JPH01313429A - 麦角アルカロイドを含有してなり緑内障を処置する眼用軟膏 - Google Patents
麦角アルカロイドを含有してなり緑内障を処置する眼用軟膏Info
- Publication number
- JPH01313429A JPH01313429A JP1114360A JP11436089A JPH01313429A JP H01313429 A JPH01313429 A JP H01313429A JP 1114360 A JP1114360 A JP 1114360A JP 11436089 A JP11436089 A JP 11436089A JP H01313429 A JPH01313429 A JP H01313429A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methanesulfonate
- ointment
- weight
- ophthalmic
- bromocriptine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 title claims description 23
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims abstract description 19
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- ADYPXRFPBQGGAH-WVVAGBSPSA-N dihydroergotoxine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-WVVAGBSPSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229940120500 dihydroergotoxine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 23
- NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N bromocriptine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N 0.000 claims description 18
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 claims description 5
- PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N chembl2311030 Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N 0.000 claims description 4
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 3
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 abstract 1
- QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-4-benzyl-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2,4-di(propan-2-yl)-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,10aR)-N-[(2S,4S,9bS)-9b-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)C4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@@]3(C(=O)C4[C@@H](C(N5CCCC5[C@@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(C21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N 0.000 description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 20
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 18
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 3
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001693 R-peptide Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960002032 dihydroergocryptine Drugs 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- -1 methanesulfonate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000989913 Gunnera petaloidea Species 0.000 description 1
- 241000102542 Kara Species 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 238000003723 Smelting Methods 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004071 colonic pouch Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000010409 ironing Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 231100001035 ocular change Toxicity 0.000 description 1
- 208000013441 ocular lesion Diseases 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は製薬工業の分野に属し、緑内障患者の眼内圧増
大を処置する眼用軟膏であってはプチドの麦角アルカロ
イドを含有してなる安定な眼用軟膏に関する。
大を処置する眼用軟膏であってはプチドの麦角アルカロ
イドを含有してなる安定な眼用軟膏に関する。
本発明によると、Ｒプチドの麦角アルカロイド群カラは
、遊離塩基の形又はメタンスルホネート（メシレート）
、゛マレイン酸塩又は酒石酸塩の如き酸附加塩の形での
ジヒドロエルゴトキシン（即チシヒドロエルゴクリスチ
ンとジヒドロエルゴクミンとα一及びβージヒドロエル
ゴクリプチンの２＝１混合物との混合物）、ブロモクリ
プチン及びジヒドロエルゴクミンを使用するのが好まし
い。
、遊離塩基の形又はメタンスルホネート（メシレート）
、゛マレイン酸塩又は酒石酸塩の如き酸附加塩の形での
ジヒドロエルゴトキシン（即チシヒドロエルゴクリスチ
ンとジヒドロエルゴクミンとα一及びβージヒドロエル
ゴクリプチンの２＝１混合物との混合物）、ブロモクリ
プチン及びジヒドロエルゴクミンを使用するのが好まし
い。
これらの麦角アルカロイドを眼用の軟膏形に処方するこ
とにより、緑内障を処置するのに高度の安定性を有する
局所眼用薬物が達成される。か＼る薬物を施用すると、
眼内圧（ １．Ｏ．Ｆ’．）はかなり低下する。
とにより、緑内障を処置するのに高度の安定性を有する
局所眼用薬物が達成される。か＼る薬物を施用すると、
眼内圧（ １．Ｏ．Ｆ’．）はかなり低下する。
技術的問題
緑内障患者の眼内圧増大を処置するために既知活性物質
の新規で安定な非炎症性のがレノ形に対する必要性が絶
えず存在して２リ、これによって１日に１回又は２回簡
単に施用することにより副作用なしに良好な結果が達成
されるものである。
の新規で安定な非炎症性のがレノ形に対する必要性が絶
えず存在して２リ、これによって１日に１回又は２回簡
単に施用することにより副作用なしに良好な結果が達成
されるものである。
特別な有用性を有するのは、低毒性であると知られてい
るジヒドロエルゴトキシン、ブロモクリプチン又はジヒ
ドロエルゴクミン（全てメタンスルホネート塩の形）の
如きはゾチドの麦角アルカロイドを含着するような製剤
形である。
るジヒドロエルゴトキシン、ブロモクリプチン又はジヒ
ドロエルゴクミン（全てメタンスルホネート塩の形）の
如きはゾチドの麦角アルカロイドを含着するような製剤
形である。
従来技術
緑内障は眼内圧増大を特徴とする眼病であり、水様液の
製造と流出との間に不均衡が存在するからであり、緑内
障を未処置のま＼にしておくと最終的に網膜に取り返し
のつかない損傷と失明とを与える。緑内障を縮瞳剤のピ
ロカルビンで処置することは知られており、ピロカルビ
ンは１日につき数回局所的に施用しなければならず、こ
の処置は苦痛のある眼の炎症を生じてしまし且つ別の副
作用を生ずるかもしれない。ピロカルビンで長期的に処
置する場合には、ピロカルビンを増大した投薬量即ち４
％までの濃度の投薬量で薬剤の効能を維持するのに必要
である。多くの場合にはピロカルビンは長期の処置後に
はその効能を全く失なうものである。
製造と流出との間に不均衡が存在するからであり、緑内
障を未処置のま＼にしておくと最終的に網膜に取り返し
のつかない損傷と失明とを与える。緑内障を縮瞳剤のピ
ロカルビンで処置することは知られており、ピロカルビ
ンは１日につき数回局所的に施用しなければならず、こ
の処置は苦痛のある眼の炎症を生じてしまし且つ別の副
作用を生ずるかもしれない。ピロカルビンで長期的に処
置する場合には、ピロカルビンを増大した投薬量即ち４
％までの濃度の投薬量で薬剤の効能を維持するのに必要
である。多くの場合にはピロカルビンは長期の処置後に
はその効能を全く失なうものである。
緑内障における若干の水添した麦角アルカロイドの作用
は知られており文献（ Ａ． Ｐｏｓｎｅｒ， ｔｕｎ
ｅｒ。
は知られており文献（ Ａ． Ｐｏｓｎｅｒ， ｔｕｎ
ｅｒ。
Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌ． ３６． １５５１ 〜５４（
１９５０）及び他の文献）に記載されている。
１９５０）及び他の文献）に記載されている。
ジヒドロエルゴクミン メタンスルホネートは等置部の
シヒドロエルゴクリスチンとジヒドロエ／ｌ／ −ｆ
コル＝ンとα一及ヒβ−ジヒドロエルゴクリプチンの２
：１混合物とよりなる交感神経遮断性の活性物質である
（ Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， １０版（１９
８３） ５５９６ ）。緑内障の処置には、この薬剤〔
ハイダージｙ ； Ｈｙｄｅｒｇｉｎｅ （登録商標）
〕は非経口的に・静脈内に且つ皮下内に投与されるが、
結果は不十分で不調和であり、眼球圧の低下は全血圧の
低下に関連している。Ｍ． Ｄｉｏｔａｌｌｅｖｉ及び
Ｇ、 Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ｆｉ局所施用したジヒドロ
エルゴトキシン メタンスルホネート（Ｈｙｄｅｒｇｉ
ｎｅ ）の０．１％水溶液の眼球圧における作用を研究
した［ Ｏｐｈｔｈａｌ−ｍｏｌｏｇｉｃａ １４７．
４４８〜４５４（１９６４） 〕。
シヒドロエルゴクリスチンとジヒドロエ／ｌ／ −ｆ
コル＝ンとα一及ヒβ−ジヒドロエルゴクリプチンの２
：１混合物とよりなる交感神経遮断性の活性物質である
（ Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， １０版（１９
８３） ５５９６ ）。緑内障の処置には、この薬剤〔
ハイダージｙ ； Ｈｙｄｅｒｇｉｎｅ （登録商標）
〕は非経口的に・静脈内に且つ皮下内に投与されるが、
結果は不十分で不調和であり、眼球圧の低下は全血圧の
低下に関連している。Ｍ． Ｄｉｏｔａｌｌｅｖｉ及び
Ｇ、 Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ｆｉ局所施用したジヒドロ
エルゴトキシン メタンスルホネート（Ｈｙｄｅｒｇｉ
ｎｅ ）の０．１％水溶液の眼球圧における作用を研究
した［ Ｏｐｈｔｈａｌ−ｍｏｌｏｇｉｃａ １４７．
４４８〜４５４（１９６４） 〕。
彼等が見出した７８５ＴＩ／ｃよれば、結膜嚢に活性物
質を滴注するとラビット及び人間の眼における眼内圧（
１，Ｏ，Ｐ、）を有意な程に低下させる。ジヒドロエル
ク９トキシン メタンスルホネートは水様液の産出及び
流出を調節する神経伝達受容体におけるアビニスト並び
に拮抗剤として作用し、かくして眼圧を低下させるもの
である。
質を滴注するとラビット及び人間の眼における眼内圧（
１，Ｏ，Ｐ、）を有意な程に低下させる。ジヒドロエル
ク９トキシン メタンスルホネートは水様液の産出及び
流出を調節する神経伝達受容体におけるアビニスト並び
に拮抗剤として作用し、かくして眼圧を低下させるもの
である。
しかしながら、点眼薬の形のジヒドロエルゴトキシン
メタンスルホネートは緑内障の処置には適当ではない。
メタンスルホネートは緑内障の処置には適当ではない。
伺故ならば溶液中ではジヒドロエルがトキシン メタン
スルホネートは低ｂｐＨ範囲（、ｉ、２． ）でのみ安
定であるからであり、これは生理的に不適当である。眼
に施用すべき点眼薬及びヒドロゲルは生理的に許容でき
る範囲内のｐＪｌ値を有しなければならな込。使用した
濃度でのジヒドロエルゴトキシンの反応は余りにも酸性
であり、これけ眼を刺激し；然るにより高−一値では製
剤は不安定である。点眼薬の治療効能は良好な生体利用
性を有する活性物質を周込てのみ又は活性物質のきわめ
て頻繁な滴注によってのみ達成できるに過キない。ｋプ
チドの麦角アルカロイドに対する角膜上皮の透過性は低
めので、この場合の適当な薬剤投与形は眼用軟膏であり
、これはその生理的、化学的及びレオロジー特性により
結膜嚢中での活性化合物の滞在時間を大幅に増大させる
。
スルホネートは低ｂｐＨ範囲（、ｉ、２． ）でのみ安
定であるからであり、これは生理的に不適当である。眼
に施用すべき点眼薬及びヒドロゲルは生理的に許容でき
る範囲内のｐＪｌ値を有しなければならな込。使用した
濃度でのジヒドロエルゴトキシンの反応は余りにも酸性
であり、これけ眼を刺激し；然るにより高−一値では製
剤は不安定である。点眼薬の治療効能は良好な生体利用
性を有する活性物質を周込てのみ又は活性物質のきわめ
て頻繁な滴注によってのみ達成できるに過キない。ｋプ
チドの麦角アルカロイドに対する角膜上皮の透過性は低
めので、この場合の適当な薬剤投与形は眼用軟膏であり
、これはその生理的、化学的及びレオロジー特性により
結膜嚢中での活性化合物の滞在時間を大幅に増大させる
。
ブロモクリプチン（２−ブロモ−α−エルゴクリブチン
の一般名、そのメタンスルホネート塩の形で市販されて
入手し得る、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、 １０版。
の一般名、そのメタンスルホネート塩の形で市販されて
入手し得る、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、 １０版。
１３８６ ） は周知のドーパミン作動性（ｄｏｐａ
ｍｉｎｅｒｇｉｃ ） 薬剤でおる。最近、ブロモクリ
プチンを０．０１〜１．０−の濃度でラビットの眼に局
所滴注することによりラビットの眼圧を低下させるのに
ブロモクリプチンを使用する可能性が報告されており［
Ｃｕｒｒ、 Ｅｙｅ Ｒｅｓ、、 ２ ＋５１．２８１
〜２８８ （１８８’１〜８２）〕並びＩＣ１，２５岬
の投与量で志願者に使用した時には瞳孔直径を何ら変化
させることなく眼圧全かなり低下させることが報告され
ている［ Ｍｅｋｋｉ等、Ｌａｎｃｅｔ １９８３ ／
Ｉ、 １２５０〜１２５１ ）。緑内障の処置にブロ
モクリプチンが潜在的に応用できるに拘らず、その実用
性はこの処方に適当な投与形がなりことにより重大な程
Ｖこ妨害されて込た。経口投与した時ＶＣは、ブロモク
リプチンはドーパミン作動剤として並びにプロラクチン
分泌活性の抑制剤としてかなりの程度まで作用し、これ
は緑内障の処置のみを必要とする患者には望ましくない
。
ｍｉｎｅｒｇｉｃ ） 薬剤でおる。最近、ブロモクリ
プチンを０．０１〜１．０−の濃度でラビットの眼に局
所滴注することによりラビットの眼圧を低下させるのに
ブロモクリプチンを使用する可能性が報告されており［
Ｃｕｒｒ、 Ｅｙｅ Ｒｅｓ、、 ２ ＋５１．２８１
〜２８８ （１８８’１〜８２）〕並びＩＣ１，２５岬
の投与量で志願者に使用した時には瞳孔直径を何ら変化
させることなく眼圧全かなり低下させることが報告され
ている［ Ｍｅｋｋｉ等、Ｌａｎｃｅｔ １９８３ ／
Ｉ、 １２５０〜１２５１ ）。緑内障の処置にブロ
モクリプチンが潜在的に応用できるに拘らず、その実用
性はこの処方に適当な投与形がなりことにより重大な程
Ｖこ妨害されて込た。経口投与した時ＶＣは、ブロモク
リプチンはドーパミン作動剤として並びにプロラクチン
分泌活性の抑制剤としてかなりの程度まで作用し、これ
は緑内障の処置のみを必要とする患者には望ましくない
。
ブロモクリプチン及びその酸附加塩例えばメタンスルホ
ネート（メシレート）塩は点眼薬ノ形で眼に滴注するの
に適当である媒質に溶解するのが不十分であることが知
られている。か＼る剤形の不安定性により、遊離塩基又
は酸付加塩の形でのブロモクリプチンは溶液から分離し
、従って緑内障を処置するか＼る溶液はその使用直前に
典遺しなければならない。
ネート（メシレート）塩は点眼薬ノ形で眼に滴注するの
に適当である媒質に溶解するのが不十分であることが知
られている。か＼る剤形の不安定性により、遊離塩基又
は酸付加塩の形でのブロモクリプチンは溶液から分離し
、従って緑内障を処置するか＼る溶液はその使用直前に
典遺しなければならない。
この問題の重要な解決策は米国特許第４．６５４．３４
５号明細書に記載されており、該特許にはブロモクリプ
チン又はその酸付加塩と安定剤としてのベンズアルコニ
ウム クロライドと凍結乾燥体用の重合体状母材とを含
有してなる凍結乾燥体の製造が開示されて込る。活性成
分としてブロモクリプチン又はその酸付加塩を含有して
なる凍結乾燥体は等張媒質中で再生して緑内障の処置に
適当な眼への滴注用の安定な処方物を提供できる。
５号明細書に記載されており、該特許にはブロモクリプ
チン又はその酸付加塩と安定剤としてのベンズアルコニ
ウム クロライドと凍結乾燥体用の重合体状母材とを含
有してなる凍結乾燥体の製造が開示されて込る。活性成
分としてブロモクリプチン又はその酸付加塩を含有して
なる凍結乾燥体は等張媒質中で再生して緑内障の処置に
適当な眼への滴注用の安定な処方物を提供できる。
か＼る液剤は何ら眼で見うる分解又は沈澱なしｌｃ５°
Ｃで約６週間まで安定であり、室温で１０日間まで安定
である。凍結乾燥体を等張媒質中に再生するためには、
分配装置を使用できることが記載されており、該装置に
よって凍結乾燥体と次後に再生するための等張媒質との
計量した単位投薬を製造できる。この方法の欠点は高価
な凍結乾燥技術を使用することであり、凍結乾燥体と等
張媒質との計量した単位投薬を収容する特別な分配装置
の製造を必要とし、最後に３週間まで安定であるに過ぎ
ない製造した眼用溶液を１日につき数回投与することで
ある。
Ｃで約６週間まで安定であり、室温で１０日間まで安定
である。凍結乾燥体を等張媒質中に再生するためには、
分配装置を使用できることが記載されており、該装置に
よって凍結乾燥体と次後に再生するための等張媒質との
計量した単位投薬を製造できる。この方法の欠点は高価
な凍結乾燥技術を使用することであり、凍結乾燥体と等
張媒質との計量した単位投薬を収容する特別な分配装置
の製造を必要とし、最後に３週間まで安定であるに過ぎ
ない製造した眼用溶液を１日につき数回投与することで
ある。
具体例と共に技術的課題の解決
本発明は緑内障患者の眼内圧ｊ１′大を処置するための
安定で非炎症性のがレン製剤を如何に製造するかの課題
に基づき、該製剤は次式： （式中Ｒ１は水素又はハロゲノであり、Ｒ２は水素又は
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、 （１） Ｒ３はインプロピル、第２級ブチル又はイソ
ブチル基であり、 Ｒ４はメチル、エチル又はイソプロ
ピル基であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６け水素又はメト
キシ基であるか又けＲ５とＲ６とが−緒になって単結合
を形成し、あるいは （＋：＋ ＵＳ はベンジル基であり、Ｒ４はメチ
ル基であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は水素又はメトキ
シ基である）のにブチドの麦角アルカロイドを遊離塩基
の形で又は製薬上許容できる酸付加塩の形で、％ＶＣ’
；ヒドロエルゴトキシン、ブロモクリプチン又ハシヒド
ロエルゴタミンを含有してなり、該製剤は迅速に安価で
簡単な仕方で製造できしかも１日につき１回又は２回眼
に容易に投与されるものである。
安定で非炎症性のがレン製剤を如何に製造するかの課題
に基づき、該製剤は次式： （式中Ｒ１は水素又はハロゲノであり、Ｒ２は水素又は
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、 （１） Ｒ３はインプロピル、第２級ブチル又はイソ
ブチル基であり、 Ｒ４はメチル、エチル又はイソプロ
ピル基であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６け水素又はメト
キシ基であるか又けＲ５とＲ６とが−緒になって単結合
を形成し、あるいは （＋：＋ ＵＳ はベンジル基であり、Ｒ４はメチ
ル基であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は水素又はメトキ
シ基である）のにブチドの麦角アルカロイドを遊離塩基
の形で又は製薬上許容できる酸付加塩の形で、％ＶＣ’
；ヒドロエルゴトキシン、ブロモクリプチン又ハシヒド
ロエルゴタミンを含有してなり、該製剤は迅速に安価で
簡単な仕方で製造できしかも１日につき１回又は２回眼
に容易に投与されるものである。
本発明の目的は製薬上許容できる基剤（担体）と他の賦
形剤中に治療上有効な量のはプチドの麦角アルカロイド
を含有してなる眼用軟膏によって達成される。
形剤中に治療上有効な量のはプチドの麦角アルカロイド
を含有してなる眼用軟膏によって達成される。
眼用軟膏は活性物質を眼に局所投与するガレン製剤であ
り、結膜嚢中に又は眼瞼の縁に施用される。Ｄｏｌｄｅ
ｒ −５ｋｉｎｎｅｒのＯｐｈｔｈａｌｍｉｋａ 。
り、結膜嚢中に又は眼瞼の縁に施用される。Ｄｏｌｄｅ
ｒ −５ｋｉｎｎｅｒのＯｐｈｔｈａｌｍｉｋａ 。
Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ 、 Ｂｉｏｐｈａｒｍａ
ｚｉｅ ｕｎｄ Ｇａ１ｅｎｉｋｄｅｒ Ａｕｇｅｎａ
ｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ 、 ３版（１９８３）又はＪ
ｏｈｎ。
ｚｉｅ ｕｎｄ Ｇａ１ｅｎｉｋｄｅｒ Ａｕｇｅｎａ
ｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ 、 ３版（１９８３）又はＪ
ｏｈｎ。
Ｗ、 ５ｈｅｌｌのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅ
ｔｉｃｓ ｏｆ ＴｏｐｉｃａｌＧｌａｕｃｏｍａ Ｍ
ｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ ＋９＋ ５ｔｅｐｈｅｎ Ｍ、
Ｄｒａｎｃｅ編（１９８４） には点眼薬よりも眼
用軟膏が有利であることを報告しており、活性薬剤が徐
放性であることにより軟膏は薬剤の活性を長びかせるこ
とができ、これによってその投与頻度を減少させ得る。
ｔｉｃｓ ｏｆ ＴｏｐｉｃａｌＧｌａｕｃｏｍａ Ｍ
ｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ ＋９＋ ５ｔｅｐｈｅｎ Ｍ、
Ｄｒａｎｃｅ編（１９８４） には点眼薬よりも眼
用軟膏が有利であることを報告しており、活性薬剤が徐
放性であることにより軟膏は薬剤の活性を長びかせるこ
とができ、これによってその投与頻度を減少させ得る。
同様に、時間−活性物質放出曲線での領域として表わし
た生体利用性は水溶液又は懸濁液中の活性物質の生体利
用性よりも有意な程に太きｂ０本発明の目的である眼用
軟膏は既知の仕方で製造サレる。先ず、流動パラフィン
、白色ワセリン、ラノリンの如き眼用軟膏用の既知基剤
（担体）から均質で無菌の眼用軟膏基剤を調製し、これ
は流動ノぞラフイン中のプチルヒドロキシアニンールの
如き安定剤の添加にょυ約１４０’Ｃの温度で乾燥滅菌
にかけ、次いで約４０’Ｃに冷却し、続いてプチルヒド
ロキシアニンールとジヒドロエルゴトキシン、ブロモク
リプチン又はジヒドロエルゴタミン（全てそれらのメタ
ンスルホネート塩の形で）の如き前記式の微粉化はプチ
ドの麦角アルカロイドとの均質な無菌懸濁物と混合する
。かくして製造した軟膏を室温に冷却し、無菌条件下で
エチレンオキシドで滅菌した管状容器に装填する。
た生体利用性は水溶液又は懸濁液中の活性物質の生体利
用性よりも有意な程に太きｂ０本発明の目的である眼用
軟膏は既知の仕方で製造サレる。先ず、流動パラフィン
、白色ワセリン、ラノリンの如き眼用軟膏用の既知基剤
（担体）から均質で無菌の眼用軟膏基剤を調製し、これ
は流動ノぞラフイン中のプチルヒドロキシアニンールの
如き安定剤の添加にょυ約１４０’Ｃの温度で乾燥滅菌
にかけ、次いで約４０’Ｃに冷却し、続いてプチルヒド
ロキシアニンールとジヒドロエルゴトキシン、ブロモク
リプチン又はジヒドロエルゴタミン（全てそれらのメタ
ンスルホネート塩の形で）の如き前記式の微粉化はプチ
ドの麦角アルカロイドとの均質な無菌懸濁物と混合する
。かくして製造した軟膏を室温に冷却し、無菌条件下で
エチレンオキシドで滅菌した管状容器に装填する。
軟膏用基剤の最大許容含水量は５％である。活性物質と
しては４０μ以下の粒度を有し且つ該粒子の９０％が２
０μ以下の粒度を有する微粉化しタシヒドロエルゴトキ
シン メタンスルホネート、ブロモクリプチン メタン
スルホネート及びジヒドロエルゴタミン メタンスルホ
ネートを使用する。
しては４０μ以下の粒度を有し且つ該粒子の９０％が２
０μ以下の粒度を有する微粉化しタシヒドロエルゴトキ
シン メタンスルホネート、ブロモクリプチン メタン
スルホネート及びジヒドロエルゴタミン メタンスルホ
ネートを使用する。
本発明の眼用軟膏はジヒドロエルゴトキシン、ブロモク
リプチン又はジヒドロエルゴタミン又はそれのメタンス
ルホネート塩の如き前記式のＲプチドの麦角アルカロイ
ドをｏ、ｏｏｓ〜０．０５ 重量％含有している。更
に眼用軟膏は局所施用できしかも眼に製薬上許容できる
担体として６０〜約９９．９９重蕾チの流動パラフィン
、白色ワセリンの如キ炭化水素と、０〜４０重量％のラ
ノリンと０．００１〜０．０５ 重量％のプチルヒド
ロキシアニンールの如き安定剤とを含有している。
リプチン又はジヒドロエルゴタミン又はそれのメタンス
ルホネート塩の如き前記式のＲプチドの麦角アルカロイ
ドをｏ、ｏｏｓ〜０．０５ 重量％含有している。更
に眼用軟膏は局所施用できしかも眼に製薬上許容できる
担体として６０〜約９９．９９重蕾チの流動パラフィン
、白色ワセリンの如キ炭化水素と、０〜４０重量％のラ
ノリンと０．００１〜０．０５ 重量％のプチルヒド
ロキシアニンールの如き安定剤とを含有している。
かぐして製造したガレン製剤は眼用軟膏の諸要件に合致
し、例え社無菌性、非炎症性、効能、活性物質の十分な
分散能力及びその溶解、拡散性、薄膜の形で眼球内の迅
速な分布能力、良好な接着性、安定性及び視界に対する
わずかな妨害に合致する。
し、例え社無菌性、非炎症性、効能、活性物質の十分な
分散能力及びその溶解、拡散性、薄膜の形で眼球内の迅
速な分布能力、良好な接着性、安定性及び視界に対する
わずかな妨害に合致する。
スルホネート又はブロモクリプチン メタンスルホネー
トを用いて且つ装薬（プラセボ）を用すて白ラビットに
ついて行なった。結果が示す処によれば０．００５及び
０．０５重量％の濃度の活性物質でも装薬でも炎症によ
る主たる変化は検知されるものでなかったが、０．１重
１ｔｑｂの濃度又はそれ以上の濃度では炎症が生起する
。
トを用いて且つ装薬（プラセボ）を用すて白ラビットに
ついて行なった。結果が示す処によれば０．００５及び
０．０５重量％の濃度の活性物質でも装薬でも炎症によ
る主たる変化は検知されるものでなかったが、０．１重
１ｔｑｂの濃度又はそれ以上の濃度では炎症が生起する
。
緑内障患者についての臨床試験に０．０１％及び０．０
２５ ％のジヒドロエルゴトキシン メタンスルホネー
ト又はブロモクリプチン メタンスルホネートを含有し
てなる眼用軟膏を用いて行なった。
２５ ％のジヒドロエルゴトキシン メタンスルホネー
ト又はブロモクリプチン メタンスルホネートを含有し
てなる眼用軟膏を用いて行なった。
結果は以下の表１〜４に示す。緑内障患者における最良
の結果は０．０２５ ％の活性物質を含有してなる軟膏
で得られた。この濃度では、ジヒドロエルゴトキシン
メタンスルホネート及びブロモクリプチン メタンスル
ホネートはそれぞれ６８チ及び３０チの眼内圧低下を生
起する。低い結果を示スジヒドロエルゴトキシン（塩基
）と装薬とを用いて比較試験を行なった。患者には望ま
しくな１作用は観察されなかった。ジヒドロエルゴトキ
シ・ン メタンスルホネート又はブロモクリプチンメタ
ンスルホネートを含有してなる眼用軟膏の安定性は、Ｗ
、Ｇｒｉｒｒｍ及び５ｃｈｅｐｋｙによる文献；Ｓｔａ
ｂｉｌｉｔａｅｔｓｐｒｕｅｆｕｎｇ ｉｎ ｄｅｒ
Ｐｈａｒｍａｚｉｅ 。
の結果は０．０２５ ％の活性物質を含有してなる軟膏
で得られた。この濃度では、ジヒドロエルゴトキシン
メタンスルホネート及びブロモクリプチン メタンスル
ホネートはそれぞれ６８チ及び３０チの眼内圧低下を生
起する。低い結果を示スジヒドロエルゴトキシン（塩基
）と装薬とを用いて比較試験を行なった。患者には望ま
しくな１作用は観察されなかった。ジヒドロエルゴトキ
シ・ン メタンスルホネート又はブロモクリプチンメタ
ンスルホネートを含有してなる眼用軟膏の安定性は、Ｗ
、Ｇｒｉｒｒｍ及び５ｃｈｅｐｋｙによる文献；Ｓｔａ
ｂｉｌｉｔａｅｔｓｐｒｕｅｆｕｎｇ ｉｎ ｄｅｒ
Ｐｈａｒｍａｚｉｅ 。
Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ 、 Ａｕ１ｅｎｄｏｒｆ
、 ２９７〜３０１（１９８０）に記載の如くクリー
ム、エマルジョン、ｒル及び眼用軟膏を試験する方法に
より試験した。０．０２５係のジヒドロエルゴトキシン
メタンスルホネート又はブロモクリプチン メタンス
ルホネートを含有してなる眼用軟膏の促進した６ケ月の
安定性試験の結果に基いて２５°Ｃまでの温度での軟膏
の３ケ年安定性を推測できる。
、 ２９７〜３０１（１９８０）に記載の如くクリー
ム、エマルジョン、ｒル及び眼用軟膏を試験する方法に
より試験した。０．０２５係のジヒドロエルゴトキシン
メタンスルホネート又はブロモクリプチン メタンス
ルホネートを含有してなる眼用軟膏の促進した６ケ月の
安定性試験の結果に基いて２５°Ｃまでの温度での軟膏
の３ケ年安定性を推測できる。
本発明を次の実施例により説明するが、これに何ら限定
されるものではな−。
されるものではな−。
実施例１
０．０２５ ％のジヒドロエルゴトキシン會含有してな
る眼用軟膏 成分 重Ｉ ジヒドロエルゴトキシン メタンスルホネ−）
０．０２５ブチルヒドロキシアニソール
０．００５ラノリン
１０．０００Ｖａｓｅｌ
ｉｎｕｍ ａｌｂｕｍ （白色ワセリｙ）
８０．０００Ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ ｌｉｑｕｉｄｕ
ｍ（流動パラフィン） ９．９７０製造法 ９０ｇの流動ハラフィンと８００ 、Ｑの白色ワセリン
と１００ｇのラノリンと９．７ｇの流動パラフィン［溶
解した０、０５０．９のブチルヒドロキシアニソールと
を温風滅菌器中で６時間１４０°Ｃの温度で滅菌した。
る眼用軟膏 成分 重Ｉ ジヒドロエルゴトキシン メタンスルホネ−）
０．０２５ブチルヒドロキシアニソール
０．００５ラノリン
１０．０００Ｖａｓｅｌ
ｉｎｕｍ ａｌｂｕｍ （白色ワセリｙ）
８０．０００Ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ ｌｉｑｕｉｄｕ
ｍ（流動パラフィン） ９．９７０製造法 ９０ｇの流動ハラフィンと８００ 、Ｑの白色ワセリン
と１００ｇのラノリンと９．７ｇの流動パラフィン［溶
解した０、０５０．９のブチルヒドロキシアニソールと
を温風滅菌器中で６時間１４０°Ｃの温度で滅菌した。
軟膏基剤（白色ワセリン、ラノリン及び流動・ξラフイ
ン）の滅菌した鎖成分′ｆｔ−４０°Ｃに冷却し、無菌
条件下で均質な軟膏基剤に加工した。
ン）の滅菌した鎖成分′ｆｔ−４０°Ｃに冷却し、無菌
条件下で均質な軟膏基剤に加工した。
ブチルヒドロキシアニソールの滅１１１溶液ト、ｄ。
μ以下の粒度を有し該粒子の９０チ以下が２０μ以下の
粒度を有する無菌の微粉化ジヒドロエルゴトキシン メ
タンスルホネートの０．２５０１ 、！：を無菌条件下
で懸濁物に加工し、これを軟膏基剤（担体）と均質に混
合した。かくして製造した眼用軟膏を室温に冷却し、無
菌条件下にエチレンオキシドで滅菌した管状容器に装入
した。
粒度を有する無菌の微粉化ジヒドロエルゴトキシン メ
タンスルホネートの０．２５０１ 、！：を無菌条件下
で懸濁物に加工し、これを軟膏基剤（担体）と均質に混
合した。かくして製造した眼用軟膏を室温に冷却し、無
菌条件下にエチレンオキシドで滅菌した管状容器に装入
した。
実施例２
０．０２５％のジヒドロエルゴトキシンを含有してなる
眼用軟膏 成 分 重量％ジヒ
ドロエルゴトキシン メタンスルホネート
ｏ、ｏ２ｓブチルヒドロキシアニソール
０．００５白色ワセリン
６５．０００流動パラフイン
３４．９７０軟膏の
製造法は実施例１におけるのと同じである。
眼用軟膏 成 分 重量％ジヒ
ドロエルゴトキシン メタンスルホネート
ｏ、ｏ２ｓブチルヒドロキシアニソール
０．００５白色ワセリン
６５．０００流動パラフイン
３４．９７０軟膏の
製造法は実施例１におけるのと同じである。
実施例３
０．０２５ ％のジヒドロエルゴトキシンを含有してな
る眼用軟膏 成分 重Ｉ ジヒドロエルゴトキシン（塩基）
０．０２５プチルヒドロキシアニンール
０．００５ラノリン
１０．０００白色ワセリン
ｓｏ、ｏｏ。
る眼用軟膏 成分 重Ｉ ジヒドロエルゴトキシン（塩基）
０．０２５プチルヒドロキシアニンール
０．００５ラノリン
１０．０００白色ワセリン
ｓｏ、ｏｏ。
流動パラフィン ９
．９７０軟膏の製造法は実施例１におけるのと同じであ
る。
．９７０軟膏の製造法は実施例１におけるのと同じであ
る。
実施例４
０．０２５％のジヒドロエルゴトキシンを含有してなる
眼用軟膏 成分 重量％ ジヒドロエルゴトキシン（塩基）
０．０２５ブチルヒドロキシアニソール
０．００５流動パラフイン
３４．９７０白色ワセリン
６５．０００軟膏の
製造法は実施例１におけるのと同じである。
眼用軟膏 成分 重量％ ジヒドロエルゴトキシン（塩基）
０．０２５ブチルヒドロキシアニソール
０．００５流動パラフイン
３４．９７０白色ワセリン
６５．０００軟膏の
製造法は実施例１におけるのと同じである。
実施例５
０．０２５％のブロモクリプチンを含有してなる眼用軟
膏 成分 重量％ ブロモクリプチン メタンスルホネート０．０２５ブチ
ルヒドロキシアニソール ０．
００５流動パラフイン
３４．９７０白色ワセリン
６５．０００軟膏の製造法は実施例１
ｖｃ′ｓ？けるのと同じであるが、但し微粉化した無菌
のブロモクリプチンメタンスルホネートを活性物質とし
て使用した。
膏 成分 重量％ ブロモクリプチン メタンスルホネート０．０２５ブチ
ルヒドロキシアニソール ０．
００５流動パラフイン
３４．９７０白色ワセリン
６５．０００軟膏の製造法は実施例１
ｖｃ′ｓ？けるのと同じであるが、但し微粉化した無菌
のブロモクリプチンメタンスルホネートを活性物質とし
て使用した。
実施例６
０．０１％のブロモクリプチンを含有してなる眼用軟膏
成 分 重量％ブロモ
クリプチン メタンスルホネート ０
．０１０ブチルヒドロキシアニソール
ｏ、ｏｏｓ流動パラフィン
３４．９８５白色ワセリン
６５．０００軟膏の製造法
は実施例１１／ｃおけるのと同じであるが、但し微粉化
した無菌のブロモクリプチンメタンスルホネートＴｈ活
性物質として用いた。
クリプチン メタンスルホネート ０
．０１０ブチルヒドロキシアニソール
ｏ、ｏｏｓ流動パラフィン
３４．９８５白色ワセリン
６５．０００軟膏の製造法
は実施例１１／ｃおけるのと同じであるが、但し微粉化
した無菌のブロモクリプチンメタンスルホネートＴｈ活
性物質として用いた。
実施例７
０．０１％のジヒドロエルゴトキシンを含［１，てなる
眼用軟膏 成分 Ｉ−チ ジヒドロエルゴトキシン メタンスルホネート
０．０１０ブチルヒドロキシアニソール
ｏ、ｏｏｓ白色ワセリン
６５．０００流動／ξラ
フイン ３４．９８
５軟膏の製造法は実施例Ｉ ＶＣおけるのと同じである
。
眼用軟膏 成分 Ｉ−チ ジヒドロエルゴトキシン メタンスルホネート
０．０１０ブチルヒドロキシアニソール
ｏ、ｏｏｓ白色ワセリン
６５．０００流動／ξラ
フイン ３４．９８
５軟膏の製造法は実施例Ｉ ＶＣおけるのと同じである
。
実施例８
０．０２５ ％のジヒドロエルゴタミンを含有してなる
眼用軟膏 成分 重量俤 ジヒドロエルゴタミン メタンスルホネー）０．０２５
プチルヒドロキシアニンール
ｏ、ｏｏｓ白色ワセリン
６５．０００流動パラフイン
３４．９７０軟膏の製造法は実施
例１に２けるのと同じであルカ、但し微粉化した無菌の
ジヒドロエルゴタミン メタンスルホネートを活性物質
として用いた。
眼用軟膏 成分 重量俤 ジヒドロエルゴタミン メタンスルホネー）０．０２５
プチルヒドロキシアニンール
ｏ、ｏｏｓ白色ワセリン
６５．０００流動パラフイン
３４．９７０軟膏の製造法は実施
例１に２けるのと同じであルカ、但し微粉化した無菌の
ジヒドロエルゴタミン メタンスルホネートを活性物質
として用いた。
実施例９
眼の炎症試験
０．０１％、 ０．０２５係及び０．４係のジヒドロエ
ルゴトキシン メタンスルホネートを含有する服用軟膏
と、０．０１％、 ０．０２５チ及び０．４チのブロモ
クリプチン メタンスルホネート’を含有する眼用軟膏
と装薬の眼用軟膏とを試験した。
ルゴトキシン メタンスルホネートを含有する服用軟膏
と、０．０１％、 ０．０２５チ及び０．４チのブロモ
クリプチン メタンスルホネート’を含有する眼用軟膏
と装薬の眼用軟膏とを試験した。
眼用軟膏の各試料につｂて、肉眼で見うる眼の病変のな
い白ラビット３匹を用すた。試料を左眼の結膜嚢に施用
し、右眼は対照として役豆つものである。施用してから
１時間、２４時間、４８時間及び７２時間及び４日後及
び７日後に反応を観察した。
い白ラビット３匹を用すた。試料を左眼の結膜嚢に施用
し、右眼は対照として役豆つものである。施用してから
１時間、２４時間、４８時間及び７２時間及び４日後及
び７日後に反応を観察した。
続いて全ての試料は、軟膏ｆｔ５日間連続施用した別の
群のラビットについて試験した。
群のラビットについて試験した。
試験結果：
０．０１％及び０．０２５％の濃度の活性物質を含有し
て因る眼用軟膏でも並びに装薬の軟膏でも、炎症による
主たる変化は検知されなかった。
て因る眼用軟膏でも並びに装薬の軟膏でも、炎症による
主たる変化は検知されなかった。
０．４％の活性物質を含有してなる服用軟膏の場合には
、施用してから１時間後に赤眼及び拡大した細静脈の形
で変化が観察された。４８時間後にこれらの変化は未だ
存在し、眼瞼のわずかな膨潤も付加された。
、施用してから１時間後に赤眼及び拡大した細静脈の形
で変化が観察された。４８時間後にこれらの変化は未だ
存在し、眼瞼のわずかな膨潤も付加された。
０．４％の活性物質を含有してなる２つの試料も次いで
、軟膏を５日間連続施用した新たな群のラビットにつ−
て試験した。眼の変化は終始存在したけれども、変化は
激しくならなかった。
、軟膏を５日間連続施用した新たな群のラビットにつ−
て試験した。眼の変化は終始存在したけれども、変化は
激しくならなかった。
活性物質として０．０１％と０．０２５％との間の濃度
範囲内のジヒドロエルゴトキシン メタンスルホネート
とブロモクリプチン メタンスルホネートとを含有して
なる服用軟膏は炎症作用を有さないが、より高い濃度で
は炎症作用すると結論付けられる。他方、前記の活性物
質は血液循環を増大させるのにより高濃度で使用できる
。
範囲内のジヒドロエルゴトキシン メタンスルホネート
とブロモクリプチン メタンスルホネートとを含有して
なる服用軟膏は炎症作用を有さないが、より高い濃度で
は炎症作用すると結論付けられる。他方、前記の活性物
質は血液循環を増大させるのにより高濃度で使用できる
。
実施例１０
臨床試験
０．０１ ％のジヒドロエルゴトキシン メタンスルホ
ネート又はブロモクリプチン メタンスルホネートを含
有してなる眼用軟膏の緑内障患者への眼内圧（１，Ｏ，
Ｐ、）に及＃了す作用両眼の眼内圧に及ぼす０．０１％
のジヒドロエルゴトキシン（塩基として及びメタンスル
ホネート塩として）とブロモクリプチン メタンスルホ
ネートとを含有する眼用軟膏の作用を、３４〜６２才の
５人の男性及び３人の女性緑内障患者に試験した。装薬
と対照して、０．０１％の前記活性化合物を含有してな
る眼用軟膏は両眼で１．Ｏ，Ｐ、 の明白な低下を生
じ更には圧力低下の傾向を示す。
ネート又はブロモクリプチン メタンスルホネートを含
有してなる眼用軟膏の緑内障患者への眼内圧（１，Ｏ，
Ｐ、）に及＃了す作用両眼の眼内圧に及ぼす０．０１％
のジヒドロエルゴトキシン（塩基として及びメタンスル
ホネート塩として）とブロモクリプチン メタンスルホ
ネートとを含有する眼用軟膏の作用を、３４〜６２才の
５人の男性及び３人の女性緑内障患者に試験した。装薬
と対照して、０．０１％の前記活性化合物を含有してな
る眼用軟膏は両眼で１．Ｏ，Ｐ、 の明白な低下を生
じ更には圧力低下の傾向を示す。
ジヒドロエルゴトキシン メタンスルホネートを含有し
てなる眼用軟膏の場合には、数時間以内に１８チだけ１
．Ｏ，Ｐ、 の低下が起り、然るにブロモクリプチン
メタンスルホネートを含有してなる眼用軟膏の場合に
は、施用してから１時間程の初期に２１優だけのｒ、ｏ
、ｐ、 の最大低下率に達した。この作用は少なくと
も５日間存在した。ジヒドロエルゴトキシン塩基は対応
の酸付加塩よりも幾分低い程度ｅこ１．Ｏ，Ｐを低下さ
せた。
てなる眼用軟膏の場合には、数時間以内に１８チだけ１
．Ｏ，Ｐ、 の低下が起り、然るにブロモクリプチン
メタンスルホネートを含有してなる眼用軟膏の場合に
は、施用してから１時間程の初期に２１優だけのｒ、ｏ
、ｐ、 の最大低下率に達した。この作用は少なくと
も５日間存在した。ジヒドロエルゴトキシン塩基は対応
の酸付加塩よりも幾分低い程度ｅこ１．Ｏ，Ｐを低下さ
せた。
１、Ｏ，Ｐの低下は全ての緑内障患者に観察された。
つた。
試験の結果を表１及び２ＪＣ示す。
ｏ −
ＰＯ＼ノ
ｒ、 リ
旺 （イ）Ｑ
駆 蒙
麺
奪 震
口線
旺 （イ） Ｑ 寸 ワ咥
ロ 一人 ）（ロ １＼ ）（実施例
１１ 臨床試験 緑内障患者の眼内圧（１，Ｏ，Ｐ、）における０、０２
５チのジヒドロエルゴトキシ メタンスルホネート又は
ブロモクリプチン メタンスルホネートを含有している
眼用軟膏の作用 両眼の眼内圧における０、０２５％のジヒドロエルゴト
キシン メタンスルホネート又はブロモクリプチン メ
タンスルホネート含有眼用軟膏の作用を６１〜６４才の
４人の男性及び３人の女性緑内障患者に試験した。
１１ 臨床試験 緑内障患者の眼内圧（１，Ｏ，Ｐ、）における０、０２
５チのジヒドロエルゴトキシ メタンスルホネート又は
ブロモクリプチン メタンスルホネートを含有している
眼用軟膏の作用 両眼の眼内圧における０、０２５％のジヒドロエルゴト
キシン メタンスルホネート又はブロモクリプチン メ
タンスルホネート含有眼用軟膏の作用を６１〜６４才の
４人の男性及び３人の女性緑内障患者に試験した。
軟膏を朝晩に結膜嚢に施用した。施用前に工、０゜Ｐ、
を測定した。この方法を５日間反復した。
を測定した。この方法を５日間反復した。
装薬の眼用軟膏を施用した患者群には、 １．Ｏ，Ｐ
。
。
ノ変化は観察されなかった。ジヒドロエルゴトキシン
メタンスルホネートを含有してなる軟膏を結腸嚢に施用
した患者では、１．Ｏ，Ｐ、 ｔｒｉ ４．０ＯＫＰ
ａカＩ、、 ２．５３ ＫＰａ に徐々に減少し、然
るにブロモクリプチン メタンスルホネー１４−含有し
てなる軟膏の場合には、１．Ｏ，Ｐ、 け平均４．０
０ ＫＰａ から２．６７ ＫＰａ に減少した。
メタンスルホネートを含有してなる軟膏を結腸嚢に施用
した患者では、１．Ｏ，Ｐ、 ｔｒｉ ４．０ＯＫＰ
ａカＩ、、 ２．５３ ＫＰａ に徐々に減少し、然
るにブロモクリプチン メタンスルホネー１４−含有し
てなる軟膏の場合には、１．Ｏ，Ｐ、 け平均４．０
０ ＫＰａ から２．６７ ＫＰａ に減少した。
表６及び表４１Ｃ示した如き試験結果から、 ０．０２
５チノシヒドロエルゴトキシン メタンスルホネートを
含有してなる眼用軟１ｉｌ−は緑内障患者の１．Ｏ，Ｐ
。
５チノシヒドロエルゴトキシン メタンスルホネートを
含有してなる眼用軟１ｉｌ−は緑内障患者の１．Ｏ，Ｐ
。
を６８％だけ低下書せ、ブロモクリプチン メタンスル
ホネートヲ含有してなる軟膏は１．Ｏ，Ｐ、 ｉロ
寧 Ｎフ −ノ ０コ ー ハ ハ へ ハ 寧 ＰＯ事 λ ロ ヘ ） ヘ ＾ −Ｆ ＊ 侵 域 ０コ 寸 ？） Ｎコ メーＦ
季 へ ＊ ＾ Ｎフ ＾ Ｎつ −ノ 窺 ヨ 塁 １才 八 ♀ 諭 Ｏ−＼゛駆
寸 ＊ −ｒ ＠ 促 ＋ 利 ０ ％ ％ 実施例１２ 安定性試験 ０．０２５ ％のジヒドロエルゴトキシン メタンスル
ホネートを含有してなる眼用軟膏 眼用軟膏の安定性ｔｆＷ、 Ｇｒｉｒｒｍ及び５ｃｈｅ
ｐｋｙのＳｔａｂｉｌｉｔａｅｔｓｐｒｕｅｆｕｎｇ
’ｉｎ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ 。
ホネートヲ含有してなる軟膏は１．Ｏ，Ｐ、 ｉロ
寧 Ｎフ −ノ ０コ ー ハ ハ へ ハ 寧 ＰＯ事 λ ロ ヘ ） ヘ ＾ −Ｆ ＊ 侵 域 ０コ 寸 ？） Ｎコ メーＦ
季 へ ＊ ＾ Ｎフ ＾ Ｎつ −ノ 窺 ヨ 塁 １才 八 ♀ 諭 Ｏ−＼゛駆
寸 ＊ −ｒ ＠ 促 ＋ 利 ０ ％ ％ 実施例１２ 安定性試験 ０．０２５ ％のジヒドロエルゴトキシン メタンスル
ホネートを含有してなる眼用軟膏 眼用軟膏の安定性ｔｆＷ、 Ｇｒｉｒｒｍ及び５ｃｈｅ
ｐｋｙのＳｔａｂｉｌｉｔａｅｔｓｐｒｕｅｆｕｎｇ
’ｉｎ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ 。
Ｅｄｉｔｉ（Ｉ Ｃａｎｔｏｒ 、 Ａｕ１ｅｎｄｏｒ
ｆ 、 ２９７〜３０１（１９８０）によって提案され
たクリーム、エマルジョン、ｒル及び眼用軟膏を試験す
る方法により試験した。
ｆ 、 ２９７〜３０１（１９８０）によって提案され
たクリーム、エマルジョン、ｒル及び眼用軟膏を試験す
る方法により試験した。
ジヒドロエルゴトキシン メタンスルホネートの麦角ア
ルカロイド比： ジヒドロエルゴトキシン メタンスルホ、？−−ト３４
．６ ％ジヒドロエルゴクリブチン メタンスルホネ
−１−” ３２．１ ％ジヒドロエルゴ
トキシン メタンスルホネー） ３５．
５ ％α−及びβ−ジヒドロエルゴクリブチンの北軍
は２．２ ： １である。
ルカロイド比： ジヒドロエルゴトキシン メタンスルホ、？−−ト３４
．６ ％ジヒドロエルゴクリブチン メタンスルホネ
−１−” ３２．１ ％ジヒドロエルゴ
トキシン メタンスルホネー） ３５．
５ ％α−及びβ−ジヒドロエルゴクリブチンの北軍
は２．２ ： １である。
０．０２５ ％のジヒドロエルゴトキシン メタンスル
ホネートヲ含有してなる眼用軟膏の６ケ月の促進した安
定性試験の結果に基づ−て、２５°Ｃまでの温度で６ケ
年の安定性を推測できる。
ホネートヲ含有してなる眼用軟膏の６ケ月の促進した安
定性試験の結果に基づ−て、２５°Ｃまでの温度で６ケ
年の安定性を推測できる。
実施例１３
安定性試験
０．０２５％のブロモクリプチン メタンスルホネート
を含有してなる眼用軟膏 眼用軟膏の安定性ｔｄ Ｗ、 Ｇｒｉｒｒｍ及び５ｃｈ
ｅｐｋｙ のＳｔａｂｉｌｉｔａｅｔｓｐｒｕｅｆｕ
ｎｇ ｉｎ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ。
を含有してなる眼用軟膏 眼用軟膏の安定性ｔｄ Ｗ、 Ｇｒｉｒｒｍ及び５ｃｈ
ｅｐｋｙ のＳｔａｂｉｌｉｔａｅｔｓｐｒｕｅｆｕ
ｎｇ ｉｎ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ。
Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ 、 Ａｕ１ｅｎｄｏｒｆ
、 ２９７〜３０Ｈ１９８０）によって提案されたク
リーム、エマルジョン、ダル及び眼用軟膏を試験する方
法により試験した。
、 ２９７〜３０Ｈ１９８０）によって提案されたク
リーム、エマルジョン、ダル及び眼用軟膏を試験する方
法により試験した。
０．０２５ ％のブロモクリプチン メタンスルホネー
トを含有してなる眼用軟膏の６ケ月の促進した安定性試
験に基づいて、２５°Ｃまでの温度で３ケ年の安定性を
推測できる。
トを含有してなる眼用軟膏の６ケ月の促進した安定性試
験に基づいて、２５°Ｃまでの温度で３ケ年の安定性を
推測できる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、局所施用でき、眼に製薬上許容できる担体又は他の
賦形剤中に次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素又はハロゲンであり、Ｒ＿２は水素
又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、 （ｉ）Ｒ＿３はイソプロピル、第２級ブチル又はイソブ
チル基であり、Ｒ＿４はメチル、エチル又はイソプロピ
ル基であり、Ｒ＿５は水素であり、Ｒ＿６は水素又はメ
トキシ基であるか又はＲ＿５とＲ＿６とが一緒になつて
単一の結合を形成し、あるいは （ｉｉ）Ｒ＿３はベンジル基であり、Ｒ＿４はメチル基
であり、Ｒ＿５は水素であり、Ｒ＿６は水素又はメトキ
シ基である）のペプチドの麦角アルカロイドを遊離塩基
の形で又は製薬上許容できる酸付加塩の形で治療上有効
量の０．００５〜０．０５重量％で含有してなる、緑内
障患者の眼圧増大を処置する安定な眼用軟膏。 ２、眼に製薬上許容できる担体又は他の賦形剤中に活性
化合物としてジヒドロエルゴトキシン、メタンスルホネ
ート、ブロモクリプチンメタンスルホネート又はジヒド
ロエルゴタミンメタンスルホネートを含有してなる請求
項１記載の眼用軟膏。 ３、局所施用でき、眼に製薬上許容できる担体として、
流動パラフィン、白色ワセリンの如き炭化水素の６０〜
約９９．９９重量％とラノリンの０〜４０重量％とを含
有してなる請求項１記載の眼用軟膏。 ４、製剤用の安定剤として０．００１〜０．０５重量％
のブチル−ヒドロキシアニソールを含有してなる請求項
１記載の眼用軟膏。 ５、６０〜約９９．９９重量％の流動パラフィン、白色
ワセリンと場合によつては０〜４０重量％のラノリンと
０．００１〜０．０５重量％の流動パラフイン中のブチ
ルヒドロキシアニソールとの混合物を約１４０℃の温度
で乾燥滅菌にかけ、得られた軟膏基剤を約４０℃に冷却
し、次後にブチルヒドロキシアニソールと請求項１に記
載の式の微粉化ペプチドの麦角アルカロイドとの均質な
無菌懸濁物と混合し、製造した軟膏を室温に冷却し、無
菌条件下で管状容器に装入することを特徴とする、請求
項１による緑内障患者の眼圧増大を処置するに安定な眼
用軟膏の製造方法。 ６、微粉化したジヒドロエルゴトキシンメタンスルホネ
ート、ブロモクリプチンメタンスルホネート又はジヒド
ロエルゴタミンメタンスルホネートを請求項１に示した
式のペプチドの麦角アルカロイドとして使用する請求項
５記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU898/88A YU45500B (en) | 1988-05-09 | 1988-05-09 | Process for preparing new long lasting eye grease which contains ergot alcaloids |
| YU898/88 | 1988-05-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01313429A true JPH01313429A (ja) | 1989-12-18 |
Family
ID=25551916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1114360A Pending JPH01313429A (ja) | 1988-05-09 | 1989-05-09 | 麦角アルカロイドを含有してなり緑内障を処置する眼用軟膏 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0342396A1 (ja) |
| JP (1) | JPH01313429A (ja) |
| KR (1) | KR890016969A (ja) |
| YU (1) | YU45500B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH072647A (ja) * | 1991-10-02 | 1995-01-06 | Ocular Res Of Boston Inc | ドライアイの治療法及び溶液 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2680106B1 (fr) * | 1991-08-09 | 1994-03-11 | Corbiere Gerome | Procede de realisation de formes pharmaceutiques stables d'un derive d'ergoline et les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues. |
| GB2293957A (en) * | 1994-09-29 | 1996-04-17 | William Leitch | Hallucinogenic mixtures |
| JP3502574B2 (ja) | 1999-06-29 | 2004-03-02 | 東亜薬品株式会社 | 眼感染症治療用眼軟膏剤 |
| ITMI20041855A1 (it) * | 2004-09-29 | 2004-12-29 | Polichem Sa | Composizioni farmaceutiche di alfa-diidroergocriptina per uso transdermico e-o transmucoso. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU86135A1 (fr) * | 1985-10-23 | 1986-06-11 | Sandoz Sa | Nouvelles formulations galeniques a base de bromocriptine |
-
1988
- 1988-05-09 YU YU898/88A patent/YU45500B/xx unknown
-
1989
- 1989-04-25 EP EP89107480A patent/EP0342396A1/en not_active Withdrawn
- 1989-05-09 KR KR1019890006195A patent/KR890016969A/ko not_active Withdrawn
- 1989-05-09 JP JP1114360A patent/JPH01313429A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH072647A (ja) * | 1991-10-02 | 1995-01-06 | Ocular Res Of Boston Inc | ドライアイの治療法及び溶液 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU89888A (en) | 1989-12-31 |
| YU45500B (en) | 1992-05-28 |
| KR890016969A (ko) | 1989-12-14 |
| EP0342396A1 (en) | 1989-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12491183B2 (en) | Compositions and methods of using nintedanib for treating ocular diseases with abnormal neovascularization | |
| US12397002B2 (en) | PH stabilized ophthalmic dexamethasone compositions | |
| EP0642789A1 (en) | Remedy for glaucoma | |
| US9943510B2 (en) | Pharmaceutical formulations comprising a pyridylaminoacetic acid compound | |
| KR20030040384A (ko) | 수성 약학적 조성물 | |
| EA034839B1 (ru) | Офтальмологический раствор | |
| EP0659433B1 (en) | Ophthalmic suspension containing diflupredonate | |
| CN112972683A (zh) | 局部给药的葛林佐胺等药物组合物 | |
| EP1889620A1 (en) | Eye drop containing roflumilast | |
| WO2021220194A1 (en) | Ophthalmic compositions comprising a combination of brinzolamide and brimonidine | |
| EP3320904A1 (en) | Preventative and/or therapeutic agent containing pyridyl aminoacetic acid compound | |
| AU2020411442B2 (en) | Aqueous suspension composition containing sirolimus or salt thereof | |
| EP0342396A1 (en) | Ophthalmic ointments for the treatment of glaucoma, comprising ergot alkaloids | |
| CA2866810C (en) | Ophthalmic pharmaceutical composition containing a carbonic anhydrase inhibitor and method for the preparation thereof | |
| EP0728480A1 (en) | Use of ifenprodil for treatment of elevated intraocular pressure | |
| AU2023316921B2 (en) | Ophthalmic composition for treating non-infectious inflammatory diseases | |
| JPH03106816A (ja) | 緑内障治療用点眼剤 | |
| HK40100601A (en) | Compositions and methods of using nintedanib for treating ocular diseases with abnormal neovascularization | |
| Jadhav et al. | Development and Characterization of In-Situ Gel Forming Ophthalmic Formulation of Carteolol. | |
| WO2024236599A1 (en) | Ophthalmic solution of brinzolamide | |
| CN104873519A (zh) | 一种曲伏前列素眼用组合物及其制备方法 | |
| JPH04134029A (ja) | 緑内障治療剤 | |
| JPH03271291A (ja) | 点眼剤 |