ジメチルブチリルオキシ：ｌ−２（Ｓ）−
メチル−１，２，６゜７．８．８ａ （Ｒ）−へこ）
−ザヒドロナフチル−１，（Ｓ）］エチル］−４，（Ｒ
）−ヒドロキシ−３，４，、５，６−テ１〜ラヒト口−
２ＴＩ−ピラン−２−オン（１′） ４８％水性ＨＦ／ＣＩｈＣＮ （］ ： ｌ ９ ／
Ｖ ： Ｖ、５ｍβ）の溶液を磁気攪拌している化合物
９′（４６，ｍｇ、 ０．０８１ｍ ｍｏｎ）のアセト
ニトリルン容液（５ｍ６）に添加し、反応混合物を６０
℃（油浴）で１時間加熱した。溶液をＯ’ｃに冷却し、
飽和Ｎａ１ｌＣＯ＋＋溶液（１０ｍｆｆ）を添加して反
応を止めた。生成する混合物をエーテル（５０ｍβ）に
注入し、エーテルをブライン（２Ｘ１０ｍ６）で洗浄し
、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥した。濾過し蒸発して標記化合物
■′を得、これをシリカケルカラム」二のフラッシュク
ロマトグラフにより精製した。カラムをアセＩ〜ン／塩
化メチレン（１： ２．３／ｖ ： ｖ）で溶離して標
記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣβ、）δ０．８３（３１１，ｔ、 Ｊ＝
７１１ｚ） 、０．９０（３１１，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ
）、１．．１３（６１１，ｓ） 、３．５４（ＩＬ
ｍ）、３．６４（ＩＩ、 ｍ）、４．３６（Ｈ，ｍ
）、４．６３（ＩＩ、 ｍ）、５．３７（Ｈ。
７１１ｚ） 、０．９０（３１１，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ
）、１．．１３（６１１，ｓ） 、３．５４（ＩＬ
ｍ）、３．６４（ＩＩ、 ｍ）、４．３６（Ｈ，ｍ
）、４．６３（ＩＩ、 ｍ）、５．３７（Ｈ。
ｍ）、５．５ｉ（Ｈ，ｍ）、５．７９（旧 ｄｄ、 Ｊ
＝１０６Ｈｚ） 、６．００（Ｉｔ、 ｄ、 Ｊ
＝１０Ｈｚ）。
＝１０６Ｈｚ） 、６．００（Ｉｔ、 ｄ、 Ｊ
＝１０Ｈｚ）。
註（１）ヘギザン：酢酸エチル（，１，： １／Ｖ ：
Ｖ）で溶離した場合、化合物４′とその相当する亜硝
酸誘導体のＲｆばそれぞれ０．２と０８３２である。
Ｖ）で溶離した場合、化合物４′とその相当する亜硝
酸誘導体のＲｆばそれぞれ０．２と０８３２である。
出願 人 メルク エンド カムパニーインコーポ
レーテソド 手続補正書（方即 平成１年ｚ 月／ｌ Ｉコ
レーテソド 手続補正書（方即 平成１年ｚ 月／ｌ Ｉコ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、構造式（８） ▲数式、化学式、表等があります▼（８） （式中、 ｎは０〜３であり、 Ｒ＿１とＲ＿２は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿５アルキル
基であるか、又はＲ＿１とＲ＿２はそれらが付着してい
る炭素原子と共に３〜８の炭素原子の炭素環を形成して
おり、 Ｒ＿３とＲ＿４は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
基、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル基、Ｃ＿１＿〜＿３
アルキルチオ基、フェニル基、フェニルチオ基又は置換
されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）であり、
又ｎが２〜３の場合、Ｒ＿３群とＲ＿４群の各々は独立
に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、Ｃ＿３＿〜＿７シ
クロアルキル基であるか、又は炭素鎖上のＲ＿３群又は
Ｒ＿４群の１つのみはフェニル基、又は置換されたフェ
ニル基であり、 Ｒ＿５は水素、トシレート、ＯＴ、Ｃ＿１＿〜＿５アル
キル基もしくはトシレート又はＯＴで置換されたＣ＿１
＿〜＿５アルキル基、もしくはＣ＿３＿〜＿７シクロア
ルキル基もしくはＣ＿１＿〜＿３アルキル基、トシレー
ト又はＯＴで置換されたＣ＿３＿〜＿７シクロアルキル
基、Ｃ＿２＿〜＿５アルケニル基、フェニル基又は置換
されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）であるか
、又はＲ＿５は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿５アルカノイルオキシ−Ｃ＿１＿〜
＿４アルキル基、 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍは０〜３であり、Ｒ＿６はＣ＿１＿〜＿５アルキル
基である。）、 （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿７とＲ＿８は独立にＣ＿１＿〜＿５アルキル基、
又はＲ＿７とＲ＿８はそれらが付着している窒素原子と
共にピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基
、ピペラジニル基又はチオモルホリニル基から選ばれる
複素環を形成する。）、 （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｑは０〜２であり、Ｒ＿９はＣ＿１＿〜＿５アルキル
基又はフェニル基又は置換されたフェニル基（置換基は
ＶとＷである。）である。）から成る群より選ばれ、 ＶとＷは独立に水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロ
メチル基、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿３
アルキルオキシ基およびＴＯ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
基であり、Ｔはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基又
はテトラヒドロピラニル基である。）の化合物。 ２、Ｒ＿１はメチル基であり、Ｒ＿２は水素又はメチル
基であり、Ｒ＿３群とＲ＿４群の各々はは独立に水素又
はＣ＿１＿〜＿３アルキル基である請求項１記載の化合
物。 ３、Ｒ＿５は水素、トシレート、ＯＴ、Ｃ＿１＿〜＿５
アルキル基、フェニル基又は置換されたフェニル基（置
換基はＶとＷである。）であり、Ｔはｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル基である請求項２記載の化合物。 ４、（ａ）ｎは０、Ｒ＿２はメチル基、Ｒ＿５はエチル
基であるか、又は（ｂ）ｎは０、Ｒ＿２は水素、Ｒ＿５
はエチル基である請求項３記載の化合物。 ５、構造式（９） ▲数式、化学式、表等があります▼（９） （式中、 ｎは０〜３であり、 Ｒ＿１とＲ＿２は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿５アルキル
基であるか、又はＲ＿１とＲ＿２はそれらが付着してい
る炭素原子と共に３〜８の炭素原子の炭素環を形成して
おり、 Ｒ＿３とＲ＿４は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
基、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル基、Ｃ＿１＿〜＿３
アルキルチオ基、フェニル基、フェニルチオ基又は置換
されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）であり、 又ｎが２〜３の場合、Ｒ＿３群とＲ＿４群の各々は独立
に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、Ｃ＿３＿〜＿７シ
クロアルキル基であるか、又はＲ＿３群又はＲ＿４群の
１つのみはフェニル基、又は置換されたフェニル基であ
り、 Ｒ＿５は水素、トシレート、ＯＴ、Ｃ＿１＿〜＿５アル
キル基もしくはトシレート又はＯＴで置換されたＣ＿１
＿〜＿５アルキル基、もしくはＣ＿３＿〜＿７シクロア
ルキル基もしくはＣ＿１＿〜＿３アルキル基、トシレー
ト又はＯＴで置換されたＣ＿３＿〜＿７シクロアルキル
基、Ｃ＿２＿〜＿５アルケニル基、フェニル基又は置換
されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）であるか
、又はＲ＿５は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿５アルカノイルオキシ−Ｃ＿１＿〜
＿４アルキル基、 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍは０〜３であり、Ｒ＿６はＣ＿１＿〜＿５アルキル
基である。）、 （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿７とＲ＿８は独立にＣ＿１＿〜＿５アルキル基、
又はＲ＿７とＲ＿８はそれらが付着している窒素原子と
共にピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基
、ピペラジニル基又はチオモルホリニル基から選ばれる
複素環を形成する。）、 （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｑは０〜２
であり、Ｒ＿９ はＣ＿１＿〜＿５アルキル基又はフェニル基又は置換さ
れたフェニル基（置換基はＶとＷである。）である。）
から成る群より選ばれ、 ＶとＷは独立に水素、ハロゲン、水酸基、 トリフルオロメチル基、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、Ｃ
＿１＿〜＿３アルキルオキシ基およびＴＯ−Ｃ＿１＿〜
＿３アルキル基であり、 Ｔはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリル基、トリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、トリイソプロピルシリル基又はテトラヒ
ドロピラニル基である。）の化合物。 ６、Ｒ＿１はメチル基であり、Ｒ＿２は水素又はメチル
基であり、Ｒ＿３群とＲ＿４群の各々はは独立に水素又
はＣ＿１＿〜＿３アルキル基である請求項５記載の化合
物。 ７、Ｒ＿５は水素、トシレート、ＯＴ、Ｃ＿１＿〜＿５
アルキル基、フェニル基又は置換されたフェニル基（置
換基はＶとＷである。）であり、Ｔはｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル基である請求項６記載の化合物。 ８、（ａ）ｎは０、Ｒ＿２はメチル基、Ｒ＿５はエチル
基であるか、又は（ｂ）ｎは０、Ｒ＿２は水素、Ｒ＿５
はエチル基である請求項７記載の化合物。 ９、化合物（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （１） を塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ
−ブチルジフェニルシリル、塩化トリメチルシリル、塩
化トリエチルシリル、塩化トリイソプロピルシリル、又
はジヒドロピランから選ばれるヒドロキシル保護化合物
で処理して化合物（２） ▲数式、化学式、表等があります▼ （２） を得る工程と、 化合物２を塩化メチレン中で約−８０℃で塩化フェニル
セレニル又は臭化フェニルセレニル（ＸはＣｌ又はＢｒ
）と接触し、次いでテトラヒドロフラン中で約２５℃で
３０％過酸化水素で処理して化合物（３） ▲数式、化学式、表等があります▼ （３） を得る工程と、 化合物（３）を水素化トリアルキルスズ又は水素化トリ
アリールスズ及びラジカル開始剤で処理して化合物（４
） ▲数式、化学式、表等があります▼ （４） を得る工程と、 化合物（４）を塩化ニトロシルとピリジンに接触し、次
いでベンゼン−ピリジン中で３２０Åより大きい波長の
光で照射して化合物（５） ▲数式、化学式、表等があります▼ （５） を得る工程と、 化合物（５）を約−１５℃で水洗ＨＦ／ＣＨ＿３ＣＮで
処理して化合物（６） ▲数式、化学式、表等があります▼（６） を得る工程と、 化合物（６）をイソプロパノール中で約９５℃に加熱し
て化合物（７） ▲数式、化学式、表等があります▼（７） を得る工程と、 化合物（７）を酸触媒の存在下でパラホルムアルデヒド
水溶液で処理して化合物（８） ▲数式、化学式、表等があります▼（８） を得る工程とから成る請求項１記載の化合物の製造法。 １０、化合物（８） ▲数式、化学式、表等があります▼（８） をイソプロパノール中でアルミニウム・イソプロポキシ
ドと酸化アルミニウムで処理して化合物（９） ▲数式、化学式、表等があります▼（９） を得ることから成る請求項５記載の化合物の製造法。
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|---|---|---|---|
| US161,529 | 1988-02-29 | ||
| US07/161,529 US4894466A (en) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | Intermediates and processes for β-6-hydroxymethyl HMG-CoA reductable inhibitors |
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|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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