JPH01316378A - ５―置換［４，５―ｃ］イミダゾピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本出願は審査中の、１９８８年３月１４日付出願５ｅｒ
ｉａｌ　Ａ６０７　／　１６７．６７１の継続出願であ
る。

（発明の分野） 本発明は補乳動物の治療分野にあり、哺乳動物の病気、
たとえば炎症、心臓血管系障害、喘息およびその他の病
気の処置のための化合物に関する。

血小板活性化因子（ＰＡＦ　）にニジ仲介される心臓血
管系および免疫−炎症関連疾病の処置に有用である一群
の５−置換（４，５−（！：ｌイミダゾピリジン化合物
は中でも特に重要である。

（発明の背景） 血小板活性化因子は種々の生物学的活性および経路に関
与しており、従って、これらに制限されないが、血小板
の活性化および凝集、平滑筋収縮、免疫複合物沈着の病
因、ならびに呼吸、心臓血管系および血管内変質を包含
する種々の生理学的プロセスに応答できる重要なメデイ
エータ−である。

これらの生理学的プロセスは、たとえば心臓血管系障害
、喘叡、肺浮腫、エンドトキ７ンショック、成人呼吸障
害症候群お↓び炎症性疾病のような広い群の病気に関連
している。

米国特許第４，８０４．６５８号には、血小板活性化因
子にエリ仲介される病気あるいは障害の処置に有用な一
群のイミダゾぎりジン誘導体が記載されている。本発明
は、本発明の化合物では、ベンズアミド部分がイミダゾ
ピリジン環系の六員環を形成している窒素（５位置）に
結合しているのに対し、上記米国特許の記載では、ベン
ズアミド部分がイミダゾピリジン環系の五員環を形成し
ている窒素の一つに結合している点で、上記記載とは異
なっている。

（発明の要旨） 本発明は次式Ｉで示される新規な一群の化合物あるいは
その医薬的に許容される酸付加塩に関する： 〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素；炭
素原子１〜１５個を有する直鎖状または分枝鎖状アル午
ル基：炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基：炭
素原子１〜６個を有するアルギルの１個または２個以上
により置換されていることができる置換ノクロアルキル
基：各環に炭素原子３〜８個を有するビシクロアルキル
基：炭素原子４〜８個を有し、炭素原子１〜６個を有す
るアルキル基にニジ置換されていても工いヘテロ環状ア
ルキル基；５個または６個の炭素原子を有し、炭素原子
１〜６個を有するアルキル基により置換されていても工
いヘテロ芳香族基；フェニル基；炭素原子１〜６個を有
するアルキル基、またはハロゲンから独立して選ばれる
基の１個ま次は２個以上により置換されていることがで
きる置換フェニル基；炭素原子３〜１５個を有する直鎖
状または分枝鎖状アルケニル基（ただし、このアルケニ
ル基の二重結合は窒素に隣接していることはできない）
：炭素原子５〜８個を有するシクロアルケニル基（ただ
し、この基中の二重結合は窒素に隣接していることはで
きない）：から選ばれ、ただしＲ１お工びＲ２は両方と
もに水素であることはできない、 Ｙはフェニル基ま九はフェニル環の２．６．５または６
位置の一つまたは二つ以上の部位で、アルキル部分に炭
素原子１〜６個を有するアルコキシ、ハロゲン（このハ
ロゲンハフロモ、フルオロまたはクロロから選ばれる）
、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アル
キル、１個または２個以上のハロゲンによ多置換されて
いることができる置換直鎖状または分枝鎖状アルキル、
アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するチオアルキル
、アルキル基中にそれぞれ炭素原子１〜６個を有するア
ルコキクアルキル、アルキル部分に炭素原子１〜６個を
有するヒドロキシアルキル、アルキル基中にそれぞれ、
炭素原子１〜６個を有するアル中ルチオアルキル、シア
ノ、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するメルカプ
トアル牟ル、ヒドロ午シ、アミノ、アルキル基中にそれ
ぞれ、炭素原子１〜６個を有するアルキルアばノ、およ
びアルキル基中にそれぞれ、炭素原子１〜６個を有する
ジアルキルアミノ、から独立して選ばれる置換基の１個
または２個以上で置換されているフェニル基であり、 ｎは１〜５の整数であり、 Ｒ３はピリジン環の４．６または７位置の一つまたは二
つ以上の部位で置換されている基であり、この置換基は
独立して、水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル、
ハロゲン（このハロゲンはブロモ、フルオロまたはクロ
ロから選ばれる）、およびアルキル部分に炭素原子１〜
６個を有するアルコキシから選ばれ、そして Ｒ４は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキル基
である〕。

本発明はさらにまた、式■で示される化合物を含有する
医薬組成物に関する。これらの化合物および組成物は強
力で、特異的なＰＡＦ拮抗活性を有し、この活性により
、ＰＡＦにエリ仲介される種々の病気あるいは障害、た
とえば炎症、心臓血管系障害、喘私、肺浮腫および成人
呼吸障害症候群の処置に有用である。

本発明の好適態様は次式！で示される化合物およびその
医薬的に許容される酸付加塩にある：〔式中　Ｒ１お工
びＲ２はそれぞれ独立して、水素：炭素原子１〜１５個
を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基：炭素原子３
〜８個を有するフクロアルキル基；炭素原子１〜６個を
有するアルキルの１個または２個以上により置換されて
いることができる置換ンクロアルキル基；各環に炭素原
子３〜８４！ｌ−有ｆる♂シクロアルキル基；フェニル
基；炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはハロゲ
ンから独立して選ばれる基の１個または２個以上にニジ
置換されていることができる置換フェニル基：炭素原子
３〜１５個を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニル基
（７′ｃだし、このアルケニル基の二重結合は窒素に隣
接していることはできない）；炭素原子５〜８個を有す
るシクロアルケニル基（ｆＣだし、この基中の二重結合
は窒素に隣接していることはできない）；から選ばれ、
ただし、Ｒ１お↓びＲ２は両方ともに水素であることは
できない、 Ｙ　ハフェニル基マたはフェニル環の２．３．５または
６位置の一つまたは二つ以上の部位で、アルキル部分に
炭素原子１〜６個を有するアルコキシ、ハロゲン（この
ハロｒンハフロモ、フルオロまたはクロロから選ばれる
）、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル、１個または２個以上のハロゲンにより置換され
ていることができる置換直鎖状または分枝鎖状アルキル
から独立して選ばれる置換基の１個または２個以上で置
換されているフェニル基であシ、 ｎは１〜５の整数であり、 Ｒ３はピリジン環の４．６または７位置の一つまたは二
つ以上の部位で置換されている基でちゃ、この置換基は
独立して、水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル、
ハロゲン（このハロゲンはブロモ、フルオロま九はクロ
ロから選ばれる）、およびアルキル部分に炭素原子１〜
６個を有するアルコキンから選ばれ、そし゛〔 ハは水素または炭素原子１〜６個を有するアルキル基で
ある〕。

本発明のもう一つの態様は次式で示さｎる化合物”また
はその医薬的に許容される酸付加塩にある：〔式中、Ｒ
１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素；炭素原子１〜
１５促を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基：炭素
原子３〜８個を有するシクロアルキル基：炭素原子１〜
６個を有するアルキルの１個または２個以上にエリ置換
さｎていることができる置換シクロアルキル基；フェニ
ル基；炭素原子１〜６個を有するアルキル基または）・
口ｒンから独立して選ばれる基の１個または２個以上に
より置換されていることができる置換フェニル基であり
、ただしＲ１およびＲ２は両方ともに水素であることは
できない１ 、Ｙはフェニル基またはフェニル環の２．３．５または
６位置の一つまたは二つ以上の部位で、アルキル部分に
炭素原子１〜６個を有するアルコ午７、ハロゲン（この
ハｏｆンはブロモ、フルオロまたはクロロから選ばれる
）、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルから独立して選ばれる置換基の１個または２個以
上で置換されているフェニル基であり、 ｎは１〜５の整数であり、 Ｒ３はぎリジン環の４．６または７位置の一つまたは二
つ以上の部位で置換されている基であり、この置換基は
独立し−Ｃ１水素、炭素原子１〜６個を有するアル中ル
から選ばれ、そして Ｒ４は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキル基
である〕。

本明細書で便用されているかぎりにおいて、「炭素原子
１〜１５個を有するアルキル」の用語は１個から１５個
までの炭素原子を有するｌ鎖状または分枝鎖状の炭化水
素基を表わす。このようなアルキル基の例には、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキフル
、オクチル、デシルなどがある。

本明細書で使用されている「炭素原子３〜８個を有する
シクロアルキル」の用語は６個から８個までの炭素原子
を有するシクロアルキル基を包含する。この工うなりク
ロアルキル基の例には、クロロプロビル、シクロブチル
、シクロペンチル、ククロヘキンル、シクロペンチル、
シクロオクチルなどがある。

本明細書で使用されている「ハロゲン」の用語はフルオ
ロ、クロロおよびブロモを包含する。

本明細書で使用されている「炭素原子２〜１５個を有す
るアルケニル」の用語は２個から１５個までの炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を表
わす。このよりなアルケニル基の例には２−７’ロペニ
ル、ヘキセニル、オクテニル、デセニルなどがある。

本明細書で使用されている［アルキル部分に炭素原子１
〜６個を有するアルコキシ］の用語は直鎖状または分校
鎖状エーテルを表わす。このような基の例には、メトキ
７、エトキシ、ゾロポ午シ、ブトキシ、イソプａボキ７
などがある。

「ヒドロキシアルキル」の用語は１〜６個の炭素原子を
有し、この炭素原子のいずれかが１個または２個以上の
ヒドロキ７基で置換されていることができる、直鎖状ま
九は分枝鎖状のアルキル基を表わす。

「チオアルキル」の用語は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル部分が結合している、直鎖状または分枝鎖状の
チオ含有基を表わす。

「メルカプトアルギル」の用語は直鎖状または分校鎖状
であることができ、１〜６個の炭素原子を有するアル牛
、ル部分に末端メルカプト基が結合している基を表わす
。

「ヘテロ環状アルキル」の用語は５〜８個の炭素原子を
有し、これらの炭素原子の１個または２個以上が窒素、
イオウまたは酸素により置き換えられている環状基を表
わす。

「ヘテロ芳香族」の用語は５個または６個の環炭素原子
を有すし、置換基として１個または２個以上の、炭素原
子１〜６個を有するアルキルを有していてもよい環状基
でちゃ、この基は５員環炭素原子が１個または２個以上
の窒素、イオウまたは酸素により置き換えられており、
５員環中に１個より多くのへテロ原子が存在する場合に
は、１個のへテロ原子は窒素でなければならず、セして
６員環炭素原子は１個または２個以上の窒素により置き
換えられている。

本発明の化合物の中には、前記化合物の互変異性形体；
幾何異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを
包含する異性体形体；お工びその医薬的に許容される塩
が含まれる。

「医薬的に許容される酸付加塩」の用語はそのアニオン
が人間が摂取するのに通するものと一般に考えられる酸
と式！で示される化合物とを接触させることにより生成
される塩を表わす。医薬的に許容される酸付加塩の例に
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、酢酸塩、プロぎオン酸塩、乳酸、マレイン酸
、リンゴ酸、コハク酸お工び酒石酸塩が包含される。こ
れらの塩はいずれも、慣用の方法にエリ、たとえば式！
で示される相当する化合物を適当な酸と反応させること
にニジ製造することができる。

式（Ｉ）で示される化合物はＦ記の方法に従い製造する
ことができる。

次式■ （式中Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおりである）で示
されるイミダゾピリジン化合物を次式Ｉ（式中Ｒ０およ
びＲ２お工びｎは前記定義のとおりであり、そしてＸは
クロロ、ブロモまたはメタンスルホニルオキクである） テ示すれるハロアルキルペンプアミドと反応させて、式
！で示される化合物を生成する。このノ１０アルキルベ
ンズアミド化合物はまた、次の置換基に工す置換されて
いることができるものを理解されるべきである：ハロゲ
ン、炭素原子１〜６個を有するアルキル、アルキルが炭
素原子１〜６個を有するアルコキシ、アルキルが炭素原
子１〜６　（ＩＷを有するチオアルキル、アルキルが炭
素原子１〜６個’を有するアルコキシアルギル、アルキ
ルが炭素原子１〜６個を有するヒドロキシアルキル、ア
ルキルが炭素原子１〜６個を有するアル午ルチオアルキ
ル、アルキルが炭素原子１〜６個を有するメルカプトア
ルキル、ヒドロキシ、アミン、アルキル基がそれぞれ炭
素原子１〜６個を有するアルキルアミノおよびアルキル
基が炭素原子１〜６個を有するジアルキルアミン。

上記方法の好適反応条件はジメチルアセトアミドの工つ
な溶媒中のハロアルキルベンズアミドの浴液お工びイミ
ダゾピリジンの溶液（それぞれ、約０．１　Ｍ　）を７
０〜９０°Ｃで一夜にわたり加熱すること全包含する。

−夜にわたり加熱した後に、反応溶媒を減圧で分離し、
残留水を水で稀釈し、次いで水酸化アンモニウムで塩基
性にする。水溶液をクロロホルムで抽出し、集めた有機
抽出液を塩化ナトＩＪウム飽和水溶液で逆洗枠する。有
機溶液を１流酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧で濃縮し、粗生
成物を得る。精製はクロロホルム、エタノールおよび水
酸化アンモニウムの混合物を便用して、シリカゾル上の
りａマドグラフィにエフ行なう。

上記方法のための好適な処理方法は一夜にわたり加熱さ
れた反応溶液を室温まで冷却させ、溶媒全減圧のドでく
４５℃において分離することを包含する。得られた残留
物は過剰の無水エーテルとすりまぜ、次いで濾過する。

粗生成物はクロマトグラフィにより精製する。

中間体の製造 Ｒ３が４−メチルであるイミダゾ［４，５−ｃ）ピリジ
ンは原料化合物として式■で示されるイミダゾｇ　ＩＪ
ジン全便用して上記反応経路に従い製造される。この化
合物の１位置は２−（トリアルキルシリル）エトキンメ
チルクロライドおよび水素化ナトリウムまたは水素化カ
リウムとのジメチルホルムアミドのような極性非プロト
ン性溶媒中における反応により保護する。この反応は室
温で行なう。このような保霞剤の特定の例には、２−（
トリメチルシリル）エトキシメチルクロライドがある。

保護されたイミダゾぎリジンはテトラヒドロフランの↓
うなエーテル溶媒中において約＝２０°Ｃで、フェニル
クロロホーメートお工びメチルマグネシウムブロマイド
と反応させる。５位置にフェノキシカルボニルを有する
メチル化生成物は還流のドで、アルコール性水酸化ナト
リウムのような塩基で２４時間、処理する。生成物は、
たとえばクロラニルにより酸化させ、次いで２−（トリ
メチルシリル）エトキシメチル基ヲ適当な酸で処理する
ことにエリ分離する。このような酸の例には、三フッ化
酢酸がある。非置換のイミダゾＣ４，５−ｃ″＋　１？
　ＩＪジン化合物の製造は米国特許第４．８０４．６５
８号に記載されている。

ハロアルキルベンズアミド化合物は上記の反応経路に従
い製造する。

反応経路Ｂ （各式中、Ｒよお工びＲ２は前記定義のとおりであり、
２はＣＴ（２ＢｒまたはＨであり、又はフルオロ、ＯＭ
ｅま友はメチルである）。

上記反応経路に従い、酸クロライド化合物が相当するカ
ルボン酸化合物から、チオニルクロライド（２モル過剰
）中で２′、・、ζ間遠流させることにより製造される
。過剰のチオニルクロライドをトルエンとの共沸蒸留に
よって除去する。残留する酸クロライド生成物ｉ　ＴＨ
Ｆ　Ｋ　ｇ解し、−１０℃に冷却させる。ＴＨＦ中の２
モル過剰の二級アミン化合物の溶液を攪拌しながら滴ト
して加える。添加が完了した時点で、反応混合物を室温
まで温め、１〜２時間攪拌する。反応−（（１Ｎ　ＨＣ
，！で止め、Ｒ２０で稀釈し、酢酸エチルで３回抽出す
る。集めた有機層を重炭酸す）　ＩＪウム飽和水溶液で
、水で、および塩化す）　リウム飽和水溶液で洗浄し、
次いで硫酸ナトＩＪウム上で乾燥させる。乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧で濃縮し、得られ友粗生成物をシリカ／
７”　ｋ　上で酢酸エチルとヘキサンとの混合物を用い
てクロマトグラフィ処理し、精製されたアミド化合物ｔ
−得る。

Ｚ　＝　ＣＴ（２Ｂｒ　Ｔ、Ｘ＝Ｈである場合ニは、上
記記載は式Ｉで示される化合物の製造に関して充分であ
る。Ｚ　＝　ＣＨ３Ｔ、Ｘ　＝　ＯＭｅまたはＦである
場合、あるいはＺ＝Ｈで、Ｘ＝ｃＨ３である場合には、
弐■て示される化合物をＮ−プロモスク７ンイミドのよ
うなハロゲン化剤で処理しなければならない。

精製されたアミド化合物とＮＢ８との四塩化炭素中の攪
拌混合物（１：１モル比）に１〜６時間、太陽灯を照射
する。白色沈殿を濾取し、最少量のＣＨＣＪ３で洗浄す
る。濾液は水で洗浄し、水性層は水酸化アンモニウムで
塩基性にした後に、クロロホルムで３回抽出する。全部
の有機層を集め、塩化す）　リウム飽和水溶液で３回洗
浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。

乾燥剤を濾別し、濾液を減圧で濃縮し、得られた粗生成
物をシリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとの混合物を
用いてクロマトグラフィ処理し、精製されたブロモメチ
ル化合物を得る。

山　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　、≧ｎ＝２ま
たは６であるペンズアεド化合物は上記反応経路に従い
、原料化合物として和尚するヒドロキ７アルキルプロモ
ベンゼン化合物ヲ用いて製造することができる。ヒドロ
キシル基はジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中
でトリアルキルノリルクロライドお工びイミダゾールと
の反応にエリトリアルキルンリルエーテルとして保護す
る。このような保護基の例は℃−ブチルジメチルノリル
エーテルである。粗製のノリルエーテル化合物はノリカ
ケ０ル上で、酢酸エチルとヘキサンとの混合物？使用す
るクロマトグラフィにより精製する。アリールプロミド
生成物はＳＣｈＯｅＨｈｅｒｇ等の方法（Ｊ、　Ｏｒｚ
、　Ｃｈｅｍ、　３９．６６２７頁（１９７４年）〕に
従い、カルボキシアミド化合物に変換する。この場合に
、アリールプロミド化合物全溶媒として二級アミン中に
おいて、触媒としてビストリフェニルホスフィンパラジ
ウム（Ｉｌｌジプロマイドを使用し、約１００℃で、８
〜２６時間、−ｍ化炭素と反応させる。反応容器を脱気
処理し、反応混合物をエチルエーテルとすりまぜ、次い
で洗浄濾過する。濾液を１０多ＨＣＪ水溶液、水および
ブラインで洗浄する。１ｍｌ酸マグネシウムのような適
肖な乾保削上で乾燥させ、次いで濾過しＩＣ後に、Ｗ成
金濃縮し、残留物をノリカｒル上で、溶出液として酢ｒ
致エチルとヘキサンとの（昆合物を便用してクロマトグ
ラフィ処理し、純粋な生成物ヲ得る。ノリルエーテル基
はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドとの反
応にエリ分離し、アルコール基全アルキルまたはアリー
ルスルホニルクロライドとの反応にＬクスルホネートエ
ステルに変換する。このようなスルホネートの例にはメ
タンスルホネートがある。

二級アミン化付物は当業者に仰られている多くの方法の
いずれかによって製造することができる。

Ｆ記の文献を参照することができる： ＥｍｅｒＢＯｎ　、　Ｗ、　Ｓ、による○ｒｇ、　Ｒｅ
ａｃｔｉｏｎｓ　４．１７４頁（１９４８年） Ｊ、　Ｂ、　Ｃａｍｂｅｌｌ　、Ｌ、　Ｅｌ、　Ｌａｖ
ａｇｉｎｉｏによる「Ｃａｔａｌｙｓｉｅ　ｉｎ　　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　　（ＪＯｎｅＢ
Ｗ、　Ｈ，、編集）、４３頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒ
ｅｓ日、ＮＩＩＩＷ　Ｙｏｒｋ　（１９８０年）。

４−メチル−７−メト千シ＝イミダゾピリジンの製造 ｅ 上記化合物はＦ記の反応経路によって製造することがで
きる。

淵　　　　　ゞ 山 この場合に、１ｔ−フェニルクロロホーメートおよびメ
チルマグネシウムブロマイドと反応させて単離された付
加生成物２ｔ−Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド
を含有する水性アセトン中で室温において２４時間、オ
スミウムテトラオキサイドで処理して、ジオール灸およ
びヒドロキシケトン迭ヲ生成させる。ヒドロキシケトン
４をアセチル化しく無水酢酸、ＤＭＡＰ、メチレンクロ
ライド、室温、２４時間）、次いでアセトン中でＣｒＣ
２２で処理し、デアセトキシル化生成物４を得る。生成
物６　ｔ−ＤＭＦ中でＮａＨで処理し、次いでヨードメ
タンで処理し、メチルエーテル７を得る。カルバメート
の開裂および酸化によ！＋、Ｎ−１保護されている４−
メチル−７−メドキシーイミダゾぎリジン生成物見が得
られる。生成物見を脱プロトン化すると、４−メチル−
７−メドキシーイミダｒｆリジンが得られる。

２−メトキシ−４−ブロモメチル−５−ブロモベンズ（
Ｎ−シクロペンチル、Ｎ−２−メチルシクロヘキシル）
アミドの製造 上記化合物は２−メトキシ−４−メチルベンズ（Ｎ−シ
クロペンチル、Ｎ−２−メチルシクロヘキシル）アミド
およびＮ−ブロモスクシンイミドから、四塩化炭素中で
、太陽光による５時間の照射によって製造する。

２．６−シメトキシー３−ブロモ−４−ブロモメチルペ
ン、ｌ”（Ｎ−シクロヘキシル、Ｎ−シクロペンチル）
アミドの製造 ｒ 上記化合物は１．Ｗ、Ｍａｔｈｉｓｏｎ％Ｒ，Ｃ，Ｇｕ
ｅｌｄｎｅｒ。

Ｄ、Ｍ、ＣａｒｒｏｌｌによりＪ　、Ｐｈａ、ｒｍａ、
　　Ｓｃｉ、　　５７．１８２０頁（１９６８年）に記
載されている２゜６−シメトキシー４−メチル安息香酸
から製造する。置換されている安息香酸化合物は、この
化合物を先ず、酸クロライドに変換しくチオニルクロラ
イドを使用する）、次いでＮ−シクロへキシル−Ｎ−シ
クロペンチルアミンと縮合させることによって相当てる
アミドに変換する。２，６−シメトキシー４−メチル−
ベンズ（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル）ア
ミドを、２−メトキシ−４−ブロモメチル−５−ブロモ
ベンｙ：　（Ｎ　−シクロペンチル、Ｎ−２−メチルシ
クロヘキシル）アミドの製造に関して前記した方法に従
い照射処理して、２種の生成物２，６−シメトキシー３
−ブロモ−４−メチルベンズ−（Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ−シクロペンチル）アミドおよび２，６−シメトキシ
ー３−ブロモー４−ブロモメチルベンｆ（Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ−シクロペンチル）アミドを得る。この生成
物は主要生成物である。

反応経路 ｔ Ｒ３が４−クロロであるイミダゾ（４ｓｓ−ｃ〕ピリジ
ンは原料化合物として式■で示されるイミダゾピリジン
を用いて、反応経路Ｅに従い製造することができる。こ
の化合物の１位置は２−（トリアルキルシリル）エトキ
シメチルクロライドおよび水素化ナトリウムまたは水素
化カリウムとのジメチルホルムアミドのような極性非プ
ロトン性溶媒中における反応により保護する。反応は室
温で行なう。保護されたイミダゾピリジンをメチレンク
ロライド中において、室温でｍ−クロロ過安息香酸と反
応させて、ピリジンＮ−オキサイド生成物を得る。この
Ｎ−オキサイド生成物’ｆ：　ＰＯＣＩ−ｓ中において
９０℃で加熱し、４−りｏｏ−１−クロロメチルイミダ
ゾピリジン金得る。この化合物をメタノール中でナトリ
ウムメトキシドで処理し、４−クロロ−１−メトキシ−
エテルイミダゾピリジンを得る。この化合物を加熱しな
がら水／酸と反応させ、４−クロロ−イミダゾ（４，５
−ｃ〕ピリジンを得る。

アルコキシアルキル化合物の製造 上記各式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおシであり
、［ＨａｌＪはハロゲンであり、２はアルコキシ、チオ
アルキル、メルカプト、ヒドロキシ、ハロ、アミン、ア
ルキルおよびジアルキルアミノであり、そして２′はク
ロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ筐たはｐ−）ル
エンスルホニルオキシである。

Ｙがアルコキシアルキルで置換されている場合に、この
置換は白業者に知られている方法により行なうことがで
きる。この方法には、たとえば原料化合物として置換さ
れている安息香酸１〔Ｆ。

Ｆｉｃｈｔｅｒ　、　Ｇ、５ｈｅｔｔｙによるＨｅ１ｖ
、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔｓ　。

■、５６３頁（１９７３年）〕を使用することができる
。この化合物は、先ずこの酸化合物１をオキゾリルクロ
ライドまたはチオニルクロライドのような反応剤との接
触により酸クロライドに変換し、次いでこの酸クロライ
ドを所望のアミンで処理することにより、アミド２に変
換する。アミドＺはＮ−ブロモスクシンイミドのような
ハロゲン化剤で処理することによりハライド盃に変換す
る。ハライド３は変化しゃ丁（、アルコキシアルキル化
合物への中間体として役立つのに加えて、相当てる２誘
導体で処理することにより、アルキルチオアルキル化合
物、ヒドロキシアルキル化合物、メルカプトアルキル化
合物およびアルキルアミノアルキル化合物への中間体で
もある。ハロゲンをナトリウムメトキシドのような金属
アルコキシドで置き換えると、メトキシメチル誘導体（
４、ｚ　＝　ＯＭｅ　）が得られる。４　（Ｚ　−ＯＭ
ｅ　）のアルデヒ）”　５　（Ｚ　−ＯＭｅ　）への変
換はジイソブチルアルミニウム水素化物のような還元剤
を用いて制御して還元し、次いで酸加水分解することに
より行なう。アルデヒド二のアルコール垂への還元はホ
ウ素水素化ナトリウムまたはリチウムトリーｔ−ブトキ
シアルミニウム水素化物のような別種の還元剤を用いる
第二の還元によって行なう。アルコール仝は２′がハラ
イド、アリールスルホネートまたはアルキルスルホネー
トなどの脱離性基である７のような親核性置換に適する
誘導体に変換する。

この変換は仝を、たとえばｐ−トルエンスルホニルクロ
ライド、メタンスルホニルクロライドまたはチオニルク
ロライドで処理することによって行なう。

式■中に存在するＹがヒドロキシで置換されている化合
物は相当するメトキシ置換化合物から、ジメチルホルム
アミドのよう々水棲性非プロトン性溶媒中で、室温〜２
００℃の温度において、リチウムエチルメルカプチドの
ような脱メチル化剤で処理することによって製造するこ
とができる。

本発明は筐た、前記したようなＰＡＦに関与できる障害
または病気を患らっている患者（または食肉用に肥育し
た哺乳動物または毛皮産業用のあるいはペットとしての
哺乳動物）を処置する方法に関する。本発明はさらに特
に、活性成分として、化合物Ｈ）ｔ−投与することを包
含する処置方法に関するＯ 従って、化合物（１）は中でも、炎症の軽減、呼吸の正
常化、心臓血管系障害、血管内変質または障害、および
血小板の活性化または凝固の調整、免疫複合物沈着およ
び平滑筋収縮の調整に使用することができる。

炎症、心臓血管系障害、喘息またはＰＡＪＰ仲介のその
他の病気を処置する場合に、化合物（１）は経口により
、局所に、非経口により、あるいは吸入スプレィにより
、または直腸に、慣用の非毒性で医薬的に許容される担
体、助剤およびベヒクルを含有する投与単位組成物中に
入れて投与することができる。本明細書で使用されてい
る「非経口」の用語は皮下注射、静脈内注射、筋肉的注
射、胸骨内注射あるいは潅注技法を包含する。

本発明の化合物はいずれか適当な経路で、好１しくは各
経路に適した医薬組成物の形態で、そして意図する処置
に有効な投与量で投与することができる。病的状態の進
行を防止もしくは軽減するのに要する、本発明の化合物
の治療有効薬用量は当業者によって容易に推定すること
ができる。

従って、本発明は１種または２種以上の非毒性で医薬的
に許容される担体および（または）稀釈剤および（また
は）助剤（これらを総合して、以下の記載において「担
体」材料と称する）および所望により、別種の活性成分
と組合せて、本発明の化合物の１ｆｌｌたは２種以上を
含有する一群の新規な医薬組成物を提供する。本発明の
化合物および組成物は、たとえば血管内、腹腔内、皮下
、筋肉内または局所に投与することができる。

経口投与用には、医薬組成物は、たとえば錠剤、カプセ
ル、懸濁液または液体の形態であることができる。医薬
組成物は好１しくは、特定量の活性成分を含有する投与
量単位の形態にする。このような投与量単位の例には錠
剤またはカプセルがある。これらは有利には、活性成分
を約１〜２５０Ｉダ、好１しくは約２５〜１５０■の量
で含有することができる。哺乳動物に対する適当な一日
薬用量は患者の状態およびその他の因子に依存して広範
囲で変化することができる。しかしながら、約０．１〜
３００　ｏ！Ｐ１９．、’体重嘘、特に約１〜１００ダ
／体重確の薬用量が適当であることができる。

活性成分は１だ、適当な担体として塩類溶液、デキスト
ロースまたは水などを使用することができる組成物とし
て、注射により投与することができる。適当な一日薬用
量は処置する病気によって、多回投与で一日当り約０．
１〜１００〜／体重１ｃ９の注射量である。好適な一日
薬用量は約１〜３０１ｎ９／体重榴である。

本発明の化合物および（４！たは）組成物による感染性
病気状態を処置するための投与計画は患者の種類、年令
、体重、性別および医療状態、感染の重篤度、投与経路
、および使用する特定の化合物を包含する種々の因子に
よって選択され、従って広範囲で変えることができる。

治療目的には、本発明の化合物は通常、指示投与経路に
適する、１種または２種以上の助剤と組合せる。経口投
与の場合には、化合物は乳糖、シヨ塘、テンプン粉末、
アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキル
エステル、メルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリ
ウムおよびカリウム塩、ゼラチン、アラビャザム、アル
ギニン酸ナトリウム、ポリビニルぎロリドンおよヒ（ま
りは）ポリビニルアルコールと混合することができ、次
いで投与しゃ丁いように、錠剤形成またはカプセル封入
することができる。別様には、化合物は水、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、エタノール、ト
ウモロコシ油、綿実油、落花生油、デマ油、ベンジルア
ルコール、塩化すｌ−ＩＪウムおよび（または）種々の
緩衝液中に溶解させることができる。その他の助剤およ
び投与形態は調剤技法で、充分に広（知られている。

いずれか指定の場合における適当な投与量が処置する状
態の種類および重篤度、投与経路、ならびにその大きさ
および各個の固有性質を含む哺乳動物の種類に依存する
ことは勿論のことである。

代宍的な担体、稀釈剤および助剤の例には、水、乳糖、
ゼラチン、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、メル
ク、植物油、ガム類、ポリアルキレングリコール、石油
ゼリー等が含１れる。医薬組成物は、顆粒、粉末または
生薬のような固体形態に、あるいはｉＷ液、懸濁液また
はエマルジョンのような液体形態にすることができる。

本発明の医薬組成物は殺菌のような慣用の調剤操作で処
理することができ、そして（または）保存剤、殺菌剤、
湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などのような慣用の調剤用助剤
を含有することができる。

前記症状の処置には、約１■〜約１００１ｎ９／体重に
４７日の程度の薬用量□レベルが有用である（患者１人
当り約５０即−約５ｇ／日）。−例として、炎症は化合
物Ｆ１２５〜Ｆ１７５ダ／体重１ｃ９　／日（患者１人
当り約７５Ｆｎ９〜約３．７５　ｇ／日）の投与によっ
て、効果的に処置され、また下熱活性および鎮痛活性が
現われる。好適には、約５■〜約５０叩／体重に９　／
−日の薬用量が極めて効果的な結果をもたらす（約２５
０Ｊｎ９〜約２．５９７患者７日）。

担体材料と組合せて一個の投与量形態を形成することが
できる活性成分の量は処置する対象動物および特定の投
与形態に広く依存する。−例として、人間に対して経口
投与しようとする製剤は総組酸物のＦＪ５〜９５チで変
化することのできる適当で、都合の良い量の担体材料と
配合されている活性剤５１ｎ９〜９５〜を含有すること
ができる。投与量単位形態は一般に、活性成分約２５〜
〜約５００■を含有する。

しかしながら、各特定の患者に対する特定の投与量レベ
ルは使用する特定の化合物の活性、年令、体重、一般健
康状態、性別、食餌、投与の時機、投与経路、排泄速度
、医薬の組合せおよび治療しようとする特定の病気の重
篤度全包含する種々の因子に依存する。

次側は本発明をさらに説明しようとするものであり、本
発明の精神または範囲を制限しよりとするものではない
。これらの例において、全ての部は別設のことわりがな
いかぎシ、重−置部である。

例１ ５−［：４”（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボ
キシアミド）ベンジルコイミダｒ（４，５−ｃ）ピリジ
ン ＤＭＦ　（１２５ｍｌ　）中イミダゾぎリジン（５，８
６＆、４９．２　ミＩＪモル）の溶液を窒素気相下に撹
拌しながら、洗浄、乾燥水素化ナトリウム（油中５０冬
分散液３．５４．９からヘキサン５０〜７５ｍｊずつで
４回洗浄して調髪）全添加した。室温で１時間撹拌して
、水素ガスの発生が停止したら、反応液を一１０°Ｃに
冷却した。Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−α−プロ
モーｐ−）ルイルアミト（１６，９，９，５４，５ミリ
モル）全加えた。反応板金Ｄ°で４５分間、室温で３時
間撹拌した。

ＤＭＦを真空中で除去し、残留物を水（２００ｄ）で希
釈し、生成した溶液を塩化すｌ−１７ウムで飽和した。

水溶液を酢酸エチル（１００ｄずつ）で４回抽出し、有
機層全会して、飽和塩化すｌ−ＩＪウム水溶液（１５０
１ｄずつ）で３回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し
たのち、有機溶液を濾過し、真空中で濃縮すると、粗生
成物１３．３８　ｇが褐色のイム状物質として得られた
。この物質をシリカゲル上、エタノール／クロロホルム
／水酸化アンモニウム（２０／７９／１　）ｔ−用いて
クロマトグラフィーに何丁と、化合物３．１３　！ｑが
橙色油状物として得られ、酢酸エチルで処理すると結晶
化した。酢酸エチルから再結晶すると１．０６９が生成
した。

元素分析：　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４０　・’／４　Ｈ２０と
シテ計算値Ｃ７１，４６，Ｈ７，ＯＯ，Ｎｌ　５．８８
．分析値Ｃ７Ｌｌ　４．　　Ｈ７，１８，Ｎ　１５．７
８．融点１１５〜１１７°Ｃ 例２ ５−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキ
シアミド）−２−フルオロベンジルコイミダ・戸（４，
５−ｃ）ぎりジン Ｎ−メチル、Ｎ−シクロヘキシル３−フルオ。

−４−ブロモメチル安息香酸アミド（１，２ｇ、２．６
６ミリモル）とイミダゾピリジン（０，４８ｇ、４．０
ミリモル）をジメチルアセトアミド（２５ｍ／）に取り
、この溶液を窒素気相下に撹拌しながら７０〜８０℃に
一夜加熱した。反応溶媒を真空中で除去し、残留物を水
で希釈し、水酸化アンモニウムで塩基性にした。この水
溶液をクロロホルムで４回抽出し、有機抽出液を合し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で６回道洗浄した。有機溶液
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤全濾過し、濾液
を真空中で濃縮すると粗化合物ｏ、ｓｓｇが得られた。

この化合物の精製はシリカ上、クロロホルム、エタノー
ルおよび水酸化アンモニウムの混合物を用いるクロマト
グラフィーによって行った。

元素分析：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４０・０．８　Ｅ（２０と
して計算値Ｃ６６，２２，Ｆ！６．５１．　Ｎ１４．７
１．　Ｆ４．９９゜分析値ｃ６６．０３．Ｈ６，４４，
［１４，６５，Ｆ４．９１ 融点１５４〜１５８°Ｃ 例２に記載したと同じ方法で、第Ａｉおよび第Ｂｆｉに
掲げた例３から例１１１での化合物ｔ−Ｗ造した。

例１２ ５−（（４−（Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボキシア
ミド）ベンジルコイミダｒ（：４，５−ｃ）ぎりジン Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド中イミダゾピリジン（７
５０７ダ、６．３ミリモル）の溶液全撹拌しながら、４
−ブロモエテル−Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシル安息香酸ア
ミド（２，６ｇ、６．８８ミリモル）を添加した。反応
混合物をアルイン気相下に８０〜８５℃で撹拌した。２
４時間後、反応フラスコを室温に冷却し、減圧下４５°
Ｃμ下で溶媒を除去した。得られた残留物をエーテル（
２Ｘ７０１１ｔ）とともに磨砕し、濾過した。粗生成物
をクロマトグラフィーに何丁と（シリカゲル、ｃａ２ｃ
ｔ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ８０−２０−１）、純粋な
生成物（１，４７ｇ、６２チ）が得られ、これをＥｔＯ
Ａｃ　　ＣＨ３ＣＮから再結晶した。融点２６３〜２６
５°Ｃ 元素分析：　Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４０・０．３　Ｈ２Ｏとし
て計算値ｃ　７．４０．　　ｇ　７．７３．　Ｎ　１３
−２８．分析値Ｃ７３，９３，Ｈ７，９０，Ｎ１３．０
９例１２に記載したと同じ方法で、第０表に掲げた例１
６から例３８筐での化合物を製造した。

例３９ ５−〔４−（−ＩＪ−シクロペンチル、Ｎ−６，５−ジ
メチルシクロヘキシル）カルボキシアミド）ベンジルコ
イミダゾ［：４，５−ｃ］ピリジン Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｄ）　中イミダゾ
ピリジン（４００＃、　３．４ミリモル）の溶液を撹拌
しながら、４−ブロモメチル−Ｎ−シクロペンチル、Ｎ
−＋５−ジメチルシクロヘキシル安息香酸アミド（、１
，４ｇ、３．５７ミリモル）を添加した。反応混合物を
アルビン気相下、８０〜８５℃で撹拌した。４０時間後
、反応フラスコを室温に冷却し、減圧下４５℃以下で溶
媒全除去した。得られた残留物をエーテル（２Ｘ７Ｑｒ
ＩＬｔ）とともに磨砕し、濾過した。粗生成物（１，８
，ｌｔ−クロマトグラフィーに付すと（シリカゲル、Ｃ
Ｈ２Ｃ４２−ＭｅＯＨ−ＮＥ（、ＯＨ９０−１０−１）
、純粋な生成物（１，０５，９，７２４）が得られ、こ
れｆｔｇｔＯＡｃ　−ＣＨ３ＣＮから再結晶した。融点
２１４〜２１６°Ｃ 元素分析：　Ｃ’２７Ｈ３４Ｎ４０として計算値Ｃ７５
，３０゜Ｈ７，９，Ｎ　１３．０２．分析値Ｃ７４，９
２，Ｈ８，０７，Ｎ　１２．９７ 例３９に記載したと同様の方法で、第ＤＮに掲げた例４
０から例５５１での化合物全製造した。

例５６ ５−（４−（−（Ｎ−イングロビル、Ｎ−６−メチルシ
クロペンチル〕カルボキシアミド）ベンジルコイミダゾ
（４，５−ｃ〕ピリジンの製造Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド（３ＯＮ）中イミダゾピリジン（６８９即、５．
フロミリモル）溶液を攪拌しながら、４−ブロモメチル
−Ｎ−イソグロビル、Ｎ−６−メチルシクロヘキシル安
息香酸アミド（２，１７，９、６，４２ミリモル）を添
加した。反応混合物をアルゴン気相下、９５℃で攪拌し
友。４８時間後、反応フラスコを室温に冷却し溶媒を減
圧下、４５°Ｇ以下で除去し友。得られた残留物をエー
テル（２Ｘ１００Ｍ）とともに磨砕し、濾過した。粗生
成物（２，９７ｇ　）　ｆｔクロマトグラフィーに付す
と（シリカゾル、ＣＨ２Ｃ２２−ＭｅＯＨ−ＮＨ，ＯＨ
９０−１０−１）　、純粋な生成物（０，９３ｙ、４６
チ）が得られ、これをＥｔＯＡｃ　−ＣＨ３ＣＮから再
結晶した。融点２２９〜２６１°Ｃ元素分析：　Ｃ２３
Ｈ２ａＮ４０として計算値Ｃ７３，４０、Ｈ７，４５、
Ｎ　１４．８９　。

分析値Ｃ７３，１３、Ｈ７，６４、Ｎ　１４．８５例５
７ ５−（４−（−（Ｎ−イングロビル、Ｎ−シクロヘキシ
ル）カルボキシアミド）−２−メトキシベンジルコイミ
ダゾ［４，５−ｃ：ｌピリジンの製造Ｈ３０ ジメチルアセトアミド（１２０１！！７）中イミダゾピ
リジン（１，５９、１２，６ミリ′モル）溶液をアルビ
ン気相下に攪拌しながら、Ｎ−インフロビル。

Ｎ−シクロヘキシル−３−メトキシ−４−ブロモメチル
安息香酸アミド（５，１，９、１３，８６ミリモル）を
少量ずつ添加した。反応温度を徐々に８０〜８５℃に上
昇させ、週末の間攪拌を続けた。反応フラスコを室温に
冷却し、減圧下、４５℃以下で溶媒を除去した。得られ
た残留物を過剰の乾燥エーテル（２Ｘ１００ｊｔＪ）と
と°もに磨砕し、濾過した。粗生成物をクロマトグラフ
ィーに付すと（シリカゾル、　ＣＨ２Ｃ２２：　ＭｅＯ
Ｈ：　ＮＨ４ＯＨ−９０：１０：１）、純粋なアルキル
化生成物（３，５３Ｌ６９チ）が得られた。この生成物
は酢酸エチルから再結晶できた。融点１９２〜１９５°
０元素分析：　０２４Ｈ３ＯＮ４０２として計算値Ｃ７
０，９０、Ｈ７，４４、Ｎ　１３．７８　。

分析値Ｃ７０，５８、Ｈ７，４３、Ｎ　１３．７８例５
８ ５−（４−（−（Ｎ−インプロビル。Ｎ−シクロヘキシ
ル）カルボキシアミドＪ−２−メトキシベンジル〕−イ
ミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン塩酸塩の製造 メタノール（７１）中側５７の生成物（１０Ｃｐ９）の
澄明な溶液に、ジオキサン中塩化水素（５−２６Ｎ溶液
）を添加した。室温で２時間攪拌し九のち、溶媒を減圧
下に除去した。酢酸エチル（２５１）を加え、混合物を
１時間還流した。内容物を熱時濾過し、残留物をさらに
熱酢酸エチルで洗浄した。乾燥後、生成物（９２■）を
収集した。融点２１０〜２１６°０ 元素分析：　Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４ＣＡＯ，・０−２５　Ｈ
２Ｏとして計算値Ｃ６４，４１、Ｈ７，０９、Ｎ　１２
．５２　、　ｃｔ７．９２　。

分析値ｃ　６４．４０　、　Ｈ７，３４、Ｎ　１２．４
３　、　ｃｔ　８．０例５９ ５−［４−ｇ−（Ｎ−シクロペンチル、Ｎ−３−メチル
シクロヘキシル）カルボキシアミド）−３−メトキシベ
ンジルコイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジンの製造 ＣＨ３ Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５Ｍ）中イミダゾピ
リジン（４１２〜、　３．４７ミリモル）溶液を攪拌し
ながら、４−プロそメチル−２−メトキシ−Ｎ−シクロ
ペンチル、Ｎ−３−メトキシシクロヘキシル安息香酸ア
ミド（１，４９，９、３，６５ミリモル）を添加した。

反応混合物をアルビン気相下、９０〜９５℃で攪拌した
。４８時間後、反応フラスコを室温に冷却し、溶媒を減
圧下、４「Ｃ以下で除去した。得られた残留物をエーテ
ル（２Ｘ　７　Ｑ　ｊｌｊ　）とともに磨砕し、濾過し
た。粗生成物（１，８５ｇ）をクロマトグラフィーに付
すと（シリカゲル、　ＣＨ２−Ｃｌ３−　ＭｅＯＨ−Ｎ
Ｈ４ＯＨ９０−１０−１）、純粋な生成物（１，０５ｇ
、　６７％）が得られ、これをＥｔＯＡｃから再結晶し
た。融点２２３〜２２８°Ｃ 元素分析：　Ｃ１１？Ｈ３４Ｎ４０２として計算値ｃ　
７２．６０　、　Ｈ７，６７、Ｎ　１２．５４　。

分析値Ｃ７２，２８、Ｈ７，６５、Ｎ　１２．４４例６
０ ５−（４（−（Ｎ−シクロペンチル、Ｎ−３−メチルシ
クロヘキシル）カルホキシアずドｊ−２−メトキシベン
ジル〕イばダシ［４，５−ｃ）ピリジンの製造 Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｄ）中イミダゾピ
リジン（５２５ｍ９．４．４ミリモル）溶液を攪拌しな
がら、４−ブロモメチル−３−メトキシ−Ｎ−シクロペ
ンチル、Ｎ−３−メテルシクロヘキシル安息香酸アばド
（１，９ｇ、　４．６６　ミリモル）を添加した。反応
混合物をアルゴン気相下、９０〜９５°Ｃで攪拌した。

４８時間後、反応フラスコを室温に冷却し、溶媒を減圧
下、４５°Ｃ以下で除去した。得られた残留物をエーテ
ル（２Ｘ１００ｄ）とともに磨砕し、濾過した。粗生成
物をクロマトグラフィーに付すと（シリカゾル。

ＣＨ２Ｃｌ２−　ＭｅＯＨ−ＮＨ，ＯＨ９０−１０−１
）、純粋な生成物が得られ、これをＥｔＯＡｃ　−ＣＨ
３ＣＮから再結晶した。融点１８３〜１８８°Ｇ 元素分析：Ｃ２フＨ３４Ｎ４０２として計算値Ｃ７２，
６０、Ｈ７，６７、Ｎ　１２．５４　。

分析値ｃ　７２．２１　、　Ｈ７，９１、Ｎ　１２．２
８例６１ ５−［４ｌ−（Ｎ−シクロペンチル、Ｎ−シクロヘキシ
ルノカルボキシアミド）−２−メトキシベンジル〕イミ
ダゾ（４，５−ｃ〕ピリジンの製造Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド（２５ｄ、ｌ中イミダゾピリジン（６６０〜
、　５．５７ミリモル）溶液を攪拌しながら、４−ブロ
モメチル−２−メトキシ−Ｎ−シクロペンチル、Ｎ−シ
クロヘキシル安息香酸アミド（２，０，９、５，０７ミ
リモル）を添加した。反応混合物をアルビン気相下、７
５℃で攪拌し友。２４時間後、反応フラスコを室温に冷
却し、溶媒を減圧下に除去した。得られ几残留物を水（
６５０１１６）で希釈し、水酸化アンモニウム水浴液（
２０１１ｊ）で塩基性にした。反応溶液をクロロホルム
（４Ｘ１００１１Ｊ）で抽出した。有機層を食塩水（３
ｘ２５０ｍ）で洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ５ｏ、　）　、
濾過した。濾液を合し、濃縮し、残留物（２，７９，９
）をクロマトグラフィーに付すと（シ！Ｊ　力）ｙ”ｋ
　、　ＣＨＣｌ３−　ＫｔＯＨ−ＮＨ４ＯＨ１０−９Ｏ
−１）、所望の生成物（１，３６Ｎ　、　６２チ）が得
られた。融点１９７〜１９９°Ｃ 元素分析：　Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４０２Ｑ　Ｃ０４Ｈ２Ｏと
して計算値ｃ　７１．０１　、　Ｈ７，５２、Ｎ　１２
．７４　。

分析値ｃ　７０．８７　、　Ｈ７，４９、Ｎ　１２．７
０例６２ ５−［４（−（Ｎ−インフロピリル、Ｎ−シクロヘキシ
ル）カルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ（４，５−
ｃ：Ｉピリジンの製造 Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ＯＮ）中イミダゾピ
リジン（６８０■、５．８ミリモ）１／）溶液を攪拌し
ながら、４−ブロモメチル−Ｎ−インフロビル、Ｎ−シ
クロヘキシル安息香酸アミド（２，２，９、６，４４ミ
リモル）を添加した。反応混合物をアルゴン気相下、８
０〜８５°Ｃで攪拌し友。

２０時間後、反応フラスコを室温に冷却し、溶媒を減圧
下、４５℃以下で除去した。得られた残留物をエーテル
とともに磨砕し、濾過し友。粗生成物（１，８５ｇ）を
クロマトグラフィーに付すと（シリカゲル、　ＣＨ２Ｃ
ｌ２−　ＥｔＯＨ−ＮＨ，ＯＨ８０−２０−１）、純粋
な生成物（１，２９，９，５９チノが得られ、これをＥ
ｔＯＡｃ　−ＣＨ３ＣＮから再結晶した。

融点２０９〜２１０°Ｃ 元素分析：　Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４００．２　Ｈ２Ｏとして
計算値ｃ　７２．７０　、　Ｈ７，４８、Ｎ　１４．７
５　。

分析値Ｃ７２，９２、Ｈ７，６０、Ｎ　１４．８２例６
６ ５−（４−（（Ｎ−シクロヘキシル、Ｎ−インフロビル
）カルボキシアミド）−２−メトキシベンジルコ−４−
クロロ−イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジンの製造 ４−クロロ−イミダゾ［４，５−ｃ）ピリジン出発原料
ならびに２−メトキシ−３−ブロモ安息香酸（Ｎ−シク
ロヘキシル、Ｎ−インフロビル）アミドの製造について
は本明細書に前述した。４−クロロ−イミダゾ（４，５
−ｃ）ピリジンを２−メトキシ−３−ブロモ安息香酸（
Ｎ−シクロヘキシル、Ｎ−インフロビル）アミドをジメ
チルアセトアミド中、８５〜９０℃で２時間カップリン
グさせると標記化合物が得られる。

例６４ および の製造 上記化合物は次の反応式に従って合成できる。

−〇 イミダゾールピリジンのＮ−１化合物をｓＥＭ−ｃｔで
保護し、４−クロロ−イミダゾ（４，５−Ｃ〕ピリジン
の製造について記載されている方法によ５ｍ−クロロ過
安息香酸を用いてピリジンＮ−オキサイドに変換する。

ピリジン−Ｎ−オキサイド化合物を無水酢酸中で４時間
還流すると、４−オキソ−１−（２−トリメチルシリル
）エトキシメチルイミダゾ（：４．５−ｃ）ピリジンが
得られる。この化合物をジメチルホルムアミド中４−ブ
ロモメチル−６−メドキシー安息香＆−（Ｎ−インフロ
ビル、Ｎ−シクロヘキシル〕アミド、お゛よび水素化ナ
トリウムと、室温で４時間反応させると、５−ベンジル
化生成物が得られる。ＳＥＭ基の切断をトリフルオロ酢
酸によって５０℃で１８時間行うと：式８の化合物（標
記化合物）が得られる。式８の化合物の４−ヒドロキシ
基を水素化ナトリウム／ヨウ化メチルで処理すると、式
９の化合物（標記化合物）が得られる。

例６５ 洗浄した〔３Ｈ〕セロトニン標識ウサギ血小板を、コッ
クス（ＣＯＸ　Ｉ　Ｃ，Ｐ、　）　＃リンデン（Ｌｉｎ
ｄｅｎ　。

Ｊ、　）およびセイド（５ａｉｄ　、　８．１．　）　
：　ｌ’−ＶＩＰは血小板サイクリックＡＭＰ　（ｃＡ
ＭＰ　）レベルを上昇させ、血小板活性化因子（ＰＡＦ
　）によって誘発されるｉｎ　ｖｉｔｒｏ血小板活性化
を阻害する」ペグチド、第５巻、第２５〜２８頁、１９
８４年にすでに記載されている方法で調製し、生物検定
に使用するまで５　Ｔｏ　ＣＯ２気相中、６７℃に保存
した。血小板の一部（２，５Ｘ　１０８／成）をＰＡＦ
のアンタゴニストまたは適当なビークルと６０秒間イン
キュベーショ７したのちＰＡＰ　（０，２ｎＭ　〜０．
２μＭ）を加え友。凝集をストリップチャート記録計上
で連続的にモニタリングして、ＰＡＦ添加６０秒後にト
レースの高さを記録し友。〔３Ｈ〕セロトニンの分泌は
、ＰＡＦ添加６０秒後に採取した血小板懸濁液のサンプ
ルで測定した。凝集および分泌の阻害百分率は、アンタ
ゴニスト処理血小板を適当なビークル処理対照血小板と
比較して計算した。数種の異なる血小板グレバレーショ
ンを用いて、アンタゴニストとＰＡＦの各組合させを１
２〜１５回反復した。用量−反応曲線を調べてＩＣ，。

値を求めた。

例６６ ヒト血小板膜受容体に対する３Ｈ−ＰＡＦ結合の阻害 受容体調製 それぞれ４５〜６５ｍの多血小板血漿を含有する、使用
期限内のヒト包装血小板１０単位を、民間血液銀行から
購入した。受容体調製時を通じて、使い捨てグラスチッ
ク容器を使用した。この単位をプールし、サンプル１Ｍ
を採取して、コールタ−カウンターを用い血小板濃度を
測定した。残りの多血小板血漿は５０都のコニカルチエ
ーブに分配し、室温において３０００ＲＰＭ（２３００
ｘ、９）で１５分間遠心分離した。血漿を傾瀉し、血小
板を緩衝液〔１０！ｎＭトリズ？　７．０　、２　ｍＭ
　ＥＤＴＡにカリウム塩）および１５０ｍＭＫＣ２〕６
５ａ中に再懸濁し、新しいチューブに移し、再び上述の
ようにして遠心分離した。血小板を６回洗浄し、底部に
夾雑する赤血球はよけた。各工程でペレットを硬化させ
、ｇＤＴＡ　／　ＫＣｌによる最終の洗浄までに大部分
の赤血球は１チユーブにあった。ペレットを１０　ｍＭ
　）リズマ７−０　（！：１０　ｍＭ　ＣａＣ２２を含
有する緩衝液に再懸濁し友。遠心分離後、緩衝液を傾瀉
し、赤血球の夾雑を避けるため血小板ペレットｔ−ｉ　
ｏｏ＊回収しないようにして、ペレットをＣａＣｔ２緩
衝液中に再懸濁した。再懸濁した血小板をコーチツクス
チューブ中に８〜１０Ｉｌｔずつ分配し、凍結（ドライ
アイス／エタノール）と解凍（２４°Ｃ）を６回くり返
して破壊した。チューブを４°ｃ、４ｏ、ｏｏｏｘ、ｙ
で２０分間遠心分離した。

上澄液を傾瀉し、各ペレットを５〜７紅の１０ｍＭトリ
スマフ、０中に再懸濁した。すべてのペレットをプール
し、その約１２００μノずつを１．５−のマイクロスユ
ージ管に分配し、−７０℃で凍結した。タンハ／’！含
ｆｆｉを７０レスカミンタンパク質検定によって測定し
た。

検定法：受容体特性 各受容体プレバレージョンを評価し、受容体集回数、タ
ンパク質１即あたりのＰＡＪ’受容体当量数。

お工びＰＡＰ結合の解離定数（ＫＤ　）　を求めた。こ
れには、タンパク質濃度を一定に保持し、３Ｈ−ＰＡＦ
リガンド濃度約０．１０　ｎＭから２．５ｎＭに変化さ
せ、データをスキャンチャード法で解析する２〜６の実
験が必要であつ九。これらの操作の総インキュベーショ
ン容１にハ２５０μｌとし、インキュベーションは２４
℃で３時間行った。その後の実験での総インキュベーシ
ョン容量は５００μノである。

タンパク質およびリガンド濃度は、０−７５　ｎＭ　’
Ｈ−ＰＡＦの存在下０．０７５　ｎＭ受容体当量になる
よう゛に調整した。ついで各受容体グレパレーションヲ
用−て、非環ｍＰ、υ゛とＰＡＰアンタゴニスト、トリ
アプラムの用量−反応置換関係を測定した。ＰＡＰお工
びトリアゾラムについてのＫＤ値およびＩＣ，。

値が、この検定に用すられ友以前の受容体プレバレージ
ョンで集積された類似のデータと一致する限シ、新友な
受容体グレパレーションを化合物の評価に使用した。

化合物を正確に秤量し、インキュベーション液中に５μ
ｌのサンプルを加えると所望の化合物濃度が得られるよ
うな量のＤＭＳＯに溶解した。この検定ではじめて試験
する化合物は、インキュベーションメジウム中５０μＭ
の濃度で評価した。すべての化合物は一般的に、検定の
約２時間前にＤＭＳＯに溶解させた。トリアゾラムは、
阻害対照化合物として各スクリーニング検定に常に包含
させた。５０紅Ｍの標準濃度は３Ｈ−ＰＡＰ結合を約５
０％阻害した。非特異的結合対照溶液は、約２６．２μ
ｌの非標識ＰＡＦをアルイン気流下に完全に乾燥させて
作成した。ＰＡＦ’は１０００μｌのＤＭＳＯに再溶解
させた。５μノのサンプルを加える場合、インキュベー
ション液中１μＭ　ＰＡＦの最終濃度は、３Ｈ−ＰＡＰ
の濃度の１０００倍を越えた。

タンパク質を含む緩衝液はすべて、室温で、検定の日に
作成した。検定緩衝液は２５紅の保存緩衝液（１０ｍＭ
　）リズマ７．４と２　Ｑ　ｍＭ　ＣａＣｌ２　）にヒ
トアルブミン１２５１１に９を加えて調製した。洗浄緩
衝液は保存緩衝液１０００１１ｔにウシ血清アルブミン
２０，９を加えて調製した。約８０１１１の洗浄緩衝液
を小さなパイレックス皿に傾瀉し、６５個のクオツドマ
ンＧＦ／Ｃ２，５ｃＲガラスフィルターの浸漬に使用し
た。残シの洗浄緩衝液をレビベット中に注ぎ、フィルタ
ーとともに水浴中に入れた。

検定用リガンドは、検定緩衝液１４紅に、保存３Ｈ−Ｐ
ＡＦ　（９”ユホ７　ＮＲＮ　、　ＮＥＴ　−６６８）
約１０μノを加えて調製した。最終インキュベーション
液中の’Ｈ−ＰＡＦの量は０−７５　ｎＭであるから、
使用する保存３Ｈ−ＰＡＰの実際の量は、材料のロット
毎に、その比活性に基づいて決定しなければならなかっ
た。

検定用の膜受容体は、適当数のチューブを室温で解凍し
、１０　ｍＭ　ＣａＣｔ２含有１０　ｍＭ　）リズマ７
．０に膜を加えてｐｌ裂した。総容量は１４Ｍとした。

必要な膜の実際の量は、検定チューブあたり０．０７５
　ｎＭ　ＰＡＪ’受容体当量とする要求にょシ決定した
。すべての材料を、振盪板上で振盪させて攪拌状態に保
持した。

まず、５μｌの化合物またはＤＭＳＯを１２Ｘ７５ｎポ
リグロビレン管に加え、ついで９５μノの検定緩衝液を
加えた。次に各チューブに２００μｌの３Ｈ−ＰＡＦ′
を加え、分配時の異なる時間に敗った３Ｈ−ＰＡＦＩＯ
３個ｔｖサンプルをシンチレーションバイアルに入れた
。反応は２００μｌの膜を添加して開始させた。すべて
のチューブをごく短時間攪拌し、２４℃の水浴中に約３
０分間型−た。この間にクオツドマン（）Ｆ／Ｃフィル
ターを５個のミリポア真空多岐管の濾斗台上に設置した
。インキュペーションハ各インキュベーションチューブ
にまず４継の水冷洗浄緩衝液を加え、ついで真空下に傾
瀉して、停止させた。チューブとフィルターはもう２回
洗浄した。各フィルターを２ＯＮのシンチレーションバ
イアル内に置き、これにアクアゾル（デュポｙ　ＮＢＮ
　、　ＮＤＦ　９５２　）　２０　Ｉｌｌを加えた。バ
イアルはすべて、液体シンチレーションカウンターによ
る測定の前、暗所に２時間量いて光ルミネツセンスおよ
び化学ルミネッセンスを消散させた。

要約すれば、各インキュベーションチューブは総容蓋５
００μｌのインキュベーション液を含有した。これは、
ＤＳＶＯと薬剤またはＤＳＭＯのみ５μｌ、検定緩衝液
９５μｌ　、　３Ｈ−ＰＡＦ　（最終濃度０．７５ｎＭ
）２００μｌおよび膜受容体（最終濃度０．７５ｎＭ）
２００μｌから構成された。各検定毎に６０個のチュー
ブを操作し、各用量につき６個の検定を行った。各検定
毎に２個の希釈剤ＣＤＭＳＯ）対照、ゼロ対照（６０個
のチューブの検定内の異なる位置に置いた６個の測定を
２セツト）、１個の非特異的結合および１個のトリアゾ
ラム薬剤対照を設けた。１６の残りのチューブは１６個
の異なる化合物の５０μＭのスクリーニング用量での試
験、または単一の化合物の用量−反応測定に使用した。

一般に、用量−反応曲線は３Ｈ−ＰＡＦ結合を１５〜８
５％阻害し、５０チの点の各側に少なくとも１つの用量
がくるように設定された４棟の用量で構成させた。

定常的検定の計算 単一の化合物用量内での６個のＤＰＭ測定値（バックグ
ランド補正ンを平均し、総結合（ゼロ用量。

ＤＭＳＯのみ）は６個のすべての測定値を平均した。

用ｉ平均値のすべてから非特異的結合！（１μＭＰＡＦ
　）を差し引くと、すべての場合の特異的結合量が得ら
れた。３Ｈ−ＰＡＦの置換百分率または結合阻害は、式 ％式％ （式中、５ＴＢｏはゼロ用量対照の特異的結合、　ＳＢ
ｏは化合物の存在下における特異的結合であるンによっ
て計算した。初期スクリーニング用ｆｔ５０μＭの試験
で４５％以上の阻害を示した場合、化合物を活性とし、
用量−反応試験を行ってＩＣ５ｏ値を求めた。ＰＡＦ結
合の５０μＭ濃度における阻害が４５チ未満の化合物は
不活性とし、それ以上の試験は実施しなかった。

工Ｃ５ｏ値は活性化合物について次の試験で求めた。３
〜４化合物用量が３Ｈ−ＰＡＦ結合を１５〜８５チ阻害
しなければならない。コンピュータープログラムを用い
て、ｆｉｔ換百分率データを変換しく　ｔｏＢｉｔ　）
　、１５〜８５％の要求に合致するデータについて最小
自乗線形回帰分析を行い、上記検定で得られたデータか
らＩＣ５゜値を求めた。

手続補正書（自発） 平成１年４月２０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立して、水素
   ；炭素原子１〜１５個を有する直鎖状または分枝鎖状ア
   ルキル基；炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基
   ；炭素原子１〜６個を有するアルキルの１個または２個
   以上により置換されていることができる置換シクロアル
   キル基；各環に炭素原子３〜８個を有するビシクロアル
   キル基；炭素原子４〜８個を有し、炭素原子１〜６個を
   有するアルキル基により置換されていてもよいヘテロ環
   状アルキル基；５個または６個の炭素原子を有し、炭素
   原子１〜６個を有するアルキル基により置換されていて
   もよいヘテロ芳香族基；フェニル基；炭素原子１〜６個
   を有するアルキル基、またはハロゲンから独立して選ば
   れる基の１個または２個以上により置換されていること
   ができる置換フェニル基；炭素原子３〜１５個を有する
   直鎖状または分枝鎖状アルケニル基（ただし、このアル
   ケニル基の二重結合は窒素に隣接していることはできな
   い）；炭素原子５〜８個を有するシクロアルケニル基（
   ただし、この基中の二重結合は窒素に隣接していること
   はできない）；から選ばれ、ただしＲ＿１およびＲ＿２
   は両方ともに水素であることはできない、 Ｙはフェニル基またはフェニル環の２、３、５または６
   位置の一つまたは二つ以上の部位で、アルキル部分に炭
   素原子１〜６個を有するアルコキシ、ハロゲン（このハ
   ロゲンはブロモ、フルオロまたはクロロから選ばれる）
   、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アル
   キル、１個または２個以上のハロゲンにより置換されて
   いることができる置換直鎖状または分枝鎖状アルキル、
   アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するチオアルキル
   、アルキル基中にそれぞれ炭素原子１〜６個を有するア
   ルコキシアルキル、アルキル部分に炭素原子１〜６個を
   有するヒドロキシアルキル、アルキル基中にそれぞれ、
   炭素原子１〜６個を有するアルキルチオアルキル、シア
   ノ、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するメルカプ
   トアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキル基中にそれ
   ぞれ、炭素原子１〜６個を有するアルキルアミノ、およ
   びアルキル基中にそれぞれ、炭素原子１〜６個を有する
   ジアルキルアミノから独立して選ばれる置換基の１個ま
   たは２個以上で置換されているフェニル基であり； ｎは１〜５の整数であり、 Ｒ＿３はピリジン環の４、６または７位置の一つまたは
   二つ以上の部位で置換されている基であり、この置換基
   は独立して、水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル
   、ハロゲン（このハロゲンはブロモ、フルオロまたはク
   ロロから選ばれる）、およびアルキル部分に炭素原子１
   〜６個を有するアルコキシから選ばれ、そして Ｒ＿４は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキル
   基である〕 で示される化合物およびその医薬的に許容される酸付加
   塩。 （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立して、水素
   ；炭素原子１〜１５個を有する直鎖状または分枝鎖状ア
   ルキル基；炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基
   ；炭素原子１〜６個を有するアルキルの１個または２個
   以上により置換されていることができる置換シクロアル
   キル基；各環に炭素原子３〜８個を有するビシクロアル
   キル基；フェニル基；炭素原子１〜６個を有するアルキ
   ル基またはハロゲンから独立して選ばれる基の１個また
   は２個以上により置換されていることができる置換フェ
   ニル基；炭素原子３〜１５個を有する直鎖状または分枝
   鎖状アルケニル基（ただし、このアルケニル基の二重結
   合は窒素に隣接していることはできない）；炭素原子５
   〜８個を有するシクロアルケニル基（ただし、この基中
   の二重結合は窒素に隣接していることはできない）；か
   ら選ばれ、ただしＲ＿１およびＲ＿２は両方ともに水素
   であることはできない、 Ｙはフェニル基またはフェニル環の２、３、５または６
   位置の一つまたは二つ以上の部位で、アルキル部分に炭
   素原子１〜６個を有するアルコキシ、ハロゲン（このハ
   ロゲンはブロモ、フルオロまたはクロロから選ばれる）
   、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アル
   キル、１個または２個以上のハロゲンにより置換されて
   いることができる置換直鎖状または分枝鎖状アルキルか
   ら独立して選ばれる置換基の１個または２個以上で置換
   されているフェニル基であり、 ｎは１〜５の整数であり、 Ｒ＿３はピリジン環の４、６または７位置の一つまたは
   二つ以上の部位で置換されている基であり、この置換基
   は独立して、水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル
   、ハロゲン（このハロゲンはブロモ、フルオロまたはク
   ロロから選ばれる）、およびアルキル部分に炭素原子１
   〜６個を有するアルコキシから選ばれ、そして Ｒ＿４は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキル
   基である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加
   塩である、請求項１に記載の化合物。 （３）５−〔４−｛−（Ｎ−シクロペンチル，Ｎ−３，
   ５−ジメチルシクロヘキシル）カルボキシアミド｝ベン
   ジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジンである、請求項
   ２に記載の化合物。 （４）５−〔４−｛−（Ｎ−イソプロピル、Ｎ−３−メ
   チルシクロペンチル）カルボキシアミド｝ベンジル〕イ
   ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジンである、請求項２に記載
   の化合物。（５）５−〔４−｛−（Ｎ−シクロペンチル
   ，Ｎ−３−メチルシクロヘキシル）カルボキシアミド｝
   −３−メトキシベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
   ジンである、請求項２に記載の化合物。 （６）５−〔４−｛−（Ｎ−シクロペンチル，Ｎ−３−
   メチルシクロヘキシル）カルボキシアミド｝−２−メト
   キシベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジンである
   、請求項２に記載の化合物。 （７）５−〔４−｛−（Ｎ−シクロペンチル，Ｎ−シク
   ロヘキシル）カルボキシアミド｝−２−メトキシベンジ
   ル〕イミダゾ〔４，５−ｃ）ピリジンである、請求項２
   に記載の化合物。 （８）５−〔４−｛−（Ｎ−イソプロピリル，Ｎ−シク
   ロヘキシル）カルボキシアミド｝ベンジル〕イミダゾ〔
   ４，５−ｃ）ピリジンである、請求項２に記載の化合物
   。 （９）式 I において、Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれ
   独立して、水素；炭素原子１〜１５個を有する直鎖状ま
   たは分枝鎖状アルキル；炭素原子３〜８個を有するシク
   ロアルキル；各環中に炭素原子３〜８個を有するビシク
   ロアルキル；あるいはフェニルから選ばれる、請求項２
   に記載の化合物。 （１０）Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれ独立して、水素
   ；炭素原子１〜１５個を有する直鎖状または分枝鎖状ア
   ルキル；あるいは炭素原子３〜８個を有するシクロアル
   キルから選ばれる、請求項９に記載の化合物。 （１１）Ｙがフェニルである、請求項２に記載の化合物
   。 （１２）Ｙが置換されているフェニルであり、この置換
   基がブロモ、フルオロまたはクロロよりなる群から選ば
   れるハロゲン、あるいはアルキル中に炭素原子１〜６個
   を有するアルコキシである、請求項２に記載の化合物。 （１３）ハロゲンがフルオロである、請求項１２に記載
   の化合物。 （１４）アルコキシがメトキシである、請求項１２に記
   載の化合物。 （１５）ｎが１〜３の整数である、請求項２に記載の化
   合物。 （１６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立して、水素
   ；炭素原子１〜１５個を有する直鎖状または分枝鎖状ア
   ルキル；炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル；各
   環中に炭素原子３〜８個を有するビシクロアルキル；あ
   るいはフェニルであり、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ＿
   ３は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキルであ
   り、そしてＲ＿４は水素または炭素原子１〜６個を有す
   るアルキルである〕 で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加
   塩である、請求項１に記載の化合物。 （１７）５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
   カルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕
   ピリジンである、請求項１６に記載の化合物。 （１８）５−〔４−（Ｎ−ｎ−オクチルカルボキシアミ
   ド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジンである
   、請求項１６に記載の化合物。 （１９）５−〔４−（Ｎ−ｎ−デシルカルボキシアミド
   ）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ）ピリジンである、
   請求項１６に記載の化合物。 （２０）５−〔４−（Ｎ−ｎ−ドデシルカルボキシアミ
   ド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジンである
   、請求項１６に記載の化合物。 （２１）５−〔４−（Ｎ−２−デカリル−Ｎ−メチルカ
   ルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
   リジンである、請求項１６に記載の化合物。 （２２）５−〔　４−（Ｎ−２−（２，４，４−トリメ
   チル）ペンチルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ
   〔４，５−ｃ）ピリジンである、請求項１６に記載の化
   合物。 （２３）５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
   シアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
   である、請求項１６に記載の化合物。 （２４）５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチルカルボ
   キシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジ
   ンである、請求項１６に記載の化合物。 （２５）５−〔４−（Ｎ−シクロヘキシルカルボキシア
   ミド〕ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジンであ
   る、請求項１６に記載の化合物。 （２６）５−〔４−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル
   カルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕
   ピリジンである、請求項１６に記載の化合物。 （２７）５−〔４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘ
   キシルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５
   −ｃ〕ピリジンである、請求項１６に記載の化合物。 （２８）５−〔４−（Ｎ−ｓｅｃブチル−Ｎ−シクロヘ
   キシルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５
   −ｃ〕ピリジンである、請求項１６に記載の化合物。 （２９）５−〔４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘ
   キシルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５
   −ｃ〕ピリジンである、請求項１６に記載の化合物。 （３０）５−〔４−（Ｎ−３−ペンチル−Ｎ−シクロヘ
   キシルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５
   −ｃ〕ピリジンである、請求項１６に記載の化合物。 （３１）５−〔４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−シクロ
   ヘキシルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，
   ５−ｃ〕ピリジンである、請求項１６に記載の化合物。 （３２）５−〔４−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−シクロヘ
   キシルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５
   −ｃ〕ピリジンである、請求項１６に記載の化合物。 （３３）５−〔４−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロ
   ヘキシルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，
   ５−ｃ〕ピリジンである、請求項１６に記載の化合物。 （３４）５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボ
   キシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジ
   ンである、請求項１６に記載の化合物。 （３５）５−｛２−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
   キシルカルボキシアミド）フェニル〕エチル｝イミダゾ
   〔４，５−ｃ〕ピリジンである、請求項１６に記載の化
   合物。 （３６）５−｛３−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
   キシルカルボキシアミド）フェニル〕プロピル｝イミダ
   ゾ〔４，５−ｃ〕ピリジンである、請求項１６に記載の
   化合物。 （３７）５−〔４−（Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチル−Ｎ−シク
   ロヘキシルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４
   ，５−ｃ〕ピリジンである、請求項１６に記載の化合物
   。 （３８）５−〔４−（Ｎ−フエニル−Ｎ−シクロペンチ
   ルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ
   〕ピリジンである、請求項１６に記載の化合物。 （３９）５−〔４−（Ｎ−３−メチルシクロヘキシル−
   Ｎ−シクロペンチルカルボキシアミド）ベンジル〕イミ
   ダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジンである、請求項１６に記載
   の化合物。（４０）５−〔４−（Ｎ−４−メチルシクロ
   ヘキシル−Ｎ−シクロペンチルカルボキシアミド）ベン
   ジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ）ピリジンである、請求項
   １６に記載の化合物。（４１）５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジ
   シクロペンチルカルボキシアミド）ベンジル〕−２−メ
   チルイミダゾ〔４，５−ｃ）ピリジンである、請求項１
   ６に記載の化合物。 （４２）５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチルカルボ
   キシアミド）ベンジル〕−４−メチルイミダゾ〔４，５
   −ｃ〕ピリジンである、請求項１６に記載の化合物。 （４３）５−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
   カルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕
   ピリジンである、請求項１６に記載の化合物。 （４４）５−〔３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘ
   キシルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５
   −ｃ〕ピリジンである、請求項１６に記載の化合物。 （４５）式 I において、Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞ
   れ独立して、水素；炭素原子１〜１５個を有する直鎖状
   または分枝鎖状アルキル；炭素原子３〜８個を有するシ
   クロアルキル；各環中に炭素原子３〜８個を有するビシ
   クロアルキル；またはフェニルから選ばれ、Ｙが置換さ
   れているフェニルであり、この置換基はブロモ、フルオ
   ロまたはクロロよりなる群から選ばれるハロゲンあるい
   はアルキル中に炭素原子１〜６個を有するアルコキシで
   あり、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ＿３は水素または炭
   素原子１〜６個を有するアルキルであり、そしてＲ＿４
   は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキルである
   、請求項１に記載の化合物。 （４６）ハロゲンがフルオロである、請求項４５に記載
   の化合物。 （４７）５−〔４−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロ
   ヘキシルカルボキシアミド）−２−フルオロベンジル〕
   イミダゾ〔４，５−ｃ）ピリジンである、請求項４５に
   記載の化合物。 （４８）５−〔４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘ
   キシルカルボキシアミド）−２−フルオロベンジル〕イ
   ミダゾ〔４，５−ｃ）ピリジンである、請求項４５に記
   載の化合物。 （４９）５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
   カルボキシアミド〕−２−フルオロベンジル〕イミダゾ
   〔４，５−ｃ〕ピリジンである、請求項４５に記載の化
   合物。 （５０）アルコキシがメトキシである、請求項４５に記
   載の化合物。 （５１）５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチルカルボ
   キシアミド）−２−メトキシベンジル〕イミダゾ〔４，
   ５−ｃ〕ピリジンである、請求項４５に記載の化合物。 （５２）５−〔４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロ
   ペンチルカルボキシアミド）−２−メトキシベンジル〕
   イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジンである、請求項４５に
   記載の化合物。 （５３）５−〔４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘ
   キシルカルボキシアミド）−２−メトキシベンジル〕イ
   ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジンである、請求項４５に記
   載の化合物。 （５４）５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
   カルボキシアミド）−２−メトキシベンジル〕イミダゾ
   〔４，５−ｃ〕ピリジンである、請求項４５に記載の化
   合物。 （５５）５−〔４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘ
   キシルカルボキシアミド）−２−メトキシベンジル〕イ
   ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、塩酸塩である、請求項
   ４５に記載の化合物。 （５６）血小板活性化因子により中介される病気あるい
   は障害の処置に有用な医薬組成物であつて、１種または
   ２種以上の非毒性で医薬的に許容される担体とともに、
   請求項１に記載の化合物の少なくとも一種を含有する医
   薬組成物。 （５７）上記化合物が、 ５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキ
   シアミド）ベンジル〕イミダゾ 〔４，５−ｃ）ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ−ｎ−オクチルカルボキシアミド）ベン
   ジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ−ｎ−デシルカルボキシアミド）ベンジ
   ル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ−ｎ−ドデシルカルボキシアミド）ベン
   ジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ−２−デカリル−Ｎ−メチルカルボキシ
   アミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ−２−（２，４，４−トリメチル）ペン
   チルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−
   ｃ〕ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド
   ）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチルカルボキシアミ
   ド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ−シクロヘキシルカルボキシアミド）ベ
   ンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキ
   シアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
   、 ５−〔４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルカ
   ルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
   リジン、 ５−〔４−（Ｎ−ｓｅｃ．ブチル−Ｎ−シクロヘキシル
   カルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ）
   ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−シクロヘキシルカル
   ボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
   ジン、 ５−〔４−（Ｎ−３−ペンチル−Ｎ−シクロヘキシルカ
   ルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
   リジン、 ５−〔４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−シクロヘキシル
   カルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕
   ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−シクロヘキシルカ
   ルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
   リジン、 ５−〔４−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロヘキシル
   カルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕
   ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミ
   ド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 ５−｛２−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカ
   ルボキシアミド）フェニル〕エチル｝イミダゾ〔４，５
   −ｃ〕ピリジン、 ５−｛３−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカ
   ルボキシアミド）フェニル〕プロピル｝イミダゾ〔４，
   ５−ｃ〕ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチル−Ｎ−シクロヘキシ
   ルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ
   〕ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ−フエニル−Ｎ−シクロペンチルカルボ
   キシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジ
   ン、 ５−〔４−（Ｎ−３−メチルシクロヘキシル−Ｎ−シク
   ロペンチルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４
   ，５−ｃ〕ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ−４−メチルシクロヘキシル−Ｎ−シク
   ロペンチルカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４
   ，５−ｃ〕ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチルカルボキシアミ
   ド）−２−メトキシベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕
   ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル
   カルボキシアミド）−２−メトキシベンジル〕イミダゾ
   〔４，５−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−イソプロピ
   ル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキシアミド）−２−メト
   キシベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、５−
   〔４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルカルボ
   キシアミド）−２−メトキシベンジル〕イミダゾ〔４，
   ５−ｃ〕ピリジン、塩酸塩、 ５−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキ
   シアミド）−２−メトキシベンジル〕イミダゾ〔４，５
   −ｃ〕ピリジン、 ５−〔４−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロヘキシル
   カルボキシアミド）−２−フルオロベンジル〕イミダゾ
   〔４，５−ｃ〕ピリジン、５−〔４−（Ｎ−イソプロピ
   ル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキシアミド）−２−フル
   オロベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、５−
   〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキシア
   ミド）−２−フルオロベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ
   〕ピリジン、 ５−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボキ
   シアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
   、 ５−〔３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルカ
   ルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
   リジン、 ５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチルカルボキシアミ
   ド）ベンジル〕−４−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
   リジン、 ５−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチルカルボキシアミ
   ド）ベンジル〕−２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
   リジン、 ５−〔４｛−（Ｎ−シクロペンチル，Ｎ− ３，５−ジメチルシクロヘキシル）カルボキシアミド｝
   ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 ５−〔４｛−（Ｎ−イソプロピル，Ｎ−３−メチルシク
   ロペンチル）カルボキシアミド｝ベンジル〕イミダゾ〔
   ４，５−ｃ〕ピリジン、５−〔４｛−（Ｎ−シクロペン
   チル，Ｎ−３−メチルシクロヘキシル）カルボキシアミ
   ド｝−３−メトキシベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕
   ピリジン、 ５−〔４｛−（Ｎ−シクロペンチル，Ｎ−３−メチルシ
   クロヘキシル）カルボキシアミド｝−２−メトキシベン
   ジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 ５−〔４｛−（Ｎ−シクロペンチル，Ｎ−シクロヘキシ
   ル）カルボキシアミド｝−２−メトキシベンジル〕イミ
   ダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 ５−〔４｛−（Ｎ−イソプロピル，Ｎ−シクロヘキシル
   ）カルボキシアミド｝ベンジル〕イミダゾ〔４，５−ｃ
   〕ピリジン、 からなる群から選ばれる、請求項５６に記載の医薬組成
   物。