JPH01308284A - セフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリン抗生物質、セフタジジムの合
成に有用な中間体に関する。さらに詳しく言えば、本発
明は結晶性形態にあるセフタジジムジ塩酸塩のギ酸溶媒
和物、該溶媒和物の製造方法および該溶媒和物をたとえ
ば五水和物形態のセフタジジムに変換する方法に関する
。

セ７タジジム、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボ
キシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）、−６
−（１−ピリジニウムメチル）セフ−６−エム−４−カ
ルボキシレートは英国特許第２０２５３９８号明Ｍ書に
記載されておシ、そして下記の式： ％式％ セフタジジムはグラム−陽性およびグラム−陰性細菌の
広スペクトルに対して高活性を有する有効な抗生薬物で
あり、該化合物は広範囲の細菌β−ラクタマーゼに対し
て高い安定性を有する。

英国特許第２０２５３９８号明細書にはまた、セフタジ
ジムの溶媒和物および無参性塩例えば塩基塩および酸付
加塩が一般的に開示されておシ、そこには無定形のジ塩
酸塩が包含されている。

該ジ塩酸塩すなわち結晶性形態のセフタジジムビス塩酸
塩は英国特許第２０６４５１６号明ａ書に詳記されてい
る。

英国特許第２０６３８７１号明細書には結晶性五水和物
形態であるセフタジジムの製造および単離が記載されて
いる。該五水和物は明確な結晶性構造を有しそして高め
られた温度で延長された時間において安定である。すな
わち、それは医薬用として特に価値がある。

セフタジジム五水和物は英国特許第２０６３８７１号明
細書に記載のようにセフタジジムジ塩酸塩を結晶性セ７
タジジム五水和物に変換することによシ好都合に製造さ
れうる。

セフタジジムの製造方法の効率を改善するには、容易に
製造されかつ高い純度で得られる中間体を有することが
有利である。本発明はこのような中間体すなわち結晶性
形態のセフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物を提供する。

本発明の一特徴によって、結晶性ギ酸溶媒和物の形態で
ある（６Ｒ，７Ｒ）−７−１１Ｚ、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−４”リ
ジ・ニウムメチル）セフ−６−エム−４−カルポキシレ
ートジ塩酸塩が提供される。

核新規結晶性溶媒和物のセフタジジムジ塩酸塩は、実質
的にセフタジジムの無定形塩類および／または無定形溶
媒和物を含有せずに高純度で製造されることができ、そ
の生成物は非溶媒和物質と比較して取扱いにおける操作
上の有利性を有する。非溶媒和物形態を使用する場合に
はかなシ困難な乾燥操作を必要とする。この要素は本発
明の結晶性溶媒和物を使用することにより実質的に除去
される。結晶性形態において高収率で一貫して得られる
この新規な溶媒和形態は容易に濾過されそして容易に洗
浄されかつ乾燥されうる。結晶性ギ酸溶媒和物のこれら
の性質のために該溶媒和物はセフタジジムの合成におけ
る中間体として特に価値がある。

セフタジジムジ塩酸塩の結晶性ギ酸溶媒和物はその赤外
および／またはＸ？ｆＭ粉末回折図によって特徴づけら
れる（使用する各方法の詳細については実施例を参照さ
れたい）。

ＩＲスペクトルニ ジｍａＸ　（ヌジヨール）　−３３６８，３１７５，１
７７５゜１７３１．１６８０，１５４Ｌ、１５００，１
４１１．１２．０３゜１１９．０，１１５０，１１３４
，１０１４，９９７，７５３，６７１および５９７ｃＩ
ｎ−１ Ｘ線回折パターン（オングストローム単位のｄ面間隔お
よび強度■％として示されている）；セフタジジムジ塩
酸塩の結晶性ギ酸溶媒和物はギ酸を含有するセフタジジ
ムジ塩酸塩の溶液から好都合に製造され得る。・ すなわち本発明のさらに別の態様によって、本発明者等
はギ酸を含有するセフタジジムジ塩酸塩の溶液からの結
晶化によって前記特性データを有するセフタジジムジ塩
酸塩の所望の結晶性ギ酸溶媒和物を製造する方法を提供
する。特にこれはセフタジジムジ塩酸塩のギ酸溶媒和物
□に有機の対立溶媒（ｏｒｇａｎｉｃ：　ｃｏｕｎｔｅ
ｒ　５ｏｉｖｅｎｔ）を加えるか、またはそれと混合す
ることによって行うことができる。生成物は慣用手段で
単離されそして乾燥されうる。

この有機の対立溶媒はギ酸溶媒和物の結晶化を高めるも
ので、その例としてはアルコール例えばエタノールもし
くはインプロパツール、ケトン例えばアセトン、または
エーテル例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランを挙げる
ことができる。溶媒の混合物を用いてもよいしまたは２
棟以上の対立溶媒を結晶化媒体に逐次加えてもよい。

結晶化はＤ〜６０°Ｃ１好都合には１０〜４０″Ｃ例え
ば２５〜６５°Ｃの温度で行うことができ、ついで収率
を高めるために０〜１０’Ｃの温度に冷却する工程を続
けるのが好ましい。結晶化は結晶化媒体に例えば所望の
ギ酸溶媒和物の遣結晶または非溶媒和の結晶性セ７タジ
ジムジ塩酸塩の種結晶を入れることによって促進され得
る。

生成物はいずれか都合のよい方法で例えばｐ過、傾斜ま
たは遠心分離によシ単離されそしていずれかの慣用法で
例えば真空中において１５〜４０’Ｃで乾燥され得る。

本発明の新規な結晶性ギ酸溶媒和物の製造に用いるため
のセフタジジムジ塩酸塩は、英国特許第２０６４５１３
号、第２［］２５３９８号および第２１３２６１６号の
各明細書に開示された方法によって製造されうる。この
ジ塩酸塩は単離された形態で存在しついでギ酸中に溶解
され得るか、またはよシ好ましい手法によれば、単離せ
ずにギ酸溶液中に生成されうる。

すなわち、例えば英国特許第２０６４５１３号および第
２’０１２５３９　’８号の各明細書に記載のように保
護された中間体、（６’Ｒ，７Ｒ）−７−〔（ｚ）−２
−（２−）リフェニルメチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウ
ムメチル）セフ−６−エム−４−カルポキシレー）ｔた
はその溶媒和物を塩酸含有のギ酸中において脱保護に付
しそして沈澱したトリフェニルカルビノールの除去後に
セフタジジムジ塩酸塩を固形形態で単離することができ
る。

セフタジジムジ塩酸塩の単離に関する゛英国特許第２０
２５３９８号明細書に記載の方法は大規模製造にとって
は特に好都合ではなく、シかもそのようにして得られた
生成物は無定形である。

セフタジジムジ塩酸塩の単離に関するより好都合な手法
は英国特許第２０６４５１３号明細書に記載されている
が、しかしその手法を工業的規模用に適用する場合には
そのようにして製造されたセフタジジムジ塩酸塩は、書
結晶しなければ一般、的には主として無定形である。本
発明によ′れば、セフタジジウムジ塩酸塩のギ酸溶液に
結晶性セフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物を種晶として
入れることにより、または対立溶媒の割合をＷ！ｄ整す
ることによシセフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物が高い
収率および純度で結晶化され得ることが見出だされた。

これにより、ｐ過、取扱いおよび乾燥の容易性に利点を
有する結晶性中間体を製造することが望まれる別の再結
晶工程の必要がなくなる。

一般に本発明によれば結晶性セフタジジムジ塩酸塩ギ酸
溶媒和物は、望ましくない不純物の点からみると前記の
ようにして製造された無定形のセフタジジムジ塩酸塩よ
りも純粋である。

前記方法で製造されたセフタジジムジ塩酸塩のギ酸溶媒
和物は部分水和物として結晶化されることができ、そし
′で溶媒和および水和の程度は用いる精密な反応条件に
よって変化させ得る。

これはギ酸溶媒和物の化学量論的凰において若干の変更
をもたらすかもしれない。すガわち結晶性生成物におけ
るギ酸のパーセンテージは、例えば６５〜８０重Ｍ％で
変化させることができるが、好ましくは約６．９重量％
であるのがよい。

従って本発明はその範囲内に本明細書で定義した特性デ
ータを有するセフタジジムジ塩酸塩の全ての水和された
結晶性ギ酸溶媒、和物を包含する。

本発明によシ提供されるセ７タジジムジ塩酸塩のギ酸溶
媒和物は英国特許第２０６３８７１号明細書に記載の水
溶液からの結晶化操作を使用して、例えば五水和物の形
態であるセフタジジムを製造するのに用いることができ
る。

以下に本発明を実施例によシ説明するが、それらは本発
明を限定するものではない。実施例中、温度は摂氏で示
される。水含有量はカール・フィッシャー法によって測
定された。ヌジヨールは商標である。

実施例　１ セフタジジムジ塩酸塩、ギ酸溶媒和物 英国特許第２０６４５１３号明細書に記載のようにして
製造した結晶性の固形セフタジジムジ塩酸塩（２５ｇ）
をギ酸（９８〜１００％ψ、５０ｉ）中に２０°Ｃで溶
解した。１０〜１５°Ｃにおけるこの透明で十分に撹拌
された溶液にアセトン（１５０づ）を１５分かけて加え
た。この溶液の温度を３５°Ｃに上げそして引掻きによ
り結晶化を開始させた。スラリーを６５°Ｃで１時間撹
拌した。

２０分かけてアセトン（３０２ｍＡ）を、そして１０分
かけてジイソプロピルエーテル（’２３０ｍ）を逐次加
えることによシ結晶化を兄了させた。

混合物を６５°Ｃでさらに１時間撹拌しついで５°Ｃに
冷却した。生成物を濾過し、アセトン（２×８０ｍ１ス
ラリー、２×６０嬬置換）で洗浄しついで３５゛Ｃで真
空乾燥して標記化合物を結晶性固形物（２５，５５，！
ｉ＋）として得た。

ギ酸含有量　７．３％ψ 水含有量　　０．３％ 水および溶媒を除外した基準による純度　９８．５％実
施例　２ セフタジジムジ塩酸塩、ギ酸溶媒和物 ２８°Ｃ以下に保持した、ギ酸（９８〜１００％ψ、９
２−）中に溶解した（６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（Ｚ）−
２−（２−）リフェニルメチルアミノチアゾール−４−
イル）　−２−（，２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド）　−’５−　（１
−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート（５０ｇ）のＤＭＦ溶媒和物の撹拌スラリーに
濃塩酸（２１４）を６０分かけて加えた。この添加およ
びその後の１時間５０分の反応時間の間中、混合物の温
度は２８°Ｃ以下に保持された。沈澱したトリフェニル
カルビノールを濾過によシ除去しついでギ酸（２Ｘ　１
４．５ｍ／）で洗浄した。合一したｐ液および洗液を１
５°Ｃに冷却し、その十分に撹拌した混合物にアセトン
（６３８ｄ）を２０分かけて加えた。得られた透明溶液
に、その温度が２５°Ｃに達した時にセフタジジムジ塩
酸塩ギ酸溶媒和物の結晶性種（０，２＃）を加えそして
それらを６５”Ｃに加熱した。結晶化している混合物を
３５°Ｃで１時間撹拌しついでアセトン（３，０，２＋
＋＋７りを１５分かけて加え、続いてジイソプロピルエ
ーテル（２３０ｍ）を１０分かけて加えた。この混合物
をろ５°Ｃでさらに１時間撹拌しついで５°Ｃに冷却し
た。生成物を濾過し、アセトンで洗浄（２ｘ８ｏｍｌス
ラリー、１’Ｘ＜ＳＯ彪ディスプレースメント）シつい
で３５°Ｃで真空乾燥して標記化合物を結晶性固形物（
３０，２７，９）として得た。

ギ酸含有量　６７％ψ 水含有量　　　　０７％ 水および溶媒を除外した基準による純度　９６．８％実
施例　３ 一］　８− セフタジジムジ塩酸塩、ギ酸溶媒和物 ２８℃以下に保持した、ギ酸（９８〜１００％ψ、９２
ｍ１）中に溶解した（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２
’−（２−）リフェニルメチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニ
ウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート（
５１）のＤＭＦ溶媒和物の撹拌スラリーに濃塩酸（２１
ｍｌ）を３０分かけて加えた。この添加およびその後の
１時間５０分の反応時間の間中、混合物の温度は２８°
Ｃ以下に保持された。沈澱したトリフェニルカルビノー
ルを濾過によシ除去しついでギ酸（２Ｘ１４．ｓ＊）で
洗浄した。合一したＰ液および洗液を１５°Ｃに冷却し
、その十分に撹拌した混合物にアセトン（５２０ｆｎｌ
）を２０分かけて加えた。得られた透明溶液に、その温
度が２５°Ｃに達した時にセフタジジムジ塩酸塩の結晶
性種（０，２，９）を加えそしてそれらを３５°Ｃに加
熱した。結晶化している混合物を６５°Ｃで１時間撹拌
しついでアセトン（３［１２ｍＡ）を１５分かけて加え
、続いてジインプロピルエーテル（２３０−）を１０分
かけて加えた。この混合物を３５°Ｃでさらに１時間撹
拌しついで５°Ｃに冷却した。生成物を濾過し、アセト
ンで洗浄（２Ｘ８０−スラリー、ｌＸ６０ｒｎｌデイス
プレースメント）しついで３５°Ｃで真空乾燥して標記
化合物を結晶性固形物（２９，５１）として得た。

ギ酸含有量　７７％ｌ夕 水含有量　　０６％ 水および溶媒を除外した基準による純度　９７４％実施
例１〜６に記載のようにして製造したセフタジジムジ塩
酸塩のギ酸溶媒和物に関する典型的な赤外スはクトルお
よびＸ線回折スはクトルは下記のとおシである。

Ｉ’ｌＲスペクトルニ ジｍａｘ（ヌジヨール）−３３６８，３１７５，１７７
５，１７３１。

１６８０．１５４１，１５００，１４１１，１２０３，
１１９０，１１５０゜１１３４．１０１４，９９７，７
５６，６７１および５９７ｃｍ−１ｘｍ回ｉパターン（
オングストローム単位のｄ面間隔および強度工％として
示されている）この結晶性試料を３．３　ｍｉｎ直径の
ガラス毛細管中に入れ、ついでデバイ−シェラ−法で１
１４．６＠ｔｎ直径のカメラを用いてＣｕＫα放射線に
３時間さらすことによって写真撮影した。

実施例　４ セフタジジムジ塩酸塩、ギ酸溶媒和物（２’ＯＦ）を水
（４０ｍ１）中に溶解し、その溶液を２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶ｍ（５ｓｒｚ）でｐＨ６に調整した。

この溶液を木炭（０，５Ｆ）で１０分間処理しついでそ
の木炭を濾過によシ除去し、水（２０ｍ）で洗浄し、洗
液をｐ液と一緒にした。この溶液のｐＨを６Ｎ硫酸（８
”ｍｌ、’）で４．２に調整しそして混合物にセフタジ
ジ”ム五水和物を種晶として入れた。ついでこの混合物
をさらに６Ｎ硫酸でｐＨ−３，７に調整し、５°Ｃに冷
却しそ□して濾過した。生成物を水、次にアセトンで洗
浄しついでエアーオ□−ブン中において周囲温度で乾燥
して門記化合物を結晶性固形物（１５，９３，９）とし
て得た。

ギ酸含有量　０．０２％ 水含有鰍　　１６，８％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）結晶性ギ酸溶媒和物の形態である（６Ｒ，７Ｒ）−
   ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）
   アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ
   −６−エム−４−カルボキシレートジ塩酸塩（セフタジ
   ジムジ塩酸塩）。 ２）ヌジヨール中において以下の赤外スペクトル： ν＿ｍ＿ａ＿ｘ−３３６８、６１７５、１７７５、１７
   ３１、１６８０、１５４１、１５００、１４１１、１２
   ０３、１１９０、１１５０、１１３４、１０１４、９９
   ７、７５３、６７１および５９７ｃｍ＾−＾１を実質的
   に示す請求項１記載の結晶性セフタジジムジ塩酸塩ギ酸
   溶媒和物。 ３）ｄ面間隔および相対強度として表される下記のＸ線
   回折パターン： ▲数式、化学式、表等があります▼ を実質的に示す請求項１記載の結晶性セフタジジムジ塩
   酸塩ギ酸溶媒和物。 ４）無定形のセフタジジム塩および／または溶媒和物を
   実質的に含有しない請求項１記載の結晶性セフタジジム
   ジ塩酸塩ギ酸溶媒和物。 ５）ギ酸を含有するセフタジジムジ塩酸塩の溶液からそ
   の溶媒和物を結晶化させることからなる請求項１記載の
   結晶性セフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物の製造方法。 ６）セフタジジムジ塩酸塩のギ酸溶液を有機の対立溶媒
   と混合することにより結晶化させる請求項５記載の製造
   方法。 ７）セフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物の種結晶を加え
   ることにより結晶化させる請求項５記載の製造方法。 ８）セフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物の種結晶を加え
   ることにより結晶化させる請求項６記載の製造方法。 ９）ジ塩酸塩を生成させるのに十分な塩酸を含有するギ
   酸中における溶液状態の（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
   −２−（２−トリフエニルメチルアミノチアゾール−４
   −イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−
   ２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジ
   ニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
   またはその溶媒和物を脱保護することによりギ酸中にお
   けるセフタジジムジ塩酸塩の溶液を製造する請求項５記
   載の製造方法。 １０）製造されたセフタジジムジ塩酸塩ギ酸溶媒和物を
   用いて、結晶性セフタジジム五水和物を製造する請求項
   ５記載の製造方法。