JPH0747573B2 - 抗炎症活性を持つヘテロニ環式化合物 - Google Patents

抗炎症活性を持つヘテロニ環式化合物

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JPH0747573B2
JPH0747573B2 JP1506914A JP50691489A JPH0747573B2 JP H0747573 B2 JPH0747573 B2 JP H0747573B2 JP 1506914 A JP1506914 A JP 1506914A JP 50691489 A JP50691489 A JP 50691489A JP H0747573 B2 JPH0747573 B2 JP H0747573B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は抗炎症活性および抗アレルギー状態を示すある
種のヘテロ環式化合物および医薬組成物に関する。
米国特許第4,569,942号は３位にアシル置換基を持つあ
る種の２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合
物が鎮痛および抗炎症活性をもつものとして記載してい
る。
欧州公開特許出願第0 175 551は1,3−ジアシル−２−オ
キシインドール化合物について記載しており、一方欧州
公開特許出願第0 181 136および0 173 520号は抗炎症剤
として置換２−オキシインドール−３−カルボキサミド
および２−オキシインドール−３−カルボキサミド単位
を含む三環式および四環式化合物について記載してい
る。
本分野は、例えば英国特許第1,132,318号、オランダ特
許出願第6604752号（抗−炎症）および南アフリカ特許6
8-01099（抗うつ薬）等の、薬学的に活性な化合物とし
ての3,3−二置換２−オキシインドールの多数の記載を
含む。
1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−〔2,3−ｂ〕−ピ
リジン−２−オンはFickenらによりJ.Chem.Soc.,747-89
（1961）に記載されている。この化合物に対し何の薬学
的効用も述べられていない。
ジェミナル置換を持つピロリジノピリジン誘導体はChe
m.Abstracts,77巻,19号，抄録番号12637e（1972）に記
載されている。薬学的効用は記載されていない。
日本特許出願51068571は式 （式中Ｒは置換フェニルである） の化合物を記載しており、それは炎症状態に有効であ
る。
発明の概要 驚くことには下記の式（Ｉ）および（II）の化合物は、
アラキドン酸代謝のリポキシゲナーゼおよびシクロオキ
シゲナーゼ誘導生成物の生成の阻害による炎症またはア
レルギーの処置に有用な特に都合の良い性質を持ってい
ることがここに見い出された。化合物（Ｉ）および（I
I）は構造式： により表わされるかまたはその薬学的に受容できる塩ま
たは溶媒和物であり、式中、 Ａは環中に１から３のヘテロ原子を含む融合５−または
６−員ヘテロ環式芳香環であり、各々のヘテロ原子は独
立してO,S,NまたはNR6（基NR6中のR6は水素またはC1か
らC4のアルキルである）を表わし； 点線は随意の二重結合を表わし、 Ｘへの結合が二重結合である場合、ＸはＯまたはＳであ
り；および Ｘへの結合が単結合である場合はＸはOR10（式中R10は
アルキルまたはアラルキルである）であるようになる； T2およびT3は独立してS,SOまたはSO2を表わし； ｍおよびｎは独立して０または１を表わし； R1は水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは環中
に１から３のヘテロ原子を持つ５−または６−員ヘテロ
環式芳香環を表わし、各々のヘテロ原子は独立してNR6,
O,SまたはＮ原子から選択された； R2およびR3は独立して下記のものを表わす； −R2およびR3の少くとも１つは水素ではないという条件
つきでの水素； −アルキル； −シクロアルキル； −ハロゲン； −ハロアルキル； −ヒドロキシアルキル； −アルコキシアルキル； −アリール； −アラルキル； −COR7（式中R7はアルキル、アリールまたはアラルキル
である）； およびさらにT2またはT3がS,SOまたはSO2である場合、R
2またはR3は水素またはハロゲンではないという条件付
きで； −DOCO−R4（式中、Ｄは１から４の炭素原子を持つアル
キレン基を表わし、R4はアルキル、アリールまたはアラ
ルキルである）； −R2およびR3が一緒になって結合されることによるC3か
らC7のスピロ炭素環式環； A,R1，アリールまたはアラルキルで表わされた環は各々
随意に３つまでのＹ置換基により置換され； ここで各々のＹ置換基は独立して−OH、ヒドロキシアル
キル、アルキル、ハロゲン、−NO2、アルコキシ、アル
コキシアルキル、アルキルチオ、−CF3、−CN、シクロ
アルキル、アルキニルオキシ、アルケニルオキシ、−S
(O)p−R4（式中R4は前に定義されたとおりであり、ｐは
０から２の整数である）、−CO−R5（式中R5は−OH,−N
H2，−NHR4,N（R4)2または−OR4を表わし、ここでR4は
前に定義したとおりである）、−Ｏ−Ｄ−COR5（式中Ｄ
は前に定義したとおりであり、R5も前に定義したとおり
である）、−NH2，−NHR4，−Ｎ（R4)2（式中R4は前に
定義したとおりである）または−NHC（Ｏ）Ｈを表わ
す。
特に指示しなければ本明細書で使用されている下記の術
語は次のような意味を持っている： ハロゲン−フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表
わす； アルキル（アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニルまたはアルキルスルホニルのアルキル部分を含
む）−直線状および分枝炭化水素鎖を表わし、１から６
（好適には１から４）の炭素原子を含んでいる；例えば
メチル（即ち−CH3）、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシルなど。
アルケニルオキシ−少くとも１つの炭素−炭素二重結合
を持つ直線状および分枝炭化水素鎖を表わし、特に特定
しなければ、３から６の炭素原子を含み、そのアルケニ
ル基は隣接する構造要素が酸素原子を通して結合されて
いる； アルキニルオキシ−少くとも１つの炭素−炭素三重結合
を持つ直線状および分枝炭化水素鎖を表わし、特に特定
しなければ、３から６の炭素原子を含み、そのアルキニ
ル基は隣接する構造要素が酸素原子を通して結合されて
いる； アルキレン−１から４の炭素原子を持つ二価の、直線状
または分枝炭化水素鎖を表わし、そのようなアルキレン
基は同じまたは異なった炭素原子からの２つの隣接する
構造要素に結合されている； 置換フェニル−１つから３つのＹ基で置換されているフ
ェニル基を表わし、Ｙ基は同じでも異なっていてもよ
い； シクロアルキル−３から７の炭素原子を持つ飽和炭素環
式環を表わす。例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルなど； アルコキシ−隣接する構造要素へ酸素原子を通して共有
結合で結合されている１から６の炭素原子を含むアルキ
ル部分を表わし、例えばメトキシ（即ち−OCH3）、エト
キシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ペン
トキシ、ヘキソキシなどのごときものである； スピロ炭素環式環−３から７の炭素原子を含むシクロア
ルキル部分で、隣接する構造要素へそのシクロアルキル
部分中の１つの炭素原子を通して共有結合で結合されて
いる； アリール−少くとも１つのベンゼノイド型環を含む炭素
環式部分を表わし、好適にはアリール基は６から15の炭
素原子を含んでいる。例えばフェニル、ナフチル、イン
デニル、インダニルなど。
アラルキル−例えばベンジル、フェニルエチルなどのご
とき１つから６つの炭素原子のアルキル部分へ共有結合
で結合されている６から15の炭素原子のアリール部分を
表わし； トリフルオロメチル−−CF3により表わされる； シアノ−−CNにより表わされる； ヒドロキシアルキル−例えばヒドロキシメチル（即ち−
CH2OH）、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピ
ル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピ
ル、４−ヒドロキシヘキシルなどのごとく、１つまたは
それ以上の水素が水酸基により置き換えられているアル
キル部分。
アルキルチオ−例えばメチルチオ（即ちCH3S−）、エチ
ルチオなどのごとき硫黄原子へ結合されているアルキル
基を示す。
アルキルスルフィニル−例えばメチルスルフィニル（即
ちCH3SO−）、エチルスルフィニルのごときスルフィニ
ル基へ結合されているアルキル基を示す。
アルキルスルホニル−例えばメチルスルホニル（即ちCH
3SO2−）、エチルスルホニルのごときスルホニル基へ結
合されているアルキル基を示す。
アルコキシアルキル−隣接する構造要素へ１から６の炭
素原子のアルキル部分を通して共有結合で結合されてい
る１から６の炭素原子のアルコキシ部分を表わす。
ヘテロ環式芳香環（R1）−環構造内に少くとも１つのNR
6,O,Sおよび／またはＮを持ち、芳香族性を示すのに十
分な数の非局在化パイ電子を持つ環式基を示し、好適に
は２から14の炭素原子を含む芳香族ヘテロ環式基で例え
ば２−,3−または４−ピリジル、２−または３−フリ
ル、２−または３−チエニル、２−,4−または５−チア
ゾリル、２−または４−イミダゾイル、２−,4−または
５−ピリミジニル、３−ピラジニル、３−または４−ピ
リダジニル、３−,5−または６−〔1,2,4−トリアジニ
ル〕、２−,3−,4−,5−,6−または７−ベンゾフラニ
ル、２−,3−,4−,5−,6−または７−インドリル、３
−,4または５−ピラゾリル、２−,4−または５−オキサ
ゾリルなどで、そのすべての利用可能な適した炭素原子
はＮ原子への結合の可能な地点として予定されている：
および 融合５−または６−員ヘテロ環式芳香族環（Ａ）−環構
造中に少くとも１つのO,S,Nおよび／またはNR6を持ち、
芳香族性を示すのに十分な数の非局在化パイ電子を持つ
環式基を示し、好適には２から６の炭素原子を含む。例
えば融合・チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾー
ル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピ
リダジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサ
ゾールなど、そのすべての可能な異性体変化も含まれ
る。
R1で好適な意味をもつものはC1からC4アルキル、フェニ
ル、置換フェニル、２−,3−，または４−ピリジル、２
−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−,4
−または５−チアゾイルおよび２−または４−イミダゾ
リルであり、フェニルおよび置換フェニルが最も好適で
ある。
Ａで好適な意味をもつものは、 最も好適な化合物の群は一般式（Ii）により特徴付けら
れる： 式中、Ａはピリジン環を表わし、各々のＹはY1と定義さ
れ、独立して水素、ハロゲン（好適にはクロロまたはフ
ルオロ）、アルコキシ（好適なのはメトキシ）、アルキ
ルチオ（好適なのはメチルチオ）、アルキルスルフィニ
ル（好適なのはメチルスルフィニル）またはアルキルス
ルホニル（好適なのはメチルスルホニル）を表わし、R2
およびR3（即ちｍおよびｎはゼロである）は独立してメ
チル、エチルまたはフルオロを表わし、ＸはＯまたはＳ
（好適なのはＯ）であり、式中のY1置換基は任意の可能
な位置でありうる。
Ａで好適な意味を持つものは であり、式中のY1は前に定義したとおりである。R2およ
びR3の両方がメチルまたはエチルを表わすか、または１
つがメチルまたはエチルを表わし他方がハロゲン（好適
にはフルオロ）を表わす化合物が特に有用である。
他の好適な化合物の群は式： により特徴付けられ、式中Y,環A,T2,T3,m,n,R1,R2およ
びR3は前に定義したとおりである。好適に環Ａで選ばれ
る意味をもつものは である。またＸが０であるのもまた好適であり、T2がＳ
であり、ｎがゼロであるのはより好適である。
別の好適な化合物の群は一般式： により特徴付けられ、式中、Y1,R7,T2,D,R1およびR4は
前に定義したとおりである。最も好適には、Y1は水素で
あり、R1はフェニルであり、Ｄは−（CH2)2−であり、T
2はＳであり、またR4およびR7はメチルであり、1,3−ジ
ヒドロ−３−〔２−（アセトキシ）エチルチオ〕−３−
（１−オキソエチル）−Ｎ−フェニル−２−Ｈ−ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オンとして知られている。
別の好適な化合物の群は一般式： により特徴付けられ、式中、Y1,R1,R10,T2およびR2は前
に定義したとおりである。最も好適であるのは、Y1が水
素であり、R1およびR2がフェニルであり、T2がＳであ
り、R10はメチルである。好適であるのはY1が水素であ
り、Ａは２−,3−ピリジルであり、R1はハロフェニル
（より好適にはクロロフェニル、最も好適には４−クロ
ロフェニル）であり、ｍおよびｎはゼロであり、またR2
およびR3はメチルである。
別の好適な化合物の群は一般式： により特徴付けられ、式中、R2およびR3は前に定義した
とおりであり、Ｚは水素原子またはナトリウム、カリウ
ムなどのごとき塩である。
多数の化合物が不整中心を含んでいるであろうし、その
為ＲおよびＳ鏡像体形のごとき光学活性な立体異性体形
として存在するであろう。前記異性体の種々の混合物お
よびラセミ化合物も式（Ｉ）および式（II）の化合物に
含まれる。
式（Ｉ）および式（II）で表されるある種の化合物はま
た有機および無機酸と薬学的に受容できる塩を生成でき
る。例えばピリド−またはピラジノ−窒素原子は強酸と
塩を生成するであろうし、一方アミノ基のごとき塩素性
Ｙ置換基を持つ化合物もより弱い酸と塩を生成する。塩
生成に適した酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リン
ゴ酸、フマール酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸および当業者にはよく知られて
いる他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩は好適
には遊離塩基形と十分な量の所望の酸を接触させること
により調製され、常法により塩が生成される。遊離塩基
形は塩を水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア
および炭酸水素ナトリウムの希薄溶液のごとき適した希
薄塩基水溶液で処理することにより再生されるであろ
う。遊離塩基形は極性溶媒での溶解度のごときある種の
物理的性質はいく分対応する塩形と異なっているが、本
発明の目的の為には塩はその対応する遊離塩基形と等価
である。
式（Ｉ）および式（II）で表されるいくつかの化合物は
酸性であり（例えばＹがOHである場合）、無機および有
機塩基と塩を生成することができる。
式（Ｉ）および式（II）で表される化合物のうち、本発
明の化合物はＡが１の窒素原子を含む融合６員ヘテロ環
式芳香環であるものである。
式ＩおよびIIの化合物は本分野で既知の一般法により製
造される。基本的には、本方法は存在する融合環核に１
つまたはそれ以上の置換基R1,R2およびR3を付加させる
かまたは分子内縮合により融合環構造を完成させるかか
ら成っている。そのような方法は下記の反応スキームＡ
からＮにより例示されるであろう（式中、特に指示しな
いかぎり、R1,R2,R3,XおよびＡは前に定義したとおりで
ある）。
A.R2およびR3が同じである式Ｉの化合物の製造： 本方法は好適には反応不活性雰囲気下（N2）、反応不活
性溶媒中（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのごときエーテルまたはN,N−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシドのごとき極性非プ
ロトン性溶媒）最初にIIIへ塩基（例えば水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、ジイソプロピルアミドリチウ
ム、ヘキサメチルジシラジドリチウム）を加え、続いて
R2L（式中Ｌは良好な脱離基を表わし、例えばR2が低級
アルキルの場合、Ｌはクロリド、ブロミド、ヨージド、
メシレート、トシレートその他であり得る）を添加する
ことにより実施される。任意の適した温度が使用でき
る。好適には本反応の種々の工程は０℃から25℃の間の
温度で実施された。本方法がハロゲンの導入に使用され
る場合、R2LはBr2,Cl2，ジエチルアミノ三フッ化硫黄
（DAST）またはＮ−ブロモコハク酸イミドのごときハロ
ゲン化剤を表わす。
B.R2およびR3が同じまたは異なっている化合物の製造に
は： 本方法は方法Ａと同一の様式、同一の試薬および同一の
条件下実施される。
C.XがＯである式（Ｉ）の化合物は下記の反応により製
造できる： この閉環反応は酸（Ｖ）またはその反応性誘導体を適し
た縮合試薬で処理することにより実施できる。例えば、
反応はパラトルエンスルホン酸を使用することにより実
施できた。別の可能性は最初に酸をハロゲン化剤と、ア
ミンを塩基と反応させて活性化することである。先に示
したハロゲン化剤塩基および溶媒（例えば方法Ａ）が使
用できる。脱水反応に適した溶媒はペンタノールおよび
ヘキサノールのごとき高沸点のプロトン性溶媒である。
D.XがＯである化合物の製造においては： この分子内閉環反応はVIを酢酸、トリフルオロ酢酸また
はプロピオン酸のごとき活性化剤またはジシクロヘキシ
ルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−カルボジイミドのごとき脱水剤
で、塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン、1,2−ジ
クロロエタン、クロロホルム）のごとき反応不活性溶媒
中、０°から25℃の範囲の温度にて処理することにより
実施されるであろう。
E.X＝Ｓである化合物の製造の為には： 当業者には明らかなごとくこの酸素の硫黄への交換は最
終化合物の製造の初期の段階で実施することが可能であ
る。例えば出発化合物（III）のいくつかから（VIII）
を製造する。酸素の硫黄への置換は出発化合物を適した
溶媒中（例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレン）高
い温度（還流）（例えば110℃から140℃）にて、適した
硫化剤（例えば、ローエッソン試薬またはP2S5）で処理
することにより達成できる。
F.R1がアルキルを表わす化合物の製造： 本方法は最初に（VII）を塩基で処理し、その後アルキ
ル化剤LR1を添加することにより実施される。使用され
る塩基、アルキル化剤および溶媒は前に示したものと
（例えば方法Ａ）同一であろう。
G.R1,R2およびR3がすべて同一のアルキル基である化合
物の製造： このアルキル化反応は標準的方法（例えば方法Ａで説明
した方法と類似の方法）を用いて都合よく実施できる。
H.T2がＳである化合物の製造： T2がＳである化合物（Ｉ）（ｆ）は式（III）の化合物
を適した溶媒中、Ｎ−クロロコハク酸イミド（NCS）お
よび適した硫化物で処理することにより製造できる。そ
のような溶媒には前記の塩素化炭化水素（好適なのはク
ロロホルム）、またはジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのごときエーテル性溶媒が含ま
れる。反応は０℃から約25℃の範囲の温度で実施でき
る。
I.T2＝T3＝ＳおよびR2がR3と異なっている化合物の製
造： 化合物（ｆ）は前記方法Ｈに記載したものと同一の試薬
および方法を用いて本質的に製造できる。
J.T2＝T3＝ＳおよびR2＝R3である化合物の製造： R2＝R3である化合物（Ｉ）は適した溶媒中で、式（II
I）の化合物をＮ−クロロコハク酸イミド（NCS）および
適した硫化物で処理することにより製造できる。そのよ
うな溶媒には前記の塩素化炭化水素またはジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのごときエ
ーテル性溶媒が含まれる。反応は０℃から約25℃の範囲
の温度で実施できる。
K.T2がSOである化合物の製造： T2＝Ｓである化合物（Ｉ）が例えばｍ−クロロ過安息香
酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、過ホウ酸ナト
リウムなどのごとき適した酸化剤で処理され、ＳがSOへ
酸化される。用いられる溶媒は酸化剤に依存して変化す
るであろう。代表的溶媒としてはジクロロメタン、1,2
−ジクロロエタン、クロロホルムなどのごとき塩素化炭
化水素が挙げられ；水、メタノールまたはエタノールの
ごときプロトン性溶媒も含むことができる。反応は０℃
から室温の範囲の温度で（好適なのは約25℃）実施で
き、T2がSOである化合物（Ｉ）を得る。
L.T2がSO2である化合物の製造： T2がSOである化合物（Ｉ）を、例えばｍ−クロロ過安息
香酸、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウムおよび過マンガ
ン酸カリウムなどのごときSOからSO2への酸化に適した
酸化剤で処理する。用いられる溶媒は酸化剤に依存して
変わるであろう。代表的な溶媒としてはジクロロメタ
ン、1,2−ジクロロエタンおよびクロロホルムなどの塩
素化炭化水素が挙げられる：水、メタノールまたはエタ
ノールのごときプロトン性溶媒も含まれる。反応は約25
℃から約60℃の温度範囲で実施できT2＝SO2である化合
物（Ｉ）を得る。
M.T2がＳであり、２−位に単一の結合しかない化合物の
製造： T2＝Ｓである化合物を最初に、窒素またはヘリウムガス
により提供される反応不活性雰囲気下、極性非プロトン
性溶媒中（N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミドなどのごとき）約−78℃から約０℃の温度
範囲で水素化カリウムまたはジイソプロピルアミドカリ
ウムのごとき塩基で処理する。続いてR10L（式中Ｌは例
えばクロリド、ブロミド、ヨージド、メジレート、トシ
レートなどのごとき適した脱離基を表わす）を添加する
ことにより処理を続けると２位に単一の結合を持つ化合
物（Ｉ）を得る。
N.式（II）の化合物の製造： 式（II）の化合物はT2がS,SOまたはSO2である式（Ｉ）
の化合物を適した溶媒の存在下、還流の温度範囲（例え
ば60から100℃）にて、水酸化ナトリウムのごとき強塩
基で処理することにより製造できる。適した溶媒として
はメタノール、エタノールなどのごときプロトン性溶媒
が挙げられる。
式ＩおよびIIの化合物は下記のごとき方法により製造さ
れるであろう。
A.R2およびR3が同一であり、T2およびT3が存在しない
（即ち不在）式Ｉの化合物を製造するには、 式： （式中環A,XおよびR1はこの式の化合物について前に定
義したとおり） の化合物を式 R2L （式中Ｌはクロリド、ブロミド、ヨージド、メシレー
ト、トシレートのごとき良好な脱離基を表わし、R2は前
に定義したとおり） の化合物と反応不活性溶媒存在下反応させると式Ｉの化
合物を得る； B.R2およびR3が同じまたは異なっており、T2およびT3が
存在しない式Ｉの化合物を製造するには、式 （式中環A,R1,R2およびＸは前に定義したとおり） の化合物を化合物R3L（式中R3は前に定義したとおりで
あり、Ｌは方法Ａと同一の条件下での脱離基である）と
反応させ、式Ｉの化合物を得る； C.T2およびT3が存在せず、ＸがＯである式（Ｉ）の化合
物を製造するには式（Ｖ） の酸またはその反応性誘導体と式R1NH2（式中R1は前に
定義したとおり）の適した縮合剤を反応不活性溶媒存在
下反応させ式Ｉの化合物を得る； D.T2およびT3が存在せず、ＸがＯである式（Ｉ）の化合
物を製造するには式 の化合物と酢酸、トルフルオロ酢酸またはプロピオン酸
のごとき活性化剤またはジシクロヘキシルカルボジイミ
ドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミドのごとき脱水剤を反応不活性溶媒
中で反応させ、式Ｉの化合物を得る； E.T2およびT3が存在せず、Ｘ＝Ｓである式Ｉの化合物を
製造するには式： （式中、環A,R1,R2およびR3は前に定義したとおり）の
化合物と適した硫化剤を適した溶媒中で反応させ、式Ｉ
化合物を得る； F.R1がアルキルを示し、T2およびT3が存在しない式Ｉの
化合物を製造するには式： （式中、環A,X,R2およびR3は前に定義したとおり）の化
合物と塩基と反応させ、その後にアルキル化剤LR1（式
中、ＬおよびR1は前に定義したとおり）を加えて式Ｉの
化合物を得る； G.R1,R2およびR3がすべて同一のアルキル基である式Ｉ
の化合物を製造するには、式： （式中、環ＡおよびＸは前に定義したとおり） の化合物とアルキル化剤LR2（式中R1＝R2＝R3＝アルキ
ル、およびＬは前に定義したごとき脱離基である）を反
応させ式Ｉの化合物を得る； H.T2がＳである式Ｉの化合物の製造には、式： の化合物とＮ−クロロコハク酸イミド（NCS）および適
した硫化物を適した溶媒中で反応させ化合物（Ｉ）
（ｆ）を得る （式中T2はＳである）； I.T2＝T3＝ＳおよびR2はR3と異なっている式Ｉの化合物
を製造するには、式： の化合物とＮ−クロロコハク酸イミド（NCS）および適
した硫化物を適した溶媒中で反応させ式Ｉの化合物を得
る； J.T2＝T3＝ＳおよびR2＝R3である化合物を製造するに
は、式： の化合物とＮ−クロロコハク酸イミド（NCS）および適
した硫化物を適した溶媒中で反応させ、式： の化合物を得る； K.T2がSOである式Ｉの化合物の製造には、式： の化合物とＳをSOに酸化するための適した酸化剤を反応
させ、T2がSOである化合物（Ｉ）を得る； L.T2がSO2である式Ｉの化合物の製造には、式： の化合物とSOをSO2へ酸化するための適した酸化剤を反
応させ、式中T2＝SO2である化合物（Ｉ）を得る； M.T2がＳであり、２位に単一の結合を持つ式Ｉの化合物
の製造には式： の化合物と塩基を反応させ、続いてR10L（式中R10はア
ルキルまたはアラルキルを表わし、Ｌは前に定義したご
とき適した脱離基を表わす）を加えると式 の２−位に単一の結合を持つ化合物（Ｉ）を得る； N.式（II）の化合物を製造するには、式： の化合物と水酸化ナトリウムのごとき強塩基を、適した
溶媒の存在下反応させ、式（II） の化合物を得る： 当業者には明らかなごとく、分子中にすでに存在してい
る置換基に依存して（例えば異なったＹ置換基）、１つ
またはそれ以上のそのような置換基は上記反応ＡからＮ
のいくつかの反応の間保護されていなければならないで
あろう。上記の反応に続いて、ある種の最終化合物は、
本分野ではよく知られている平凡な反応により他の最終
化合物へ転換できることも容易に明らかにされるであろ
う。例えば、もしＹが−Ｓ−（低級アルキル）を示すと
すれば、この置換基は−SO−（低級アルキル）および−
SO2−（低級アルキル）へ酸化できる；水酸基はアルコ
キシ、アシロキシ−、アルケニルオキシ−またはアルキ
ニルオキシ−基へ転換でき；一級アミノ基は−NHR4また
は−Ｎ（R4)2へ転換できる；等々。
前記の方法で使用された出発物質IIからVIIIは既知であ
るかまたは本分野でよく知られた方法に従って製造され
るであろう。
例えば式IIIの出発化合物は以下の反応スキームに従っ
て製造されるであろう： 上記の式において、A,R1,R2およびＬは前に定義したと
おりである。
工程1:好適な脱離基はクロリド、ブロミド、メシレート
およびトシレートであり、ピリジンまたは三級アミンの
ごとき適した塩基が使用できる。好適には反応は水、ペ
ンタノールおよびヘキサノールのごときプロトン性の高
沸点溶媒中で実施され、使用される反応温度はこの溶媒
に依存している（前記溶媒に対して:100〜150℃）。
工程2:COをCH2に還元するための任意の適した還元剤が
使用できる。例えば水素化アルミニウムリチウム、水素
化ジイソブチルアルミニウム、ボラン、水素化アルミニ
ウムその他。エーテル、テトラヒドロフランおよびジオ
キサンが好適な溶媒である。反応は０℃から60℃で進行
する。
工程3:活性化とは反応性脱離基によるOH基の置換を意味
し、従って使用される活性化剤は望まれる脱離基に依存
している。典型的な例塩化チオニル、三塩化リン、オキ
シ塩化リン、塩化オキザリル、塩化メシルおよび塩化ト
シルである。適している溶媒は塩素化炭化水素（例えば
ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホル
ム）またはエーテル類、テトラヒドロフランおよびジオ
キサンである。好適な温度範囲は０℃から20℃である。
工程4:低級アルカノエートのアルカリ金属塩またはアル
カリ金属水酸化物が好適な塩基である。例えばナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウ
ム。反応は通常プロトン性溶媒中（例えば水、メタノー
ル、エタノール）０℃から25℃の間の温度で実施され
る。
工程5:化合物（ｅ）は最初に溶媒中（例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、より
低い温度にて（例えば−78℃から０℃）ｎ−ブチルリチ
ウムまたはsec−ブチルリチウムのごとき塩基で処理さ
れる。混合物はCO2で処理し、次に酸が添加される。任
意の適した酸が使用できる。例えば酢酸、トリフルオロ
酢酸およびプロピオン酸など。
工程6:出発物質IIIは化合物（Ｉ）−（ｆ）からSPh−基
を除去することにより得られる。これは（Ｉ）−（ｆ）
をZnおよびトリメチルシリル−クロリド（TMSCl）また
はラネーニッケルにより、エーテル（ジエチルエーテ
ル）、テトラヒドロフランまたはジオキサンのごとき適
した溶媒中室温で処理することにより好適に達成され
る。
式IVの出発物質は前記化合物（Ｉ）−（ｆ）を最初にア
ルキル化またはハロゲン化剤（R2LまたはR3L）で処理
し、続いて−SR2基を脱離させることにより得られるで
あろう： R2基の導入および−SR2の脱離のための条件および試薬
は各々方法Ａおよび上記工程６で使用されたものと同一
であろう。
式Ｖの出発化合物は以下の反応工程に従って製造される
であろう： R2およびR3の導入は方法Ａで決定された試薬および条件
を使用することにより達成されるであろう。R4はエチル
のごときアルキルである。最後の工程は塩基によるエス
テルの単純な加水分解である。
式VIの出発化合物は前記化合物（ｇ）とR1NH2を塩基
（例えばピリジンまたはトリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
−メチルピペリジンのごとき三級アミン）存在下、高沸
点プロトン性溶媒中（例えば水、ペンタノール、ヘキサ
ノールその他）、高温で（還流）反応させることにより
都合よく製造される。
式VIIの化合物は既知化合物であるか式： の化合物（J.Am.Chem.Soc.,81.740（1953）およびJ.Or
g.Chem.,48.3401（1983））へ前記の方法に従ってR2お
よびR3を導入することにより得られるであろう。
T2およびT3が存在せず（即ち黒）、ｍおよびｎがゼロで
ある式ＩまたはIIの化合物はアラキドン酸代謝の５−リ
ポキシゲナーゼ（５−LO）およびシクロオキシゲナーゼ
（CO）誘導生成物の両方の生成を阻害する。それ故本発
明の化合物は関節炎、滑液嚢炎、腱炎、痛風および他の
炎症または皮膚（湿疹または乾癬）および他の器官（腸
疾患）の異常増殖性状態の処置に使用される。そのよう
な化合物はまたアレルギー性鼻炎またはコリーザ、枯草
熱、気管支喘息およびじんま疹のごときアレルギー性状
態の処置にも使用できる。
古典的非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）はアラキドン
酸をプロスタグランジンに変換するシクロオキシゲナー
ゼ経路の阻害に関与できる。慢性関節リューマチの原因
には複数の機構が含まれているので慢性関節リューマチ
のごとき疾患においてはNSAIDの効力は限られている。
この仮説は好中球に対する化学誘引物質を含む前炎症性
ロイコトリエン類、ロイコトリエンB4（５−リポキシゲ
ナーゼ経路を経てアラキドン酸から生成される）の発見
により支持されてきた。それ故シクロオキシゲナーゼお
よび５−リポキシゲナーゼの両方の経路を阻害する薬剤
は特定の応用に対してはこれらの経路の１つのみを阻害
する薬剤と比較してより優れた抗炎症剤であろう。さら
に、T2またはT3がS,SOまたはSO2である式ＩおよびIIの
硫黄含有化合物は第１にアラキドン酸代謝の５−LO誘導
生成物を阻害する。そのような化合物は炎症皮膚疾患の
処置のごとき局所応用に対しより有用であろう。そのよ
うな化合物は前に記載したごときアレルギー状態の処置
にもまた有用である。
逆受身アルツス反応（RPAR）検定 本発明の化合物の５−LOおよびCO阻害は以下に記載する
方法による胸腔中の逆受身アルツス反応（RPAR）により
示されるであろう： ４匹のオスラットの群に対し、陰茎静脈に抗原（ラット
当り0.2mLの塩溶液に溶解した1mgBSA）を注射し、0.5時
間後に胸腔に抗体（0.2mLに溶解したウサギ抗−BSAのIg
G分画中の抗体タンパク質1.0mg）を注射した。偽対照動
物はRPAR動物のごとく処置されたがBSA抗原を受けてい
ない。４時間後動物をCO2で殺し、胸腔を開き滲出液を
生体外代謝物合成を阻害するためにインドメサシン（1.
8μｇ）およびノルジヒドログアヤレト酸（NDGA）（15
μｇ）を含む目盛りのついた円錐形ガラス遠心チューブ
内へ流し出した。滲出液の容量が測定された。胸腔は続
いて塩溶液−EDTAで洗い出し最終容量を5.0mLとした。
細胞の数はコールターカウンターで決定された。細胞を
遠心分離により沈め（1000×ｇ）、滲出液上澄液に４容
量の95％エタノールを加え、氷上で30分間保った。タン
パク質沈殿物を除去した後（2500×ｇ）滲出液のエタノ
ール抽出液をN2下乾燥させ−20℃にて保存した。ラジオ
イムノアッセイ（RIA）分析のためには試料をラット当
り1mLの容量の水に再溶解した。内部にスパイクされた
試料を利用して、滲出液からのTXB2（トリチウム化トロ
ンボキサンB2）およびLTE4（トリチウム化ロイコトリエ
ン−E4）の回収率は各々84±２％（SEM）および89±２
％（Ｎ＝４）と決定された。滲出液試料は市販されてい
るニューイングランドヌクレアーからの3Ｈ−TXB2RIAキ
ットおよびアマーシャムからの3Ｈ−LTC4/D4/E4キット
により２回直接検定された。決定はM.W.Musch,R.W.Brya
nt,C.Coscollaela,R.F.MyersおよびM.I.Siegel,プロス
タグランジン,29巻,pp405-430（1985）に記載されてい
る標準法によるLTの逆相HPLC分析を使用して確認され
た。エタノール滲出液抽出物の試料は3Ｈ−LTで“スパ
イクされ”続いてHPLC精製および回収された。
この型の発明で普通なように、いくつかの化合物は他よ
りもより活性であった。続いての表１は式（Ｉ）の化合
物の代表的選択物の活性を示している。
化合物１〜10の名前は下記表1Aに示されている： ５−リポキシゲナーゼ検定 ヒト多形核（PMN）白血球（好中球）は正常で健康なボ
ランディアから静脈穿刺により得られヘパリン抗凝固剤
と共に集められた。好中球は記載されているごとく（Bi
llahら，J.Biol.Chem.,260,6899-6906（1985））デキス
トラン／フィコール沈降分離法により単離された。簡単
に記すと、30mlの血液を5mlのデキストラン（シグマ）
溶液と混合し、37℃に30分間保つ。上層の白色の細胞に
富む層を除去し、10mlを9mlのフィコール−パック溶液
（ファルマシア）の上に層積し、５℃にて280×ｇで10
分間遠心分離する。上澄液を除き好中球ペレットを25mM
N−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エタン
スルホン酸（HEPES）、125mM NaCl,2.5mM KCl,0.7mM Mg
Cl2,0.5mMおよび10mMグルコースを含むpH7.4のHEPES緩
衝液に再懸濁させる。懸濁液中の赤血球は低張性ショッ
クにより溶血させる。好中球はHEPES緩衝液での遠心分
離により２回洗浄し、最終的に1mM CaCl2存在下20×106
細胞/mlの濃度で再懸濁する。
好中球（懸濁液の0.2ml）を試験化合物を含むまたは含
まないジメチルスルホキシド（DMSO）賦形薬（１μｌ）
と４分間前もってインキュベートし、次に９μＭ最終濃
度の13Ｃ−アラキドン酸（アマーシャム、59C:/モル）
および１μＭ最終濃度のアルシウムノオノホアＡ−2318
7（カルバイオケム）と５分間インキュベートした。こ
れらの刺激薬は10μの水：エタノール（9:1）として添
加された。メタノール（0.4ml）の添加により反応を停
止させ、細胞破片は遠心分離により除かれた。インキュ
ベーション物の一部（100μｌ）をデュポンゾルバック
スODS5μ,4×80cmレリアンスカートリッジカラムおよび
C18“ガードパック”を備えたウォーターズ２ポンプ高
速液体クロマトグラフィー（HPLC）システムに負荷し
た。カラムは最初80％の水酸化アンモニウムでpH6.0に
調整された1mMEDTA含有水：メタノール：酢酸（46:54:
0.08）の混合物（ポンプＡ）および20％メタノール（ポ
ンプＢ）により2ml/分で溶出される。10分の時点で直線
勾配溶出に変え、27分で100パーセントメタノール（ポ
ンプＢ）に達するようにする。27および28分の間でメタ
ノールから最初の溶出溶媒に変えると35分にはカラムは
次の試料のために再平衡化される。溶出液は放射性生成
物定量用のヒューレットパッカードラボオートメーショ
ンシステムと接続された連続フロー放射能モニター（RO
MONA−Ｄ型）により分析する。５−リポキシゲナーゼの
主生成物である５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸
（５−HETE）（20分に溶出する）が含まれている。試験
化合物の有無による結果は５−HETE生成のパーセント阻
害の計算に使用された。
ヒト血小板によるシクロオキシゲナーゼ検定 以前の２週間にどんな投薬も受けていないと言った正常
健康ボランティアから静脈穿刺により酸−クエン酸−デ
キストロース抗凝固剤中に血液を集める。血小板はOkum
aおよびUchinoの方法（Blood.54:1258-1271（1979））
により単離された。簡単に記すと、赤血球および白血球
を沈降させるため血液を４℃にて200×ｇで10分間遠心
分離する。血小板に富む血漿（PRP）上澄液を取り、10
分の１の容量の77mM EDTA,pH7.2と混合し、PRPヘミリリ
ットル当り１ナノグラム（ng/ml）の最終濃度になるよ
うにプロスタサイクリンナトリウム塩を添加する。PRP
を1700×ｇで、４℃にて15分間遠心分離する。血小板ペ
レットを前記５−リポキシゲナーゼ項で記載されたHEPE
S緩衝液（ここではさらに1ng/mlプロスタサイクリンお
よび0.5mMエチレングリコールビス（Ｂ−アミノエチル
エーテル）Ｎ′,N′,N′,N′−四酢酸（EGTA）を含んで
いる）に再懸濁し、懸濁液は1700×ｇで、４℃にて15分
間再遠心分離する。ペレットは0.5mM EGTAおよび1.5mMC
aCl2を含むHEPES緩衝液に200,000細胞／μｌの細胞数で
再懸濁する。血小板（懸濁液の0.2ml）を試験化合物お
よび14Ｃ−アラキドン酸と前もってインキュベートと
し、５−リポキシゲナーゼ検定で説明したごとく正確
に、カルシウムイオノホアA23189刺激剤を加える。シク
ロオキシゲナーゼ生成物、12−ヒドロキシヘプタデカト
リエン酸（HHT）は５−リポキシゲナーゼ検定で使用し
たHPLCシステムにより単離および定量される。このシス
テムからHHTは約11分で溶出される。結果は試験賦形剤
単独に対しての試験化合物によるHHT産生のパーセント
阻害として表現されている。
この型の発明で普通のごとく、いくつかの化合物は他よ
りもより活性である。表２には式（Ｉ）の化合物の代表
的選択物の活性が示されている。
式（Iiii）においてY1がＨであり、R1がフェニルであ
り、T2がＳでありR10がメチルである第35番の化合物
は、２−メトキシ−１−フェニル−３−（フェニルチ
オ）−1H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジンとしても知られ
ており、PMN検定においてHHTの55パーセント阻害、およ
び５−HETEの80パーセント阻害を示した。
化合物11〜34の名前は下記の表2Aに示されている： この型の発明では普通であるごとく、いくつかの化合物
は他のものよりも活性である。下記の表3Aおよび3Bはは
式（II）の化合物の代表的選択物の生物活性および融点
を示している。
化合物45〜49の名前は下記表３に示されている。
式ＩおよびIIの化合物は多数の通常の剤形で投与でき
る。固体剤形としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、
懸濁剤、水剤、カシェ剤または坐剤が含まれる。非経口
製剤には無菌水剤または懸濁剤が含まれる。吸入投与は
鼻または経口の噴霧剤の形、または吹入剤であろう。局
所剤形はクリーム剤、軟膏剤および経皮装置（例えば通
常のパッチまたはマトリックス型の）などが可能であろ
う。
上記の剤形により企図された処方および医薬組成物は、
通常の技術を用いて通常の薬学的に受容された賦形剤お
よび添加剤とともに調製できる。そのような薬学的に受
容された賦形剤および添加剤には担体、結合剤、着香
剤、緩衝剤、粘稠化剤、着色剤、安定剤、香料、防腐
剤、潤滑剤を含むつもりである。
炎症の処置のため経口または非経口で使用された場合、
本発明の化合物は１日当り約0.1mg/kgから約100mg/kg
（好適には0.1mg/kgから約25mg/kg）の範囲の量で投与
されるであろう。特定の状況のための本発明の化合物の
適正な用量の決定は当業者によりなされる。一般的には
処置は本化合物の至適量未満の少ない用量で開始され
る。その後その情況下最適効果に達するまで少量ずつ用
量を増加させる。都合がよいのは全１日用量を分割し、
必要に応じ１日の間少量ずつ投与することである。
式ＩおよびIIの化合物およびその薬学的に受容できる塩
の投与の量および頻度は、患者の年令、状態および大き
さ同様に処置している徴候の重度のごとき因子を考慮し
て関与している臨床医の判断に従って制御されるであろ
う。典型的に推奨される薬剤投与計画は10mgから1500mg
/日（好適には10から750mg/日）の経口投与で２から４
の分割用量にして炎症徴候の救済が達成される。
表１の化合物２をラットに経口投与して毒性試験を行っ
た。化合物２を１日あたり100mg/kgずつ２週間投与して
も胃腸管、肝臓、肺、心臓に何ら影響は認められなかっ
た。１日あたり300mg/kgずつ２週間投与した場合と、１
日あたり1000mg/kgずつ５日間投与した場合は、胃腸管
潰瘍、肝臓重量増加、肺うっ血、心臓に顕微鏡的変化が
それぞれ認められた。
以下の実施例は本発明の化合物ならびにその出発物質を
製造するための方法の例示を意図したものであり、提供
された特定の実施例に制限されると考えるべきではな
い。
出発物質の製造 A.1−（４−クロロフェニル）−1,3−ジヒドロ−2H−ピ
ロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン 工程1:2−〔（４−クロロフェニル）アミノ〕−３−ピ
リジンカルボン酸（化合物Ａ） ４−クロロアニリン（81.2g,0.636モル）、２−クロロ
−３−ピリジンカルボン酸（91.4g,0.58モル）、ピリジ
ン（50.4g、0.636モル）およびｐ−トルエンスルホン酸
（8.0g）の混合物を水中（500mL）で６時間還流する。
室温まで冷却して過する。フィルターケーキを水およ
びジエチルエーテルで洗浄する。固形物を乾燥すると表
記化合物（Ａ）を黄色固形物（118g,m.p.205〜207℃）
として得る。
工程2:2−〔（４−クロロフェニル）アミノ〕−３−ピ
リジンメタノール（化合物Ｂ） ジエチルエーテル（2600mL）中、パドル撹拌の水素化ア
ルミニウムリチウム（36.8g,0.96モル）の懸濁液へ２−
〔（４−クロロフェニル）アミノ〕−３−ピリジンカル
ボン酸（Ａ）（118g,0.47モル）を一部づつ加える。反
応混合物を24時間還流し、次いで室温まで冷却する。水
（37mL）、20％NaOH水溶液（37mL）および水（48mL）の
順に滴加する。懸濁液を過し、フィルターケーキをジ
クロロメタンで洗浄する。液をロータリーエバポレー
ターにて蒸発させると固形物を得る。固形物を石油エー
テルと摩砕し、過すると表記化合物（Ｂ）を白色固形
物（107.1g,m.p.119〜122℃）として得る。
工程3:3−（クロロメチル）−Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）−２−ピリジンアミド塩酸塩（化合物Ｃ） ２−〔（４−クロロフェニル）アミノ〕−３−ピリジン
メタノール（Ｂ）のジクロロメタン（1500mL）溶液に20
℃から30℃でチオニルクロリド（82.5mL,134.5g,1.13モ
ル）を加える。室温で16時間撹拌する。懸濁液を過
し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄すると
表記化合物（Ｃ）を淡黄色固形物（123.9g,m.p.193〜19
5℃）として得る。
工程4:N−（４−クロロフェニル）−３−〔（フェニル
チオ）メチル〕−２−ピリジンアミノ（化合物Ｄ） NaOH（40.0g,1.0モル）の水（275mL）およびエタノール
（2500mL）溶液を撹拌しチオフェノール（50.2g,0.456
モル）を加える。５℃に冷却し、３−（クロロメチル）
−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−ピリジンアミン塩
酸塩（Ｃ）（125.7g,0.43モル）を少しづつ加える
（ｄ）。室温で16時間撹拌する。水（4.0L）を加え、
過すると黄色固形物を得る。固形物をジクロロメタンに
溶解し、MgSO4医薬で乾燥後過し、ロータリーエバポ
レーターにて蒸発させると表記化合物（Ｄ）を黄色固形
物として得る（138.4g,m.p.70〜73℃）。
工程5:1−（４−クロロフェニル）−1,3−ジヒドロ−３
−（フェニルチオ）−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン
−２−オン（化合物Ｅ） Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−〔（フェニルチオ）
メチル〕−２−ピリジンアミン（Ｄ）（61.5g,0.188モ
ル）の乾燥THF溶液（600mL）に、N2雰囲気下−60℃から
−55℃でｎ−ブチルリチウム（183.7mL,2.5M THF溶液）
を滴加する。−70℃で３時間撹拌し、15分かけて−30℃
まで暖め、再び−70℃へ冷却する。反応混合物をパドル
で撹拌している粉末ドライアイス（1500mL）のジエチル
エーテル（2000mL）懸濁液上へ注ぐ。フード内で溶液を
16時間蒸発させると固形物を得る。水（800mL）を加え
ジエチルエーテルで洗浄する。水性溶液を15％HCl水溶
液でpH＝３から４へ酸性化し、ジクロロメタンで抽出す
る。MgSO4にて有機溶液を乾燥させ、過し、ロータリ
ーエバポレーターで蒸発させると油状物を得る。油状物
をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上、ジクロロメ
タンで溶出するとクロマトグラフィーを行う。適切な分
画を合わせ、減圧下濃縮すると表記化合物（Ｅ）を白色
固形物（39.8g,m.p.93〜96℃）として得る。
工程6:1−（４−クロロフェニル）−1,3−ジヒドロ−2H
−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン（化合物Ｆ） １−（４−クロロフェニル）−1,3−ジヒドロ−３−
（フェニルチオ）−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−
２−オン（Ｅ）（28.0g,0.079モル）および亜鉛末（26.
2g,0.40モル）を含むTHF（350mL）、ジエチルエーテル
（170mL）および水（2.0mL）の混合物へ40℃未満にてト
リメチルシリルクロライド（58.8g,0.54モル）を滴加す
る。室温で16時間撹拌する。ロータリーエバポレーター
にて蒸発させると油状物を得、ジクロロメタン（500m
L）を加える。有機溶液を10％NaOH水溶液（300mL）およ
び水（300mL）で洗浄する。MgSO4で乾燥し、過後ロー
タリーエバポレーターにて蒸発させると表記化合物
（Ｆ）を黄色固形物として得る（19.6g,m.p.148〜150
℃）。
基本的に上述の工程１から６の方法を使用して、下記の
表４に記載の化合物も製造されるであろう： B.1,3−ジヒドロ−３−メチル−１−フェニル−2H−ピ
ロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン 工程1:1,3−ジヒドロ−３−メチル−１−フェニル−３
−（フェニルチオ）−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン
−２−オン化合物（Ｇ） 水素化ナトリウム（60％NaH油性,1.80g,ヘキサンで洗
浄,44.91ミリモル）の乾燥THF（175mL）液にN2雰囲気下
０℃にて1,3−ジヒドロ−１−フェニル−３−（フェニ
ルチオ）−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン
（13.00g,0.0408モル）を一部づつ加える。室温で30分
間撹拌した後０℃へ再冷却する。ヨードメタン（3.18m
L,7.24g,0.0510モル）を滴加し、反応混合物は徐々に室
温まで暖める。室温で16時間撹拌する。ロータリーエバ
ポレーターにて溶媒を除去する。飽和NaHCO3水溶液（15
0mL）を加え、酢酸エチルで抽出する。飽和NaCl水溶液
（150mL）で洗浄し、有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過後
ロータリーエバポレーターにて蒸発させると固形物を得
る。酢酸イソプロピル−イソプロピルエーテルから再結
晶すると表記化合物（Ｇ）を黄色固形物として得る（1
1.03g,m.p.＝110〜112℃）。
工程2:1,3−ジヒドロ−３−メチル−１−フェニル−2H
−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン（化合物Ｈ） 1,3−ジヒドロ−３−メチル−１−フェニル−３−（フ
ェニルチオ）−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−
オン（Ｇ）（11.02g,0.0331モル）および亜鉛末（10.83
g,0.166モル）を含むTHF（200mL）および水（2.0mL）の
混合物へ40℃未満にてトリメチルシリルクロリド（29.4
mL,25.21g,0.232モル）を滴加する。室温で５時間撹拌
する。過して亜鉛を除き、フィルターケーキはジクロ
ロメタンで洗浄する。ロータリーエバポレーターにて
液を蒸発させる。1N NaOH（60mL）および飽和NaHCO3水
溶液（150mL）を加える。水性溶液を酢酸エチルで抽出
する。有機溶液を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥後
過しロータリーエバポレーターにて蒸発させると黄色油
状物を得る。油状物をジクロロメタンに溶解し、シリカ
ゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（1:3）続いて酢酸エチ
ル：ヘキサン（1:1）で溶出するクロマトグラフィーを
行う。適切な分画を合併し、減圧下濃縮すると無色油状
物を得る。イソプロピルエーテル−石油エーテルで油状
物を結晶化させると表記化合物（Ｈ）を白色固形物とし
て得る（5.60g,m.p.60〜63℃）。
C.1,3−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−2H
−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン（化合物Ｊ） ２−クロロ−３−ピリジン酢酸（4.0g,0.0223モル）、
ｐ−メトキシアニリン（4.6g,0.052モル）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸（50mg）のアミルアルコール（20mL）
溶液を18時間還流する。室温まで冷却する。水およびク
ロロホルム：酢酸エチル（1:3容量）を加える。層を分
離する。有機層をMgSO4で乾燥し、過後ロータリーエ
バポレーターにて蒸発させると固形物を得る。イソプロ
ピルエーテル中で摩砕し、過すると表記化合物（Ｊ）
を黄褐色固形物として得る（3.7g,m.p.138〜140℃）。
基本的に上記と同じ方法が下記表５の化合物の合成に使
用されるであろう： D.5−ブロモ−２−〔（４−クロロフェニル）アミノ〕
−α，α−ジメチル−３−ピリジン酢酸 工程1:フェニル２−（３−（５−ブロモ−２−クロロ）
−ピリジル）アセテート（化合物Ｋ） ５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（25.0g,0.106モ
ル）、チオニルクロリド（100mL）およびジメチルホル
ムアミド（1mL）を22時間還流する。室温まで冷却し、
過して液はロータリーエバポレーターにて蒸発させ
る。クロロホルムを加え再びロータリーエバポレーター
にて蒸発させるとオレンジ−褐色の固形物を得る。固形
物をTHF（150mL）およびアセトニトリル（150mL）に溶
解し、N2雰囲気下０℃に冷却する。トリエチルアミン
（27.4mL,19.9g,0.196モル）を加え、続いて10℃を越さ
ないようにしてトリメチルシリルジアゾメタン（10重量
％ジクロロメタン溶液108mL,13.44g,0.118モル）を滴下
ロートから滴加する。０℃にて５時間撹拌した後、徐々
に室温まで暖める。室温で16時間撹拌する。反応混合物
をロータリーエバポレーターにて蒸発させ、ジエチルエ
ーテル（500mL）を加え過する。液を蒸発させると
黒色油状物を得る。油状物はコリジン（19.7mL,18.1g,
0.149モル）およびベンジルアルコール（15.4mL,16.1g,
0.149モル）とダイグライム（150mL）中でN2雰囲気下90
分間還流する。室温まで冷却する。真空短経路蒸留によ
りダイグライムを除去する。10％クエン酸水溶液（300m
L）および酢酸エチル（300mL）を加え過し、層を分離
する。酢酸エチルで抽出する。有機溶液を水、飽和NaCl
で洗浄し、MgSO4で乾燥した後過し、ロータリーエバ
ポレーターにて蒸発させると黒色液状物を得る。
液状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上酢酸エ
チル：ヘキサン（1:4）で溶出するクロマトグラフィー
を行う。適切な分画を合併し、減圧下濃縮すると表記化
合物（Ｋ）をオレンジ色の固形物として得る（15.63
g）。
工程2:フェニルメチル２−（３−（５−ブロモ−２−ク
ロロ）−ピリジル）−2,2−ジメチルアセテート（化合
物Ｌ） 水素化ナトリウム（60重量パーセント（wt％）NaH油性,
4.04g,0.101モル、ヘキサンで洗浄）の乾燥THF溶液を０
℃に冷却し、N2雰囲気下ヨードメタン（8.6mL,19.5g,0.
138モル）を加える。10℃未満を保つようにベンジル２
−（３−（５−ブロモ−２−クロロ）ピリジル）アセテ
ート（15.6g,0.0459モル）の乾燥THF（75mL）溶液を滴
下ロートから滴加する。徐々に反応混合物を暖め、室温
で20時間撹拌する。飽和NH4Cl（50mL）を加え、ロータ
リーエバポレーターにて蒸発させる。水（150mL）を加
えジクロロメタンで抽出する。有機溶液を飽和NaClで洗
浄し、MgSO4で乾燥後過し、蒸発させると褐色液体を
得る。液体をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上、
酢酸エチル：ヘキサン（1:4）で溶出するクロマトグラ
フィーを行う。適切な分画を合併し、減圧下濃縮すると
表記化合物（Ｌ）をオレンジがかった−褐色の液状物を
得る（13.7g）。
工程3:2−（３−（５−ブロモ−２−クロロ）−ピリジ
ル）−2,2−ジメチル酢酸（化合物Ｍ） THF（50mL）、水（50mL）およびメタノール（25mL）に
フェニルメチル２−（３−（５−ブロモ−２−クロロ）
−ピリジル）−2,2−ジメチルアセテート（9.70g,0.026
3モル）および水酸化ナトリウム（3.16g,0.0789モル）
を加え、24時間還流する。室温まで冷却し、ロータリー
エバポレーターにて蒸発させる。水（100mL）を加えジ
エチルエーテルで洗浄する。濃HClにてpH＝３へ酸性化
し、ジクロロメタンで抽出する。有機溶液をMgSO4で乾
燥し、過後ロータリーエバポレーターにて蒸発させる
と表記化合物（Ｍ）を黄色固形物として得る（6.62
g）。
工程4:5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−Ｎ
−（４−クロロフェニル）−2H−ピロロ（2,3−ｂ）ピ
リジン−２−オン（化合物MM） ２−（３−（５−ブロモ−２−クロロ）ピリジル）−2,
2−ジメチル酢酸（5.05g,18.13ミリモル）の乾燥THF（7
0mL）溶液へ、窒素雰囲気下０℃にて塩化オキサリル
（4.7mL,6.90g,54.4ミリモル）を添加する。０℃にて30
分間撹拌し、続いて室温にて18時間撹拌する。反応混合
物をロータリーエバポレーターにて蒸発させる。THF（2
0mL）を加え再びロータリーエバポレーターにて蒸発さ
せると油状物を得る。第１のフラスコでは油状物を乾燥
THF（30mL）に溶解して窒素雰囲気下−78℃に冷却す
る。第２のフラスコでは窒素雰囲気下、−50℃より下で
ｐ−クロロアニリン（6.01g,47.14ミリモル）の乾燥THF
（50mL）溶液へｎ−ブチルリチウム（18.1mL,2.5M THF
溶液、（45.33ミリモル）を加え−78℃にて30分間撹拌
する。窒素圧によりカニューレを通してｐ−クロロアニ
リンアニオン溶液を第１のフラスコへ加える。徐々に反
応混合物を暖め、室温で14時間撹拌する。1N HCl（50m
L）を加え、ロータリーエバポレーターにて蒸発させ
る。水（50mL）を加え、ジクロロメタンで抽出する。有
機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥後過し、ロー
タリーエバポレーターにて蒸発させると褐色固形物を得
る。固形物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上酢
酸エチル：ヘキサン（1:4）続いて酢酸エチル：ヘキサ
ン（1:3）で溶出するクロマトグラフィーを行う。適切
な分画を合併し、減圧下濃縮すると固形物を得る。イソ
プロピルエーテルから再結晶すると表記化合物（MM）を
白色固形物として得る（0.39g,m.p.190℃）。
E.2−〔（４−クロロフェニル）アミノ〕−α，α−ジ
メチル−３−ピリジン酢酸 工程1:メチル２−〔（４−クロロフェニル）アミノ〕−
３−ピリジンカルボキシレート（化合物Ｎ） ペンタノール（250mL）にｐ−クロロアニリン（24.6g,
0.142モル）、メチル２−クロロ−３−ピリジンカルボ
キシレート（30.0g,0.175モル）およびトリエチルアミ
ン（19.4g,0.192モル）を加え16時間還流する。室温ま
で冷却し、蒸留によりペンタノールを除去する。ジクロ
ロメタンを加える。有機溶液を水、飽和NaHCO3水溶液お
よびNaCl水溶液で洗浄し、有機溶液をMgSO4で乾燥し、
過後ロータリーエバポレーターにより蒸発させると化
合物（Ｎ）を得る。
工程2:メチル２−〔（４−クロロフェニル）（フェニル
メチル）アミノ〕−３−ピリジンカルボキシレート（化
合物Ｏ） 水素化ナトリウム（60％NaH油性,3.61g,ヘキサンで洗
浄,0.090モル）の乾燥THF（200mL）溶液へN2雰囲気下０
℃にて臭化ベンジル（18.5g,12.9mL,0.108モル）を加え
る。滴下ロートによりメチル２−〔（４−クロロフェニ
ル）アミノ〕−３−ピリジンカルボキシレート（Ｎ）
（20.0g,0.072モル）の乾燥THF（50mL）溶液を滴加す
る。徐々に反応混合物を暖め、還流温度で16時間撹拌す
る。室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで蒸発
させて溶媒を除去する。飽和NaHCO3水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出する。有機溶液を飽和NaCl水溶液で洗浄し
MgSO4で乾燥後過しロータリーエバポレーターで蒸発
させる。油状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル
上、酢酸エチル−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィ
ーを行う。適切な分画を合併し、減圧下濃縮すると表記
化合物Ｏを得る。
工程3:2−〔（４−クロロフェニル）（フェニルメチ
ル）アミノ〕−３−ピリジンカルボン酸（化合物Ｐ） メチル２−〔（４−クロロフェニル）（フェニルメチ
ル）アミノ〕−３−ピリジンカルボキシレート（Ｏ）
（20.0g,0.055モル）および水酸化ナトリウム（6.54g,
0.164モル）をTHF（70mL）、水（70mL）およびメタノー
ル（60mL）で16時間還流する。室温まで冷却し、ロータ
リーエバポレーターにて蒸発させる。水を加え、ジエチ
ルエーテルで洗浄する。濃HClでpH＝３へ酸性化し、ジ
クロロメタンで抽出する。有機溶液をMgSO4で乾燥し、
過後蒸発させると表記化合物Ｐを得る。
工程4:フェニルメチル２−〔（２−クロロフェニル）
（フェニルメチル）アミノ〕−３−ピリジンアセテート
（化合物Ｑ） ２−〔（４−クロロフェニル）（フェニルメチル）アミ
ノ〕−３−ピリジンカルボン酸（Ｐ）（15.0g,0.043モ
ル）の乾燥THF（175mL）溶液へ、N2雰囲気下０℃にてオ
キサリルクロリド（16.2g,11.1mL,0.128モル）を加え
る。０℃で30分間撹拌し、続いて室温にて18時間撹拌す
る。反応混合物をロータリーエバポレーターにて蒸発さ
せる。THFを加え再び蒸発させる。油状物をTHF（75mL）
およびアセトニトリル（75mL）に溶解し、N2雰囲気下０
℃に冷却する。トリエチルアミン（8.60g,11.9mL,0.085
モル）を加え、続いて10℃未満を保つように滴下ロート
からトリメチルシリルジアゾメタン（5.83g,10重量％ジ
クロロメタン溶液46.9mL,0.051モル）を滴下する。０℃
で５時間撹拌した後徐々に室温まで暖める。室温で16時
間撹拌する。反応混合物をロータリーエバポレータにて
蒸発させ、ジエチルエーテルを加え過する。液を再
び蒸発させる。油状物をコリジン（10.3g,11.2mL,0.085
モル）およびベンジルアルコール（9.19g,8.8mL,0.085
モル）とダイグライム（85mL）中でN2雰囲気下90分間還
流する。室温まで冷却する。真空短経路蒸留によりダイ
グライムを除去する。10％クエン酸水溶液および酢酸エ
チルを加え、過後層を分離する。酢酸エチルで抽出す
る。有機溶液は水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で
乾燥した後過し、ロータリーエバポレーターにより蒸
発させる。油状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲ
ル上、酢酸エチル−ヘキサンで溶出するクロマトグラフ
ィーを行う。適当な分画を合併し、減圧下濃縮すると表
記化合物Ｑを得る。
工程5:フェニルメチル２−〔（４−クロロフェニル）
（フェニルメチル）アミノ〕−α，α−ジメチル−３−
ピリジンアセテート（化合物Ｒ） N2雰囲気下０℃へ冷却した水素化ナトリウム（60wt％Na
H油性1.99g,ヘキサンで洗浄,0.050モル）の乾燥THF（70
mL）溶液へヨードメタン（9.6g,4.2mL,0.068モル）を加
える。10℃未満を保つようにフェニルメチル２−〔（４
−クロロフェニル）（フェニルメチル）アミノ〕−３−
ピリジンアセテート（Ｑ）（10.0g,0.023モル）の乾燥T
HF（30mL）溶液を滴下ロートより滴加する。徐々に反応
混合物を暖め、室温にて20時間撹拌する。飽和NH4Clを
加え、ロータリーエバポレーターにて蒸発させる。水を
加え、ジクロロメタンで抽出する。有機溶液は飽和NaCl
で洗浄し、MgSO4で乾燥した後過し、蒸発させる。油
状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上、酢酸エ
チル−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーを行う。
適当な分画を合併し、減圧下濃縮すると表記化合物Ｒを
得る。
工程6:2−〔（４−クロロフェニル）アミノ〕−α，α
−ジメチル−３−ピリジン酢酸（化合物Ｓ） フェニルメチル２−〔（４−クロロフェニル）（フェニ
ルメチル）アミノ〕−α，α−ジメチル−３−ピリジン
アセテート（Ｒ）（6.00g,0.013モル）およびギ酸アン
モニウム（9.84g,0.156モル）のメタノール（100mL）溶
液へパラジウム炭素触媒（1.8g）を加える。室温で撹拌
する。セライトを通して過して触媒を除去し、メタノ
ールで洗浄する。液をロータリーエバポレーターにて
蒸発させる。1N NaOHを加え、ジエチルエーテルで洗浄
する。濃HClでpH＝３へ酸性化し、ジクロロメタンで抽
出する。有機溶液はMgSO4で乾燥し、過後蒸発させる
と表記化合物Ｓを得る。
F.1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−ピロロ〔2,3−
ｂ〕ピリジン−２−オン（化合物Ｔ） 水酸化ナトリウム（60％NaH油性,7.86g,ヘキサンで洗
浄,0.169モル）の乾燥THF（300mL）溶液に、N2雰囲気下
０℃にて1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ン−２−オン（8.50g,0.0634モル）を少しづつ加える。
室温で30分間撹拌した後−78℃へ冷却する。ヨードメタ
ン（7.9mL,17.99g,0.127モル）を滴加し、反応混合物は
徐々に室温まで暖める。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液
（250mL）内へ注ぎ、ロータリーエバポレーターで蒸発
させてTHFを除去する。水性溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥
後過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させると黄
色固形物を得る。固形物をジクロロメタンに溶解し、シ
リカゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（1:1）で溶出する
クロマトグラフィーを行う。適切な分画を合併し、減圧
下濃縮すると表記化合物Ｔを白色固形物として得る（5.
17g,m.p.173〜174℃）。
実施例１ １−（４−クロロフェニル）−1,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチル−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン
（化合物Ｕ） １−（４−クロロフェニル）−1,3−ジヒドロ−2H−ピ
ロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン（Ｆ）（23.2g,0.0
95モル）の乾燥THF（850mL）溶液へ、N2雰囲気下、０℃
にて水素化ナトリウム（60％NaH油性,7.8g,ヘキサンで
洗浄,0.195モル）を少しずつ加える。室温まで暖め、15
分間撹拌する。０℃へ再冷却する。ヨードメタン（12.0
mL,27.3g,0.193モル）を滴加する。０℃で３時間撹拌し
た後室温にて１時間撹拌する。水（800mL）の上へ注
ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機溶液をMgSO4で乾
燥させ、過後ロータリーエバポレーターにて蒸発させ
ると油状物を得る。油状物はイソプロピルエーテル中で
数回摩砕する。油状物をジクロロメタンに溶解し、シリ
カゲル上、ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィ
ーを行う。適切な分画を合併し、減圧下濃縮すると固形
物を得る。ジエチルエーテル−イソプロピルエーテルか
ら再結晶すると表記化合物Ｕを白色固形物として得る
（9.85g,m.p.101〜102℃）。
基本的には上述の方法と同じ方法が下記表６にリストし
た化合物の合成に使用されるであろう： 実施例２ 1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−１−〔４−（メチルス
ルフィニル）フェニル〕−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピロ
ジン−２−オン（化合物Ｖ） 1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−１−〔４−（メチルチ
オ）フェニル〕−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２
−オン（3.0g,0.011モル）のジクロロメタン（50mL）溶
液へ、５℃から10℃にてｍ−クロロ過安息香酸（80％の
もの2.4g,0.011モル）を少量づつ加える。０℃で１時間
撹拌する。氷（100mL）上へ注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で
中和する。水性溶液をジクロロメタンで抽出し、MgSO4
で乾燥後過し、ロータリエバポレーターで蒸発させる
と固形物を得る。固形物を酢酸エチルに溶解し、シリカ
ゲル上、酢酸エチル続いてメタノール：ジクロロメタン
（1:9）で溶出するクロマトグラフィーを行う。適切な
分画を合併し、減圧下濃縮すると油状物を得る。イソプ
ロピルエーテル中で摩砕すると表記化合物Ｖを白色固形
物として得る（2.6g,m.p.133〜134℃）。
実施例３ 1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−１−〔４−（メチルス
ルホニル）フェニル〕−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピロジ
ン−２−オン（化合物Ｗ） 1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−１−〔４−（メチルチ
オ）フェニル〕−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２
−オン（3.0g,0.011モル）のジクロロメタン（50mL）溶
液へ、０℃にてｍ−クロロ過安息香酸（80％,4.8g,0.02
2モル）を少量づつ加える。０℃で３時間撹拌する。氷
水（50mL）上へ注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で中和する。水
性溶液をジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥後過
し、ロータリエバポレーターで蒸発させると固形物を得
る。固形物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲル上、酢酸
エチルで溶出するクロマトグラフィーを行う。適切な分
画を合併し、減圧下濃縮すると固形物を得る。ジクロロ
メタン−石油エーテルから再結晶すると表記化合物Ｗを
白色固形物として得る（2.9g,m.p.180〜181℃）。
実施例４ 1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−１−フェニル−2H−ピ
ロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−チオン（化合物Ｘ） 1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−１−フェニル−2H−ピ
ロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン（2.0g,8.4ミリモ
ル）およびローエッソン試薬（2.06g,5.1ミリモル）の
乾燥トルエン（11mL）溶液を５時間還流する。室温まで
冷却し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ溶媒を除
去する。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄す
る。有機溶液はMgSO4で乾燥し、過後蒸発させると軟
かい固形物を得る。固形物をジクロロメタンに溶解し、
シリカゲル上、ジクロロメタンで溶出するクロマトグラ
フィーを行う。適切な分画を合併し、減圧下濃縮すると
固形物を得る。ジクロロメタン−石油エーテルから再結
晶すると表記化合物（Ｘ）を白色固形物として得る（1.
6g,m.p.152〜154℃）。
実施例５ 1,3−ジヒドロ−1,3,3−トリメチル−2H−ピロロ〔2,3
−ｂ〕ピリジン−２−オン（化合物Ｙ） 1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−
オン（19.3g,0.14モル）の乾燥THF（800mL）溶液へ、N2
雰囲気下水素化ナトリウム（60％NaH油性20.5g,0.51モ
ル，ヘキサンで洗浄）を少量づつ添加する。室温で５分
間撹拌し、続いてヨードメタン（30.8mL,70.3g,0.495モ
ル）を添加する。室温で16時間撹拌する。反応混合物を
氷水（500mL）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。
有機溶液をMgSO4で乾燥し、過してロータリエバポレ
ーターにより蒸留させると油状物を得る。油状物は熱石
油エーテルと摩砕し、過して液を蒸発させると褐色
の軟い固形物を得る。粗生成物を真空短経路蒸留により
精製すると固形物を得る（b.p.73〜76℃,0.3mmHg）。石
油エーテルから再結晶すると表記化合物（Ｙ）を白色固
形物として得る（3.3g,m.p.56〜60℃）。
実施例６ ５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−1,3−ジヒ
ドロ−3,3−ジメチル−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン
−２−オン（化合物Ｚ） ５−ブロモ−２−〔（４−クロロフェニル）アミノ〕−
α，α−ジメチル−３−ピリジン酢酸（Ｍ）（5.05g,1
8.13ミリモル）の乾燥THF（70mL）溶液へ、N2雰囲気
下、０℃にてオキサリルクロリド（4.74mL,6.90g,54.4
ミリモル）を添加する。０℃で30分間撹拌した後室温で
18時間撹拌する。反応混合物をロータリーエバポレータ
ーにて蒸発させる。固形物をジクロロメタンに溶解し、
シリカゲル上酢酸エチル：ヘキサン（1:4）続いて酢酸
エチル：ヘキサン（1:3）で溶出するクロマトグラフィ
ーを行う。適当な分画を合併し、減圧下濃縮すると固形
物を得る。イソプロピルエーテルから再結晶すると表記
化合物Ｚを白色固形物として得る（0.39g,m.p.190〜192
℃）。
実施例７ 1,3−ジヒドロ−３−フルオロ−３−メチル−１−フェ
ニル−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン（化
合物AA） 水酸化ナトリウム（60％NaH油性、0.63g,0.015モル、ヘ
キサンで洗浄）の乾燥THF（35mL）溶液へ、N2雰囲気
下、10℃にて1,3−ジヒドロ−３−メチル−１−フェニ
ル−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン（Ｈ）
（3.0g,0.013モル）を少量づつ加える。室温で30分間撹
拌した後10℃へ再冷却する。Ｎ−フルオロ−Ｎ−ネオペ
ンチル−Ｐ−トルエンスルホンアミド（4.1g,0.015モ
ル）の乾燥THF（30mL）溶液を10分以上かけて添加す
る。反応混合物を徐々に室温まで暖め、16時間撹拌す
る。氷／水（100mL）に注ぎ、15％HCl水溶液でpH＝４か
ら５へ中和する。層を分離する。有機溶液をMgSO4で乾
燥し、過後ロータリーエバポレーターで蒸発させると
油状物を得る。油状物をジクロロメタンに溶解し、シリ
カゲル上、30％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するクロマ
トグラフィーを行う。適当な分画を合併し、減圧下濃縮
する。イソプロピルエーテル−石油エーテル中で麻砕
し、過すると表記化合物AAを白色固形物として得る
（1.1g,m.p.83〜85℃）。
実施例８ １−（４−クロロフェニル）−1,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチル−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン
（化合物AB） ２−〔（４−クロロフェニル）アミノ〕−α，α−ジメ
チル−３−ピリジン酢酸（Ｓ）（3.00g,0.010モル）の
ジクロロメタン（40mL）溶液へトリフルオロ酢酸（5m
L）を加える。室温で16時間撹拌する。ロータリーエバ
ポレーターにて蒸発させて溶媒を除く。
有機溶液はMgSO4で乾燥し、過後蒸発させる。油状物
をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上、ジクロロメ
タンで溶出するクロマトグラフィーを行う。適当な分画
を合併し、減圧下濃縮すると固形物を得る。ジエチルエ
ーテル−イソプロピルエーテルから再結晶すると表記化
合物ABを白色固形物として得る。
実施例９ 1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−１−（１−メチル）エ
チル−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン（化
合物AC） 水素化ナトリウム（60％NaH油性,1.48g,ヘキサンで洗
浄,0.0370モル）の乾燥THF（75mL）溶液に、N2雰囲気
下、０℃にて1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−ピロ
ロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン（Ｔ）（5.00g,0.030
8モル）を少量づつ加える。室温で30分間撹拌後、０℃
へ再冷却する。イソプロピルブロミド（5.68g,4.3mL,0.
0462モル）を滴加し、反応混合物は徐々に室温まで暖め
る。室温で16時間撹拌する。ロータリーエバポレーター
にて蒸発させ溶媒を除去する。飽和NaHCO3水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出する。飽和NaCl水溶液で洗浄し、
有機溶液をMgSO4を乾燥させ、過し、ロータリーエバ
ポレーターにて蒸発させると油状物を得る。油状物はジ
クロロメタンに溶解し、シリカゲル上、ジクロロメタン
で溶出するクロマトグラフィーを行う。適当な分画を合
併し、減圧下濃縮すると油状物を得る。油状物を蒸留す
ると表記化合物ACを得る。
実施例10 1,3−ジヒドロ−３〔２−（アセトキシ）−エチルチ
オ〕−３−（１−オキソエチル）−Ｎ−フェニル−2H−
ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン 工程1:3−〔２−ヒドロキシ）エチルチオメチル〕−Ｎ
−フェニル−２−ピリジンアミン（化合物AD） NaOH（172.5g,4.30モル）の水（1.3L）およびエタノー
ル（6.0L）溶液を撹拌し２−メルカプトエタノール（15
6.3g,200モル）を加える。室温で30分間撹拌した後15℃
で冷却する。内部温度が20℃以下に保てるように３−
（クロロメチル）−Ｎ−フェニル−２−ピリジンアミン
塩酸塩（500.0g,1.96モル）を少量ずつ加える。室温で1
6時間撹拌する。反応混合物の容量が約2Lになるまで濃
縮し、水（1.5L）を加える。水性溶液からジクロロメタ
ンで抽出する。MgSO4で有機抽出物を乾燥し、過後ロ
ータリーエバポレーターで蒸発させると表記化合物を油
状物として得る（496.6g）。
工程2:3−〔２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−エチルチオメチル〕−Ｎ−フェニル−２−ピリジンア
ミン（化合物AE） ３−〔２−ヒドロキシ）エチルチオメチル〕−Ｎ−フェ
ニル−２−ピリジンアミン（12.40g,47.6ミリモル）、
トリエチルアミン（7.23g,10.0mL,71.4、ミリモル）、
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（7.90g,52.4ミリモ
ル）および４−（N,N−ジメチルアミノ）−ピリジン
（0.58g,4.76ミリモル）のTHF（200mL）溶液を17時間還
流する。ロータリーエバポレーターで蒸発させて溶媒を
除き、酢酸エチル（400mL）を加える。有機溶液を水、
飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で
乾燥後過し、蒸発させると黄色油状物を得る。油状物
をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上、酢酸エチ
ル：ヘキサン（1:8）で溶出するクロマトグラフィーを
行う。適当な分画を合併し、減圧下濃縮すると表記化合
物を淡黄色油状物として得る（15.69g）。
工程3:フェニルＮ−〔２−（３−（２−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−エチルチオメチル）ピリジ
ン）〕−Ｎ−フェニル−カルバメート（化合物AF） ３−〔２−（ｔ−ブチルメチルジリルオキシ）−エチル
チオメチル〕−Ｎ−フェニル−ピリジンアミン（7.35g,
19.6ミリモル）のTHF（75mL）溶液に、窒素下、−78℃
でｎ−ブチルリチウム（8.3mL,20.6ミリモル、2.5Mヘキ
サン溶液）を加える。−78℃で30分間撹拌する。クロロ
ギ酸フェニル（3.69g,3.0mL,23.5ミリモル）を加え、放
置して反応混合物を室温まで徐々に暖める。ロータリー
エバポレータにて蒸発させ溶媒を除去し、水（125mL）
を加える。酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を飽和Na
Cl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥後、過し、蒸発させ
ると黄色液状物を得る。液状物をジクロロメタンに溶解
し、シリカゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（1:3）で溶
出するクロマトグラフィーを行う。適当な分画を合併
し、濃縮すると表記化合物を無色液状物として得る（9.
56g）。
工程4:1,3−ジヒドロ−３−〔２−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−エチルチオ〕−Ｎ−フェニル−2H−
ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン（化合物AG） ジイソプロピルアミン（4.26g,5.9mL,42.1ミリモル）の
THF（35mL）溶液に窒素下、０℃にてｎ−ブチルリチウ
ム（15.7mL,39.3ミリモル2.5Mヘキサン溶液）を加え
る。０℃で15分間撹拌した後−78℃へ冷却する。フェニ
ルＮ−〔２−（３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−エチルチオメチル）ピリジン）〕−Ｎ−フェ
ニル−カルバメート（9.26g,18.7ミリモル）をTHF（40m
L）に溶解し、窒素下−78℃へ冷却する。窒素圧により
カニューレを通してリチウムジイソプロピルアミド溶液
をカルバメート溶液へ加える。−78℃で２時間撹拌す
る。25wt％のHClを含むエタノール（7.5mL）（−78℃に
冷却されている）および水（50mL）を加える。ロータリ
ーエバポレーターにて蒸発させてTHFを除去する。水（5
0mL）および1NHCl（10mL）を加える。酢酸エチルで抽出
する。有機抽出液を飽和NaCl水溶液で抽出し、MgSO4で
乾燥させ、過後、蒸発させると褐色油状物を得る。油
状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上酢酸エチ
ル：ヘキサン（1:3）で溶出するクロマトグラフィーを
行う。適当な分画を合併し濃縮すると表記化合物を黄色
油状物として得る（7.10g）。
工程5:1,3−ジヒドロ−３−〔２−（ヒドロキシ）−エ
チルチオ〕−Ｎ−フェニル−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピ
リジン−２−オン（化合物AI） 1,3−ジヒドロ−３−〔２−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチルチオ〕−Ｎ−フェニル−2H−ピロロ
〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン（70.1g,17.5ミリモ
ル）のアセトニトリル（70mL）溶液に、０℃で20％HF水
溶液（8mL）を加える。室温まで暖め、２時間撹拌す
る。飽和NaHCO3水溶液（100mL）を注意深く加える。ロ
ータリーエバポレーターにて蒸発させアセトニトリルを
除く。酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を飽和NaCl水
溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥後、過し、蒸発させると
緑色の液状物を得る。液状物をジクロロメタンに溶解
し、シリカゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（1:2）で溶
出するクロマトグラフィーを行う。適当な分画を合併
し、濃縮すると表記化合物を白色固形物として得る（4.
17g,m.p.107〜109℃）。
工程6:1,3−ジヒドロ−３−〔２−（アセトン）エチル
チオ〕−３−（１−オキソエチル）−Ｎ−フェニル−2H
−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン−２−オン（化合物AJ） 1,3−ジヒドロ−３−〔２−（ヒドロキシ）エチルチ
オ〕−Ｎ−フェニル−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジン
−２−オン（70.5g,0.246モル）およびトリエチルアミ
ン（57.30g,78.9mL,0.566モル）のジクロロメタン（1.1
L）溶液を０℃に冷却し、内部温度を20℃より低く保つ
ようにアセチルクロリド（42.5g,38.5mL,0.542モル）を
添加する。０℃で２時間撹拌後室温にて１時間撹拌す
る。反応混合物を過し、固形物をジクロロメタンで洗
浄する。液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、活性炭処理
した後MgSO4で乾燥させ過後ロータリーエバポレータ
ーで蒸発させると暗色油状物を得る。油状物をジクロロ
メタンに溶解し、シリカゲル上、酢酸エチル：ヘキサン
（1:1）で溶出するクロマトグラフィーを行う。適当な
分画を合併し、濃縮すると赤みがかった褐色の油状物を
得る。イソプロピルエーテル−石油エーテルで油状物を
結晶化し、ジエチルエーテル−石油エーテルから再結晶
すると表記化合物を白色固形物として得る（47.3g,m.p.
69〜71℃）。
実施例11 ２−メトキシ−Ｎ−フェニル−３−フェニルチオ−1Hピ
ロロ−〔2,3−ｂ〕ピリジン 水素化カリウム（35重量パーセントKH油性,1.73g,ヘキ
サンで洗浄,15.1ミリモル）の乾燥DMF（50mL）溶液に、
窒素雰囲気下０℃にて1,3−ジヒドロ−Ｎ−フェニル−
３−（フェニルチオ）−2H−ピロロ〔2,3−ｂ〕ピリジ
ン（4.0g,12.6ミリモル）を少量ずつ加える。０℃にて4
5分間撹拌する。メチルトシレート（3.04g,16.3ミリモ
ル）を加え、反応混合物を徐々に室温まで暖める。室温
で16時間撹拌する。高真空蒸留によりDMFを除去する。
飽和NH4Cl水溶液（150mL）を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、過後ロータリーエバポレーターで蒸発させると
油状物を得る。油状物をジクロロメタンに溶解し、シリ
カゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（1:6）で溶出するク
ロマトグラフィーを行う。適当な分画を合併し、減圧下
濃縮すると油状物を得る。ジエチルエーテル−ヘキサン
で油状物を結晶化させると表記化合物を白色固形物とし
て得る（1.05g,m.p.＝86〜87.5℃） 本発明を上に示した特定の実施態様に関して説明してき
たが、当業者には多くのその代わりのもの、変形、およ
び変更が明らかであろう。すべてのそのような代わりの
もの、変形および変更は本発明の精神および範囲内にあ
ると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トム，ウィング・シー アメリカ合衆国ニュージャージー州07009, セダー・グローブ，セダー・グローブ・パ ークウェイ 133 (72)発明者 カミンスキ，ジェームズ・ジェイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07853, ロング・ヴァリー，フレミントン・コート ３

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 の化合物またはその薬学的に受容できる塩またはその溶
    媒和物。 ［式中、 Ａは環中に１の窒素原子を含む融合６員ヘテロ環式芳香
    環を表わし； 点線は随意の二重結合を表わし、 Ｘへの結合が二重結合である場合、ＸはＯまたはＳであ
    り；そして、 Ｘへの結合が単結合である場合、Ｘは−OR10（式中R10
    はアルキルまたはアラルキルである）である； T2およびT3は独立してS,SOまたはSO2を表わし； ｍおよびｎは独立して０または１を表わし； R1は水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは環中
    に１から３のヘテロ原子を持つ５−または６−員ヘテロ
    環式芳香環（各々のヘテロ原子は独立してNR6,O,Sまた
    はＮ原子から選択される）を表わし； R2およびR3は独立して下記のものを表わす。 R2およびR3の少くとも１つは水素ではないという条件つ
    きでの水素；アルキル；シクロアルキル；ハロゲン；ハ
    ロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキ
    ル；アリール；アラルキル；−COR7（式中R7はアルキ
    ル、アリールまたはアラルキルである）； さらに、T2またはT3がS,SOまたはSO2である場合、R2ま
    たはR3が水素またはハロゲンではないという条件付き
    で； −Ｄ−OCO−R4（式中、Ｄは１から４の炭素原子を持つ
    アルキレン基を表わし、R4はアルキル、アリールまたは
    アラルキルである）； R2およびR3が一緒に結合されることによる、C3からC7の
    スピロ炭素環式環； Ａで表わされる環、R1、アリールまたはアラルキルは各
    々３つまでのＹ置換基により随意に置換されていてもよ
    く； ここで各のＹ置換基は独立して−OH、ヒドロキシアルキ
    ル、アルキル、ハロゲン、−NO2、アルコキシ、アルコ
    キシアルキル、アルキルチオ、−CF3、−CN、シクロア
    ルキル、アルキニルオキシ、アルケニルオキシ、−S(O)
    p−R4（式中R4は前に定義されたとおりであり、ｐは０
    から２の整数である）、−CO−R5｛式中R5は−OH、−NH
    2、−NHR4、Ｎ（R4)2または−OR4（式中R4は前に定義し
    たとおり）を表わす｝、−Ｏ−Ｄ−COR5（Ｄは前に定義
    したとおりであり、R5も前に定義したとおり）、−N
    H2、−NHR4、−Ｎ（R4)2（式中R4は前に定義したとお
    り）または−NHC（Ｏ）Ｈを表わす； 但し、式Ｉにおいて、 Ｘは酸素であり； Ｙは、もし存在するなら、アルキルであり； R2およびR3の少くとも１つがアルキルまたはハロゲンで
    ある； という条件付きで、 R1は水素ではありえない］
  2. 【請求項２】式 の化合物。 ［式中、 環Ａはピリジン環を表わし； 各々のY1は独立して水素、クロロ、フルオロ、メトキ
    シ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスル
    ホニルを表わし； R2およびR3は独立してメチル、エチルおよびフルオロか
    ら選択される；および ＸはＯまたはＳである］
  3. 【請求項３】薬学的に受容できる担体と組合わされた請
    求の範囲第１項定義の式Ｉまたは式IIの化合物を含む、
    ５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ活性
    阻害剤。
  4. 【請求項４】薬学的に受容できる担体と組合わされた請
    求の範囲第１項定義の式Ｉまたは式IIの化合物を含む抗
    炎症剤。
  5. 【請求項５】薬学的に受容できる担体と組合わされた請
    求の範囲第１項定義の式Ｉまたは式IIの化合物を含む乾
    癬治療剤。
  6. 【請求項６】薬学的に受容できる担体と組合わされた請
    求の範囲第１項定義の式Ｉまたは式IIの化合物を含む抗
    アレルギー剤。
  7. 【請求項７】式III （式中、Ａ、Ｘ、ＹおよびR1は請求の範囲第１項に定義
    したとおり） の化合物をR2L（式中R2は請求の範囲第１項に定義した
    とおりであり、Ｌは脱離基である）の化合物と反応させ
    ることによって、R2およびR3が同じでT2およびT3が存在
    しない（ｍ＝０およびｎ＝０）請求の範囲第１項の式Ｉ
    の化合物を製造する方法。
  8. 【請求項８】式IV （式中Ａ、R1、R2およびＸは請求の範囲第１項に定義し
    たとおり） の化合物を化合物R3L（式中、R3は請求の範囲第１項に
    定義したとおりであり、Ｌは脱離基である）と反応させ
    ることによって、R2およびR3が同じかまたは異なってお
    り、T2およびT3が存在しない（ｍ＝０およびｎ＝０）請
    求の範囲第１項の式Ｉの化合物を製造する方法。
  9. 【請求項９】式Ｖ （式中Ａ、R2およびR3は請求の範囲第１項に定義したと
    おりであり、Ｌは脱離基である）の化合物を式R1NH
    2（式中、R1は請求の範囲第１項に定義したとおり）の
    縮合剤と反応させることによって、T2およびT3が存在せ
    ず（ｍ＝０およびｎ＝０）およびＸがＯである請求の範
    囲第１項の式Ｉの化合物を製造する方法。
  10. 【請求項１０】式VI （式中、環Ａ、R1、R2およびR3は請求の範囲第１項に定
    義したとおり） の化合物を活性化剤または脱水剤と反応させることによ
    って、T2およびT3が存在せず（ｍ＝０およびｎ＝０）お
    よびＸがＯである請求の範囲第１項の式Ｉの化合物を製
    造する方法。
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