JPH01316362A - ピリジン―２，３―ジカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製
造方法に関し、より詳しくは、農薬、医薬等を製造する
上で有用な中間体であるピリジン−２，３−ジカルボン
酸誘導体の製造方法に関する。

〈従来の技術及び発明が解決しようとする課題〉従来、
ピリジン−２，３−ジカルボン酸類の製造方法としては
、 ■　アニリンとグリセリンとを濃硫酸及びニトロベンゼ
ンで処理するスクラウブ（Ｓｋｒａｕｐ）反応により、
キノリン類、キノリツール類を合成し、次いでキノリン
類、キノリツール類を硝酸酸化する方法（Ｊ、　Ｃｈｅ
ｗ、　Ｓｏｃ、第４４３３頁、１９５６年）；■　α、
β−不飽和ヒドラシン化合物とマレイン酸化合物とを不
活性溶媒中で反応させて１−置換アミノ−１，４−ジヒ
ドロピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体を得た後、
得られた上記誘導体を加熱し、１位の置換アミノ基を脱
離させる方法（特開昭８（１−２４８３８９号公報）；
■　１−置換アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リジン−２，３−ジカルボン酸誘導体を酸処理及び／又
は熱処理して１．４−ジヒドロピリジン−２，３−ジカ
ルボン酸誘導体に変換し、次いで酸化する方法（特開昭
６１−４７４８２号公報）；■　キノリンをルテニウム
酸化物の存在下に、過剰の次亜塩素酸塩で酸化する方法
（特開昭８１−２１２５６３号公報）； ■　α−ハローβ−ケトエステルとα、β−不飽和アル
デヒド又はケトンとを２モル当量以上のアンモニウム塩
の存在下に、有機溶媒中で縮合、環化させる方法（特開
昭６２−１０６０８１号公報）等が知られている。

また、ピリジンモノカルボン酸誘導体の合成法として、
アクロレイン、クロトンアルデヒド等のα、β−不飽和
アルデヒドとβ−アミノクロトン酸エチルとの縮合、環
化反応により生成する２−メチル−１，４−ジヒドロニ
コチン酸エチル類を混酸中で硝酸酸化する方法（Ｊ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

第２１巻、第８００頁、１９５６年）が知られている。

しかしながら、上記方法のうち、■の方法によれば、反
応工程数が多いだけでなく、過激な反応条件である硝酸
酸化を必要とし、危険を伴うものである。また、ピリジ
ン−２，３−ジカルボン酸類は、酸性条件下での加熱に
より脱カルボキシル化反応を生じ易いので上記硝酸酸化
法によると収率が低く、しかも多量の酸性廃液が生じる
ので、ピリジン−２，３−ジカルボン酸類の工業的製造
方法としては適切でない。

上記■及び■の製造方法にあっては、反応工程数が多い
のでトータル収率が低いばかりか、高価な出発原料を用
いなければならない。また、中間体の置換アミノ基の脱
離工程を必要とするので収量が減少し、省資源の面から
も問題がある。従って、上記■及び■の製造方法で、ピ
リジン−２゜３−ジカルボン酸誘導体を工業的に製造す
ることは困難である。

上記■の製造方法では、酸化剤を大過剰に用いる必要が
あると共に、多量の廃液が生ずるので廃液処理に費用を
要するという問題がある。

上記■の製造方法では、原料であるα−ハローβ−ケト
エステルの製造に際し、従来公知の製造方法では低収率
でしか得られないので、原料が高価となり目的物である
ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体を工業的に安価
で製造することは困難である。

く目　的〉 本発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、廉価で
容易に入手しつる出発原料を用い、高収率で目的物を得
ることができるピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体
の製造方法を提供することにある。

く課題を解決するための手段〉 上記の課題を解決すべくなされた、本発明のピリジン−
２，３−ジカルボン酸誘導体の製造方法は、下記−故人
（１）で表されるピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導
体を製造する方法において、（式中、Ｒ１及びＲ２は、
同−又は異なって、低級アルキル基を示し、Ｒ３は水素
原子又は低級アルキル基を示す） ■下記−故人■で表される化合物と、 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ、Ｍはアルカリ金属
を示す） 酸及びハロゲン化剤とを反応させて、下記−故人（３）
で表される化合物を得、 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ、Ｘはハロゲン原子
を示す） 次いで、上記−故人（３）で表される化合物と、下記−
故人（４）で表される化合物 （式中、Ｒ３は前記と同じ） 及びアンモニアとを反応させることを特徴とするもので
あり、又 （式中、Ｒ２は前記と同じ） 下記−故人（６）で表される化合物とを、（式中、Ｒ１
及びＸは前記と同じ） 非プロトン性溶媒中、アルカ１り金属又は塩基性アルカ
リ金属塩の存在下に反応させて、下記−故人■で表され
る化合物を得、 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＭは前記と同じ）次いで、
上記一般弐ので表される化合物を酸で処理して下記−故
人口）で表される化合物を得、○ （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記と同じ）さらに、上記
−故人（３）で表される化合物と、下記−故人（４）で
表される化合物 （式中、Ｒ３は前記と同じ） 及びアンモニアとを反応させることを特徴とするもので
ある。

前記の各式において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の低級アルキ
ル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキ
シル基等の炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基が
例示できる。

Ｍのアルカリ金属としては、例えば、ナトリウム、カリ
ウム等が例示できる。

Ｘのハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子等が例示できる。

−故人０で表される化合物の具体例としては、例えば、
オキサル酢酸ジメチルナトリウム塩、オキサル酢酸ジエ
チルナトリウム塩、オキサル酢酸メチルエチルナトリウ
ム塩、オキサル酢酸ジメチルカリウム塩、オキサル酢酸
ジエチルカリウム塩、オキサル酢酸ジ第三級ブチルナト
リウム塩、オキサル酢酸ジ第三級ブチルカリウム塩、オ
キサル酢酸ジプロピルナトリウム塩、オキサル酢酸ジプ
ロピルカリウム塩等が例示できる。

一般式（３）で表される化合物の具体例としては、例え
ば、α−クロロオキサル酢酸ジメチル、α−クロロオキ
サル酢酸ジエチル、α−クロロオキサル酢酸メチルエチ
ル、α−ブロモオキサル酢酸ジメチル、α−ブロモオキ
サル酢酸ジエチル、α−クロロオキサル酢酸ジ第三級ブ
チル、α−クロロオキサル酢酸ジプロピル、α−フルオ
ロオキサル酢酸ジプロピル等が例示できる。

一般式（４）で表される化合物の具体例としては、例え
ば、アクロレイン、２−メチル−２−プロペナール、２
−エチル−２−プロペナール、２−プロピル−２−プロ
ペナール、２−イソプロピル−２−プロペナール、２−
ブチル−２−プロペナール、２−ペンチル−２−プロペ
ナール、２−へキシル−２−プロペナール、２−へブチ
ル−２−プロペナール、２−オクチル−２−プロペナー
ル等が例示できる。

一般式（５）で表される化合物の具体例としては、例え
ば、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジ
プロピル、シュウ酸ジイソプロピル、シュウ酸ジブチル
、シュウ酸ジ第３級ブチル、シュウ酸ジベンチル、シュ
ウ酸ジヘキシル、シュウ酸ジヘブチル、シュウ酸ジオク
チル等が例示できる。

一般式（６）で表される化合物の具体例としては、例え
ば、クロロ酢酸メチル、ブロモ酢酸メチル、フルオロ酢
酸メチル、クロロ酢酸エチル、ブロモ酢酸エチル、フル
オロ酢酸エチル、クロロ酢酸プロピル、クロロ酢酸イソ
プロピル、ブロモ酢−ブロビル、クロロ酢酸ブチル、ク
ロロ酢酸イソブチル、クロロ酢酸第３級ブチル、ブロモ
酢酸ブチル、クロロ酢酸ヘキシル、ブロモ酢酸ヘキシル
、クロロ酢酸オクチル等が例示される。

一般式（７）で表される化合物の具体例としては、例え
ば、α−クロロオキサル酢酸ジメチルナトリウム塩、α
−クロロオキサル酢酸ジエチルナトリウム塩、α−クロ
ロオキサル酢酸メチルエチルナトリウム塩、α−ブロモ
オキサル酢酸ジメチルカリウム塩、α−ブロモオキサル
酢酸ジエチルカリウム塩、α−クロロオキサル酢酸ジ第
三級ブチルナトリウム塩、α−クロロオキサル酢酸ジ第
三級ブチルカリウム塩、α−クロロオキサル酢酸ジプロ
ピルナトリウム塩、α−フルオロオキサル酢酸ジプロピ
ルカリウム塩等が例示できる。

本発明の製造方法は下記反応工程式−１及び２で示すこ
とができる。

反応工程式−１ ６（２，６ Ｉ’１１ 反応工程式−２ １□、６ （上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＭは前記と同じ
） 上記反応工程式において、反応工程式−１に示される製
造方法は、−殺伐■で表される化合物と、酸及びハロゲ
ン化剤とを反応させて一般式（３）で表される化合物を
得る工程（第１工程）と、得られた一般式（３）で表さ
れる化合物と、−殺伐（４）で表される化合物及びアン
モニアとを反応させて一般式（１）で表される化合物を
得る工程（第２工程）とからなる。

第１工程の反応において、ここで使用される酸としては
、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、
シュウ酸、酢酸、プロピオン酸などの低級アルカン酸類
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸類等の有
機酸が例示できる。ハロゲン化剤としては、例えば、塩
化スルフリル、臭素、塩素等が例示できる。

この反応は、酸の存在下に一般式（′２Ｊで表される化
合物とハロゲン化剤とを反応させる方法、−殺伐（２）
で表される化合物を酸で処理し、次いでハロゲン化剤と
反応させる方法のいずれの方法でも行うことができる。

また該反応は有機溶媒中で行うのが好ましく、有機溶媒
としては、反応に影響を及ぼさない溶媒であればいずれ
の溶媒も使用できるが、トルエン、ベンゼン等の芳香族
炭化水素類、クロロホルム、１．２−ジクロロエタン、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の非プロトン性
溶媒が好ましい。

−殺伐■で表される化合物又は酸処理した一般式口で表
される化合物と、ハロゲン化剤との反応の反応温度は特
に限定されないが、通常、０〜１００℃、好ましくは０
〜５０℃にて行われる。

また反応時間は３０分〜１０時間、通常、１〜５時間程
度で終了する。

一般式（２）で表される化合物とハロゲン化剤との使用
割合は適宜のモル比にて行うことができるが、通常、−
殺伐（２）で表される化合物に対し、ハロゲン化剤を０
．６〜１．５倍モル量、好ましくは１〜１．３倍モル量
程度使用するのがよい。また、酸の使用量は、−殺伐（
２）で表される化合物に対し、少なくとも等モル量、好
ましくはやや過剰量使用するのがよい。

なお、上記の酸、有機溶媒及びハロゲン化剤の組合せは
任意であるが、酸としてはアルカン酸類、特にギ酸、有
機溶媒としてはハロゲン化炭化水素類、特にクロロホル
ム、及びハロゲン化剤としては塩化スルフリルの組合せ
の場合が最も好ましい。

斯くして得られた一般式（３）で表される化合物は、単
離することなく、又は蒸留、カラムクロマトグラフィー
等の手段により単離精製して第２工程の反応に使用され
る。

第２工程の反応は、上記で得られた一般式（３）で表さ
れる化合物と、−殺伐（４）で表される化合物及びアン
モニアとを反応させて一般式（１）で表される化合物を
得る反応である。

この反応は、無溶媒又は有機溶媒中にて行われ、有機溶
媒としては反応に影響を及ぼさない溶媒であれば、極性
、非極性溶媒、プロトン性、非プロトン性溶媒を問わず
使用でき、例えば、メタノール、エタノール、イソプロ
パツール、ブタノール等のアルコール類；クロロホルム
、１．２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベ
ンゼン、０−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳
香族炭化水素類；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル
、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリ
コールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテル、ジベンジルエーテル等のエーテル類；メチ
ルアセテート、エチルアセテート等のエステル類；ジメ
チルスルホキシト等のスルホキシド類、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等のカルボアミド類、ジメチルスルホン
、スルホラン等のスルホン類、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等の非プロトン性極性溶媒等が例示できる。上記
有機溶媒は、二種又はそれ以上を混合して用いてもよい
。上記有機溶媒のうち、非プロトン性有機溶媒が好まし
い。

この反応の反応温度は特に限定されず、種々の温度で行
なうことができ、例えば、１０〜２００℃の温度範囲、
特に、３５〜１３０℃の温度範囲で行なうのが好ましい
。また該反応は加圧下で行うのが好ましく、特にアンモ
ニアの圧力が０．３〜２．’５ｋｌ／ｃＴＡの加圧条件
で行なうのが好ましい。

反応時間は３０分〜２４時間、通常１〜１０時間程時間
路了する。

一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表され
る化合物との使用割合は適宜のモル比にて行なうことが
でき、例えば、−殺伐（３）で表される化合物に対して
、−殺伐（４）で表される化合物を０．８〜１．５倍モ
ル量、特に１．０〜１．２倍モル量用いるのが好ましい
。アンモニアは、−殺伐（３）及び−殺伐（４）で表さ
れる化合物に対して、通常、過剰量用いられる。

また、上記反応は、目的化合物を効率的に生成させるた
め、アンモニウム塩、例えば、炭酸アンモニウム、塩化
アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、
リン酸アンモニウム、酢酸アンモニウム等の存在下に行
なうのが好ましい。

上記アンモニウム塩は、適宜量用りることかできるが、
−殺伐（４）で表される化合物に対して、０．０５〜１
．０倍モル量使用するのが好ましい。

前記反応工程式−２に示される製造方法は、−殺伐（５
）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物と
を、非プロトン性溶媒中、アルカリ金属又は塩基性アル
カリ金属塩の存在下で反応させて一般式（７）で表され
る化合物を得る工程（第１工程）、得られた一般式（７
）で表される化合物を酸で処理して一般式（３）で表さ
れる化合物を得る工程（第２工程）、次いで、得られた
一般式（３）で表される化合物と、−殺伐（４）で表さ
れる化合物及びアンモニアとを反応させて一般式（１）
で表される化合物を得る工程（第３工程）とからなる。

上記の第１工程の反応は、非プロトン性溶媒中、アルカ
リ金属又は塩基性アルカリ金属塩の存在下に、−殺伐（
５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物
とを縮合させる反応で、ここで使用される非プロトン性
溶媒としては、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレ
ングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、ジベンジルエーテルなどのエーテル
類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
０−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭
化水素類等が例示できる。

また、使用されるアルカリ金属としては、ナトリウム、
カリウム等が例示され、塩基性アルカリ金属塩としては
、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウム第３級ブトキシドなどのアルカリ金属アル
コラード類、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、第３級ブチルリチウ
ム、フェニルリチウムなどのアルキルアルカリ又はアリ
ールアルカリ、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど
のアルカリ金属水素化物等が例示される。

この反応は、通常、室温乃至加温（約６０℃程度）下に
行われ、また反応時間は１０時間〜３日間程度、通常２
４〜４８時間程度で終了する。

−殺伐（５）で表される化合物と一般式（６）で表され
る化合物との使用割合は適宜のモル比にて行なうことが
できるが、通常、−殺伐（５）で表される化合物に対し
て、−殺伐（６）で表される化合物を０．８〜２倍モル
量、好ましくは１〜１．５倍モル量程度使用するのがよ
い。また、アルカリ金属又は塩基性アルカリ金属塩の使
用量は、−殺伐（５）で表される化合物に対して、少な
くとも等モル量、好ましくはやや過剰量使用するのがよ
い。

斯くして得られた一般式（７）で表される化合物は、単
離することなく、又は洗浄、再結晶等の手段により単離
精製して第２工程の反応に使用される。

第２工程の反応は、上記で得られた一般式（７）で表さ
れる化合物を酸で処理して一般式（３）で表される化合
物を得る反応であり、この反応に使用される酸としては
無機酸、有機酸を問わず使用することができ、反応工程
式−１の第１工程で例示された酸を用いることができる
。

上記の酸処理は、通常、水不溶性溶媒（例えば、ジエチ
ルエーテル、ジブチルエーテル、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロベンゼン等）と水の存在下、−殺伐（
７）で表される化合物に対して過剰量の酸を作用させ、
水不溶性溶媒相を分取することにより行われる。

斯くして得られた一般式（３）で表される化合物は、単
離することなく、又は蒸留、カラムクロマトグラフィー
等の手段により単離精製して第３工程の反応に使用され
る。

第３工程の反応は、上記で得られた一般式（３）で表さ
れる化合物と、−殺伐（４）で表される化合物及びアン
モニアとを反応させて一般式（１）で表される化合物を
得る反応である。

この反応は反応工程式−１の第２工程と同じ反応であり
、反応条件（例えば、溶媒、反応温度、反応時間、化合
物の使用モル比等）は該反応工程と同様である。

本発明の方法に得られた一般式（１）で表されるエステ
ル化合物は、周知の方法により加水分解することにより
、それぞれ相当するピリジン−２，３−ジカルボン酸を
得ることができる。上記加水分解反応は、水又は水性溶
媒中、例え、ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等の塩基性化
合物を用いる慣用の方法で行なうことができるが、反応
を完全に行うには、アルカリ金属水酸化物が好ましい。

また加水分解反応は、室温〜１５０℃、好ましくは４０
〜１００℃で行われ、通常１〜２４時間程時間路了する
。

上記の加水分解反応により生成したカルボン酸塩は、２
０〜６０℃の温度にて、塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸等
の鉱酸にて酸析することにより、目的とするカルボン酸
類が得られる。

なお、前記反応工程式−１及び２において、出発原料で
ある一般式（２）、（５）及び（６）で表される化合物
は公知化合物である。また、−殺伐（３）で表される化
合物の製造方法として、例えば、Ｊ、　Ａｎｅｒ、。

ＣｈｅＩｌ、、　Ｓｏｃ、、　Ｖｏｌ、７２．５２２１
．　（１９５０）に記載の方法が知られているが、該文
献に記載される方法、即ち、−殺伐（２）で表される化
合物において、Ｒ２がエチル基及びＭがナトリウムの化
合物を、クロロホルム中、塩化スルフリル又は臭素と反
応させる方法では収率が約３１％と低く、−殺伐（３）
で表される化合物を工業的に製造するには適当でない。

上記方法に対して、本発明の方法では、−殺伐（２）で
表される化合物に酸及びハロゲン化剤を反応させること
により、高収率で一般式（３）で表される化合物が得ら
れ、ひていは−殺伐（１）で表される化合物の収率も高
めることができる。

本発明の方法により得られたピリジン−２，３−ジカル
ボン酸誘導体は、農薬、医薬等の種々の化合物を合成す
る際の中間体として有用である。

〈発明の効果〉 本発明のピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製造
方法によれば、工程数が少なく、高収率で目的物を得る
ことができ、特に中間体を単離しなくとも反応を行い得
るという特徴を有する。また廉価で容易に入手しうる出
発原料を用いることができると共に温和な条件下で反応
が進行するので安全であり、しかも廃液等の処理も容易
であるので、ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体を
工業的規模で製造することができるという特有の効果を
奏する。

〈実施例〉 以下に、製造例及び実施例に基づき、本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。

製造例１ ３００　ｘｌの４つロフラスコに、ジメチルアミン塩酸
塩４１ｇ　（０，５０２モル）と３７％ホルマリン４２
．７ｇ　（０，５２７モル）を加え、ｎ−デシルアルデ
ヒド８４ｇ　（０，５２７モル）を２０〜３０℃にて約
１時間かけて滴下した。７０〜７５℃で６時間反応させ
た後、さらに１１０℃で３０分間加熱した。室温まで冷
却し、オイル層と水層に分液した。オイル層（８８ｇ）
を減圧蒸留することにより、２−　（ｎ−オクチル）−
２−プロペナール（ｂｐ　　・１０８．５〜１１０℃）
を１５” ６９ｇ得た。

ＩＲ（液膜）： ２９３０．２８５０．１７００ｃｍ−’実施例１ 還流冷却管を装着した５　００　ｘｆｌの４つ目フラス
コにクロロホルム２２１　ｘｉ、９０％ギ酸１３．１ｇ
　（０，２６モル）を加え、オキサル酢酸ジエチルエス
テルナトリウム塩４４．２ｇ　（０，２１モル）を室温
で添加した。２０〜２５℃で２時間攪拌した後、２０〜
３０℃にて約２時間を要して塩化スルフリル４１．１ｇ
　（０，３０モル）を滴下し、４０℃にて５時間反応し
た。内容物を室温まで冷却後、減圧下にて脱ガスを行い
生成した無機塩を濾別した。濾液をガスクロマトグラフ
ィーで分析したところ７８％の収率でα−クロロオキサ
ル酢酸ジエチルエステルが得られた。

次いで、上記濾液と２−エチル−２−プロペナール１７
．７ｇ　（０，２１モル）を１００１１ガラス製オート
クレーブ中で混合し密閉後、内温を１１０℃まで上昇さ
せ、アンモニア分圧が０．５〜２．５ｋｇ／ｃｄとなる
ようにアンモニアガスを導入して５時間反応した。内容
物を室温まで冷却し、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し
、残渣を蒸留することにより、仕込みのオキサル酢酸ジ
エチルエステルナトリウム塩に対し６２．４９６の収率
で５−エチル−２，３−ジェトキシカルボニルビリジン
（ｂｌ）２　　：１５１〜１５２℃）を得た。

上記反応を種々の溶媒、酸及びハロゲン化剤を用いて行
った。溶媒、酸、ハロゲン化剤の種類及び目的物の収率
（ガスクロマトグラフィー分析による）とを第１表に示
す。

（以下余白） 実施例２ 還流′冷却器を装着した２００ノのガラスライニング釜
中で、クロロホルム１０４　ｋｇ、８８９６ギ酸４．７
ｋｇ　（８９，９モル）及びエタノール１゜４ｋｃＪを
室温で混合し、オキサル酢酸ジエチルエステルナトリウ
ム塩１４．１に’３（６７，１モル）を２０〜２５℃に
て加え、１０〜２５℃で２時間攪拌した後、塩化スルフ
リル１１．４に９　（８４，５モル）を１０〜２５℃に
て約２時間を要して滴下した。４０℃にて３時間攪拌し
た後、６０℃で２時間還流を行い、反応で生じたガスを
追い出した。

内容物を室温まで冷却したのち３０Ｊの水を注入し、反
応で生じた無機塩を溶解させ、クロロホルム層と水層に
分岐した。分取したクロロホルム液１２０．６に９をガ
スクロマトグラフィーで分析したところ、α−クロロオ
キサル酢酸ジエチルエステル１２．３にワ（５５，２モ
ル）を得た。これは、仕込みのオキサル酢酸ジエチルエ
ステルナトリウム塩に対して、８２．３％の収率となる
。

次いで、上記クロロホルム液と２−エチル−２−プロペ
ナール５．６ｋｇ（６６，６モル）及び酢酸アンモニウ
ム１．０ｋｑ　（１３，０モル）を１００ノのガラス製
オートクレーブ中で混合、密閉し、内温を６０℃まで上
昇させ、気相部分の空気を排出した後、１０５℃まで上
昇させ、８時間を要して、内部圧力が３．５〜６．０ｋ
ｇ／ｃｄになるようにアンモニアガスを導入し反応を行
った。内容物を室温まで冷却した後、水１６Ｊを注入し
て反応で生じた無機塩を溶解し、クロロホルム層と水層
に分液した。分取したクロロホルム層を濃縮し、褐色油
状物１７．４に９を得た。この濃縮液を蒸留して、５−
エチル−２，３−ジェトキシカルボニルピリジン１２．
０１ｑ　（４７，８モル）を得た。

これは、仕込みのオキサル酢酸ジエチルエステルナトリ
ウム塩に対し７１．２％の収率になり、クロル化物に対
しては８６．６％の収率になる。

実施例３ ３００１１の４つロフラスコに、トルエン１３０１！、
３５％塩酸２１ｇ１水４０．を加え、窒素雰囲気下、激
しく攪拌しながら２０〜２５℃にてオキサル酢酸ジエチ
ルエステルナトリウム塩４０ｇ（０，１９モル）を加え
た。２時間攪拌した後、静置し、トルエン層と水層に分
液した。トルエン層を水１００１１で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで一夜乾燥し、濾過した。濾液を１０〜２０
℃に保ちながら、塩化スルフリル１７ｇ　（０，１２６
モル）を１時間を要して滴下し、４０℃で５時間反応さ
せた。内容物を室温まで冷却し、減圧下に脱ガスを行っ
た。得られた溶液を、ガスクロマトグラフィーにて分析
したところ、仕込みのオキサル酢酸ジエチルエステルナ
トリウム塩に対して６４％の収率でα−クロロオキサル
酢酸ジエチルエステルが得られた。

次いで、３００１１ｉのガラス製オートクレーブ中で、
上記で得られた溶液、２−メチル−２−プロペナール８
．２ｇ　（０，１１７モル）及び酢酸アンモニウム１．
８ｇ　（０，０２３モル）を混合し、密閉した後、内温
を１１０℃まで上昇させ、次いで内部圧力が１．５に９
／ｃ−以下になるようにアンモニアガスを導入し、１０
５〜１１０℃で７時間反応させた。内容物を室温まで冷
却し、不溶物を濾別した。得られた濾液を、ガスクロマ
トグラフィーで分析したところ、仕込みのオキサル酢酸
ジエチルエステルナトリウム塩に対して４２．６％の収
率で５−メチル−２，３−ジェトキシカルボニルピリジ
ンが得られた。

上記で得られた溶液に、水５０ｇ及び４８％水酸化ナト
リウム水溶液６１．６ｇを加え、窒素雰囲気下、８５〜
８８℃にて８６５時間攪拌した。

反応終了後、反応液をトルエン層と水層に分液し、水層
を活性炭で脱色した後、５０％硫酸で酸析し、５−メチ
ルピリジン−２，３−ジカルボン酸の白色結晶（ｍｐ：
１８４〜１８６℃）を得た。メタノール−アセトン混合
溶媒から再結晶したものの融点は１８７〜１８８．５℃
（分解）であった。

元素分析：　　Ｃｇ　Ｈｒ　Ｎ　０４として、ＣＨＮ 計算値　　　５３．０６　　３．９０　　　７．７３実
測値　　　５２．８３　　３．９５　　　７．８８ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＮ　　ｓ　　）ｐｐａ＋　　：２、　４５　
　（３Ｈ，ｓ）、８．　１５　　（ＩＨ，ｓ）　　、８
、　５７　　（ＩＨ，ｓ） 実施例４ １ｇの４つロフラスコに、トルエン４５０　ｘｌ、３５
％塩酸６５１！及び水１５０　ｗｌを加え、窒素雰囲気
下、激しく攪拌しなからオキサル酢酸ジエチルエステル
ナトリウム塩１４３ｇ　（０，６８モル）を室温で加え
た。２０〜２５℃で２時間攪拌した後、トルエン層と水
層に分液した。、トルエン層を稀薄な水酸化ナトリウム
水溶液及び水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで一夜
乾燥し、濾過した。

濾液を１０〜２０℃に保ちながら、塩化スルフリル８７
．２ｇ　（０，６５モル）を約２．５時間を要して滴下
した。その後、内温を４５℃まで上昇させて３時間反応
させた。内容物を室温まで冷却し、減圧下に脱ガスを行
った。得れた溶液をガスクロマトグラフィーで分析した
ところ、仕込みのオキサル酢酸ジエチルエステルナトリ
ウム塩に対して６５％の収率でα−クロロオキサル酢酸
ジエチルエステルが得られた。

次いで、１ｇのガラス製オートクレーブ中で、上記で得
られた溶液及び２−（ｎ−オクチル）−２−プロペナー
ル７８．９ｇ　（０，４７モル）を混合し、密閉した後
、内温を１１０℃まで上昇させ、内部圧力が０．８〜２
．０ｈ／ｃ−となるようにアンモニアガスを導入し、１
１０〜１１５℃にて１０時間反応させた。内容物を室温
まで冷却し、不溶物を濾別し、濾液を０．３Ｎ塩酸水溶
液７０１１及び水５０１１で順次洗浄した。このトルエ
ン液に４８９６水酸化ナトリウム水溶液１０７ｇと水１
６８１１を加え、窒素雰囲気下、８５〜８７℃で２時間
還流した。反応終了後、熱水３００１１！で希釈し、水
層とトルエン層に分液した。水層を７０〜８０℃にて１
２％塩酸水溶液で酸析し、５−（ｎ−オクチル）ピリジ
ン−２，３−ジカルボン酸の白色板状結晶２６ｓｒ　（
ｒｒ＋ｐ　：１５６〜１５８℃）を得た。これをエタノ
ール−水混合溶媒で再結晶したものの融点は１６０．５
〜１６２℃であった。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３０４０．２９００．２８３５．
１７００〜１６００．１５６０　ｃｍ−１元素分析：Ｃ
１５Ｈ２□ＮＯ４として、ＣＨＮ 計算値　　　６４．５１　　７．５８　　　５．０１実
測値　　　６４．６３　　７．５２　　　５．３２ＨＭ
Ｒ（ＣＤＣｆｆ　　３　）ｐｐｆｆｉ　　：０、　９５
　　（３Ｈ，ｔ）　　、　１．　２６〜３．０（１４Ｈ
，ｍ）　　、９．　１５　　（ＩＨ，ｓ）　　、９、　
２０　　（ＩＨ，ｓ） 実施例５ ５００１１の４つロフラスコに、クロロホルム２１０１
！及び９０％ギ酸１４．０ｇ　（０，２７４モル）を加
え、オキサル酢酸ジエチルエステルナトリウム塩４４．
２ｇ　（０，２１モル）を室温で添加した。２０〜２５
℃で２時間攪拌した後、１０〜１５℃にて臭素４０ｇ　
（０，２５モル）を３０分間を要して滴下し、３０〜４
０’Ｃで３時間、６０℃で１時間反応させた。内容物を
室温まで冷却し、生成した無機塩を濾別した。

次いで、１００１１のガラス製オートクレーブ中で、上
記で得られた濾液、２−エチル−２−プロペナール１５
ｇ　（０，１７８モル）及び酢酸アンモニウム３．２ｇ
を混合し、密閉した後、内温を１１０℃まで上昇させ、
内部圧力が２６５〜３．０ｋｇ／ｃｄとなるようにアン
モニアガスを導入し、９．５時間反応させた。内容物を
室温まで冷却した後、不溶物を濾別し、濾液をガスクロ
マトグラフィーで分析したところ、仕込みのオキサル酢
酸ジエチルエステルナトリウム塩に対して３０％の収率
で５−エチル−２，３−ジェトキシカルボニルビリジン
が得られた。

実施例６ ジエチルエーテル１００　ｘｌに金属ナトリウム５゜８
ｇ　（０，２５２モル）とシュウ酸ジメチル２９゜５ｇ
　（０，２５０モル）を加え、室温にて、クロロ酢酸メ
チル４０ｇ　（０，３６９モル）を２時間を要して滴下
した。２５〜３０℃で４８時間反応した後、３５％酢酸
水溶液９５ｇで希釈し、エーテル層と水層に分岐した。

水層を更にジエチルエーテル１００　ｙｘｌで抽出し、
先のエーテル層と混合して無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。ジエチルエーテルを留去した後、減圧蒸留してα−
クロロオキサル酢酸ジメチル（ｔ）ｐｇ：１２２℃）を
２２ｇ（収率４５゜２％）得た。

次いで、５００１１ガラス製オートクレーブに、トルエ
ン１２０１１．２−エチル−２−プロペナール６．５ｇ
　（０，０７７モル）と上記で得られたα−クロロオキ
サル酢酸ジメチル１０ｇ　（０，０５１モル）を仕込み
、内温を９０℃まで上昇させた後、アンモニア圧０．５
ｋｇ／ｃ−でアンモニアガスの吹き込みを開始し、１０
５℃にて９時間反応した。内容物を室温まで冷却し、不
溶物を濾別した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、トルエンを留去し、残渣を蒸留して５−エチル−２
゜３−ジメトキシカルボニルピリジン（ｂｐ＊　　：１
５８．５−１６１℃）を６．６ｇ（収率５８゜０％）得
た。

ＩＲ（液膜）＝２・９５０．２８５０．１７４０．１７
２０ｃｍ−’ 質量分析：Ｍ”−２２３ 実施例７ トルエン２５０１１に金属ナトリウム５，８ｇ（０，２
５２モル）とシュウ酸ジメチル２９．５ｇ　（０，２５
０モル）を加え、室温にて、クロロ酢酸メチル４０ｇ　
（０，３６９モル）を１時間を要して滴下した。４５〜
５５℃で４８時間反応した。次いで、水６０１！と３５
％塩酸３５ｇを加え、トルエン層と水層に分岐した。ト
ルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウ
ムを濾別した。この濾液と２−エチル−２−プロペナー
ル１３．２ｇ　（０，１５７モル）を５００　ｘｉガラ
ス製オートクレーブに仕込み、内温を９０℃まで上昇さ
せた後、アンモニア圧０．５ｋｇ／ｃ−でアンモニアガ
スの吹き込みを開始し、１０５℃にて４時間反応した。

内容物を室温まで冷却し、不溶物を濾別した。濾液をガ
スクロマトグラフィーで分析したところ、仕込みのシュ
ウ酸ジメチルに対して３０．６％の収率で５−エチル−
２，３−ジメトキシカルボニルピリジンが得られた。

実施例８ ジブチルエーテル２５０　ｗｌに、金属ナトリウム５．
８ｇ　（０，２５２モル）と無水エタノール１１．６ｇ
　（０，２５２モル）を加え１時間攪拌した後シュウ酸
ジエチル３６．８ｇ　（０，２５２モル）とクロロ酢酸
エチル３３．０ｇ　（０，２６９モル）を、３０〜３５
℃で１時間を要して滴下した。室温で３８時間反応した
後、水８０１！と３５％塩酸３５ｇを加え、エーテル層
と水層に分液した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別した。この濾液と２−エ
チル−２−プロペナール２１．２ｇ　（０，２５２モル
）を５００１１ガラス製オートクレーブに仕込み、内温
を９０℃まで上昇させた後、アンモニア圧０．５ｋｇ／
ｃ−でアンモニアガスの吹き込みを開始し、１０５℃で
４時間反応した。内容物を室温まで冷却し、不溶物を濾
別した。濾液をガスクロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、仕込みのシュウ酸ジエチルに対して４６．６％の収
率で５−エチル−２，３−ジェトキシカルボニルビリジ
ンが得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なって、低級
   アルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属を示す） で表される化合物に酸及びハロゲン化剤を反応させて、
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記と同じ、Ｘはハロゲン
   原子を示す） で表される化合物を得、次いで、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を示す） で表される化合物及びアンモニアを反応させることを特
   徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記と同じ）で表
   されるピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製造方
   法。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は低級アルキル基を示す） で表される化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン
   原子を示す） で表される化合物とを非プロトン性溶媒中、アルカリ金
   属又は塩基性アルカリ金属塩の存在下に反応させて、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは前記と同じ、Ｍはアル
   カリ金属を示す） で表される化合物を得、次いで酸で処理して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは前記と同じ）で表され
   る化合物を得、さらに、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を示す） で表される化合物及びアンモニアとを反応させることを
   特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記と同じ）で表
   されるピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製造方
   法。