JPH0130A - 徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産ｊＬｌ−Ω千団り１厨− 現在汀用とされる薬効物質の中には生物学的半減期の短
いものがあり、１日に数回服用しなければならないこと
がある。けれども、服用回数を減らすことができれば、
患者の負担を軽くすることができるばかりでなく、患者
のコンプライアンスを向上させ治療効果を高めることが
できる。

そのためには医薬品を徐放化し、有効な血中濃度を長時
間維持することが必要となる。

また、一定時間後に薬効物質を放出することができれば
例えば、消化管内の特定部位でより多くの薬効物質を放
出することが可能となり、治療効果を高めることができ
る。

本発明は、薬効物質が徐放化されるようにした製剤及び
一定時間後に薬効物質を放出するようにした製剤に関す
るものである。

１釆Δ１１ 薬物の有効血中潤度を長時間にわたり保つために徐放性
製剤に関する種々の製剤技術が提案されている。そして
、これら製剤の多くは種々の高分子物質が使用されてい
る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、プルラン、ゼラチン、コラー
ゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、デキストリン、
エチルセルロ−ス キトサン、マンナン、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチ
レングリコール、アルギン酸ソーダ、ポリビニルアルコ
ール、セルロースアセテート、ポリビニルピロリドン、
シリコーン、ポリビニルアセタールジエチルアミンアセ
テート、アルブミン等である。〔サスティント・アンド
・コンドロールド・リリース・ドラッグデリバリ−・シ
ステムズ（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　　ａｎｄ　　ｃｏｎｔ
ｒｏｉｌｅｄ　　Ｒｅｌｅａｓｅ　　Ｄｒｕｇ　　Ｉ）
ｅｌｉｖｅｒＹ　　ＳＹｓｔｅｍｓ）（１９７８）ＭＡ
ＲＣＥＬ　　ＤＥＫＫＥＲ．ＩＮＣ．、薬局Ｖｏ　Ｉ。

３５、Ｎｏ．２，５７５−５８３　（１９８４）。

特開昭５９−６２５２　１号等〕 、ロ　　イ　　゛　　　　　　。

これら高分子物質を使用して徐放性製剤を製造する場合
、いくつかの問題がある。それは■多くの高分子物質、
特に水溶性高分子物質はそのもの自身が高い水分量を保
有しているため、配合された薬効物質が加水分解等の分
解を受は易く、長期保存に耐えないことが多々ある。■
高分子物質は分子量分布があり、一定の規準があるもの
の、分子量分布及び平均分子量は口ｙ）によって異なる
ことが一般的である。従って、このような高分子物質を
使用した徐放性製剤は製造工程を十分管理しても、溶出
性が一定でなく、変動幅の大きいものとなってしまう。

■高分子物質を使用した製剤を生体内に埋め込んで使用
する場合、多（の高分子物質は生体内で全く分解されな
いか、あるいは分解されても僅かであるため、薬効物質
放出後は再び生体内から取り出す必要がある。また、生
体内で分解される高分子物質であっても、その分解が分
解酵素に依存することが多（、薬効物質の溶出速度も分
解酵素に依存することになる。さらに、この分解は全て
が単量体になるとは限らず一部分解はされているものの
、高分子のまま組織内に吸収されることが十分考えられ
、これらの高分子物質が抗原となってアナフィラキシ−
ショックを起こす危険性がないとは言えない［製薬工場
Ｖｏｌ。

３、Ｎｏ．１０，５５２−５５７　（１９８３）。

化学の領域，増刊１３４号．１５１−１５７南江堂コ。

■マトリックスタイプや宇透膜を通して薬効物質を放出
する徐放性製剤はその放出性が薬効物質の溶解性に依存
するため特に難溶性の薬物については用いることができ
ない。■水に対して不溶性の高分子物質で被覆した製剤
では一定時間後に薬効物質を放出させることは不可能で
ある。また、水溶性高分子物質では直ちに無限膨潤して
しまうため長時間薬物の放出を抑えることはできない。

さらに腸溶性高分子物質ではｐＨ５．０〜５。

５以下では薬効物質の放出ができず、それ以上では直ち
に放出してしまうため、ｐＨ変化によるコントロールは
可能なものの、薬効物質の放出を時間でコントロールす
ることはできない等である。

Ｗ　　−の 本発明者は上記の問題点を解決すべく徐放性製剤の製法
について鋭意研究したところ、意外にも低分子物質であ
るアデニン、シスチン及び千ロジンからなる群より選ば
れる１種又は２種以上を用いることにより、薬効物質が
長時間にわたって徐放化されること、あるいは一定時間
後に薬効物質を放出させることができることを見い出し
た。

尚、シスチン及び千ロジンには異性体が存在するかＤ型
、Ｌ型及びＤＬ型何れでも良く特に限定されない。

本発明の徐放性製剤は、薬効物質及び賦形剤の所定量を
秤量し、さらに所定量のアデニン、シスチン及びチロシ
ンの一種又は２種以上を秤取し、通常の方法で混合する
。薬効物質の量は、薬剤の種類、剤型等によって異なる
が、全組成物重量に基づき、通常９０％以下、好ましく
は７５％以下である。又、アデニン、７スチン及びチロ
シンの配合量は、全組成物重量に基づき通常２％以上。

好ましくは５％以上である。ここにおいて賦形剤は添加
しても、しなくてもよいが、好ましい賦形剤としては、
乳糖、マンニトール、イノシトール、クエン酸カルシウ
ム、リン酸水素力ルンウム、フマル酸、硬化面、トウモ
ロコシ浦、ゴマ浦、ステアリン酸等である。賦型剤を添
加する場合の配合量は、全組成物重量に基づき、０〜９
５％好ましくは０〜８０％で良い。

本発明の徐放性製剤は、はとんどの医薬品に利用するこ
とができるので、主薬となる薬効物質についての水溶性
、難溶性などに制限されることなく、降圧剤、解熱鎮痛
消炎剤、免疫調節剤、副腎ホルモン、糖尿病用剤、血管
拡張剤、強心剤、不整脈用剤、動脈硬化用剤、解毒剤等
様々な薬効分身の医薬品に利用できる。

ここでいうＮ（Ｂ性の薬物は、溶解性が吸収に影響を及
ぼすものであり、水に対する溶解度が、０゜１％以下［
「製剤学Ｊ　１９７４．９．２０　（南山堂）、仲井、
在野２９６頁］の難溶性薬物の場合には、平均粒子径を
１０μｍ以下に粉砕し、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを賦形剤と
して用いることにより優れた徐放効果が得られる。

平均粒子径１０μｍ以下の粒子は、例えばジェット粉砕
機（ＦＳ−４型：セイシン企業製）を用いることによっ
て製造できる。

かくして得られた混合米に滑沢剤、例えばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等を加
え、圧縮成形することにより錠剤とすることができる。

場合によっては、埋め込み製剤とすることもできる。

さらに白糖、芳香剤、着色剤などを加えて一定の形状に
圧縮成形し、トローチ剤とすることもできる。場合によ
っては、口腔内投与とすることもできる。

また、薬効物質を含有するＡ層と薬効物質を含有しない
Ｂ層とを積層し、圧縮成形することによって、一定時間
後の薬効物質の溶出性を高めた積層錠剤とすることがで
きる。

場合によっては、本発明の組成層及び薬効物質を含有す
る速放層を圧縮成形してなる徐放性多層錠又は、本発明
の組成層、アデニン、シスチン及びチロシンの１種又は
２種以上を含有する層及び薬効物質を含有する速放層の
３層を圧縮成形してなる徐放性多層錠とすることもでき
る。

さらに前記の混合米に結合剤、例えばヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
トウモロコシデンプン等の水溶液あるいはＮｉ溶媒溶液
を加え練合した後、顆粒化、乾燥、整粒を行い、顆粒剤
とすることができる。

また１、上記の組成顆粒及び薬効物質を含有する速放性
顆粒からなる徐放性顆粒剤、腸溶性基剤例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメ
チルエチルセルロース等でコーティングしてなる徐放性
腸溶性顆粒剤、上記の組成顆粒を水不溶性基剤で被覆し
てなる徐放性顆粒剤、水不溶性基剤で被覆してなる顆粒
及び薬効物質を含有する速放性顆粒からなる徐放性顆粒
剤、薬効物質を含有する速放性顆粒をアデニン、シスチ
ン及び千ロジンの１種又は２種以上からなる層で被覆し
てなる、一定時間後に薬物を放出する顆粒剤などとする
ことができる。

また、上記の徐放性顆粒剤を圧縮成形してなる徐放性錠
剤、上記の徐放性顆粒剤及び水不溶性基剤の混合物を圧
縮成形してなる徐放性錠剤、さらに得られた徐放性錠剤
を腸溶性基剤又は水不溶性基剤で被覆してなる徐放性錠
剤とすることもできる。　また、上記の徐放性錠剤を中
心錠とし、周囲を糖衣層で被覆してなる徐放性糖衣錠、
周囲を薬効物質を含有する糖衣錠で被覆してなる徐放性
糖衣錠、上記の徐放性錠剤を核とし、周囲を薬効物質を
含有する速放性組成物で被覆し、圧縮成形してなる徐放
性有核錠、上記の徐放性錠剤を核とし、アデニン、シス
チン及び千ロジンの１種又は２種以上からなる暦で被覆
し、さらにその外側周囲を薬効物質を含有する速放性組
成物で被覆し、圧縮成形してなる徐放性有核錠とするこ
ともできる。　また、薬効物質を含有する速放性錠剤を
中心錠としアデニン、シスチン及びチロシンの１種又は
２種以上からなる層で被覆し、さらに腸溶性基剤例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カル
ボキシメチルエチルセルロース等でコーティングしてな
る腸溶性で一定時間後に薬物を放出する錠剤などとする
ことができる。

上記の組成顆粒をカプセルに充填することによりカプセ
ル剤とすることもできる。

さらに上記の徐放性顆粒剤を生薬基剤中に含有する徐放
性生薬、上記の徐放性錠剤を生薬で被覆してなる徐放性
生薬とすることもできる。

髪壮Δ肱艮 本発明の徐放性製剤に含有するアデニン、シスチン及び
チロシンはそれぞれ単独で使用しても、任意の比率で２
種以上混合して使用してもよい。

また、乳糖、マンニトール、イノシトール等の水溶性物
質、あるいは不溶性であるか水に良く濡れるクエン酸カ
ルシウム、リン酸水素カルシウム等を添加することによ
って溶出速度を速くしたり、逆にトウモロコシ油、ゴマ
油等の油類あるいは硬化油、ステアリン酸等のワックス
類を加えることによって溶出速度を遅くすることができ
る。さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、カルボキシメチルエチルセルロース等の腸溶性
基剤あるいはフマル酸等の有機酸を添加することによっ
て溶出溶液のｐＨによって溶出速度を変化させたり、ま
たは溶出溶液のｐＨに関係なくほぼ同じ溶出速度にする
ことも可能である。

また、本発明の徐放性製剤は、アデニン、シスチン及び
千ロジンの１種または２種以上のゆっくりとした消失と
共に薬効物質が放出されるため、薬効物質は水溶性物質
でも難溶性物質でもよく特に制限はない。

なお、本発明を実施するにあたって必要に応じ着色剤、
矯味剤、安定化剤等を添加してもよいことは言うまでも
ない。

以下実施例により説明するが本発明はこれらに限定され
るものではない。

炎り計上 積層錠剤（１錠中）　下層（ｍｇ）中層（ｓｇ　）上層
（−ｇ）ニコランジル　　　　　７−３ アデニン　　　　　　５２．８　　２９．８　　−乳糖
　　　　　　　　　　　　　−１６，８結晶セルロース
　　　　−　　　−１０ステアリン　　　カルシウム　
　　　　　　　０．４　　　　　０．　　　　　　０．
２計　　　　　　　　　６０（−ｇ）　　　３０（ｍｇ
）　　３０（ｉ＋ｇ）ニコランジル７ｇ、アデニン５２
．６ｇ及びステアリン酸カルシウム０．４ｇをそれぞれ
秤取した後、ポリ袋中で良く混合した。この混合米をａ
混合床とする。

７７’ニン２９．８ｇ及びステアリン酸カルシウム０．
２ｇをそれぞれ秤取した後、ポリ袋中で良く混合した。

この混合米をｂ混合床とする。

ニコランジル３ｇ１乳糖１６．８ｇ１結晶セルロ一ス１
０ｇ及びステアリン酸カルシウム０．２ｇをそれぞれ秤
取した後、ポリ袋中で良く混合した。この混合米をＣ混
合床とする。

直径７ｍｍの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で、
ますａ混合床６０ｍｇを日中に充填し、軽く予圧成形し
た後、ｂ混合床３０ｍｇをその上に充填し、同様に軽（
予圧成形した、さらにＣ混合床３０ｍｇをその上に充填
し、総圧約１トンで圧縮成形した。

この積層錠剤の溶出状態は第１図の通りである。

第１図は本発明品の積層錠剤について、第１１改正、日
本薬局方、溶出試験法（回転バスケ・ソト法）の試験器
を使用し、試験液には第２液（ｐＨ約６゜８）５００ｍ
ｌを用い、バスケットの回転数１１００ｒｐで行なった
溶出試験結果を示したものである。

天１舛２− 錠剤（１錠中） チアマゾール　　　　　　　　　５ｍｇＬ−チロシン　
　　　　　　　７０ アデニン　　　　　　　　　　　７０．５トウモロフン
デンプン　　　　　　２．５ステアリン　マグネシウム 計　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇＬ−チロシン
７０ｇ及びアデニン７０．５ｇを乳鉢に取り、良く混合
した後、１２％２％トウモロコシデンプン糊２０ｇを加
え良く練合した。練合物を３５メツシユの篩で篩過造粒
し、棚型乾燥機にて５０°Ｃで５時間乾燥した後、３２
メツシユの篩て整粒した。チアマゾール５ｇ１先に得ら
れた造粒物１４３ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇ
をそれぞれポリ袋に取り、ポリ袋中で良く混合した。

直径８ｍｍの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１
錠重量が１５０ｍｇになるよう総圧１゜２トンで圧縮成
形した。

辻」４例− 錠剤（１錠中） チアマゾール　　　　　　　　　５ｍｇ乳糖　　　　　
　　　　　　１２１ 結晶セルロース　　　　　　　　２０ トウモロコシデンプン　　　　　２ ステアリン　マグ　シウム 計　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ乳糖１２１ｇを
乳鉢に取り、１２％トウモロコシデンプン糊１８．７ｇ
を加えて良く練合した。

練合物を３５メツシユの篩で篩過造粒し、棚型乾燥機に
て５０°Ｃで５時間乾燥した後、３２メツシユの篩で整
粒した。チアマゾール５ｇ、先に得うれた造粒物１２３
ｇ、結晶セルロース２０ｇ及びステアリン酸マグネシウ
ム２ｇをそれぞれポリ袋に取り、ポリ袋中で良く混合し
た。

直径８ｍｍの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１
錠重量が１５０ｍｇになるよう総圧１゜２トンで圧縮成
形した。

この錠剤の溶出状態は第２図の通りである。

第２図は本発明品及び比較例の錠剤について、第１１改
正、日本薬局方、溶出試験法（パドル法）の試験器を使
用し、試験液には第２液（ｐＨ約６゜８）５００ｍｌを
用い、パドルの回転数１１００ｒｐで行なった溶出試験
結果を示したものである。

Ｌｉ阻止 顆粒剤（５００ｍｇ） テオフィリン　　　　　　　　　１５０ｍｇＤＬ−７ス
チン　　　　　　　３３０ トウモロコシ油　　　　　　　　　１０カルボキシメチ
ルエチルｔルロース 計　　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇテオフィリ
ン１５０ｇ及びＤＬ−シスチン３３０ｇを乳鉢に取り良
く混合した。

１０％カルボキシメチルエチルセルロース・エタノール
溶液１００ｇにトウモロコシ油１０ｇを混和させたもの
を先の混合粉末に加えて良く練合する。練合物を直径１
．２ｍｍのネットを装着した円筒顆粒機にて顆粒化し、
棚型乾燥機にて４５°Ｃで６時間乾燥した後、１０メン
シユの篩で整粒し顆粒剤を得た。

この顆粒剤の溶出状態は第３図の通りである。

第３図は本発明品の顆粒剤２００ｍｇについて第１１改
正、日本薬局方、溶出試験法（回転バスケット法）の試
験器を使用し、試験液には第１液（ｐＨ約１．２）５０
０ｍｌを用い、バスケットの回転数１１００ｒｐで行な
った溶出試験結果を示したものである。

実Ｊ１例」工 被覆錠（１錠中） 中心錠 ビシバニール　（凍結乾燥粉末　：５ＫＥ）　　　　１
４　　閣ｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　３１．５低
置換度ヒドロキシブＵビルｔルロース　　　　　　　　
５０ヒトａキシブｕビルｔルロース　　　　　　　　　
　　　　　　　　４ステアリン　　　カルシうム　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０小計　　　　　　　
　　　１００．ｇ 外層 アデニン　　　　　　　　　　　ｌｏＯｍｇＬ−シスチ
ン　　　　　　　　　５０ リン酸水素カルシウム　　　　　　　　　　　　　　　
　　４５ヒトａキシプロピルメチル七ルａ−ス　　　　
　　　　　　　　　　　４腸溶コ一テイング層 オイドラギフト　Ｌ３０Ｄ・５５（乾燥物）　　　　　
　　　　　３ｈ＋ｇトリアセチン　　　　　　　　　　
　３計　　　　　　　　　　　　　　　　　３４０ｍｇ
ピシバニール（凍結乾燥粉末）１４ｇ１乳糖３１．５ｇ
低置ｍｆｔヒドロキシプロピルセルロース５０ｇを乳鉢
に取り良く混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液４０ｇを加え練合した。練合物を１６メツ
シユで篩過造粒し、シリカゲル入りのデシケータ中で１
日放置し乾燥した後、１２メツシユの篩で整粒した。造
粒物９９゜５ｇ及びステアリン酸カルシウム０．５ｇを
ポリ袋に取り、ポリ袋中で良く混合した。

直径７ｍｍの臼及びＲ＝１０ｍｍの杵をセットした単発
打錠機で１錠重量が１００ｍｇになるよう総圧０．８ト
ンで圧縮成形し、中心錠を得た。

アデニン１００ｇ１Ｌ−シスチン５０ｇ及びリン酸水素
カルシウム４５ｇを乳鉢に取り良く混合した後、１０％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース水／８液４０ｇを
加え良（練合した。練合物を２０メツシユの篩で篩過造
粒し、棚型乾燥機にて５０″Ｃで５時間乾燥した後、１
６メノシユの篩て整粒した。得られた造粒物１９９ｇに
ステアリン酸カルシウム１ｇを加えポリ袋中で良く混合
し、外層顆粒を得た。

直径１０ｍｍの臼及びＲ＝　１４ｍｍの杵をセットした
単発打錠機でまず日中へ約７０ｍｇの外層顆粒を充填し
た後、中心錠をその中心上に置き、さらに１３０ｍｇの
外層顆粒を充填し、総圧的１゜５トンで圧縮成形し二重
錠を得た。

水１４０ｇの中にトリアセチン３ｇ及びタルク７ｇを加
え良く撹拌した後、オイドラギソトＬ３０Ｄ・５５（３
０％分散液）１００ｇを加えて腸溶コーテイング液を作
成した。

二重錠３０ｇ　（約１００錠）及び予め製造したダミー
錠（剤形：直径９ｍｍ＋　Ｒ＝１３ｍｍ、重＠：２１０
ｍｇ）２００ｇを流動層コーテイング機（ＵＮＩ−ＧＬ
ＡＴＴ：大川原製作所製）に入れ、先に作成した腸溶コ
ーテイング液で常法に従って二重錠、１錠当り４０ｍｇ
コーティングされるまでコーティング操作を行なった。

この被覆錠の溶出状態は表−１の通りである。

表−１は本発明の被覆錠について、第１１改正日本薬局
方、溶出試験法（パドル法）の試験器を使用し、試験液
には第１液（ｐＨ約１．２）及び第２液（ｐＨ約８．８
）５００ｍｌを用い、パドルの回転数１１００ｒｐで行
なった菌体の放出試験結果を示したものである。

尚、菌体の放出は試験液を顕微鏡で観察し、その佇無を
調べた。

表　　　１ 一：菌体認められない ＋：菌体認められる 実施例５ 積層錠剤（１錠中）　　　　上　層　下　層ツェナセチ
ン　　　　　　　５０ｉＩｇ１００ｍｇ乳糖　　　　　
　　　　　　３７ 低置換度ヒトａキシブａビルｔｉロース　　　　１０　
　　　　　−Ｌ−チロシン　　　　　　　　　　　９３
ヒドロキシブｕピルｔルａ−ス　　　　　　　　　　　
　　　２５ステアリン酸カルシウム　　　！　　　２計
　　　　　１００ｍｇ　　２００■ｇフェナセチン及び
Ｌ−チロシンをジェット粉砕機（セイシン企業製：　Ｆ
Ｓ−４型）で粉砕し、平均粒子径２〜３μｍのジェット
粉砕末を得た（以下ノエノト扮砕機て粉砕した試料をジ
ェット粉砕末とする）。

ツェナセチン（ジェット粉砕末）５０ｇ、乳糖３７ｇ及
び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇをそれ
ぞれ秤取し、乳鉢中で良（混合した。この混合米に１０
％ヒドロキンプロピルセルロース水溶液２０ｇ及び水１
２ｇを加え良（練合した。練合物を１４メツシユの篩で
測道造粒し、棚壁乾燥機にて５０°Ｃで５時間乾燥した
後、１０メンンユの篩で整粒した。得られた造粒物９９
ｇにステアリン酸カルシウム１ｇを加え、ポリ袋中で良
く混合した。この造粒物を造粒物ａとする。

ツェナセチン（ジェット粉砕末）１００ｇ及びＬ−チロ
７ン（ジェット粉砕末）９３ｇをそれぞれ秤取し、乳鉢
中で良く混合した。この混合米に１０％ヒドロキシプロ
ピルセルロース水溶液５０ｇ及び水４４ｇを加え良く練
合した。練合物を１４メノンユの篩で測道造粒し、棚壁
乾燥機にて５０°Ｃで５時間乾燥した後、１０メツシユ
の篩で整粒した。得られた造粒物１９８ｇにステアリン
酸カルシウム２ｇを加え、ポリ袋中で良（混合した。

この造粒物を造粒物すとする。

直径１０ｍｍの臼及び平型杵をセントしたｔ４ｉ発打錠
機で、ます造粒物ｂ２００ｍｇを日中に充填し、軽く予
圧成形した後、造粒物ａｌｏｏｍｇをその上に充填し、
総圧約２トンで圧縮成形した。

この積層錠剤の溶出状態は第４図の通りである。

第４図は本発明品の積層錠剤について、第１１改正、日
本薬局方、溶出試験法（パドル法）の試験器を使用し、
試験液には蒸留水９００ｍ１を用い、パドルの回転数ｔ
ｏｏｒｐｍで行った溶出試験結果を示したものである。

実施例６ 錠剤（１錠中） グリセオフルビン　　　　　　　１２５ｍｇＬ−チロシ
ン　　　　　　　　　４０ フマル酸　　　　　　　　　　　１２６ヒドロキシブａ
ピルｔルａ−ス　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　６計　　　　　　　　　　　　３００ｍｇグリセオフ
ルビン（ジェット粉砕末：平均粒子径１〜２μｍ）１２
５ｇ、Ｌ−チロシン（ジェット粉砕末：平均粒子径２〜
３μｍ）４０ｇ及びフマル酸（ジェット粉砕末：平均粒
子径４〜５μｍ）１２６ｇをそれぞれ秤取し、乳鉢中で
良（混合した。この混合米に１０％ヒドロキシプロピル
セルロース水溶Ｉ＆６０ｇ及び水８２ｇを加えて良く練
合した。練合物を１４メツシユの篩で測道造粒し、棚壁
乾燥機にて６０℃で３時間乾燥した後、１０メノンユの
篩で整粒した。得られた造粒物２９７ｇにステアリン酸
マグネシウム３ｇを加え、ポリ袋中で良く混合した。

直径１０ｍｍの臼及び平型杵をセントした単発打錠機で
１錠重量が３００ｍｇになるよう総圧約２トンで圧縮成
形した。

Ｌ佼旌 錠剤（１錠中） グリセオフルビン　　　　　１２５ｍｇ乳糖　　　　　
１６６ ヒドロキンプロピルセルロース　　　　　　　　　　　
　　　　　　６ステアリン酸マグネシウム　　　３ 計　　　　　　　　　　　３００ｍｇ グリセオフルビン（ジェット粉砕末：平均粒径１〜２μ
ｍ）１２５ｇ及び乳糖１６６ｇをそれぞれ秤取し、乳鉢
中で良く混合した。この混合米に１０％ヒドロキシプロ
ピルセルロース水溶液６０ｇ及び水１４ｇを加えて良く
練合した。練合物を１４メツシユの篩で測道造粒し、棚
壁乾燥機にて６０°Ｃで３時間乾燥した後、１０メツシ
ユの篩で整粒した。得られた造粒物２９７ｇにステアリ
ン酸マグネシウム３ｇを加え、ポリ袋中で良（混合した
。

直径１０ｍｍの臼及び平型杵をセントした単発打錠機で
１錠重量が３００ｍｇになるよう総圧約２トンで圧縮成
形した。

この錠剤からの薬物放出状態（グリセオフルビンは水に
溶けないのでグリセオフルビン微粒子の分散状態を濁度
測定によって評価した）は第５図の通りである。

第５図は本発明品及び比較例の錠剤について第１１改正
、日本薬局方の崩壊度試験器を使用し、試験液：蒸留水
、１０１００Ｏ、Ｌ下数：２０回／分で行った放出試験
結果を示したものである。

実施例７ 錠剤（１錠中） グリセオフルビン　　　　　　１２５ｍｇＬ−チロシン
　　　　　　　　１６６ ヒドａキシブａビル七ルロース　　　　　　　　　　　
　　　　　　　６計　　　　　　　　　　　　　３００
ｍｇグリセオフルビン（ジェット粉砕末：平均粒子径１
〜２μｍ）１２５ｇ及びＬ−チロシン（ジェット粉砕末
：平均粒子径２〜３μｍ）１６６ｇをそれぞれ秤取し、
乳鉢中で良（混合した。この混合米に１０％ヒドロキシ
プロピルセルロース水溶液６０ｇ及び水５８ｇを加えて
良（練合した。練合物を１４メツシユの篩で測道造粒し
、棚壁乾燥機にて６０℃で３時間乾燥した後、１０メツ
シユの篩で整粒した。得られた造粒物２９７ｇにステア
リン酸マグネシウム３ｇを加え、ポリ袋中で良く混合し
た。

直径１０ｍｍの臼及び平型柱をセットした単発打錠機で
１錠重量が３００ｍｇになるように総圧約２トンで圧縮
成形した。

この錠剤からの薬物放出状態（グリセオフルビンは水に
溶けないのでグリセオフルビン微粒子の分散状態を濁度
測定によって評価した）は第６図の通りである。

第６図は本発明品の錠剤について第１１改正、日本薬局
方の崩壊度試験器を使用し、試験液：蒸留水１０１００
Ｏ、上下数：２０回／分で行った放出試験結果を示した
ものである。

実施例８ 錠剤（１錠中） ジゴキシン　　　　　　　　０．２５ｍｇ乳糖　　　　
　８．７５ Ｌ−シスチン　　　　　　１５３ 低置換度ヒドロキシプロピルセルトス　　１２０ヒドロ
キシブａピルｔルロース　　　　　　　　　　　　　１
５ステアリン酸カルシウム　　　３ 計　　　　　　　　　　３００ｍｇ ジゴキシン０．２５ｇをエタノール１３５ｇに溶解した
後、ヒドロキンプロピルセルロース１５ｇを加え溶解さ
せ結合剤を作成した（この溶液を乾燥させたフィルム中
のジゴキシンの粒子径は１μｍ以下である）。

乳糖８．７５ｇ、Ｌ−シスチン１５３ｇ及び低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース１２０ｇをそれぞれ秤取し
、乳鉢中で良く混合した。この混合米に先の結合剤を加
えて良く練合した。練合物を１４メツシユの篩で測道造
粒し、棚壁乾燥機にて５０°Ｃで５時間乾燥した後、１
０メツシユの篩で整粒した。得られた造粒物２９７ｇに
ステアリン酸カルシウム３ｇを加え、ポリ袋中で良（混
合した。

直径１０ｍｍの臼及び平型柱をセットした単発打錠機で
１錠重量が３００ｍｇになるように総圧２トンで圧縮成
形した。

この錠剤の溶出状態は第７図の通りである。第７図は本
発明品の錠剤について、第１１改正、日本薬局方、溶出
試験法（パドル法）の試験器を使用し、試験液には蒸留
水９００ｍ１を用い、パドルの回転数１１００ｒｐで行
った溶出試験結果を示したものである。

実施例９ 錠剤（１錠中） インドメタシン　　　　　　　　２５ｍｇ低置換度ヒト
ａキシプロピルｔルロース　　　　　　　　２４ヒドロ
キシプロピルセルロース　　３ Ｌ−シスチン　　　　　　　　　９２ 硬化ヒマシ油　　　　　　　　　　５ ステアリン酸カルシウム　　　　　１ 計　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇインドメタ
シン（ジェット粉砕末：平均粒子径６〜７μｍ）２５ｇ
及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４ｇをそ
れぞれ秤量し、乳鉢中で良く混合した。この混合米に１
０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１０ｇ及び水
１０ｇを加え良く練合した。練合物を２４メツシユの篩
で測道造粒し、棚壁乾燥機にて６０℃で３時間乾燥した
後、２０メツンユ篩で整粒した。

この造粒物を造粒物ａとする。

Ｌ−７メチン９２ｇ及び硬化ヒマシ浦５ｇをそれぞれ秤
取し、乳鉢中で良く混合した。この混合米に１０％ヒド
ロキシプロピルセルロース水溶液２０ｇ及び水１８ｇを
加え良く練合した。練合物を２４メツシユの篩で測道造
粒し、棚型乾燥機にて６０°Ｃで３時間乾燥した後、２
０メツンユ篩で整粒した。

この造粒物を造粒物すとする。

造粒物ａ　５０　ｇ　Ｎ造粒物ｂ９９ｇ及びステアリン
酸カルシウム１ｇを加え、ポリ袋中で良く混合した。直
径φ８ｍｍの臼及び平型柱をセットした単発打錠機で１
錠重１が１５０ｍｇになるよう総圧的１．６トンで圧縮
成形した。

この錠剤の溶出状態は第８図の通りである。第８図は本
発明品の錠剤について、第１１改正、日本薬局方、溶出
試験法（回転バスケット法）の試験器を使用し、試験液
には第２液（ｐＨ約６．８）９００ｍｌを用い、バスケ
ットの回転数１１００ｒｐで行なった溶出試験結果を示
したものである。

実施例１０ カプセル剤（１カプセル中） ケトプロフェン　　　　　　　　７５ｍｇＬ−シスチン
　　　　　　　　　　４９Ｌ−チロシン　　　　　　　
　　　５０ステアリン酸　　　　　　　　　２０ 計　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇケトプロフェ
ン７５ｇ１Ｌ−シスチン（ジェット粉砕末：平均粒子径
３〜４μｍ）４９ｇ１Ｌ−チロシン（ジェット粉砕末：
平均粒子径２〜３μｍ）５０ｇ及びステアリン酸（ジェ
ット粉砕末：平均粒子径５〜６μｍ）２０ｇをそれぞれ
秤取し、乳鉢中で良く混合した。この混合米に１０％エ
チルセルロース・エタノール溶ｍ８０ｇを加え良＜練合
した。練合物を直径１．２ｍｍネットを’ＡＭした円筒
顆粒機にて顆粒化し、棚型乾燥機にて５０℃で６時間乾
燥した後、−度８０°Ｃ迄昇温させ１５分間保持させた
。得られた顆粒を１０メツンユの篩で整粒した後、カプ
セルに１カプセル当り２００ｍｇ充填し、カプセル剤を
得た。

このカプセル剤の溶出状態は第９図の通りである。第９
図は本発明品のカプセル剤について第１１改正、日本薬
局方、溶出試験法（回転バスケット法）の試験器を使用
し、試験液には第２液（ｐＨ約６．８）９００ｍｌを用
い、バスケットの回転数はｉｏＯｒｐｍで行った溶出試
験結果を示したものである。

実施例１１ カプセル剤（１カプセル中） （球形顆粒） テオフィリン　　　　　　　　１００ｍｇ乳Ｍ　　　　
　　　７ 結晶セルロース　　　　　　　４０ ヒトａキシブａピルメチルｔルトス　　　　　　　　　
　　　　３小計　　　　１５０ｍｇ （被覆層） エチルセルロース　　　　２２．５ｍｇトリアセチン　
　　　　　　　２．５ Ｌ−チロシン　　　　　　２５ 小計　　　　５０ｍｇ 計　　　　　　　　　　　２００ｍｇ テオフィリン１００ｇ、乳糖７ｇ及び結晶セルロース４
０ｇをそれぞれ秤取し、乳鉢中で良く混合した。この混
合米に５％ヒドロキンプロピルメチルセルロース水溶液
６０ｇを加えて良く練合した。練合物を直径１．０ｍｍ
ネットをｇ着した円筒顆粒機にて顆粒化した後、マルメ
ライザー（不ニパウダル製：Ｑ−２３８型）で球形化処
理を行なった。この球形顆粒を棚型乾燥機にて６０°Ｃ
で３時間乾燥した。

エタノール２００ｇにエチルセルロース２２゜５ｇ及び
トリアセチン２．５ｇを加えて溶解させた後、Ｌ−チロ
シン（ジェット粉砕末：平均粒子径２〜３μｍ）２５ｇ
を加え良（分散させ、コーテイング液を作成した。

先の球形顆粒１５０ｇをユニグランド（大川原製作所製
：　ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）に入れ、コーテイング液２５
０ｇをスプレーし、コーティングを行った。

被覆された球形顆粒を硬カプセルに１カプセル当たり２
００ｍｇを充填しカプセル剤を得た。

このカプセル剤の溶出状態は第１０図の通りである。第
１０図は本発明品のカプセル剤について第１１改正、日
本薬局方、溶出試験法（回転バスケット法）の試験器を
使用し、試験液には蒸留水５００ｍ１を用い、バスケッ
トの回転数は１１００ｒｐで行った溶出試験結果を示し
たものである。

実施例１２ 細粒剤（１ｇ中） 酸化マグネシウム　　　　　　３００ｍｇＬ−／ス千ン
　　　　　　　　３２０ ステアリン酸　　　　　　　　１００ 結晶セルロース　　　　　　　　２８０計　　　　　　
　　　　　　　１０００ｍｇ酸化マグネシウム６０ｇ１
Ｌ−ノスチン６４ｇ１ステアリン酸２０ｇ及び結晶セル
ロース５６ｇをそれぞれ秤取し、乳鉢中で良く混合した
。この混合床に水８０ｇを加え良（練合した。練合物を
２４メソシユの篩で測道造粒し、その造粒物をマルメラ
イザー（不二パウダル製：Ｑ−２３４型）で球形化処理
を行なった。この細粒剤を棚壁乾燥機にて６０°Ｃで３
時間乾燥した。

この細粒剤の制酸試験（フックス試験）は第１１図の通
りである。第１１図は本発明品の細粒剤について制酸試
験（フックス試験）を行なった結果を示したものである
。

実施例１３ 埋め込み製剤 エリスロポエチン　　　　０．０１６ｍｇＬ−シスチン
　　　　　　８．９８４ ステアリン酸　　　　　　１ 計　　　　　　　　１０ｍｇ エリスロポエチン（凍結乾燥品）０．１６ｍｇ１Ｌ−シ
スチン８９．８４ｍｇ及びステアリン酸１０ｍｇをそれ
ぞれ秤取し、乳鉢で良く混合した。

直径２ｍｍの金型中に混合床１０ｍｇを充填し、油圧機
を用い総圧２００ｋｇで圧縮成形した。

この埋め込み製剤の網状赤血球数変化は第１２図の通り
である。

第１２図は本発明品の埋め込み製剤をラットの皮下に埋
め込み、血液中の赤血球に対する網状赤血球の比率を求
めたものである。またエリスロポエチンを含有する生理
食塩水を同様に皮下に投与し比較した。

実施例１４ 浮遊性製剤（１錠中） オキセサセイン　　　　　　　１０ｒｎｇＬ−シスチン
　　　　　　　　８０ ステアリン酸　　　　　　　　１０ 計　　　　　　　　　　　　１００ｍｇオキセサゼイン
Ｉｇ、Ｌ−シスチン８ｇ１ステアリン酸１ｇ及びｄＱ−
メントール５ｇを秤量し、乳鉢中で良く混合した。

直径７ｍｍの臼及び平型柱をセットした単発打錠機で１
錠重量が１５０ｍｇになるよう総圧的１゜５トンで圧縮
成形した。

この錠剤を減圧下５０℃で３０分間加熱し、ｄＱ−メン
トールを昇華させた。更にに８０°Ｃに昇温し、ステア
リン酸を一度融解させた後冷却し、浮遊性製剤を得た。

本発明品の浮遊性製剤を水中へ入れると浮き上がり、８
時間以上浮遊している。

実施例１５ トローチ剤（１錠中） 臭化水素酸スコポラミン　　　０．２ｍｇＬ−シスチン
　　　　　　　３５．８ ＤＬ−）リブトファン　　　３０ 硬化ヒマシ油　　　　　　　１０ トウモロコシデンプン　　　　３ ステアリン酸カルシウム　　　１ 計　　　　　　　　　　　８０ｍｇ 臭化水素酸スコポラミン０．２ｇ１Ｌ−シスチン（ジェ
ット粉砕末：平均粒子径３〜４μｍ）　３５．８ｇ１Ｄ
Ｌ−）リブトフＴン（ジェット粉砕末：平均粒子径２〜
３μｍ）３０ｇ及び硬化ヒマシ油（ジェット粉砕末：平
均粒子径３〜４μｍ）を秤取し、乳鉢中で良く混合した
。この混合床に１０％トウモロコシデンプン糊３０ｇを
加えて良（練合した。練合物を１４メツシユの篩て測道
造粒し、棚型乾燥機にて５０°Ｃで５時間乾燥した後、
１０メツシユの篩で整粒した。得られた造粒物７９ｇに
ステアリン酸カルンウム１ｇを加えポリ袋中で良く混合
した。

直径７ｍｍの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１
錠重量が８０ｍｇになるように総圧約１゜５トンで圧縮
成形した。

本発明品のトローチ剤は日中で８時間以上存在した。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１で得られた積層錠剤の溶出状態を示
す。 第２図は、実施例２で得られた錠剤（−０−）及び比較
例の錠剤（・・・○・・・）の溶出状態を示す。 第３図は、実施例３で得られた顆粒剤の溶出状態を示す
。 第４図は、実施例５で得られた積層錠剤の溶出状態を示
す。 第５図は、実施例６で得られた錠剤（−〇−）及び比較
例の錠剤（・・・○・・・）の溶出状態を示す。 第６図は、実施例７で得られた錠剤の溶出状態を示す。 第７図は、実施例８で得られた錠剤の溶出状態を示す。 第８図は、実施例９で得られた錠剤の溶出状態を示す。 第９図は、実施例１０で得られたカプセル剤の溶出状態
を示す。 第１０図は、実施例１１で得られたカプセル剤の溶出状
態を示す。 第１１図は、実施例１２で得られた細粒剤（−）及び酸
化マグネシウムのみ（・・・・・・）についての制酸試
験（フックス試験）の結果を示す。 第１２図は、実施例１３で得られた埋め込み製剤（−０
−）及び薬物を含有する生理食塩水（・・・○・・・）
についての網状赤血球の血液中の赤血球に対する比率を
示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）アデニン、シスチン及びチロシンからなる群より選
   ばれる１種又は２種以上並びに１種又は２種以上の薬効
   物質を含有する徐放性製剤。 ２）薬効物質が、溶解度０．１％以下の難溶性薬物であ
   る特許請求の範囲第１項記載の徐放性製剤。 ３）難溶性薬物の平均粒子径が１０μｍ以下である特許
   請求の範囲第２項記載の徐放性製剤。 ４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロ
   キシプロピルセルロースをさらに含有する特許請求の範
   囲第３項記載の徐放性製剤。 ５）薬効物質を含有する層と薬効物質を含有しない層と
   からなる積層錠剤である特許請求の範囲第１項記載の徐
   放性製剤。 ６）薬効物質を含有する製剤を薬効物質を含有しない層
   で被覆してなる特許請求の範囲第１項記載の徐放性製剤
   。 ７）薬効物質を含有する顆粒剤である特許請求の範囲第
   １項記載の徐放性製剤。 ８）薬効物質を含有する埋め込み製剤である特許請求の
   範囲第１項記載の徐放性製剤。 ９）薬効物質を含有する製剤をカプセルに充填してなる
   特許請求の範囲第１項記載の徐放性製剤。