JP2000514833A - 結晶性セフジニルアミン塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ジシクロヘキシルアミンとの塩の形態のセフジニル、その製造方法、および不純物含有セフジニルの精製におけるその使用。

Description

【発明の詳細な説明】 結晶性セフジニルアミン塩 本発明は、セフジニルすなわち、式 の７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ ミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の精製におけ る中間体に関する。 セフジニルは、例えば一水和物の形態で、例えば抗生物質などの医薬品として 使用することができる。例えば、Ｙ．Ｉｎａｍｏｔｏ，Ｔｏｓｈｉｙｕｋｉ Ｃ ｈｉｂａ，Ｔｏｓｈｉａｋｉ Ｋｉａｍｉｍｕｒａ ｕｎｄ Ｔａｋａｏ Ｔａ ｋａｙａ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｖｏｌ ＸＬＩ，Ｎｏ ６，８２９， （１９８８）を参照されたい。 セフジニルは、公知の製造方法によって不純物を含む形態で得ることができる 。本発明者は、不純物を含むセフジニルを、 その塩の形成、例えば結晶の形態、を経由して精製することが可能であるという 意外な発見をした。 １つの態様において、本発明は、例えば結晶質の、ジシクロヘキシルアミンと の塩の形態を有する式Ｉの化合物を提供する。 ジシクロヘキシルアミンとの塩の形態の式Ｉの化合物は、以下の方法で生成す ることができる： セフジニルの、例えば溶媒和物の形態のもの、水和物など、例えば不純物を含 む形態のもの、例えばセフジニル製造工程で得たもの、例えば、セフジニルと不 純物の混合物など、例えばセフジニル製造工程に由来する副産物とセフジニルの 混合物などを、溶媒の存在下で、例えば溶解または懸濁した形態で、ジシクロヘ キシルアミンで処理することができる。溶媒としては、セフジニルに対してある いはセフジニルのジシクロヘキシルアミンとの塩の形態に対して不活性である任 意の溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えばアミド類など、例えばジメチルホルム アミド；アルコール類、例えばメタノールまたはエタノール；ケトン類、例えば アセトン；を例えば水と混合したもの、および水が挙げられる。溶媒系は、例え ば上述の個々の溶媒の混合物を使用することができる。好ましい溶媒系は、例え ばアセトン ／水であってもよく、例えば約１００：１の比、５０：１などで、例えば２０： １から１：５；１０：１から１：３などで、例えば５：１から２：１、例えば約 １：１の比であってもよい。セフジニル１当量当り、約１当量以上、５当量など ；例えば３当量、２当量などのジシクロヘキシルアミンを、例えば不純物を含む セフジニルと溶媒の混合物と混合して使用することができる。ジシクロヘキシル アミンとの塩の形態の式Ｉの化合物は、例えば反応溶液から結晶化させることが でき、または例えば式Ｉの化合物の溶媒中の懸濁液を、ジシクロヘキシルアミン との塩の形態の式Ｉの化合物の結晶性懸濁液に転化することができる。非溶媒を 、例えば結晶化を完全にするために反応混合物に加えることができる。非溶媒に はジシクロヘキシルアミンの形態の式Ｉの化合物の溶液または懸濁液に加えた場 合にジシクロヘキシルアミンとの塩の形態の式Ｉの化合物が不溶性であるかまた はわずかな量のみ溶解する溶媒が含まれ、例えば無極性溶媒であり；例えばエー テル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど；またはケトン、例えばア セトン、が挙げられる。ジシクロヘキシルアミンとの塩の形態の式Ｉの化合物は 、例えば従来の方法、例えばろ過、遠心分離によって、反応混合物か ら単離することができる。 ジシクロヘキシルアミンとの塩の形態の式Ｉの化合物は、例えば９８％の純度 、およびそれを超える例えば９９％〜１００％などの純度の純粋な形態で得るこ とができ；例えば、塩の形成に使用される不純物を含有する形態中のセフジニル に存在する不純物量を減少させることができ；例えば、不純物を含む形態のセフ ジニルの１０％以上の不純物を、ジシクロヘキシルアミンとの塩の形態のセフジ ニル中に１％以下、例えば０〜１％となるまで不純物を減少させることができる 。ジシクロヘキシルアミンとの塩の形態の式Ｉの化合物は、前述のように再懸濁 または再溶解させることでさらに精製することができる、例えば（非）溶媒（系 ）中で例えば前述のように行うことができる。 別の態様において、本発明は、例えば溶媒和物、水和物などの形態の式Ｉの化 合物を溶媒中においてジシクロヘキシルアミンで処理して、ジシクロヘキシルア ミンとの塩の形態の式Ｉの化合物を例えば結晶の形態で単離することを含む、ジ シクロヘキシルアミンとの塩の形態の式Ｉの化合物を例えば結晶の形態で製造す る方法を提供する。 遊離形態のセフジニル、例えば溶媒和物、水和物など、例え ば一水和物の形態、および純粋な形態、例えば式Ｉの化合物とジシクロヘキシル アミンの塩の形成に使用することに関して不純物を含むセフジニルは、ジシクロ ヘキシルアミンとの塩の形態の式Ｉの化合物から得ることができ、例えば、塩の 形態、例えばアミン塩の形態の化合物を遊離形態にする従来の方法として、例え ばジシクロヘキシルアミンとの塩の形態のセフジニルと溶媒の溶液、である混合 物を、例えば水の存在下、好ましくは水中で、例えば、有機または無機酸など好 ましくは無機酸、例えば硫酸、の酸性物質を加えることによって、例えば適当な ｐＨ（例えば１．５〜４、２〜３など）に調整することによって得ることができ る。例えば水和物、例えば一水和物の形態のセフジニルは、結晶化することがで き、さらに例えば従来の方法のように例えばろ過、遠心分離によって単離するこ とができる。式Ｉの化合物は、本発明の方法に従って、それ自体または溶媒和物 、例えば水和物、例えば一水和物の形態で得ることができる。本発明の方法より 得た式Ｉの化合物自体は、溶媒和物、例えば水和物、一水和物などの形態の式Ｉ の化合物に転化することができ、またその逆も可能である。 別の態様において、本発明は、ジシクロヘキシルアミンとの 塩の形態の式Ｉの化合物の例えば結晶の形態ものを、式Ｉの化合物の例えば溶媒 和物の形態のものに転化して、式Ｉの化合物を溶媒和物の形態で単離することを 含む、式Ｉの化合物を、例えば溶媒和物、水和物など、例えば一水和物の形態で 製造する方法を提供する。 別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物とジシクロヘキシルアミンの塩を 形成し、ジシクロヘキシルアミンとの塩の形態の式Ｉの化合物の例えば結晶の形 態のものを、式Ｉの化合物の例えば溶媒和物の形態に転化して、式Ｉの化合物を 例えば溶媒和物の形態で単離することを含む、式Ｉの化合物と不純物の混合物か らセフジニルを精製する方法を提供する。 ジシクロヘキシルアミンとの塩の形態の式Ｉの化合物は、不純物を含む形態の セフジニルの精製に有用である。 別の態様において、本発明は、ジシクロヘキシルアミンとの塩の形態の式Ｉの 化合物の例えば結晶の形態のものを、式Ｉの化合物と不純物の混合物の精製に使 用する方法を提供する。 本発明は、いくつかの驚くべき利点があり： ジシクロヘキシルアミンとの塩の形態の式Ｉの化合物を、非結晶性形態にするこ とができ；塩の形態のセフジニルは、例えば ９８％以上の純度、例えば９８％〜１００％の純度の驚くべき高純度で得ること ができ；塩の生成は簡単であり；塩より得られるセフジニルは、例えば９８％以 上、例えば９９％〜１００％の驚くべき高純度で得ることができる。 例えばＹｏｓｈｉｈｉｋｏ ＯｋａｍｏｔｏらのＪ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅ ｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ８５，Ｎｏ ９，９７６，（１９９ ６）より、セフジニルは塩基環境下で不安定になりうることが公知となっている のであるが、驚くべきことに、本発明による塩形成の塩基条件下におけるセフジ ニルは安定であり；他のアミン類、例えばｔｅｒｔ−オクチルアミンの存在下の 同様の条件では、セフジニルは、例えば激しく、分解することがある。 別の態様において、本発明は、式の結晶性７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ キシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３ −セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩を提供する。 以下の実施例は、本発明をより十分に説明するものであり、決して本発明を制 限するものではなく、すべての温度は摂氏で表されている。得られた化合物の純 度は、ＨＰＬＣによって測定する。 実施例１ ジシクロヘキシルアミンとの塩の形態の７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾ ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ フェム−４−カルボン酸 水５０ｍｌとアセトン５０ｍｌの混合物に加えた粗セフジニル（例えばセフジ ニル製造工程で得たもの）１０ｇを、ジシクロヘキシルアミン５ｍ１で撹拌しな がら処理する。溶液が得られ、７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４ −イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム− ４−カルボン酸がジシクロヘキシルアミンとの塩の形態で結晶化する。アセトン ２５０ｍｌを結晶性懸濁液に加えて、これを約３０分間室温で撹拌する。結晶を 濾過して取り除き、アセトンで洗浄して、乾燥する。ジシクロヘキシルアミンと の 塩の形態の結晶７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸 を、純度９８．６％で得る。 融点：１７５℃（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：９．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＮＨ） ；７．１２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）；６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４および １７．７Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ₂）；６．６４（ｓ，１Ｈ，チアゾール）；５．６０ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８および８．１Ｈｚ，Ｈ₇）；５．１５（ｄ，１ＨＪ＝ １７．７Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ₂）；５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ₆）； ４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ₂）；３．５２、３．３９ （ＡＢ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｈ₂）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ ｍ，４Ｈ）；１．８（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ．２Ｈ）；１．２〜１．４（ｍ， １０Ｈ）。 実施例２ 一水和物の形態の７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン 酸 ジシクロヘキシルアミンとの塩の形態の７−（Ｚ）−［２− （２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］− ３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸１０ｇ（実施例１に従って得たもの ）を、約３５〜４０℃の温度で水１７５ｍｌに溶解し、活性炭で処理する。活性 炭をろ過して取り除き、約３５℃で硫酸５ｍ１を加えて得られた溶液のｐＨをｐ Ｈ２．５に調整する。一水和物の形態の７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾ ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ フェム−４−カルボン酸沈殿物を濾過して取り除き、水で洗浄して、乾燥する。 一水和物の形態の７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン 酸を純度９９％で得る。 実施例３ 粗セフジニルの生成 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸４０ｇをジクロロメタ ン４００ｍｌに加えたものを、Ｎ，Ｏ−ビストリメチル−シリルアセトアミド５ ５．７ｍｌで処理する。得られた混合物を、約２時間室温で撹拌してから、０℃ まで冷却し、塩酸塩の形態である２−（Ｚ）−（２−アミノチアゾー ル−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸塩化物５２．２ｇで少量ずつ数回に 分けて処理する。得られる混合物を０℃で約９０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ₃４４ ．５５ｇと、水６００ｍ１と、ジクロロメタン１００ｍ１との温度５℃の混合物 を撹拌しながら加える。得られる混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液を加 えてｐＨ約７．２〜７．３に調整する。形成される相を分離させる。水相に水３ ００ｍｌを加え、さらにＮＨ₄Ｃｌを２８．７ｇを加える。得られる混合物のｐ Ｈを、１０％のＫ₂ＣＯ₃水溶液を加えてｐＨ８に調整して、混合物を約８０分間 撹拌する。溶液が得られる。得られる溶液のｐＨを、５ｍの硫酸を加えてｐＨ３ に調整する。７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ ドロキシイミノアセトアミド］−３ービニル−３−セフェム−４−カルボン酸沈 殿物を濾過して取り除き、水で洗浄して、乾燥する。７−（Ｚ）−［２−（２− アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビ ニル−３−セフェム−４−カルボン酸が純度９４．３％で得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ルーデシエール，ヨハネス オーストリア国、アー―6252・ブライテン バツハ、クラインゾール・101

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ジシクロヘキシルアミンとの塩の形態の式 で表される化合物。 ２． 式Ｉの化合物を溶媒中においてジシクロヘキシルアミンで処理して、ジシ クロヘキシルアミンとの塩の形態の式Ｉの化合物を単離することを含む、ジシク ロヘキシルアミンとの塩の形態の請求項１で定義される式Ｉの化合物の製造方法 。 ３． ジシクロヘキシルアミンとの塩の形態の式Ｉの化合物を式Ｉの化合物に転 化して、式Ｉの化合物を単離することを含む、請求項１で定義される式Ｉの化合 物の製造方法。 ４． 式Ｉの化合物とジシクロヘキシルアミンの塩を形成し、ジシクロヘキシル アミンとの塩の形態の式Ｉの化合物を式Ｉの化合物に転化して、式Ｉの化合物を 単離することを含む、請求項１で定義される式Ｉの化合物を式Ｉの化合物と不純 物の混合 物から精製する方法。 ５． ジシクロヘキシルアミンとの塩の形態の式Ｉの化合物を、溶媒和物の形態 の式Ｉの化合物に転化することを含む、請求項３または４のいずれか１項に記載 の方法。 ６． 式Ｉの化合物を溶媒和物の形態で単離することを含む、請求項３から５の いずれか１項に記載の方法。 ７． 式Ｉの化合物と不純物との混合物の精製における請求項１に記載の化合物 の使用。 ８． 結晶の形態である、請求項１から７のいずれか１項に記載のジシクロヘキ シルアミンとの塩の形態の請求項１で定義される式Ｉの化合物。 ９． 式 で表される結晶性７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビ ニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩。