JPH01308290A - （シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フォスフォン酸）および該化合物を有効成分とする医薬 - Google Patents
（シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フォスフォン酸）および該化合物を有効成分とする医薬Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、骨吸収抑ｔｌｔｌＪ作用のほか抗炎症作用。
抗リウマチ作用等を有する医薬として有用な（シクロア
ルキルアミノ）メチレンビス（フォスフオン酸）、その
低級アルキルエステルまたはその非妨性塩および該化合
物を有効成分とする医薬に関する。
ルキルアミノ）メチレンビス（フォスフオン酸）、その
低級アルキルエステルまたはその非妨性塩および該化合
物を有効成分とする医薬に関する。
（従来の技術）
（シクロアルキルアミノ）メチレンビス（）、−スレ・
”ｉ”′７”ｌ！Ｊ２”’）”Ｐ導体としては、シフ・
デルキル基カ、轡置堺、のシクロペンチル基またはシク
ロヘキシル基である化合物が特開昭５４−３７８２９号
公報に、またシクロヘキシル基である化合物れらの化合
物が、夫々１農薬殊−に除草剤として利用できることお
よび水又は水溶液中での沈殿の防止法に使用できること
が説明されているが。
”ｉ”′７”ｌ！Ｊ２”’）”Ｐ導体としては、シフ・
デルキル基カ、轡置堺、のシクロペンチル基またはシク
ロヘキシル基である化合物が特開昭５４−３７８２９号
公報に、またシクロヘキシル基である化合物れらの化合
物が、夫々１農薬殊−に除草剤として利用できることお
よび水又は水溶液中での沈殿の防止法に使用できること
が説明されているが。
医薬としての利用可能性は全く示唆されて、・いない。
本発明の化合物は、シクロアル、キル基が、未置換また
は置換９−炭素数３乃至１０個のシフ凸アルキル基であ
る点に化学構造上の特徴を′有し。
は置換９−炭素数３乃至１０個のシフ凸アルキル基であ
る点に化学構造上の特徴を′有し。
また骨吸収抑制剤として利用できる化合物やある。
（発明力汀イ決しようとする課題およびその解決手段）
すなわち２本発明の医薬は、つぎの一般式で示されろ（
シクロアルキルアミノ）メチレンビス（、フォスフオン
酸）、その低級アルギルニス−チル゛またはその非彷性
塩を有効成分とする骨吸。
すなわち２本発明の医薬は、つぎの一般式で示されろ（
シクロアルキルアミノ）メチレンビス（、フォスフオン
酸）、その低級アルギルニス−チル゛またはその非彷性
塩を有効成分とする骨吸。
収抑制剤である。
（式中、 Ｒ，Ｒ”、 Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、水
素原子または低級アルキル基を、ｎは３乃至１０の整数
を意味する。□以下同様） ま゛た１本発明の化合物は、上記一般式（Ｉ）で示され
る化合物゛ ′（４匹し、式中、匁′が５ま−は６であるときは。
素原子または低級アルキル基を、ｎは３乃至１０の整数
を意味する。□以下同様） ま゛た１本発明の化合物は、上記一般式（Ｉ）で示され
る化合物゛ ′（４匹し、式中、匁′が５ま−は６であるときは。
゛ Ｒは低級アルキル基を意味する。）、その低級アル
ギルエステルまたばその非街性塩である。
ギルエステルまたばその非街性塩である。
」二記式（丁）の説明中、低級アルキル基としては、炭
素数１〜５個の直鎖状または分枝状□の炭。
素数１〜５個の直鎖状または分枝状□の炭。
化水素気である。低級アルキル芋の代表的なも未置換ま
たは低級アルキル基で置換されたシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロオクチル基。
たは低級アルキル基で置換されたシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロオクチル基。
シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基で
ある。
ある。
化合物（１）の塩としては、非―性の塩基との塩である
。好適な塩としては、すトリウム塩。
。好適な塩としては、すトリウム塩。
カリウム塩などの無機塩基塩、アンモニウム塩。
トリエチルアミン塩などの有機塩基塩を挙げることがで
きる。
きる。
（製造法）
本発明の化合物は、つぎの反応式で示される方法によっ
て製造できる。 ′（Ｕ）、
（ＩＩＩ） （ＩＶ）Ｃ （Ｉ）゛ この方法は、アミノシクロアルギル（ｎ） 、オルトギ
酸低級アルキルエステル（ＩＩＩ）および亜リン酸また
はその低級アルキルエステル（ＩＶ）の各反応成分の反
応対応量を混合し、加温下で反応させる。反応溶媒は、
特に必要としない。反応は通常１００〜２００℃、好ま
しくは１５０″Ｃ前後で１０〜６０分間行う。
て製造できる。 ′（Ｕ）、
（ＩＩＩ） （ＩＶ）Ｃ （Ｉ）゛ この方法は、アミノシクロアルギル（ｎ） 、オルトギ
酸低級アルキルエステル（ＩＩＩ）および亜リン酸また
はその低級アルキルエステル（ＩＶ）の各反応成分の反
応対応量を混合し、加温下で反応させる。反応溶媒は、
特に必要としない。反応は通常１００〜２００℃、好ま
しくは１５０″Ｃ前後で１０〜６０分間行う。
こうして得られた反応生成物を単離、精製するには、た
と剣１ば反応混合物をシリカゲルツノラムに充填し、メ
タノール−クロロホルム混合溶媒で溶出すればよい。上
記反応では、亜リン酸またはそのエステル（■）を使用
するときは、゛夫々対応するジボスボレ酸またはそのエ
ステルを得ることができる。
と剣１ば反応混合物をシリカゲルツノラムに充填し、メ
タノール−クロロホルム混合溶媒で溶出すればよい。上
記反応では、亜リン酸またはそのエステル（■）を使用
するときは、゛夫々対応するジボスボレ酸またはそのエ
ステルを得ることができる。
つぎに、ジホ艮ホン酸エステルは、加水分解することに
より、対応するジホスホンｒｒｉ、ｖｃ導＜こ□とが′
でき□る。この加水分°解は２通常濃塩酸中。
より、対応するジホスホンｒｒｉ、ｖｃ導＜こ□とが′
でき□る。この加水分°解は２通常濃塩酸中。
加熱還流を行う。また、水を含まない溶媒中で化合物（
Ｄを強酸または）・ロゲン化トリメチルシリルで処理す
ることができる。この方法は通常、市販の臭化水素酸酢
酸をそのまま、あるいは適宜希釈したもの、四塩化炭素
、ジメチルポルムアミド、クロロホルム、トルエン等ノ
溶媒中にヨウ化トリメチルシランを溶解させたもの等が
使用される。加水分解の温度は、冷却下乃至加温下が採
用されるが、たとえば、ノ・ロゲン化トリメチルシリル
を用いて一１０℃以下の冷却下で処理するときは２部分
的に加水分解された目的化合物が生成する。
Ｄを強酸または）・ロゲン化トリメチルシリルで処理す
ることができる。この方法は通常、市販の臭化水素酸酢
酸をそのまま、あるいは適宜希釈したもの、四塩化炭素
、ジメチルポルムアミド、クロロホルム、トルエン等ノ
溶媒中にヨウ化トリメチルシランを溶解させたもの等が
使用される。加水分解の温度は、冷却下乃至加温下が採
用されるが、たとえば、ノ・ロゲン化トリメチルシリル
を用いて一１０℃以下の冷却下で処理するときは２部分
的に加水分解された目的化合物が生成する。
ジホスホン酸を塩に導くには、水酸化すトリウム、水酸
化カリウム、アンモニアや有機アミン等の塩基を用いて
、常法により部面する。゛（発明の効果） 本発明によって提供される化合物（’ｆ）及びその塩は
、骨吸収抑制効果を有し、また、骨吸収に起因する高カ
ルシウム血症を抑制する効果を有している。また、優れ
た抗炎症作用、解熱鎮痛作用が認められる。
化カリウム、アンモニアや有機アミン等の塩基を用いて
、常法により部面する。゛（発明の効果） 本発明によって提供される化合物（’ｆ）及びその塩は
、骨吸収抑制効果を有し、また、骨吸収に起因する高カ
ルシウム血症を抑制する効果を有している。また、優れ
た抗炎症作用、解熱鎮痛作用が認められる。
つぎに１本発明の化合物の高カルシウム血症抑制効果を
試験方法と共に示す。
試験方法と共に示す。
高カルシウム血症抑制効果
副甲状腺ホルモン投与による高カルシウム血症ラットを
使用し２本発明の化合物を投与した場合の血清ツノルシ
ウム量の低下効果を測定した。
使用し２本発明の化合物を投与した場合の血清ツノルシ
ウム量の低下効果を測定した。
試験方法：２０時時間音した５週齢雄つィスターラット
にヒト１−３４副甲状腺ホルモン（ｐ’ｒＨ。
にヒト１−３４副甲状腺ホルモン（ｐ’ｒＨ。
ペプチド研究所）を３０μｇ／ｋｇ静脈内投与した。
Ｐ Ｔ Ｉ−Ｉは０１％ＵＳＡ含有生理食塩水に溶解し
：５ ｍｌ／ｋｇ投与した。正常対照群如は０１％Ｕ
Ｓ Ａ。
：５ ｍｌ／ｋｇ投与した。正常対照群如は０１％Ｕ
Ｓ Ａ。
含有生理食塩水のみを同様に投与した。Ｐ Ｔ Ｈ投与
４５分後にラットをエーテル麻酔したのち開腹し、腹部
大静脈より、真空採血管を用いて採血した。血液はただ
ちに４℃、・３０００回転。
４５分後にラットをエーテル麻酔したのち開腹し、腹部
大静脈より、真空採血管を用いて採血した。血液はただ
ちに４℃、・３０００回転。
１０分遠心し、血清を分離した。血清中のイオン化カル
シウム（Ｃａ′ｌ＋）ａ度をただちにＣａ廿メーター（
堀場製作所、セラ２５０）で測定した。
シウム（Ｃａ′ｌ＋）ａ度をただちにＣａ廿メーター（
堀場製作所、セラ２５０）で測定した。
被験化合物は苛性ソーダおよび塩・酸を用いてｐｉ（７
，４の生理食塩水溶液となるように調整し、ＰＴＨ投与
７２時間前に２ｍｔ／ｋｇ皮下投与した。正常対照群、
対照群には生理食塩水を同様に投与した。また、参考化
合物として。
，４の生理食塩水溶液となるように調整し、ＰＴＨ投与
７２時間前に２ｍｔ／ｋｇ皮下投与した。正常対照群、
対照群には生理食塩水を同様に投与した。また、参考化
合物として。
サケカルシトニン（ＳＣＴ、 、、Ａｒｍｏｕｒ社）を
用いて測定した。ＳＣ，ＴはＰ Ｔ Ｉ−Ｉ投与３０分
前に２ｍｌ／ｋｇ皮下投与した。
用いて測定した。ＳＣ，ＴはＰ Ｔ Ｉ−Ｉ投与３０分
前に２ｍｌ／ｋｇ皮下投与した。
結果は各群の平均±Ｓ、Ｅ、で表わし、検定は各群間の
比較を一元配置分散分析法で行った。
比較を一元配置分散分析法で行った。
なお危険率５％未満を有意とした。
結果：皮下投与の結果を表１に示す。
表１．皮下投与 、
平均埴土Ｓ、Ｅ、 ＊ ； Ｐ＜０．０５＊＊ ；
Ｐ＜０．０１ 以上のよ５ＶＣｔ 本発明化合物がすぐれた血清カルシ
ウム量の低下作用を示ずことがら５本発明の化合物が骨
吸収を抑制することが明らかである。骨吸収の元通が病
態て重要な関与をしていると考えられている疾患にはＰ
ａｇｅｔ病高カルシウム血症、癌の骨転移、および骨粗
處症があげられる。さらに、慢性関節リウマチ等の炎症
性関節疾患に伴う骨吸収の元通（骨粗型化）も臨床上大
きな問題である。本発明の化合物は、これらの疾患、病
態に対して、骨吸収を抑制し。
Ｐ＜０．０１ 以上のよ５ＶＣｔ 本発明化合物がすぐれた血清カルシ
ウム量の低下作用を示ずことがら５本発明の化合物が骨
吸収を抑制することが明らかである。骨吸収の元通が病
態て重要な関与をしていると考えられている疾患にはＰ
ａｇｅｔ病高カルシウム血症、癌の骨転移、および骨粗
處症があげられる。さらに、慢性関節リウマチ等の炎症
性関節疾患に伴う骨吸収の元通（骨粗型化）も臨床上大
きな問題である。本発明の化合物は、これらの疾患、病
態に対して、骨吸収を抑制し。
骨量の減少を防止あるいは骨吸収の元通に伴う血清カル
シウム値の上昇等を防止または低下させる薬剤として使
用゛できる。
シウム値の上昇等を防止または低下させる薬剤として使
用゛できる。
本発明化合物ｍ及びその塩は、そのままもしくは自体公
知の薬学的に許容され５る担体。
知の薬学的に許容され５る担体。
賦形剤などと混合した医薬組成物として使用に供される
。投与は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、大薊等の経
口投与、注射剤、シロップ剤。
。投与は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、大薊等の経
口投与、注射剤、シロップ剤。
軟膏剤、坐剤等の非経口投与のいずれであってもよい。
投与量は投与対象、投与ルート、症状等によって異なる
が通常成人１１ヨ当り経口投与で１ｍｇ〜１ｇまた。経
鼻、静脈、生薬投与で０１〜１０１１ｇが適当である。
が通常成人１１ヨ当り経口投与で１ｍｇ〜１ｇまた。経
鼻、静脈、生薬投与で０１〜１０１１ｇが適当である。
（処方例）
つぎに１本発明の医薬の処方例を挙げる。
錠剤。
実施例８の化合物 ５ｒｒ１ｇラクト−
ス ］、１９ｍｇトウモロトウモロ
コシデンプン ６７１１１ｇヒドロキシグロピルセルロ
ース ４ｍｇカルボギシメチルセルロースカルシウ
ム ４ｍｇステアリン酸マグネシウム Ｉｍ
ｇ全 量 ２００ｎ＋ｇ 実施例８の化合物５ｇ、ラクト−ス１１９ｇ。
ス ］、１９ｍｇトウモロトウモロ
コシデンプン ６７１１１ｇヒドロキシグロピルセルロ
ース ４ｍｇカルボギシメチルセルロースカルシウ
ム ４ｍｇステアリン酸マグネシウム Ｉｍ
ｇ全 量 ２００ｎ＋ｇ 実施例８の化合物５ｇ、ラクト−ス１１９ｇ。
トウモロコシデンプン６７ｇを均一に混合し。
混合物にヒドロギシグロピルセルロース１０％（Ｗ／Ｗ
）水溶液４０ｍ１を加え、得られた混合物を湿式顆粒化
した。こうして得られた顆粒をカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム４ｇおよびステアリン酸マグネシウム］
ｇと混合し、混合物を１錠２００１■の錠剤に打錠する
。
）水溶液４０ｍ１を加え、得られた混合物を湿式顆粒化
した。こうして得られた顆粒をカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム４ｇおよびステアリン酸マグネシウム］
ｇと混合し、混合物を１錠２００１■の錠剤に打錠する
。
カプセル：
実施例８の化合、物 ５■結晶セルロー
ス ５０ｒｌ１ｇ゛結晶ラクト−ス
１４４ ＴＩｇ全 量 ２００
Ｉｎｇ 」二記各成分の１０００倍量を混合し、ゼラチンカプセ
ルに充填して１力プセル２００ｒｌ’１ｇのカブ、セル
を製造した。
ス ５０ｒｌ１ｇ゛結晶ラクト−ス
１４４ ＴＩｇ全 量 ２００
Ｉｎｇ 」二記各成分の１０００倍量を混合し、ゼラチンカプセ
ルに充填して１力プセル２００ｒｌ’１ｇのカブ、セル
を製造した。
（実施例）
つぎに、実施例により本発明の化合物の製造法を説明す
る。
る。
実施例 １゜
シ、′クロヘプチルアミン４０ｇ、オルトギ酸エチル６
２７ｇ及び亜リン酸ジエチル、１９．！７ｇを１５０度
で１５時間撹拌した。冷後２反応液を減圧濃縮し。
２７ｇ及び亜リン酸ジエチル、１９．！７ｇを１５０度
で１５時間撹拌した。冷後２反応液を減圧濃縮し。
未反応のオルトギ酸エチル及び、亜リン酸ジエチルを除
去した後、残渣をシＩＪ ノアゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール／クロロホルム＝１／−４９）でイ
′青製することにより、テトラエチル（シクロヘプチル
アミノ）メチレンビス（フオスフオネート）。
去した後、残渣をシＩＪ ノアゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール／クロロホルム＝１／−４９）でイ
′青製することにより、テトラエチル（シクロヘプチル
アミノ）メチレンビス（フオスフオネート）。
９０ｇを淡黄色油状物として得た。 ゛このも
のの理化学的性状は次のとおりである。
のの理化学的性状は次のとおりである。
Ｉ）質量分析値（ＦＡＢＭａＳｓ）４００（Ｍ＋１）１
１）核磁気共鳴スペクトル（δ値、 ＣＤＣｌ３中）１
．３’２ （１−２Ｈ，’ｏｃｒ−１２ｃ見、×４
）３．３６ （ＩＴ−Ｉ、−ＮＨＣ見−）４００〜
４．４．０（８Ｈ，−ＱＣ旦、ＣＨ３Ｘ ４． ）実施
例１と同様の方法を用いて以下の化合物を合成した。
１）核磁気共鳴スペクトル（δ値、 ＣＤＣｌ３中）１
．３’２ （１−２Ｈ，’ｏｃｒ−１２ｃ見、×４
）３．３６ （ＩＴ−Ｉ、−ＮＨＣ見−）４００〜
４．４．０（８Ｈ，−ＱＣ旦、ＣＨ３Ｘ ４． ）実施
例１と同様の方法を用いて以下の化合物を合成した。
実施例 ２
テトラエチル（シクロプロピルアミノ）メチレンビス（
フォスフォネート） 黄色油状物 １）質量分析値（ＦＡ９ Ｍａｓｓ） ３４４（Ｍ
＋１）１１）核磁気共鳴スペクトル（δ値、 ＣＤＣｌ
３中）１．３５ （１２Ｈ，０ＣＨ２Ｃ旦、×４
）１．９４ （ＩＨ，−ＮＨ−） ３．４０ （ＩＨ，−ＮＣ■−） ３９６〜４．４０（８Ｉ−Ｉ、 −ＱＣＣＤＣｌ３中４
． ）実施例 ３ テトラエチル（シクロオクチルアミノ）メチレンビス（
フォスフオニツクアシッド） １）質量分析値（ＦＡＢ Ｍａｓｓ） ４１４（Ｍ
４４１）１１）核磁気共鳴スペクトル（δ値、 ＣＤ
Ｃｌ３中）１．３４． （１２Ｈ，−ｏｃＨ２ｃ見
、×４）１２０〜２４０（１４■（、シクロオクチル基
のメチレンＨ）３．０４ （ＩＨ，六つ） ３．３６ （、ＩＨ，−ＮＨＣＨ−）４００〜４
．４８（８Ｈ，−ｏｃ則ＣＨ３Ｘ ４ ）１５一 実施例 ４ テトラエチル［（３−メチルシクロヘキシル）アミン］
メチレンビス（フォスフオネート）１）質量分析値（’
ＦＡＢ Ｍａｓｓ ） ４００ （Ｍ”＋１ ）１
１）核磁気共鳴スペクトル ３．４４ （ＩＨ，−ＮＣ見−）４．００〜４．
４２（８Ｈ，−ＱＣ見、ＣＨ３Ｘ４）テトラエチル（シ
クロへブチルアミノ）メチレンビス（フォスホネー）
） ４．Ｃ１ｇを、濃塩酸４０ｍ１に溶解させ２５時間
還流した。今後１反芯液を減圧濃縮し塩酸を除去した後
、残直に精製水３０ｍ１を加え。
フォスフォネート） 黄色油状物 １）質量分析値（ＦＡ９ Ｍａｓｓ） ３４４（Ｍ
＋１）１１）核磁気共鳴スペクトル（δ値、 ＣＤＣｌ
３中）１．３５ （１２Ｈ，０ＣＨ２Ｃ旦、×４
）１．９４ （ＩＨ，−ＮＨ−） ３．４０ （ＩＨ，−ＮＣ■−） ３９６〜４．４０（８Ｉ−Ｉ、 −ＱＣＣＤＣｌ３中４
． ）実施例 ３ テトラエチル（シクロオクチルアミノ）メチレンビス（
フォスフオニツクアシッド） １）質量分析値（ＦＡＢ Ｍａｓｓ） ４１４（Ｍ
４４１）１１）核磁気共鳴スペクトル（δ値、 ＣＤ
Ｃｌ３中）１．３４． （１２Ｈ，−ｏｃＨ２ｃ見
、×４）１２０〜２４０（１４■（、シクロオクチル基
のメチレンＨ）３．０４ （ＩＨ，六つ） ３．３６ （、ＩＨ，−ＮＨＣＨ−）４００〜４
．４８（８Ｈ，−ｏｃ則ＣＨ３Ｘ ４ ）１５一 実施例 ４ テトラエチル［（３−メチルシクロヘキシル）アミン］
メチレンビス（フォスフオネート）１）質量分析値（’
ＦＡＢ Ｍａｓｓ ） ４００ （Ｍ”＋１ ）１
１）核磁気共鳴スペクトル ３．４４ （ＩＨ，−ＮＣ見−）４．００〜４．
４２（８Ｈ，−ＱＣ見、ＣＨ３Ｘ４）テトラエチル（シ
クロへブチルアミノ）メチレンビス（フォスホネー）
） ４．Ｃ１ｇを、濃塩酸４０ｍ１に溶解させ２５時間
還流した。今後１反芯液を減圧濃縮し塩酸を除去した後
、残直に精製水３０ｍ１を加え。
再び減圧濃縮した。得られた油状物をメタノール及びア
セトンにて固化させた後、′Ｐ取しアセトンで洗浄する
ことにより、（シクロへブチルアミノ）メチレンビス（
フメスホニノクアシノド）２．５ｇヲ白色固体として得
た。
セトンにて固化させた後、′Ｐ取しアセトンで洗浄する
ことにより、（シクロへブチルアミノ）メチレンビス（
フメスホニノクアシノド）２．５ｇヲ白色固体として得
た。
とのものの理化学的性状は次のとお！である。
ｉ）質量分析値（ＦＡＢＭａｓｓ） ２８８（Ｍ＋
＋１）１１）元素分析値（、Ｃ４Ｈ＋ｇＮＯ６Ｐｔ ）
ＣＩ−Ｉ Ｎ Ｆ 理論値（％＋ ３３．４６ ６，６７ ４．８８
２１．５７実測値（φ） 、 ３３，２７ ６，４０
４．８７’、 ２１．５４ｉｉｉ ） 融点 （
’Ｃ）’ ２’３２〜２３３ （ＭｅＯＨＨ２Ｏより
再結晶）実施例５と同様の方法を用いて以下の化合物を
合成した。
＋１）１１）元素分析値（、Ｃ４Ｈ＋ｇＮＯ６Ｐｔ ）
ＣＩ−Ｉ Ｎ Ｆ 理論値（％＋ ３３．４６ ６，６７ ４．８８
２１．５７実測値（φ） 、 ３３，２７ ６，４０
４．８７’、 ２１．５４ｉｉｉ ） 融点 （
’Ｃ）’ ２’３２〜２３３ （ＭｅＯＨＨ２Ｏより
再結晶）実施例５と同様の方法を用いて以下の化合物を
合成した。
実施例 ６゜
（シクロオクチルアミノ）メチレンビス（フォスフオニ
ツクアシッド） １）質量分析値（ＦＡＢ Ｍａ、ｓｓ ） ３０２
（Ｍ＋＋１ ）１１）元素分析値（ＣｏＨ２１ＮＯｏ
Ｐ２）ＣＨＮ、Ｐ 理論値（＠ ３５．８９ ７，０３ ４．６５ ２
０．５７実測値（＠３５，８７ ６，８２ ４．６９
２０．４９１１１）融点 （’Ｃ） ２２８〜２２９
（未精製）実施例 ７ （シクロブチルアミノ）メチレンビス（フォスフオニツ
クアシッド） １）元素分析値（Ｃ３ＨＩ３Ｎ０６Ｐ２ ）ＣＨ’
Ｎ 理論値（＠２４，５０ ５．３５ ５７１実測値（
匍 ２４．４１ ５，２３ ５．６６１１）
融点 （°ｃ） ２５６〜２５８ （メタノールよ
り再結晶）実施例 ８ ［（３−メチルシクロヘキシル）アミン］メチレノビス
（フォスフオニツクアシッド）１）質量分析値（ＦＡＢ
Ｍａｓｓ ） 、 ２８８ （Ｍ＋＋１ ）１１
）元素分析値（ｃａＩ（＋ｏＮＯａＰ２・０．２Ｈ２０
）ＣＨＮ Ｐ 理論値（憎 ３３．０４ ６．７２ ｊ、８１．２１
．３０実測値（−３’２，８８ ６，４７ ４．７７
２１．３２１１１）融点 （’Ｃ） ２２０〜２２１
（未精製）実施例 ９ ［（２−メチルシクロヘキシル）アミノコメチレンビス
（フォスフオニツクアシッド）１）元素分析値（Ｃ８Ｈ
＋ｏＮＯ６Ｐｚ ）Ｃ”Ｈ’、Ｎ 理論値（＠３３，４６ ６，６７４．８８実測値（嘲
３３．０７ ６．３ｃ＋ ４．８６ｉｉ）
融点 （０Ｃ） ２３８〜２４０ （メタン−
ノドｌトンより再結晶）実施例 １０ ［（’４−メチルシクロヘキシル）アミノコメチレンビ
ス（フォスフオニツクアシッド）１）元素分析値（Ｃ３
Ｈ１ｌｌＮＯＱＰ２ ）ＣＨＮ 理論値（−３３，４６，６，６７４，８８実測値（％Ｊ
”３３．１３ ６／１１ ４．７５１１１）
融点 （’Ｃ） ’２５’５〜２５８ （メタ
ノール−水より再結晶）実施例 １１゜ テトラエチル（シクロプロピルアミノ）メチレンビス（
フォスフォネー） ） １．２８ｇを２５％臭化水素酸
酢酸溶液１３．ｒｎｌに溶解させ、４５℃で２時間攪拌
した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に精製水２０ ｍ
ｌを加え、再び減圧濃縮した。得られた油状物をメタノ
ール及びアセトンにて固化させた後、。
ツクアシッド） １）質量分析値（ＦＡＢ Ｍａ、ｓｓ ） ３０２
（Ｍ＋＋１ ）１１）元素分析値（ＣｏＨ２１ＮＯｏ
Ｐ２）ＣＨＮ、Ｐ 理論値（＠ ３５．８９ ７，０３ ４．６５ ２
０．５７実測値（＠３５，８７ ６，８２ ４．６９
２０．４９１１１）融点 （’Ｃ） ２２８〜２２９
（未精製）実施例 ７ （シクロブチルアミノ）メチレンビス（フォスフオニツ
クアシッド） １）元素分析値（Ｃ３ＨＩ３Ｎ０６Ｐ２ ）ＣＨ’
Ｎ 理論値（＠２４，５０ ５．３５ ５７１実測値（
匍 ２４．４１ ５，２３ ５．６６１１）
融点 （°ｃ） ２５６〜２５８ （メタノールよ
り再結晶）実施例 ８ ［（３−メチルシクロヘキシル）アミン］メチレノビス
（フォスフオニツクアシッド）１）質量分析値（ＦＡＢ
Ｍａｓｓ ） 、 ２８８ （Ｍ＋＋１ ）１１
）元素分析値（ｃａＩ（＋ｏＮＯａＰ２・０．２Ｈ２０
）ＣＨＮ Ｐ 理論値（憎 ３３．０４ ６．７２ ｊ、８１．２１
．３０実測値（−３’２，８８ ６，４７ ４．７７
２１．３２１１１）融点 （’Ｃ） ２２０〜２２１
（未精製）実施例 ９ ［（２−メチルシクロヘキシル）アミノコメチレンビス
（フォスフオニツクアシッド）１）元素分析値（Ｃ８Ｈ
＋ｏＮＯ６Ｐｚ ）Ｃ”Ｈ’、Ｎ 理論値（＠３３，４６ ６，６７４．８８実測値（嘲
３３．０７ ６．３ｃ＋ ４．８６ｉｉ）
融点 （０Ｃ） ２３８〜２４０ （メタン−
ノドｌトンより再結晶）実施例 １０ ［（’４−メチルシクロヘキシル）アミノコメチレンビ
ス（フォスフオニツクアシッド）１）元素分析値（Ｃ３
Ｈ１ｌｌＮＯＱＰ２ ）ＣＨＮ 理論値（−３３，４６，６，６７４，８８実測値（％Ｊ
”３３．１３ ６／１１ ４．７５１１１）
融点 （’Ｃ） ’２５’５〜２５８ （メタ
ノール−水より再結晶）実施例 １１゜ テトラエチル（シクロプロピルアミノ）メチレンビス（
フォスフォネー） ） １．２８ｇを２５％臭化水素酸
酢酸溶液１３．ｒｎｌに溶解させ、４５℃で２時間攪拌
した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に精製水２０ ｍ
ｌを加え、再び減圧濃縮した。得られた油状物をメタノ
ール及びアセトンにて固化させた後、。
沢取しアセトンで洗浄することにより、（シクロプロピ
ルアミノ）メチレンビス（フォスフオニツクアシッド）
０．４２ｇを白色固体として得た。
ルアミノ）メチレンビス（フォスフオニツクアシッド）
０．４２ｇを白色固体として得た。
このものの理化学的性状は次のとおりである。
１）質量分析値（ＦＡＢ 、 Ｍａｓｓ ） ’２３２
（Ｍ＋＋１ ）１１）元素分析値（Ｃ１Ｈ＋＋Ｎ０ｏ
Ｐ２” ０．２１−１２０ ）ＣＨＮ Ｐ 理論値（％ｌ ２０．４７ ４，８９ ５．９’６
２６．３９実測値（係１ ２０．４５ ４，７３
５．８３ ２６．３３１１１）融点 （°Ｃ） ２１
４〜２１６°Ｃ（未精製）実施例 １２ シクロペンチルアミン３．０ｇ、オルト酸エチル６．２
ｇ及び亜リン酸ジエチル１９４ｇの混合液を１５０度で
１．５時間攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し。
（Ｍ＋＋１ ）１１）元素分析値（Ｃ１Ｈ＋＋Ｎ０ｏ
Ｐ２” ０．２１−１２０ ）ＣＨＮ Ｐ 理論値（％ｌ ２０．４７ ４，８９ ５．９’６
２６．３９実測値（係１ ２０．４５ ４，７３
５．８３ ２６．３３１１１）融点 （°Ｃ） ２１
４〜２１６°Ｃ（未精製）実施例 １２ シクロペンチルアミン３．０ｇ、オルト酸エチル６．２
ｇ及び亜リン酸ジエチル１９４ｇの混合液を１５０度で
１．５時間攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し。
未反応のオルトギ酸エチル及び、亜リン酸ジエチルを除
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メタノール／クロロホルム−’／４９）で精製するこ
とにより、テトラエチル（シクロペンチルアミノ）メチ
レンビス（フォスフォネート）１０．７ｇを淡黄色油状
物として得た。
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メタノール／クロロホルム−’／４９）で精製するこ
とにより、テトラエチル（シクロペンチルアミノ）メチ
レンビス（フォスフォネート）１０．７ｇを淡黄色油状
物として得た。
このものの理化学的性状は次のとおりである。
］）質量分析値（ＦＡＢ Ｍａｓｓ’） ３７２（
Ｍ＋＋１）１１）核磁気共鳴スペクトル（δ値、 ＣＤ
Ｃｌ３中）１．３４． （１２Ｈ，０ＣＨ７Ｃ小
×４）１．４２〜２．００． 、（８Ｈ、シクロペンチ
ル基のメチレンＩ−Ｉ ）３．３０ ’（４
Ｈ、−ＮＨＣ限−）４００〜４．３６ （８Ｈ，−０Ｃ
Ｈ２ＣＨ３Ｘ４ ）実施例１２と同様の方法により次の
化合物を合成 し ブこ。
Ｍ＋＋１）１１）核磁気共鳴スペクトル（δ値、 ＣＤ
Ｃｌ３中）１．３４． （１２Ｈ，０ＣＨ７Ｃ小
×４）１．４２〜２．００． 、（８Ｈ、シクロペンチ
ル基のメチレンＩ−Ｉ ）３．３０ ’（４
Ｈ、−ＮＨＣ限−）４００〜４．３６ （８Ｈ，−０Ｃ
Ｈ２ＣＨ３Ｘ４ ）実施例１２と同様の方法により次の
化合物を合成 し ブこ。
実施例 １３
テトラエチル （シクロへキシルアミノ）メチレンビス
（フォスフォネート） ｉ）質量分析値（Ｆ Ａ Ｂ Ｍａｓｓ ） ３８
６ （Ｍ＋＋１ ）１１）核磁気共鳴スペクトル（δ値
、 ＣＤＣｌ３中）１、．３２ １２Ｈ，−０ＣＨ２Ｃ
Ｉ−Ｉ３Ｘ４）。
（フォスフォネート） ｉ）質量分析値（Ｆ Ａ Ｂ Ｍａｓｓ ） ３８
６ （Ｍ＋＋１ ）１１）核磁気共鳴スペクトル（δ値
、 ＣＤＣｌ３中）１、．３２ １２Ｈ，−０ＣＨ２Ｃ
Ｉ−Ｉ３Ｘ４）。
１２〜２．０ （ＩＯＨ，シクロヘキシル基のメチレ
ンＨ）２．９０ （ＩＨ，ＮＨ−７０） ３．４４． （Ｉ Ｈ、ＮＩ−ＩＣＩ−Ｉ
）４．００〜４．４’Ｏ（８１１、−０ＣＨ２ＣＩＩ３
Ｘ ４ ）実施例 １４ テトラエチル （シクロペンチルアミノ）メチレンビス
（フォスンオネート）８．０ｇ 濃塩酸８０ ｍｌに溶
解させ２５時間還流した。冷後２反応液を減圧濃縮し塩
酸を除去した後、残渣に精製水７０ ｍｌを加え再び減
圧濃縮した。得られた油状物をアセトン及びアセトニト
リルにて固化させた後、Ｐ取し水−メタノールで再結晶
することにより、（シクロペンチルアミン）メチレンビ
ス（フォスフオニツクアシッド）３６ｇを白色結晶とし
て得た。
ンＨ）２．９０ （ＩＨ，ＮＨ−７０） ３．４４． （Ｉ Ｈ、ＮＩ−ＩＣＩ−Ｉ
）４．００〜４．４’Ｏ（８１１、−０ＣＨ２ＣＩＩ３
Ｘ ４ ）実施例 １４ テトラエチル （シクロペンチルアミノ）メチレンビス
（フォスンオネート）８．０ｇ 濃塩酸８０ ｍｌに溶
解させ２５時間還流した。冷後２反応液を減圧濃縮し塩
酸を除去した後、残渣に精製水７０ ｍｌを加え再び減
圧濃縮した。得られた油状物をアセトン及びアセトニト
リルにて固化させた後、Ｐ取し水−メタノールで再結晶
することにより、（シクロペンチルアミン）メチレンビ
ス（フォスフオニツクアシッド）３６ｇを白色結晶とし
て得た。
このものの理化学的性状は次のとおりである。
１）質量分析値（ＦＡＢ Ｍａｓｓ ） ２６０
（Ｍ”＋１ ）ｉｉ） 元素分析値（Ｃ１Ｈ＋＋Ｎ０
ｏＰ２・０．Ｉ Ｈ２Ｏ）Ｃ，ＨＮＰ 理論値（＠２７，６２ ５，８７ ５．３７ ２３．７
４実測値（φｉ ’ ２７，４２ ５，６７ ５．４
８ ２３．６６１１１）融点 （’Ｃ，） ２２８〜
２２９実施例１４と同様の方法により１次の化合物を合
成した。
（Ｍ”＋１ ）ｉｉ） 元素分析値（Ｃ１Ｈ＋＋Ｎ０
ｏＰ２・０．Ｉ Ｈ２Ｏ）Ｃ，ＨＮＰ 理論値（＠２７，６２ ５，８７ ５．３７ ２３．７
４実測値（φｉ ’ ２７，４２ ５，６７ ５．４
８ ２３．６６１１１）融点 （’Ｃ，） ２２８〜
２２９実施例１４と同様の方法により１次の化合物を合
成した。
実施例 １５
（シクロヘキシルアミノ）メチレンビス（フォスフオニ
ツクアシッド） １）質量分析値（Ｆ Ａ Ｂ Ｍａｓｓ ） ２７
４ （Ｍ＋＋１ ）ＩＩ）元素分析値（Ｃ７Ｈ，７Ｎｏ
ｏＰ２）ＣＨＮ Ｐ 理論値（飴１ ３０．７８ ６．２７ ５１３ ２２
．６８実測値（憎 ３０．．４．８ ６，１１ ５．
１６ ２２．１７１１１）融点 （’Ｃ） ２６７〜
２６９（未精製）特許出願人 山之内製薬株式会社
ツクアシッド） １）質量分析値（Ｆ Ａ Ｂ Ｍａｓｓ ） ２７
４ （Ｍ＋＋１ ）ＩＩ）元素分析値（Ｃ７Ｈ，７Ｎｏ
ｏＰ２）ＣＨＮ Ｐ 理論値（飴１ ３０．７８ ６．２７ ５１３ ２２
．６８実測値（憎 ３０．．４．８ ６，１１ ５．
１６ ２２．１７１１１）融点 （’Ｃ） ２６７〜
２６９（未精製）特許出願人 山之内製薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は、
水素原子または低級アルキル基を、ｎは３乃至１０の整
数を意味する。） で示される（シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フ
ォスフォン酸）、その低級アルキルエステルまたはその
非毒性塩を有効成分とする骨吸収抑制剤 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は、
水素原子または低級アルキル基を、ｎは３乃至１０の整
数を意味する。 但し、ｎが５または６であるときは、Ｒは低級アルキル
基を意味する。） で示される（シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フ
ォスフォン酸）、その低級アルキルエステルまたはその
非毒性塩
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1005327A JPH07629B2 (ja) | 1988-01-20 | 1989-01-12 | （シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フォスフォン酸）および該化合物を有効成分とする医薬 |
| MX9203589A MX9203589A (es) | 1988-01-20 | 1992-06-26 | Acido(cicloalquilamino)metileno-bis(fosfonico) y medicinas que lo contienen como ingrediente activo. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-11656 | 1988-01-20 | ||
| JP1165688 | 1988-01-20 | ||
| JP1005327A JPH07629B2 (ja) | 1988-01-20 | 1989-01-12 | （シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フォスフォン酸）および該化合物を有効成分とする医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01308290A true JPH01308290A (ja) | 1989-12-12 |
| JPH07629B2 JPH07629B2 (ja) | 1995-01-11 |
Family
ID=26339250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1005327A Expired - Lifetime JPH07629B2 (ja) | 1988-01-20 | 1989-01-12 | （シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フォスフォン酸）および該化合物を有効成分とする医薬 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07629B2 (ja) |
| MX (1) | MX9203589A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5280022A (en) * | 1990-12-19 | 1994-01-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use |
| US7820197B2 (en) | 2002-02-14 | 2010-10-26 | Astellas Pharma Inc. | Percutaneous preparations |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0252504A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-13 | Roche Diagnostics GmbH | Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1989
- 1989-01-12 JP JP1005327A patent/JPH07629B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203589A patent/MX9203589A/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0252504A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-13 | Roche Diagnostics GmbH | Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5280022A (en) * | 1990-12-19 | 1994-01-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use |
| US7820197B2 (en) | 2002-02-14 | 2010-10-26 | Astellas Pharma Inc. | Percutaneous preparations |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9203589A (es) | 1992-09-01 |
| JPH07629B2 (ja) | 1995-01-11 |
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