JPH0324086A - 結晶質セフェム酸付加塩およびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〉 本発明は式Ｉのα一（２．２−ジメチルブロバノイルオ
キシ）エチル・７−［２−（２−アミノチアゾールー４
−イル）−２−（Ｚ）一ヒドロキシイミノーアセトアミ
ド］−３−メトキシメチル−３セフェム−４−カルポキ
シレート の結晶質、腸管吸収性塩類、およびそれらの製造方法に
間する． （従来の技術および課題） 広い抗微生物スペクトルを示す多数の臨床用セファロス
ボリンが既に開発されている．しかし大部分は経口投与
によれば、たとえ吸収されたとしてもきわめて不適切で
あるにすぎないので、非経口用としてのみ適している．
しかし多くの場合、高活性の抗生物質を患者に経口剤形
で投与することが望ましい．この治療形態の方が簡単で
あり、治療費がかなり安くなる． 若干の場合、４−カルボキシル基のエステル化により胃
腸管内でのセファロスボリンの吸収を高めることができ
る．一般にセファロスボリンエステルはそれ自体抗生活
性を示さないので、エステル成分は吸収後に身体固有の
酵素、たとえばエステラーゼによりエステルが速やかに
かつ完全に開裂して遊離力ルボキシル基を含むセファロ
スボリンに戻るべく選ばれなければならない．ドイツ特
許出［Ｐ３，８０４，８４１および２３，８０９，５６
１号明細書には、種々の動物種において速やかに腸管内
吸収される多数の７−［２（２−アミノチアゾールー４
−イル）−２−（Ｚ）一ヒドロキシイミノーアセトアミ
ド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸のエステルが記載されている．ドイツ特許出願Ｐ３
，８０４，８４１号明細書に記載されるエステルのうち
、式Ｉのエステルが特に重要であることが見出された． このエステルは１−ビバロイル基の１一位に不斉炭素原
子を含み、従ってＲ−およびＳ一異性体、またはそれら
の混合物の形で存在する可能性がある．ドイツ特許出願
Ｐ３，８０４，８４１号明細書に記載される、式Ｉのエ
ステルの製法によれば、この物質は非晶質状で生戒する
。２種のジアステレオマーは同一の吸収性を示す． ■を一般的な有機溶剤から結晶化する試みは損失を生じ
た．さらに、異なる溶解性をもつ２種のジアステレオマ
ーの比が結晶化工程で変化した．アミノ基が弱塩基性で
ある点からみて、■の塩類の製造は式Ｉの化合物のエス
テルを強酸と反応させた場合にのみ戒功する．この特許
明細書および他の文献に記載されるあらゆる種類のセフ
ァロスボリンエステルの結晶質塩類の製法は、上記化合
物に用いた場きには目的とする結果を与えなかった．た
とえば塩酸塩、硫酸塩またはリン酸塩の製遣は非品質生
成物を生じたにすぎない．（課題を解決するための手段
） 従って、本発明により結晶質生成物が得られたのは意外
であった． 双方の異性体をほぼ１：１の比で含有する結晶質エステ
ルまたは結晶質塩類の製造は努力に価する。この様式の
操作法によれば純度が改良され、不安定β−ラクタムエ
ステルの安定性が改良される。純度は物理化学的バラメ
ーター、たとえば高融点、溶解度、安定性、および二重
結合のΔ３／Δ２異性化により測定することができる．
この方法によれば、塩類の製造に用いた溶剤その他の物
質が結晶格子内に取込まれ、または吸収される場合にも
、一定の、または再現性のある組戒をもつ生或物を得る
ことができる． 本発明は一般式■の結晶質、化学量論的な腸管吸収性塩
類に関する． 式中、Ｒは水素原子またはＣＩＣ４−アルキルを表わし
、基＝Ｎ−ＯＨはｓｙｎ一位にある。

ＲがＣ，−Ｃ．−アルキルを意味する場合、これはたと
えばメチル、エチル、プロビル、イソブロビル、ブチル
、イソブチルまたはｔ−ブチルを表わす。水素原子、メ
チルまたはエチルを意味する場合がＲについて好ましく
、特にメチルまたはエチルが好ましい．Ｒはオルト、メ
タまたはパラ位のいずれにあってもよいが、パラ位が好
ましい。

好ましい酸付加塩はベンゼンスルホネート、トルエンス
ルホネートまたはｐ一エチルベンゼンスルホネートであ
る． 本発明はさらに一般式■の化合物の製造方法において、
式Ｉの非晶質物質と一般式■の酸ｉ （式中、Ｒは上記の意味を有する）を有機溶剤中で、必
要な場合には結晶化を開始および／または完結させるた
めにこの溶液に他の有機溶剤または水を添加して反応さ
せることよりなる方法に関する．酸成分は式Ｉのエステ
ルに対し少過剰に、好ましくは｛〜１．５当量用いるこ
とができる．溶剤の選択が重要であることが証明された
．２種のジアステレオマーをほぼ１：１の比で得るため
には、実質上定量的な塩類の回収を保証する溶剤系を選
ばなければならない． 反応に適した溶剤は水に非混和性の有機溶剤、たとえば
酢酸エチル、酢酸一〇一ブチルまたは酢酸−Ｌ−ブチル
であるが、のちに水の添加が必要である場合は水に混和
性のものが好ましい．適切な水混和性（ｗａｔｅｒ−＋
ｍｉｓｃｉｂｌｅ）有機溶剤は、たとえばＣＩＣ４−ア
ルコール類、たとえばメタノール、エタノール、インブ
ロパノール、１口バノール、ブタノール、２−ブタノー
ル、イソブタノール、（一ブタノール、アセトン、テト
ラヒド口フランまたはこれらの混合物である。エタノー
ル、プロパノールおよびアセトンが特に好ましい。結晶
化を完結させるためには、水一非混和性の溶剤、たとえ
ばｎ−ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテルまたはジ
イソブロビルエーテルを、水および水混和性溶剤の混合
物中の結晶懸濁液に添加することができる．水一非混和
性（ｗａｔｅｒ　−　ｉｍｍｉｓｃｉｂｌｅ）溶剤中で
反応を行った場合にももちろんこのタイプの溶剤を添加
することができる． 本発明により水を添加することが好ましい場合、添加さ
れる水の全量は、たとえば、有機溶剤の約２０倍の容量
まで加えることができるが、これより実質的に多量であ
ってもよい． 有機溶剤と水もしくは別の有機溶剤との混和は生成物の
良好な結晶化度が達戒される速度で徐々に、たとえば滴
下式で行われる． 結晶化は室温で行うことが好ましい．しがしたとえば０
〜４０℃の温度においても良好な結果が得られる。その
後、約３時間まで、またはそれ以上の撹拌時間で結晶化
は完結する． こうして得られた式■の結晶質塩類は一般的な実験室的
方法、たとえば枦過により分離され、吸着した溶剤が低
真空下で除去される． Ｐ過により得られた結晶に高真空（＜　１　＋ｕｅＨｇ
）を施すと、特に乾燥剤、たとえば濃硫酸、無水リン酸
および苛性アルカリすなわち苛性ソーダ、ならびにシリ
カゲルの存在下で、有機溶剤および水が共に除去される
． 式■の結晶質塩類について行われた安定性試験は、塩基
Ｉに比べて安定性が実質的に改良されたことを示す． 種々の動物種について行われた試験は、これらの塩類が
腸管において良好に吸収されることも示した． 本発明による一般式■の化合物は一般的な製剤、たとえ
ばカプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤または懸濁剤の
形で経口投与される．用量は患者の年令、症状および体
重、ならびに治療期間に依存する。しかし一般に用量は
１日約０．２・〜約５ｇ、好ましくは１日約０．５〜約
３ｇである。これらの化合物は好ましくは分割量で、た
とえば１日２〜４回投与され、その場合各用量はたとえ
ば５０〜５００ｉｙの有効化合物を含む． 経口製剤は一般的な賦形剤および／または希釈剤を含有
しうる．たとえば結合剤、たとえばゼラチン、ソルビト
ール、ポリビニルビロリドンまたはカルボキシメチルセ
ルロース、希釈剤、たとえばラクトース、蔗糖、デンプ
ン、リン酸カルシウムまたはポリエチレングリコール、
ならびに滑沢剤、たとえばタルクまたはリン酸マグネシ
ウムがカプセル剤または錠剤に適しており、たとえば水
性もしくは油性の懸濁剤、シロップ剤またはこれに類す
る既知の剤形が液状製剤に適している。

本発明により製造される式■の化合物、α一（２．２−
ジメチルプロバノイルオキシ〉エチル７−［２−（２−
アミノチアゾールー４−イル）＝２．−（Ｚ）一ヒドロ
キシイミノーアセトアミド］ー３−メトキシメチル−３
−セフエム−４−カルポキジレートの塩類に関する下記
の実施例は本発明をさらに説明するためのものであり、
本発明はこれらに限定されない。

（実施例） 及隨叱Ｌ α−（２，２−ジメチルブロバノイルオキシ）エチル・
７−［２−（２−アミノチアゾールー４−イル）２−（
Ｚ）一ヒドロキシイミノーアセトアミド］３−メトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルポキシレート・ベンゼ
ンスルホネート 酢酸エチル０＋１中のベンゼンスルホン酸０．４４，（
１当量）の溶液を、酢酸エチル２１−ｌ中のα一（２．
２−ジメチルブロパノイルオキシ）エチル・７−［２−
（２−アミノチアゾールー４−イル）−２−（Ｚ）一ヒ
ドロキシイミノーアセトアミド〕一３−メトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート１．５２（２．
７７輪−０１）の溶液に添加した．結晶化し始めたのち
、混合物をさらに３０分間撹拌し、結晶を吸引ｒ過し、
少量のジエチルエーテル？洗浄した．真空中でＣＩＬＣ
１’２／パラフィンにより乾燥させたのち、目的とする
表題化合物１．４ｇを得た．これは偏光顕微鏡下で結晶
質物質であることが確認され、ＨＰＬＣによれば２種の
ジアステレオマーのほぼ１：１の混合物からなっていた
。

融点＝１９８℃より（分解）． Ｉｔ　　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＮＳＯ−ｄ，）：　
　δ（ｐｐｍ）４．１５（９Ｈ，２ｘｓ，Ｌ−ブチル）
　，　１　．４８（ＩＨ　，ｄｄ　，ＣＨ（ＣＨ３））
　，３　．２（３１１　，２ｘｓ　，ＯＣＨ３）　．３
　．　４７−３　．７（２Ｈ　，２×ｄｄ　，Ｓ−ＣＩ
２）　，　４　．　１３（２１１　，　ｂｓ　，３’Ｃ
Ｈｚ），５．２１（１８，２ｘｄ，Ｊ；６Ｈｚ，６−Ｈ
）　．５．８３（ＩＨ，２ｘｄｄ，Ｊ６Ｈｚ，７−Ｈ）
　，６．８（ＩＨ，２ｘｓ，チアゾールーＩＩ）　，６
．９（ＩＨ，ｄｑ，ＣＩ−ＣＬ）　，７．３（３Ｈ４，
芳香族Ｈ），７．６（２８，ｍ，芳香族Ｈ），９．６５
（ＩＨ，ｄ，ＮＯ）　，１２．０５（ＩＨ，ｂｓ，オキ
シムー■）．元素分析 Ｃ■Ｈ，，Ｎ，Ｏ■Ｓ，計算値Ｃ　４６．３　　Ｈ　４
．８　　Ｎ　１０．０（６９９．７８）　　　　　　　
Ｏ　２５．Ｉ　　Ｓ　１３．８実測値Ｃ　４６．３　　
８　４．８　　Ｎ　１０．１０　２５．３　　Ｓ　１３
．５ 実ｍ α一（２．２−ジメチルプ口バノイルオキシ）エチル・
７−［２−（２−アミノチアゾールー４−イル）−２−
（Ｚ）一ヒドロキシイミノーアセトアミドコ−３−メト
キシメチル−３−セフエム−４−カルポキシレート・ト
ルエンスルホネート アセトン■一中のｐ−｝ルエンスルホン酸５７０ｖｓｇ
（３ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン３一中のα一（２．
２−ジメチルブロバノイルオキシ）エチル・７　−［２
　−（２−アミノチアゾールー４−イル）−２−（Ｚｌ
ヒドロキシイミノーアセトアミド］−３−メトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルポキシレート１．０８ｙ（
２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した．次いで、急速に形戒さ
れる結晶懸濁液に撹拌下で水２８ｍｌを徐々に滴加した
．次いで結晶質沈殿を吸引枦過し、水３ｍｌで８回洗浄
し、真空中で塩化カルシウム／パラフィンにより乾燥さ
せた．目的とする表題化合物１．０８，が得られ、これ
はＨＰＬＣによれば２種のジアステレオマーのほぼ１：
１混合物からなり、偏光顕微鏡下で結晶質であることが
解明された．融点：１９０℃から（分解） ’ｔｌ　　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄｓ）：
　　δ（ｐｐｍ）８＋１．１５（９Ｈ，．２ｘｓ，？−
ブチル），１．４７（ＩＨ，ｄｄ，Ｃ１１−Ｃ１１３）
，２．３（３１１．ｓ，Ｃｌｌｉ　Ｏｎ芳香環），３．
２（３ｔｌ，２ｘｓ，ＯＣＨ，）　，３．４７−３．７
（２Ｈ，２ｘｄｄ，Ｓ−Ｃｆｌ■）　，４．１３（２Ｈ
　，　ｂｓ　，ＣＨ２−ＯＣＨＩ　）　，５．２３（ｌ
Ｈ　，２ｘｄ　，　Ｊ＝６Ｈｚ　，８−Ｈ）　，５．８
３（ＩＨ　，　２×ｄｄ　，　Ｊ：８１（ｚ　，　７−
１１）　，６．８３（ＩＩ＋　，２Ｘ！＋　，チアゾー
ルーＩＩ）　，６．９（ｉｌｌ　，ｄｑ　，ＣｌｉＣＬ
）　．７．　１および７．５（４１１，ｄ，芳香族Ｈ）
　，９．６８（ＩＨ，ｄ，ＮＨ）　，１２．０８（ＩＨ
，ｂｓ，オキシムーＨ）． 元素分析 ｃｚｓＬｓｔＪｓｏ■Ｓ，計算値Ｃ　４７．１　　ｆｔ
　４．９　　Ｎ　９．８（７１３．８０＞　　　　　　
　０　２４．７　　Ｓ　１３．５実測値Ｃ　４７．４　
　８　４．９　　Ｎ　１０．００　　２４．４　　Ｓ　
　１３．１ 夾ＥむＬΣ α−（２，２−ジメチルプロバノイルオキシ〉エチル・
７−［２−（２−アミノチアゾールー４−イル〉−２−
（Ｚ）一ヒドロキシイミノーアセトアミドコ−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルポキシレート・ｐ
一エチルベンゼンスルホネートアセトン１社中のｐ一エ
チルベンゼンスルホン酸６６４ｍｇ（３旧ｏｆ）の溶液
を、アセトン３ｍｌ中のα−（２．２−ジメチルプロパ
ノイルオキシ）エチル・７−［２−（２−アミノチアゾ
ールー４−イル）２−（Ｚ）一ヒドロキシイミノーアセ
トアミド］一３−メトキシメチル−３−セフエム−４−
カルポキシレート１．０８ｇ（２餉論ｏｆ）の溶液に添
加し、次いで水２８ｍｌを撹拌下に徐々に添加した．添
加終了後、混合物に播種し、１５分間撹拌した．結晶質
沈殿を吸引ｐ過し、水３−ずつで８回洗浄し、真空中で
塩化カルシウム／パラフィンにより乾燥させた．目的と
する表題化合物１．２８ｇを得た．これはＨＰＬＣによ
れば２種の異性体のほぼ１：１混合物からなり、漏光顕
微鏡下で結晶質であることが解明された． 融点：１７０℃から（分解〉． Ｈ　　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　　
δ（ｐｐｍ）＝１．１５（９Ｈ，２ｘｓ，ｔ−ブチル）
．１．１７（３Ｈ，ｔ，ＣＩ，ＣＦＩ２−）　，１．５
（３Ｈ，ｄｄ，ＣＨ−Ｃｌｌ，）　，　２．６（２Ｈ　
．ｑ　，ＣＨ，−ＣＨ．−）　，３．２（３Ｈ　，２ｘ
ｓ　，　ＯＣＩＩ，）　，３．４７−３　．７（２ｈ　
，２Ｘｄｄ　，Ｓ−ＣＨｚ）　，　４　．　１３（２Ｈ
　，ｄ　，ＣＨ２０ＣＨ３　）　，５．２３（ＩＨ，２
ｘｄ，Ｊ４Ｈｚ，６４１）　，５．８３（１８．２ｘｄ
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６−Ｈ）　．５．８３（ＬＨ，２ｘｄ
ｄ，Ｊ４Ｈｚ，７−Ｆｌ）　，６．８３（ＩＨ，２Ｘｓ
，チ？ゾールーＩｔ）　，６．９（ＩＨ，ｄｑ，Ｃ１１
−Ｃ１１，），７．１５および７，５１（４｝１，ｄ，
芳香族．Ｈ）　，９．６７（ｌｔｌ，ｄ，ＮＨ）　，１
２．０５（ＬＨ，ｂｓ，オキシム−１１）． 元素分析 Ｃ２＊Ｈｚ７ＮｓＯ■Ｓ，計算値Ｃ　４７．９　　１１
　５．Ｉ　　Ｎ　９．６（７２７．８６）　　　　　　
　０　２４．２　　Ｓ　１３．２実測値Ｃ　４７．６　
　Ｈ　５．２　　Ｎ　９．８０　２４．Ｏ　　Ｓ　１３
．３ 夾蓬１←Ｌ α−（２，２−ジメチルブロパノイルオキシ）エチル・
７−［２−（２−アミノチアゾールー４−イル）−２−
（Ｚ）一ヒドロキシイミノーアセトアミド］−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ト
ルエンスルホネート エタノールＳＴａｌ中の９−｝ルエンスルホン′ｆＩｉ
２．１ｙ（ｌｌｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール３２ｍ
ｌ中のα一（２．２−ジメチルプ口パノイルオキシ〉エ
チル・７−［２−（２−アミノチアゾールー４−イル）
２−（Ｚ）一ヒドロキシイミノーアセトアミド］−３−
メトキシメチル−３−セフエム−４一カルボキシレー｝
　５　ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した．室温で
３０分間撹拌したのち、ジイソプロビルエーテル合計２
８０ｍｌを生成した結晶質マグマに添加し、混合物を短
時間撹拌した．次いで、生じた沈殿を吸引Ｐ過し、少量
のジイソプ口ビルエーテルで洗浄し、残渣を真空中で塩
化カルシウム／パラフィンにより乾燥させた．目的とす
る結晶質の表題化身物５．４ｇが得られ、これはＨＰＬ
Ｃによれば２種のジアステレオマーのほぼ１：１混合物
からなり、物理的および化学的特性において実施例２の
生戒物と一致した． 融点：１９０℃から（分解）． 及比吐ｉ α−（２，２−ジメチルブロバノイルオキシ）エチル・
７　−［２−（２−アミノチアゾールー４−イル〉２−
（Ｚ）一ヒドロキシイミノーアセトアミド］３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルポキシレート・トル
エンスルホネート アセトン５一中のｐ−トルエンスルホン酸１．８ｇ（１
５ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン３５一中のａ−（２．
２一ジメチルブロパノイルオキシ）エチル・７［２−（
２−アミノチアゾールー４−イル）−２（Ｚ）一ヒドロ
キシイミノーアセトアミド］−３メトキシメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート５　１Ｉ（９．３ｍｍ
ｏｌ）の溶液に滴加した。短時間撹拌したのち、濃厚な
沈殿が生じた．１５分間撹拌したのち、合計１８５＋ｓ
ｊ！のジイソブロビルエーテルを徐々に滴加して結晶化
を完結させ、混合物を短時間撹拌した．次いで沈殿を吸
引枦過し、少量のジイソブロビルエーテルで洗浄し、真
空中で塩化カルシウム／パラフィンにより乾燥させた．
結晶質の表題化合物５．９ｇが得られ、これは■ＰＬＣ
によれば２種のジアステレオマーのほぼ１：１混合物か
らなり、その物理的および化学−的特性において実施例
２の生成物と一致した． 融点＝１９０℃から（分解〉． 犬隨涯Ｌ α一（２，２−ジメチルプ口バノイルオキシ〉エチル・
７−［２−（２−アミノチアゾールー４−イル）−２−
（Ｚ）一ヒドロキシイミノーアセトアミド］３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルポキシレート・トル
エンスルホネート アセトン’ｉｅｓｌ中のｐ−｝ルエンスルホン酸２．１
ｇ（１１ｍ＋ｎｏ！）の溶液を、アセトン３５ｍｌ中の
α一（２，２−ジメチルプ口バノイルオキシ）エチル・
７−［２−（２−アミノチアゾールー４−イル〉−２−
（Ｚ）一ヒドロキシイミノーアセトアミド］−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート５　
ｙ（９．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した．短時間撹拌し
たのち沈殿が生じ、七−ブチルメチルエーテル２５０−
を徐々に添加することによりこの処理は完了した．１５
分間撹拌したのち、結晶質生成物を吸引枦過し、少量の
ｔ−プチルメチルエーテルで洗浄し、真空中で塩化カル
シウム／パラフィンにより乾燥させた．目的とする表題
化合物４，６ｇが得られ、これは２種のジアステレオマ
ーの約ｌ：１の比の混合物からなり，物理的および化学
的特性において実施例２の生成物と一致した．融点：１
９０から（分解）．

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式IIの結晶質セフェム酸付加塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは水素原子またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル
   を表す）し、基＝Ｎ−ＯＨはｓｙｎ位にある）。 ２、α−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エチ
   ル・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−
   メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
   ・ベンゼンスルホネート。 ３、α−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エチ
   ル・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−
   メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
   ・トルエンスルホネート。 ４、α−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エチ
   ル・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−
   メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
   ・ｐ−エチルベンゼンスルホネート。 ５、一般式IIの結晶質セフェム酸付加塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは水素原子またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル
   を表わし、基＝Ｎ−ＯＨはｓｙｎ位にある）の製造方法
   において、 一般式 I の非晶質セフェム ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） と一般式IIIの酸 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは水素原子またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル
   を表わす）を有機溶剤中で反応させ、酸付加塩をそのま
   ま、または他の有機溶剤もしくは水の添加により結晶化
   させることを特徴とする方法。 ６、一般式IIのセフェム酸付加塩を含有する、細菌感染
   に対して有効な製剤。 ７、一般式IIのセフェム酸付加塩を一般的な薬剤学的賦
   形剤または希釈剤を使用することにより薬剤投与に適し
   た形となすことよりなる、細菌感染に対して有効な製剤
   の製造方法。 ８、細菌感染の予防又は治療のための一般式IIのセフェ
   ム酸付加塩の使用。