JPH013182A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なカルボスチリル誘導体に関する。

発明の開示 本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未記載の新規化
合物でおり、下記一般式（１）で表わされる。

級アルキレンジオキシ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ
基、低級アルカノイルオキシイミノ基、基−Ｎ−八（Ａ
は低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級アル
キルスルホニル基又はフェノキシ低級アルキル基を示す
。）又は基−ＮＲ’　Ｒ”’　　（Ｒ’及びＲ５は、同
−又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アル
カノイル基、フェニル低級アルキル基、低級アルコキシ
カルボニル基、低級アルキルスルホニル基、フェニル環
上に置換基として低級アルコキシ基及びハロゲン原子な
る群より選ばれた基を１〜３個有することのあるベンゾ
イル基、フェニル低級アルカノイル基、フェニル環上に
置換基として低級アルコキシ基を有することのあるフェ
ニル低級アルケニルカルボニル基又はフェノキシ低級ア
ルキル基を示す。）を示す。ＱはＯ又は１を示す。Ｒ２
は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ３は水素原子
、低級アルキル基、低級アルカノイル基、フェニル環上
に置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニ
トロ基なる群より選ばれた基を１〜３個有していてもよ
く、またアルキル部分に置換基としてハロゲン原子、シ
アン基もしくは水酸基が置換していてもよいフェニル低
級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基、フェニル低
級アルケニル基、アルケニル基、フェノキシ低級アルキ
ル基、フェニルチオ低級アルキル基又はアミン部分に置
換基として低級アルキル基を有していてもよいアニリノ
低級アルキル基を示す。またカルボスチリル骨格の３位
及び４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。

但しＱがＯであり且つＲ４が水素原子、低級アルキル基
又はフェニル低級アルキル基を示す場合、Ｒ５は水素原
子、低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基であっ
てはならない。〕 本発明の上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル
誘導体及びその塩は、心筋の収縮を増強する作用（陽性
変力作用）、返血流量増加作用、降圧作用、ノルエピネ
フィリンによる血管収縮抑制作用及び消炎作用を有し、
例えばうつ血性心不全、僧帽弁膜症、心房性細動、粗動
、発作性心房性頻脈等の各種心臓疾患の治療のための強
心剤、降圧剤及び消炎剤として有用である。特に上記−
般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその
塩は、優れた陽性変力作用、返血流量増加作用及び降圧
作用を有する反面、心拍数の増加作用は殆んど有してい
ない点において特徴を有している。また、上記一般式（
１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩は、
低毒性であり、中枢性の副作用、例えば嘔吐、運動機能
の低下、振せん等の副作用も少ないという特徴をも有し
ている。

上記一般式（１）において、定義される冬草の具体例は
、それぞれ以下の通りでおる。

低級アルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ
、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメ
チレンジオキシ基等の炭素数１〜４の直鎮又は分枝鎖状
アルキレンジオキシ基を例示できる。

低級アルカノイルオキシ基としては、ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ
、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ｔｅｒｔ
−ブチルカルボニルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等の
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイルオキシ基
を例示できる。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を例示できる。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、
ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示でき
る。

フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−フェ
ニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、１，１−ジメチル−２−フェ
ニルエチル、５−ノエニルペンチル、６−フェニルヘキ
シル、２−メチル−３−フェニルプロピル基等のアルキ
ル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基で
あるフェニルアルキル基を例示できる。

低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例示できる。

低級アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル
、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピ
ルスルホニル、ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルス
ルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル基
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルスルホニ
ル基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子等を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基及びハロ
ゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することの
あるベンゾイル基としては、ベンゾイル、２−クロロベ
ンゾイル、３−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイ
ル、４−フルオロベンゾイル、３−ブロモベンゾイル、
４−ヨードベンゾイル、２，６−ジクロロベンゾイル、
３，４−ジクロロベンゾイル、２，４−ジブロモベンゾ
イル、２，４．６−ドリクロロベンゾイル、４−メトキ
シベンゾイル、３−エトキシベンゾイル、２−プロポキ
シベンゾイル、４−ｎ−ブトキシベンゾイル、３−ペン
チルオキシベンゾイル、２−へキシルオキシベンゾイル
、３，４−ジメトキシベンゾイル、２，６−ジメトキシ
ベンゾイル、２゜４．６−１−リメトキシベンゾイル基
等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルコキシ基及びハロゲン原子なる群より選
ばれた基を１〜３個有することのあるベンゾイル基を例
示できる。

フェニル低級アルカノイル基としては、２−フェニルア
セチル、３−フェニルプロピオニル、４−フェニルブチ
リル、５−フェニルペンタノイル、６−フェニルヘキサ
ノイル、２−メチル−３−フェニルプロピオニル、２，
２−ジメチル−３−フェニルプロピオニル基等のアルカ
ノイル部分が炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノ
イル基であるフェニルアルカノイル基を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有する
ことのあるフェニル低級アルケニルカルボニル基として
は、シンナモイル、４−フェニル−２−ブテノイル、５
−フェニル−３−ペンテノイル、５−フェニル−４−ペ
ンテノイル、４−フェニル−２−メチル−２−ブテノイ
ル、６−フェニル−３−ヘキセノイル、４−メトキシシ
ンナモイル、３，４−ジメトキシシンナモイル、４−（
３−エトキシフェニル）−２−ブテノイル、５−（２−
プロポキシフェニル）−３−ペンテノイル、５−（４−
ｎ−ブトキシフェニル）−４−ペンテノイル、４−（３
−ペンチルオキシフェニル〉−２−メチル−２−ブテノ
イル、６−（２−へキシルオキシフェニル）−３−ヘキ
セノイル、３゜４．５−トリメトキシシンナモイル基等
のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有することのある、ア
ルケニルカルボニル部分が炭素数３〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルケニルカルボニル基であるフェニルアルケニル
カルボニル基を例示できる。

フェノキシ低級アルキル基としては、フェノキシメチル
、２−フェノキシエチル、１−フェノキシエチル、３−
フェノキシプロビル、４−フェノキシブチル、１，１−
ジメチル−２−フェノキシエチル、５−フェノキシペン
チル、６−フェノキシヘキシル、２−メチル−３−フェ
ノキシプロピル基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェノキシアルキル基
を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子及びニトロ基なる群より選ばれた基を１〜３個有
していてもよく、またアルキル部分に置換基としてハロ
ゲン原子、シアン基もしくは水酸基が置換していてもよ
いフェニル低級アルキル基としては、前記フェニル低級
アルキル基に加えて、４−メトキシベンジル、３−エト
キシベンジル、２−プロポキシベンジル、４−ｎ−ブト
キシベンジル、３−ペンチルオキシベンジル、２−へキ
シルオキシベンジル、４−ニトロベンジル、３−ニトロ
ベンジル、２−ニトロベンジル、２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル、１−（３−エトキシフェニル）エチル
、３−（２−プロポキシフェニル）プロピル、４−　（
４−ｎ−ブトキシフ工二ル）ブチル、５−（２−ニトロ
フェニル）ペンチル、４−フルオロベンジル、３−ブロ
モベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル
、４−クロロベンジル、４−ヨードペンシル、２゜６−
ジクロロペンシル、３，４−ジクロロベンジル、２，４
−ジブロモベンジル、２．４．６−ドリクロロベンジル
、３，４−ジメトキシベンジル、２．６−ジメトキシベ
ンジル、２，４．６−ドリメトキシベンジル、２，４−
ジニトロベンジル、６−（４−クロロフェニル）ヘキシ
ル、５−（２−クロロフェニル）ペンチル、３−　（３
−クロロフェニル）プロピル、２−　（２，６−シクロ
ロフエ二ル）エチル、２−フェニル−２−ヒドロキシエ
チル、３−シアノ−３−フェニルプロピル、１−フェニ
ル−１−ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピル、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル
、４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル、５−ヒドロキ
シ−５−フェニルペメチル、６−ビトロキシ−６−フェ
ニルヘキシル、２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル、
３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル、４−ヒドロキ
シ−６−フェニルヘキシル、１−フェニル−１−クロロ
メチル、２−フェニル−２−ブロモエチル、２−フルオ
ロ−３−フェニルプロピル、４−ヨード−４−フェニル
ブチル、５−クロロ−５−フェニルペンチル、６−クロ
ロ−６−フェニルヘキシル、２−フルオロ−４−フェニ
ルブチル、３−クロロ−５−フェニルペンチル、４−ブ
ロモ−６−フェニルヘキシル、ジフェニルメチル、２．
２−ジフェニルエチル、３，３−ジフェニルプロピル、
３．４−ジフェニルブチル、４，５−ジフェニルペンチ
ル、６，６−ジフェニルヘキシル、１−フェニル−１−
シアンメチル、２−フェニル−２−シアノメチル、２−
シアノ−３−フェニルプロピル、４−シアノ−４−フェ
ニルブチル、５−シアノ−５−フェニルペンチル、６−
シアツー６−フ工二ルヘキシル、２−シアノ−４−フェ
ニルブチル、３−シアノ−５−フェニルペンチル、４−
シアノ−６−フェニルヘキシル、３−シアノ−３＝（４
−メトキシフェニル）プロピル、２−　（２−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−３
−（４−ニトロフェニル）プロピル、３−ヒドロキシ−
３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル、２−（
３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プロピル、３−
シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロピル、
３−シアノ−３−（３−ニトロフェニル）プロピル基等
のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基なる
群より選ばれた基を１〜３個有していてもよく、またア
ルキル部分に置換基としてハロゲン原子、シアン基もし
くは水酸基が置換していてもよい、アルキル部分が炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニル
アルキル基を例示できる。

ベンゾイル低級アルキル基としては、ベンゾイルメチル
、２−ベンゾイルエチル、１−ベンゾイルエチル、３−
ベンゾイルプロピル、４−ベンゾイルブチル、１，１−
ジメチル−２−ベンゾイルエチル、５−ベンゾイルペン
チル、６−ベンゾイルヘキシル、２−メチル−３−ベン
ゾイルプロピル基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基であるベンゾイルアルキル基
を例示できる。

フェニル低級アルケニル基としては、スチリル、３−フ
ェニル−１−プロペニル、３−フェニル−２−プロペニ
ル、４−フェニル−３−ブテニル、４−フェニル−２−
ブテニル、５−フェニル−４−ペンテニル、５−フェニ
ル−３−ペンテニル、５−フェニル−２−ペンテニル、
６−フェニル−５−へキセニル、６−フェニル−４−ヘ
キセニル、６−フェニル−３−へキセニル、６−フェニ
ル−２−へキセニル、２−メチル−４−フェニル−３−
ブテニル、２−メチル−スチリル、１−メチル−スチリ
ル基等のアルケニル部分が炭素数２〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルケニル基であるフェニルアルケニル基を例示で
きる。

アルケニル基としては、ビニル、アリル、２−ブテニル
、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、
２−へキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１
−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ド
デセニル、１−へブテニル、３−へブテニル、２−メチ
ル−４−ヘプテニル、２−メチル−５−へブテニル、４
−メチル−２−へブテニル、３−メチル−１−ヘプテニ
ル、１．３−へブタジェニル、１，４−へブタジェニル
、１，５−へブタジェニル、１，６−へブタジェニル、
２，４−へブタジェニル、２−メチル−２，４−ヘプタ
ジェニル、２，６−シメチルー２゜４−へブタジェニル
、２，５−ジメチル−１，３−へブタジェニル、２．４
．６−ドリメチルー２゜４−へブタジェニル、２−オク
テニル、３−オクテニル、４−オクテニル、２−メチル
−５−オクテニル、２−メチル−６−オクテニル、２−
メチル−７−オクテニル、１，３−オクタジェニル、１
．４−オクタジェニル、１，５−オクタジェニル、１，
６−オクタジェニル、１，７−オクタジェニル、２，４
−オクタジェニル、３，７−オクタジェニル、４，８−
ジメチル−３，７−オクタジェニル、２．４．６−ドリ
メチルー３，７−オクタジェニル、３，４−ジメチル−
２，５−オクタジェニル、４，８−ジメチル−２，６−
オクタジェニル、２−ノネニル、３〜ノネニル、４−ノ
ネニル、２−メチル−５−ノネニル、２−メチル−６−
ノネニル、２−メチル−７−ノネニル、２−メチル−８
−ノネニル、１，３−ノナジェニル、１．４−ノナジェ
ニル、１，５−ノナジェニル、１．６−ノナジェニル、
１，７−ノナジェニル、１．８−ノナジェニル、２，４
−ノナジェニル、３．７−ノナジェニル、４，８−ジメ
チル−３゜７−ノナジェニル、２．／１．．６−ドリメ
チルー３゜７−ノナジェニル、３，４−ジメチル−２，
５−ノナジェニル、４，８−ジメチル−２，６−ノナジ
ェニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、
５−デセニル、２−メチル−６−デセニル、３−メチル
−７−デセニル、４−メチル−８−デセニル、５−メチ
ル−９−デセニル、１，３−デカジェニル、１，４−デ
カジェニル、１，５−デカジェニル、１，６−デカジェ
ニル、１，７−デカジェニル、１，８−デカジェニル、
１，９−デカジェニル、２−メチル−２，４−デカジェ
ニル、３−メチル−２，５−デカジエニル、４゜８−ジ
メチル−２，６−デカジェニル、２，４゜６−ドリメチ
ルー３，７−デカジェニル、２，９−ジメチル−３，７
−デカジェニル、２−ウンデセニル、３−ウンデセニル
、４−ウンデセニル、５−ウンデセニル、２−メチル−
６−ウンデセニル、３−メチル−７−ウンデセニル、４
−メチル−８−ウンデセニル、５−メチル−９−ウンデ
セニル、２−メチル−１０−ウンデセニル、１゜３−ウ
ンデカジェニル、１，４−ウンデカジェニル、１，５−
ウンデカジェニル、１，６−ウンデカジェニル、１，７
−ウンデカジェニル、１，８−ウンデカジェニル、１，
９−ウンデカジェニル、１、”１０−ウンデカジェニル
、２−メチル−２゜４−ウンデカジェニル、３−メチル
−２，５−ウンデカジェニル、４，８−ジメチル−２，
６−ウンデカジェニル、２，４．６−ドリメチルー３゜
８−ウンデカジェニル、２，９−ジメチル−３゜８−ウ
ンデカジェニル、２−ドデセニル、３−ドデ゛セニル、
４−ドデセニル、５−ドデセニル、６−ドデセニル、２
−メチル−７−ドデセニル、３−メチル−８−ドデセニ
ル、４−メチル−９−ドデセニル、５−メチル−１０−
ドデセニル、６−メチル−１１−ドデセニル、２−メチ
ル−２，４−ドデカジェニル、３−メチル−２，５−ド
デカジェニル、４，８−ジメチル−２，６−ドデカジェ
ニル、２，４．６−ドリメチルー２，７−ドデカジェニ
ル、２，１０−ジメチル−２，８−ドデカジェニル、２
，５−ジメチル−３，７−ドデカジェニル、４，８．１
２−トリメチル−３，７゜１１−ドデカジェニル、１，
３．５−へブタジェニル、２，４．６−オクタジェニル
、１゜３．６−ノナジェニル、２，６，８−デカトリ工
二ル、１．５．７−ウンデカジェニル基等の炭素数１〜
１２の直鎖又は分枝鎮状の、二重結合を１〜３個有する
アルケニル基を例示できる。

フェニルチオ低級アルキル基としては、フェニルチオメ
チル、２−フェニルチオエチル、１−フェニルチオエチ
ル、３−フェニルチオプロピル、４−フェニルチオブチ
ル、１，１−ジメチル−２−フェニルチオエチル、５−
フェニルチオペンチル、６−フェニルチオヘキシル、２
−メチル−３−フェニルチオプロピル基等のアルキル部
分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基である
フェニルチオアルキル基を例示できる。

アミン部分に置換基として低級アルキル基を有していて
もよいアニリノ低級アルキル基としては、アニリノメチ
ル、２−アニリノエチル、１−アニリノエチル、３−ア
ニリノプロピル、４−７ニリノブチル、１，１−ジメチ
ル−２−アニリノエチル、５−アニリノペンチル、６−
７ニリノヘキシル、２−メチル−３−アニリノプロピル
、Ｎ−メチルアニリノメチル、２−（Ｎ−メチルアニリ
ノ）エチル、１−（Ｎ−エチルアニリノ）エチル、３−
（Ｎ−プロピルアニリノ）プロピル、４−　（Ｎ−ブチ
ルアニリノ）ブチル、１，１−ジメチル−２−（Ｎ−ペ
ンチルアニリノ）エチル、５−（Ｎ−へキシルアニリノ
）ペンチル、６−（Ｎ−メチルアニリノ）ヘキシル、２
−メチル−３−（Ｎ−エチルアニリノ）プロピル基等の
アミン部分に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基を有していてもよい、アルキル部分が炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアニリ
ノアルキル基を例示できる。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、種々
の方法により製造され得るが、その好ましい一例を挙げ
れば、例えば下記に示す方法に従い製造される。

反応式−１ ＨＨ （２＞　　　　　　　　　　　　（１ａ）に同じ）を示
す。カルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は
前記に同じ。〕 上上記反応−１で示される方法は、一般式（２）で表わ
されるカルボスチリル誘導体又はそのカルボキシ基の活
性化された誘導体と一般式（３）で表わされるアミン又
はそのアミン基の活性化された化合物とを通常のアミド
結合生成反応にて反応させることにより実施される。該
反応には、公知のアミド結合生成反応の条件を容易に適
用することができる。例えば（イ）混合酸無水物法、即
ちカルボスチリル誘導体く２）にアルキルハロカルボン
酸を反応させて混合酸無水物とし、これにアミン（３）
を反応させる方法、（ロ）活性エステル法、即ちカルボ
スチリル誘導体（２）をｐ−二トロフェニルエステル、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキ
シベンシトリアゾ一ルエステル等の活性エステルとし、
これにアミン（３）を反応させる方法、（ハ）カルボジ
イミド法、即ちカルボスチリル誘導体（２）にアミン（
３）をジシクロヘキシルカルボジイミドボニルジイミダ
ゾール等の活性化剤の存在下に縮合させる方法、（二）
その他の方法としてカルボスチリル誘導体（２）を無水
酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これにア
ミン（３）を反応させる方法、カルボスチリル誘導体（
２）と低級アルコールとのエステルにアミン（３）を高
圧高温下に反応させる方法、カルボスチリル誘導体（２
）の酸ハロゲン化物即ちカルボン酸ハライドにアミン（
３）を反応させる方法等を挙げることができる。またカ
ルボスチリル誘導体（２）をトリフェニルホスフィン、
シアノリン酸ジエチル、ジエチルクロロホスノエート等
のリン化合物で活性化し、これにアミン（３）を反応さ
せる方法等によることもできる。

混合酸無水物法において用いられる混合酸無水物は、通
常のショツテン−バウマン反応により得られ、これを通
常単離することなくアミン（３）と反応させることによ
り一般式（１ａ）の化合物が製造される。ショツテン−
バウマン反応は塩基性化合物の存在下に行なわれる。用
いられる塩基性化合物としては、ショツテン−バウマン
反応に慣用の化合物が用いられ、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチル７二リン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、
１，５−ジアザビシクロ（４，３゜Ｏ）ノネン−５（０
８Ｎ＞、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデ
セン−７（ＤＢＵ＞、１．４−ジアザビシクロ（２，２
，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナ
トリウム等の無機塩基等が挙げられる。該反応は、通常
−２０〜１００’Ｃ１好ましくは０〜５０℃において行
なわれ、反応時間は５分〜１０時間、好ましくは５分〜
２時間である。得られた混合酸無水物とアミン（３）と
の反応は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは１０〜５
０℃において行なわれ、反応時間は５分〜１０時間、好
ましくは５分〜５時間である。混合酸無水物法は、適当
な溶媒中又は非存在下で行なわれる。用いられる溶媒は
、混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可能であ
り、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類
、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等の非プロｌヘン性極性溶媒等が
挙げられる。尚、混合酸無水物の製造において使用され
るアルキルハロカルボン酸としては、例えばりＯＤ蟻酸
メチル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ
蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等が挙げられ、これ
らは通常カルボスチリル誘導体（２）に対し少なくとも
等モル量、好ましくは約１〜２倍モル量用いられる。ま
たアミン（３）は、通常カルボスチリル誘導体（２）に
対し少なくとも等モル量、好ましくは約１〜２倍モル量
用いるのがよい。

また活性エステル法は、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドエステルを用いる場合を例にとれば、反応に影響
を与えない適当な溶媒中で行なわれる。該溶媒としては
、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ、　Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙
げられる。反応は、０〜１５０℃、好ましくは１０〜１
００℃で、５〜３０時間で終了する。アミン（３）とＮ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステルとの使用割合は、
後者に対して前者を通常少なくとも等モル、好ましくは
等モル−２倍モルとするのがよい。

またカルボン酸ハライドにアミン（３）を反応させる方
法を採用する場合、該反応は脱ハロゲン化水素剤の存在
下、適当な溶媒中で行なわれる。

脱ハロゲン化水素剤としては、通常の塩基性化合物が用
いられる。塩基性化合物としては、公知のものを広く使
用でき、例えば上記ショツテン−バウマン反応に用いら
れる塩基性化合物の他に、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアル
コラード等を挙げることができる。尚、アミン（３）を
過列置使用して脱ハロゲン化水素剤として兼用できる。

また溶媒としては、例えば上記混合酸無水物法に用いら
れる溶媒の他に、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチ
ルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、ピ
リジン、アセトン、アセトニトリル等やこれらの混合溶
媒等を挙げることができる。アミン（３）とカルボン酸
ハライドとの使用割合としては、特に限定がなく広い範
囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に対して後者を
少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル−２倍モル
量程度用いるのがよい。該反応は、通常−３０〜１８０
’Ｃ程度、好ましくは０〜１５０℃にて行なわれ、一般
に５分〜３０時間程度で反応は完結する。

上記においてカルボン酸ハライドは、例えば力ルボスヂ
リル誘導体（２）とハロゲン化剤とを無溶媒下又は溶媒
の存在下に反応させることにより製造される。溶媒とし
ては、反応に悪影響を与えないものであれば使用でき、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。

ハロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸基をハロゲ
ン原子に変える、通常のハロゲン化剤を使用でき、例え
ば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五
塩化リン、五臭化リン等が例示される。カルボスチリル
誘導体く２）とハロゲン化剤との使用割合は、特に限定
されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行なう場合
には、通常前者に対して後者を大過剰量、また溶媒中で
反応を行なう場合には、通常前者に対して後者を少なく
とも等モル量程度、好ましくは２〜４倍モル量を用いる
。その反応温度（及び反応時間）も、特に限定されない
が、通常室温〜１００℃程度、好ましくは５０〜８０’
Ｃにて、３０分間〜６時間程度で行なわれる。

またカルボスチリル誘導体（２）をトリフェニルホスフ
ィン、シアノリン酸ジエチル、ジエチルクロロホスフェ
ート等のリン化合物で活性化し、これにアミン（３）を
反応させる方法は、適当な溶媒中で行なうことができる
。ここで溶媒としては、反応に影響を与えないものなら
いずれでも使用できるが、具体的には塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエ
ステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキザメチルリン酸トリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒等が挙げられる。上記反応では、アミン
（３）自体が塩基性化合物として働くため、これを理論
量より過剰量用いることにより、反応は良好に進行する
か、必要に応じて、伯の塩基性化合物、例えばトリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢ
ＣＯ等の有機塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を
用いることもできる。該反応は、約Ｏ〜１５０’Ｃ，好
ましくは約Ｏ〜１００’Ｃにおいて行なわれ、反応時間
は約１〜３０時間である。カルボスチリル誘導体（２）
に対するリン化合物及びアミン（３）の使用割合は、そ
れぞれ通常少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜３
倍モル量とされる。

反応式−２ （１ｂ）　　　　　　　　　（１Ｇ＞ （１ｄ＞　　　　　　　　　（Ｉｅ） ３６　　　（１ｊ） 〔式中Ｑ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭
素間結合は前記に同じ。Ｒ７は低級アルカノイルオキシ
基を示す。Ｒ８は低級アルカノイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、フェニル環上に置換基として低級アルコ
キシ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３
個有することのあるベンゾイル基、フェニル低級アルカ
ノイル基又はフェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるフェニル低級アルケニルカルボ
ニル基を示す。Ｒ９は低級アルキル基、フェニル低級ア
ルキル基、低級アルキルスルホニル基又はフェノキシ低
級アルキル基を示す。Ｒ９Ｚ　は前記Ｒ９に加えて水素
原子を示す。Ｘｌはハロゲン原子、低級アルカンスルホ
ニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラル
キルスルホニルオキシ基を示す。ＲＩＯ及びＲ＋　＋は
水素原子又は低級アルキル基を示す。〕 上記一般式（６）で表わされる化合物において、Ｘｌで
定義されるハロゲン原子としては具体的には塩素、弗素
、臭素及び沃素原子であり、低級アルカンスルホニルオ
キシ基としては具体的にはメタンスルホニルオキシ、エ
タンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、イ
ソプロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ
、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホ
ニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示でき
、またアリールスルホニルオキシ基としては具体的には
フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホ
ニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４
−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェ
ニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニル
オキシ、α−ナノチルスルボニルオキシ基等の置換又は
未置換のアリールスルホニルオキシ基を例示でき、また
アラルキルスルホニルオキシ基としては具体的にはべン
ジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニル
オキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メ
チルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルス
ルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ
、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロ
ベンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホ
ニルオキシ基等の置換又は未置換のアラルキルスルホニ
ルオキシ基を例示できる。

一般式（１ｂ）の化合物とヒドロキシルアミン（４）と
の反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下
又は非存在下に行なうことができる。この際使用される
塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基性化合物、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン
、ＤＢＮ、ＤＢｔＪ、ＤＡＢＧＯ，酢酸ナトリウム等の
有機塩基を例示できる。使用される不活性溶媒とじては
、反応に悪影響を及ぼさないものであればいずれでもよ
いが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパツー
ル等の低級アルコール類、ジオキ→少ン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルエチレングリコールモノメチ
ルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられる。ヒド
ロキシルアミン（４）の使用量は、−般式（１ｂ〉の化
合物に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは等モ
ル−５倍モル量とするのがよい。反応温度としては、通
常室温〜２００’Ｃ程度、好ましくは室温〜１５０’Ｃ
程度とするのがよく、一般に１〜１５時間程度で反応は
終了する。

一般式（１Ｇ）又は（１ｄ）の化合物の還元は、例えば
適当な溶媒中触媒の存在下、接触水素添加することによ
り行なうことができる。使用される溶媒としては、例え
ば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭
化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジエチレングリコール七ツメチルエーテル等
のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類
、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が
挙げられる。また使用される触媒としては、例えばパラ
ジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸
化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等が用いられる
。触媒の使用量は、化合物（１ｃ）又は（１ｄ）に対し
て一般に０、０２〜１倍量程度とするのがよい。反応温
度としては、通常−２０℃〜室温付近、好ましくはＯ′
Ｃ〜室温付近、水素圧は通常１〜１０気圧とするのがよ
く、一般に０．５〜１０時間程度で反応は終了する。

また一般式（１ｃ）又は（１ｄ）の化合物の還元には、
水素化還元剤を用いる方法を適用できる。

ここで用いられる水素化還元剤としては、例えば水素化
アルミニウムナトリウム、水素化硼素ナトリウム、ジボ
ラン等が挙げられ、その使用量は通常化合物（１Ｃ）又
は（１ｄ）に対して少なくとも等モル量、好ましくは等
モル−１０倍モル量とするのがよい。この還元反応は、
通常適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、
イソプロパツール等の低級アルコール類、テトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、ジグライム等のエーテル類を
用い、通常−６０〜５０’Ｃ程度、好ましくは一３０’
Ｃ〜室温にて、約１０分間〜１５時間程度で行なわれる
。尚、還元剤として水素化アルミニウムリチウムやジボ
ランを用いた場合には、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジグライム等の無水の溶媒を用いるのがよい
。

一般式（１Ｇ）の化合物を一般式（１ｄ）の化合物に導
く反応は、低級アルカノイル化剤の存在下で行なわれる
。用いられる低級アルルカノイル化剤としては、例えば
蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の低級アルカン酸、無水酢
酸等の低級アルカン酸無水物、アセチルクロライド、プ
ロピオニルブロマイド等の低級アルカン酸ハライド等が
挙げられる。低級アルカノイル化剤として酸無水物又は
酸ハライドを使用する場合には、反応系内に塩基性化合
物を存在させてもよい。使用される塩基性化合物として
は、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ
金属及びこれらアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭
酸塩やトリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン等の有
機塩基等が挙げられる。該反応は、無溶媒下及び溶媒中
のいずれでも進行するが、通常は適当な溶媒を用いて行
なわれる。ここで溶媒としては、例えばアセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類、ジオキサン、ジエチルエ
ーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム
、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸、無水酢
酸、水、ピリジン等が挙げられる。低級アルカノイル化
剤の使用量は、化合物（１Ｇ）に対して少なくとも等モ
ル量程度、一般には等モル−大過剰量とするのがよい。

反応温度としては、通常○〜１５０℃程度、好ましくは
Ｏ〜１００’Ｃ程度とするのがよく、一般に５分〜１５
時間程度で反応は完了する。また、低級アルカノイル化
剤として低級アルカン酸を使用する場合、更に反応系内
に脱水剤として硫酸、塩酸等の鉱酸類やｐ−トルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸等の
スルホン酸類を添加しておくのがよく、この場合反応温
度は特に５０〜１２０℃程度とするのがよい。

一般式（１ｅ）の化合物と一般式（５）の化合物との反
応及び一般式（１ｇ）の化合物と一般式（５〉の化合物
との反応は、前記一般式（２）の化合物と一般式（３）
の化合物との反応と同様の反応条件下にて行ない得る。

一般式（１ｅ）の化合物と一般式（６）の化合物との反
応は、前記したカルボン酸ハライドにアミン（３）を反
応させる方法と同様の操作及び条件下に実施することが
できる。

一般式（１ｅ）の化合物又は一般式（１１）の化合物と
一般式（７）の化合物との反応は、無溶媒又は適当な溶
媒中還元剤の存在下に行なわれる。

ここで使用される溶媒としては、例えば水、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類、酢
酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類等を例示できる。還元法
としては、蟻酸、水素化Ｉｌ！ｌ！ｌ素ナトリウム、水
素化シアノ硼素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウ
ム等の水素化還元剤を用いる方法、パラジウム黒、パラ
ジウム炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル等の接
触還元触媒を用いる接触還元法等を例示できる。還元剤
として蟻酸を用いる場合、反応温度は通常室温〜２００
’Ｃ１好ましくは５０〜１５０’Ｃ付近が適当であり、
該反応は１〜１０時間程度にて終了する。蟻酸の使用量
としては、一般式（１ｅ）又は（１１）の化合物に対し
て大過剰量とするのがよい。また水素化還元剤を使用す
る場合、反応温度は通常−３０〜１００’Ｃ，好ましく
はＯ〜７０℃程度が適当であり、該反応は３０分〜１２
時間程度にて完結する。還元剤の使用量としては、−般
式（１ｅ）又は（１１〉の化合物に対して通常等モル−
２０倍モル、好ましくは１〜５倍モルとするのがよい。

特に還元剤として水素化アルミニウムリチウムを使用す
る場合、溶媒としてジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジグライム等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を使用
するのが好ましい。接触還元触媒を用いる場合には、通
常常圧〜２０気圧、好ましくは常圧〜１０気圧の水素雰
囲気中、通常−３０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃
の温度で反応は終了する。触媒の使用量としては、一般
式（１ｅ）又は（１１）の化合物に対して通常０．１〜
４０重量％、好ましくは１〜２０重量％とするのがよい
。また化合物（７）の使用量としては、一般式（１ｅ）
又は（１１）の化合物に対して通常少なくとも等モル量
、好ましくは等モル−大過剰量とするのがよい。

またＲ８が低級アルカノイル基、ベンゾイル基又はフェ
ニル低級アルカノイル基である一般式（１ｆ）又は（１
ｈ）の化合物を還元することによっても、Ｒ９が低級ア
ルキル基又はフェニル低級アルキル基である一般式（１
ｑ）の化合物を製造し得る。この還元には、前記一般式
（１Ｃ）又は（１ｄ）の化合物の還元のうち水素化還元
剤を用いる方法を適用できる。この場合、反応温度は、
通常−６０〜１５０℃、好ましくは一３０〜１００’Ｃ
とするのがよい。

Ｈ（１ｑ） 〔式中Ｒ９、Ｒ９′、Ｑ並びにカルボスチリル骨格の３
位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。〕一般式（１ｂ
）の化合物と一般式（８）の化合物との反応は、無溶媒
又は適当な溶媒中、脱水剤の不存在下又は存在下に行な
われる。ここで使用される溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等が挙げら
れる。脱水剤としては、例えばモレキュラーシーブ等の
通常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、塩酸、硫酸、三
弗化硼素等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸
等を挙げることができる。該反応は、通常室温〜２５０
℃程度、好ましくは５０〜２００’Ｃ程度にて行なわれ
、一般に１〜４８時間程度で反応は終了する。化合物（
８）の使用量としては、特に制限されないが、化合物（
１ｂ）に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは大
過剰量とするのがよい。また脱水剤の使用量としては、
乾燥剤の場合には通常大過剰量、酸を用いる場合には触
媒量とするのがよい。

斯くして得られた一般式（１ｋ）の化合物は、単離され
ることなく、次の還元反応に供される。

一般式（１ｋ）の化合物の還元反応は、前記−般式（１
Ｇ）又は（１ｄ）の化合物の還元反応と同様の反応条件
下に行ない得る。

尚、上記反応で用いられる一般式（８）の化合物がＲ９
／　−水素原子である場合には、化合物（１ｂ）と化合
物（８）との反応で一般式〔式中Ｒ９、Ｑ並びにカルボ
スチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ
。〕で表ねされる化合物が生成し、該化合物は引続く還
元反応により一般式 （式中Ｒ９、Ｑ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４
位の炭素間結合は前記に同じ。〕で表わされる化合物に
誘導される。

反応式−４ 〔式中Ｒ２、Ｘ１８１］２びにカルポスヂリル骨格の３
位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｒ１２は低級ア
ルカノイル基を示す。Ｒ＋３は低級アルカノイル基及び
水素原子以外の前記Ｒ３を示す。〕 一般式（１ｎ）の化合物と一般式（９）の化合物との反
応は、前記一般式（１ｅ）の化合物と一般式（５）の化
合物との反応と同様の反応条件下に行ない得る。

また一般式（１ｎ）の化合物と一般式（１０）の化合物
との反応は、前記一般式（１ｅ）の化合物と一般式（６
）の化合物との反応と同様の反応条件下に行ない得る。

上記反応式−４で得られる一般式（１ｐ）の化合物のう
ちＲ１′３がフェニル低級アルキル基を示す化合物は、
これを脱フェニル低級アルキル化（例えば脱ベンジル化
）することにより、対応する一般式（１ｎ）の化合物に
誘導し得る。この脱フェニル低級アルキル化は、適当な
溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ツール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、酢酸等の溶媒、又はそれらの
混合溶媒中で、酸化白金、パラジウム−炭素、パラジウ
ム−黒等の接触還元触媒の存在下に、０〜１００℃付近
にて、水素圧１〜１０気圧で０．５〜１０時間程度処理
する（この際塩酸等の鉱酸を加えてもよい）か又は臭化
水素酸水溶液中で加熱処理することにより行なわれる。

また、上記反応式−４で得られる一般式（１０）の化合
物を加水分解することによっても対応する一般式（１ｎ
）の化合物に誘導し得る。該加水分解反応としては、通
常の加水分解の反応条件をいずれも適用でき、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭
酸カリウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱
酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸の存在下、水、
メタノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
ジオキサン、エチレングリコール等のエーテル類、酢酸
等の溶媒又はそれらの混合溶媒中にて行なわれる。該反
応は、通常空温〜２００　°Ｃ１好ましくは室温〜１５
０’Ｃ付近にて進行し、一般に０．１〜３０時間程度に
て終了する。

また、上記一般式（１１））の化合物のうちＲ＋３がフ
ェニル低級アルキル基を示す化合物は、これを例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコー
ル中、蟻酸及びパラジウム黒等の触媒の存在下に酸化す
ることによりＲ＋３がホルミル基を示す一般式（１ｐ）
の化合物に誘導し得る。該酸化反応は、通常Ｏ〜１００
℃、好ましくは０〜７０℃付近にて行なわれ、一般に１
０分〜５時間程度にて該反応は終了する。

更に、Ｒ１が低級アルキレンジオキシ基を示す一般式（
１）の化合物は、これを加水分解して対応するＲ１がオ
キソ基である一般式（１）の化合物に誘導し得る。この
加水分解反応には、上記−般式（１０）の化合物の加水
分解反応の反応条件を適用できる。

反応式−５ （１１）　　　　　　　　　　　　（１ｑ）〔式中Ｒは
前記に同じ。Ｒｊ４はハロゲン原子を示す。〕 一般式（１１）の化合物の環化反応は、一般にフリーデ
ル−クラフッ反応と呼ばれるものであり、適当な溶媒中
ルイス酸の存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒
としては、この種の反応で通常使用される溶媒をいずれ
も使用可能であるが、例えば二硫化炭素、ニトロベンゼ
ン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、トリクロロエタン、四塩化炭素、テトラクロロエタン
等を好ましく例示できる。また使用されるルイス酸とし
ては、例えばアルミニウムクロリド、塩化亜鉛、塩化第
一鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼索、濃硫酸等を挙
げることができる。ルイス酸の使用量としては、一般式
（１１）の化合物に対して通常２〜６倍モル量、好まし
くは３〜４倍モル量とするのがよい。反応温度としては
、通常２０〜１２０程度、好ましくは４０〜７０℃付近
とするのがよく、一般に０．５〜６時間程度で反応は終
了する。

反応式−６ 〔式中Ｒ，Ｒｊ　２並びにカルボスチリル骨格の３位及
び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｒ１５は水酸基又は
低級アルコキシ基を示す。〕一般パー１２）の化合物を
還元して一般式（１３）の化合物を得る反応は、■適当
な溶媒中接触還元触媒を用いて還元するか、又は■適当
な不活性溶媒中、金属もしくは金属塩と酸又は金属もし
くは金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物、アンモニ
ウム塩等との混合物等を還元剤として用いて還元するこ
とにより行なわれる。■の接触還元法を採用する場合、
使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類、ヘ
キサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル
、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド等
の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。使用される接
触還元触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム−
黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅
、ラネーニッケル等が用いられる。触媒の使用量として
は、一般式（１）の化合物に対して０．０２〜１．００
倍型重量いるのかよい。該反応は、−２０’Ｃ〜室温付
近、好ましくはＯ°Ｃ〜室温付近、水素圧は１〜１０気
圧にて行なわれ、一般に０．５〜１０時間程時間線了す
る。

また■の方法を採用する場合、鉄、亜鉛、錫もしくは塩
化第一錫と塩酸、硫酸等の鉱酸、又は鉄、硫酸第一鉄、
亜鉛もしくは錫と水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水
酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア水、
塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混合物が還元
剤として使用される。また使用される不活性溶媒として
は、水、酢酸、メタノール、エタノール、ジオキサン等
を例示できる。上記還元反応の条件としては、用いられ
る還元剤によって適宜選択すればよく、例えば塩化第一
錫と塩酸とを還元剤として用いる場合、有利にはＯ℃〜
室温付近にて、０．５〜１０時間程度で反応を行なうの
がよい。還元剤の使用量としては、原料化合物に対して
少なくとも等モル量、通常は等モル−５倍モル量用いる
のがよい。

上記■の方法において、反応を室温〜１５０℃付近にて
行なうと、−パー（１３）の化合物を経て一般式（１）
の化合物を直接製造することができる。

一般式（１３）の化合物のアシル化は、前記−パー（１
Ｇ）の化合物を一般式（１ｄ）の化合物に導く反応と同
様の反応条件下にて行ない得る。

−パー（１３）の化合物又は−パー（１４）の化合物を
環化して一般式（１）の化合物を得る反応は、適当な溶
媒中、塩基性化合物又は酸、好ましくは酸の存在下又は
非存在下に行なわれる。用いられる塩基性化合物として
は、公知のものを広く使用でき、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等
の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
無機塩基等が挙げられる。酸としては、例えば塩酸、硫
酸、臭化水素酸、硝酸、ポリリン酸等の無機酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸等の有機酸を例示できる。使用される溶媒としては、
反応に影響を与えないものであればいずれも使用でき、
例えばメタノール、エタノール、プロパツール、ブタノ
ール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソル
ブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、ピリジン、ア
セトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジメｌ〜キシエタン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジフェニルエー
テル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエス
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性
溶媒又はその混合溶媒等が挙げられる。該反応は、通常
−２０〜１５０℃、好ましくはＯ〜１５０’Ｃにて行な
われ、一般に５分〜３０時間で終了する。

−６１＝ 反応式−７ （１ｒ） 〔式中Ｒ２並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の
炭素間結合は前記に同じ。ＲｌＢはフェニル環上に置換
基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基
なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェ
ニル基又はフ工二ル環上に置換基として低級アルコキシ
基、ハロゲン原子及びニトロ基なる群より選ばれた基を
１〜３個有することのあるフェニル低級アルキル基を示
す。ＲＩ７は水素原子又は前記ＲＩＢを示ず。Ｒ＋８及
びＲＩ９は、同−又は異なって水素原子又は低級アルキ
ル基を示す。〕一般パー１ｒ）の化合物と一般式（１５
）の化合物との反応は、溶媒の存在下又は不存在下、塩
基性化合物の存在下又は不存在下にて行なわれる。

該反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは６０〜１２
０℃付近にて好適に進行し、一般に１〜２４時間程度に
て反応は終了する。ここで使用される溶媒としては、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エ
チレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メ
タノール、エタノール、イソプロパツール等の低級アル
コール類、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等の極性溶媒等を例示できる。

また塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
ナトリウムアミド等の無機塩基、トリエチルアミン、ト
リプロピルアミン、ピリジン、キノリン等の有機塩基等
を例示できる。化合物（１５）の使用量としては、化合
物（１ｒ）に対して通常少なくとも等モル量、好ましく
は等モル−５倍モル量とするのがよい。

出発原料として使用される化合物（１５）は、例えば下
記反応式−８に示す方法により製造される。

反応式−８ 〔式中Ｒ＋　８　、Ｒ＋　７　、Ｒ＋　８及びＲ＋９は
前記に同じ。〕 一般式（１６）の化合物とサルファーイリド（１７）と
の反応は、適当な溶媒中にて行なわれる。ここで使用さ
れる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエー
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の極性溶媒等を例示できる。該反応は、通常−５０〜
７０℃、好ましくは一３０〜５０’Ｃ付近にて好適に進
行し、一般に１０分〜５時間程度にて反応は終了する。

該反応で使用されるサルファーイリド（１７）としては
、例えば−パー 〔式中Ｒ＋８及びＲ＋９は前記に同じ。ｍはＯ又は１を
示す。Ｒ２０及びＲ２＋は同−又は異なって低級アルキ
ル基、フェニル基、低級アルキルアミノ基、フェニル低
級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルコキシ基
を示す。〕で表わされる化合物等を挙げることができる
。サルファーイリド（１７）の使用量としては、化合物
（１６）に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは
等モル−２倍モル量とするのがよい。

反応式−９ Ｈ（１Ｕ） 〔式中Ｒ２並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の
炭素間結合は前記に同じ。〕 一般パー１ｔ）の化合物の還元反応には、種々の方法が
適用できるが、例えば水素化還元剤を用いる方法が好適
に利用される。用いられる水素化還元剤としては、例え
ば水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム
、ジボラン等が挙げられ、これらの使用量は通常化合物
（１ｔ）に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル
−１０倍モルの範囲である。この還元反応は、通常適当
な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、インプロ
パツール等の低級アルコール類、ジグライム、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチ
ルホルムアミド、酢酸等の極性溶媒又はこれらの混合溶
媒等を用い、通常−６０〜５０℃、好ましくは一り０℃
〜室温にて、約１０分間〜３時間程度で行なわれる。尚
、還元剤として水素化アルミニウムリチウムやジボラン
を用いた場合には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジグライム等の無水の溶媒を用いるのがよい。

反応式−１０ （１ｘ） 〔式中Ｒ２並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の
炭素間結合は前記に同じ。Ｒ２２は、フ工二ル環上に置
換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ
基なる群より選ばれた基を１〜３個有していてもよく、
またアルキル部分に置換基として水酸基を有するフェニ
ル低級アルキル基を示す。Ｒ２３は、フェニル環上に置
換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ
基なる群より選ばれた基を１〜３個有していてもよく、
またアルキル部分に置換基としてハロゲン原子を有する
フェニル低級アルキル基を示す。Ｒ２４は、フェニル環
上に置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及び
ニトロ基なる群より選ばれた基を１〜３個有していても
よく、またアルキル部分に置換基としてシアン基を有す
るフェニル低級アルキル基を示す。〕 一般式（１■）の化合物のハロゲン化反応は、適当な溶
媒中又は無溶媒下、−パー（１ｖ）の化合物にハロゲン
化剤を反応させることにより行なねれる。ここで使用さ
れる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が
挙げられる。ハロゲン化剤としては、カルボキシ基の水
酸基をハロゲンに変え得る通常のハロゲン化剤を広く使
用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ
臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等を挙げることがで
きる。化合物（１ｖ）とハロゲン化剤との使用割合とし
ては、特に限定されず広い範囲内から適宜選択され得る
が、無溶媒下で反応を行なう場合には、通常前者に対し
後者を大過剰量、また溶媒中で反応を行なう場合には、
通常前者に対して後者を少なくとも等モル量、好ましく
は２〜４倍モル量用いるのがよい。その反応温度及び反
応時間も、特に限定されないが、通常室温〜１００’Ｃ
程度にて３０分〜１０時間程度で行なわれる。

一般式（１Ｗ）の化合物とＭＣＮ（１８）との反応は、
適当な溶媒中で行なうことができる。ここでＭＣＮとし
ては、例えばシアン化カリウム、シアン化ナトリウム、
シアン化銀、シアン化銅、シアン化カルシウム等のシア
ン化物を例示できる。

使用される溶媒としては、水、メタノール、エタノール
、イソプロパツール等のアルコール類、ジクロロメタン
、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の極性溶媒等を例示できる。ＭＣＮ（１８
）の化合物の使用量としては、化合物（１Ｗ）に対して
通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル−１，５倍
モル量とするのがよい。該反応は、通常室温〜１５０℃
、好ましくは５０〜１２０°Ｃ付近にて、３０分〜１０
時間程度で終了する。また該反応系内に、トリーｎ−ブ
チルアンモニウムアイオダイド、テトラブチルアンモニ
ウムブロマイド等のアルキルアンモニウムハライド類、
１，４，７゜１０−テトラオキサシクロドデ゛カン、１
，４，７゜１０．１３−ペンタオキサシクロペンタデカ
ン、１．４，７，１０．１３．１６−へキサオキサシク
ロオクタデカン等のクラウンエーテル類等の相関移動触
媒等を加えることにより、上記反応は有利に進行する。

反応式−１１ （１ｙ） Ｃ式中Ｒは前記に同じ。ＢはＲ２５Ｃ１−１＝ＣＨ−基
（Ｒ２５は低級アルコキシ基又はハロゲン原Ｒ２Ｇ　Ｑ
＼ 子）、　　７　／ＣＨＣＨ２−基（Ｒ２６及びＲ２７は
低級アルキル基）又はＣＨ＝Ｃ−基を示す。〕 一般式（１９）の化合物と一般式（２０）の化合物との
反応は、前記−パー（１ｅ）の化合物と一般式（５）の
化合物との反応と同様の反応条件下に行ない得る。

一般式（２１）の化合物の環化反応は、酸の存在下無溶
媒下で又は適当な溶媒中にて行なわれる。

酸としては、特に限定されず通常の無機酸や有機酸を広
く使用でき、具体的には塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無
機酸、塩化アルミニウム、三弗化硼素、四塩化チタン等
のルイス酸、蟻酸、酢酸、エタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等の有機酸等を例示し得る。これらの酸
のうちで塩酸、臭化水素酸、硫酸等が好ましい。斯かる
酸の使用量としては、特に限定されず広い範囲内で適宜
選択すればよいが、通常−パー（２１）の化合物に対し
て少なくとも等重量、好ましくは１０〜５０倍重量の酸
を用いるのがよい。また溶媒としては、通常の不活性溶
媒を広く使用でき、例えば水、メタノール、エタノール
、プロパツール等の低級アルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等を例示できる。これらのうちで前
記低級アルコール類、エーテル類、アセトン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等の水溶性溶媒が好ましい。該反応は、
通常Ｏ〜１００′Ｃ１好ましくは室温〜６０℃にて行な
われ、通常５分〜６時間程度で反応は終了する。

上記反応式−６において、出発原料として用いられる一
般式（１２）の化合物は、例えば下記反応式−１２に示
す方法に従い製造される。

く２３） 〔式中Ｒ１、Ｒ＋　４　、Ｒ２Ｇ及びＲ２７は前記に同
じ。Ｒ１５′は低級アルコキシ基を示す。〕一般式（２
３）の化合物と一般式（２４）のピペリジン誘導体との
反応は、溶媒の存在下に行ない得る。使用される溶媒と
しては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパツ
ール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチ
ルエーテル等のエーテル類、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等の極性溶剤を挙げることができ
る。該反応は、より有利には塩基性化合物を脱酸剤とし
て用いて行なってもよい。該塩基性化合物としては、例
えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナト
リウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の第
三級アミン、ピリジン、キノリン等を例示できる。化合
物（２４）の使用量としては、化合物（２３）に対して
通常１〜１０倍モル量、好ましくは３〜７倍モル量とす
るのがよい。反応調度としては、通常５０〜２００℃程
度、好ましくは５０〜１５０℃程度とするのがよく、一
般に１．５〜１５時間程度で反応は終了する。

−パー（２５）の化合物の加水分解反応は、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコール
類中、塩酸、硫酸等の鉱酸の存在下に、反応温度室温〜
溶媒の沸点温度にて、３０分〜３時間反応させることに
より行なわれる。

−パー（２６）の化合物とマロン＠（２７）との反応は
、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行なわれる。使
用される溶媒としては、前記化合物（２３）と化合物（
２４）との反応で使用される溶媒をいずれも使用でき、
それに加えてピリジン等の極性溶媒も使用できる。塩基
性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、ピペリジン等の第三級アミン、ピリジ
ン、キノリン等を例示できる。化合物（２６）とマロン
１（２７＞との使用割合としては、面前に対して後者を
通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜７倍モル程
度とするのがよい。

該反応は、通常Ｏ〜２００℃、好ましくは７０〜１５０
’Ｃ程度にて行なわれ、１〜１０時間程時間段応は終了
する。

一般式（１２ａ＞の化合物のエステル化反応は、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコ
ール類中、塩酸、硫酸等の酸又はチオニルクロライド、
オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン等のハロゲン
化剤の存在下、通常Ｏ〜１５０℃、好ましくは５０〜１
００°Ｃにて、１〜１０時間程時間段なわれる。酸の使
用量としては、一般式（１２ａ）の化合物に対して通常
性モル〜１．２倍モル量とするのがよく、またハロゲン
化剤の使用量としては、一般式（１２ａ＞の化合物に対
して少なくとも等モル、好ましくは１〜５倍モル量とす
るのがよい。

反応式−１３ （２７＞　　　　　　　　　　　　　（１ｚ）〔式中Ｒ
１、Ｒ１４並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の
炭素間結合は前記に同じ。〕一般式（２７）の化合物と
一般式（２４）の化合物との反応は、一般に適当な不活
性溶媒中、塩基性縮合剤の存在下又は非存在下にて行な
われる。

用いられる不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エ
タノール、プロパツール、ブタノール、３−メトキシ−
１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ
等のアルコール類、ピリジン、アセ１ヘン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等を挙げることができる。また塩基性縮合
剤としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、トリエチルアミン等を挙げることができる。一般式
（２７）の化合物と一般式（２４）の化合物との使用割
合としては、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択する
ことができるが、前者に対して後者を通常少なくとも等
モル量程度、好ましくは等モル等５倍モル量とするのが
よい。

該反応は、通常室温〜１８０’Ｃ程度、好ましくは１０
０〜１５０℃にて行なわれ、一般に３〜３０時間程度で
反応は終了する。また該反応においては、触媒として銅
粉を用いると反応は有利に進行する。

反応式−１４ ＲＲ 〔式中Ｒは前記に同じ。〕 一般式（１Ａ）の化合物の脱水素反応は、適当な溶媒中
酸化剤を使用して行なわれる。用いられる酸化剤として
は、例えば２，３−ジクロロ−５゜６−ジシアツベンゾ
キノン、クロラニル（２，３゜５．６−チトラクロロペ
ンゾキノン）等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素等のハロゲン
化剤、二酸化セレン、パラジウム炭素、パラジウム黒、
酸化パラジウム、ラネーニッケル等の脱水素化触媒を挙
げることができる。酸化剤の使用量としては、特に限定
されず広い範囲から適宜選択すればよいが、ハロゲン化
剤の場合には一般式（１Ａ）の化合物に対して通常等モ
ル〜５倍モル量、好ましくは等モル−２倍モル量使用す
るのがよく、また脱水素化触媒の場合には通常過剰量用
いるのがよい。

また溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
メトキシメタノール、ジメトキシエタン等のエーテル類
、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭
化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ブタノー
ル、アミルアルコール、ヘキサノール等のアルコール類
、酢酸等の極性プロトン溶媒、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等の極性非プロトン溶媒類等を例示できる。

該反応は、通常室温〜３００′Ｃ１好ましくは室温〜２
００°Ｃにて行なわれ、一般に１〜４０時間程度で反応
は終了する。

一般式（１Ｂ）の化合物の還元には通常の接触還元条件
が適用される。用いられる触媒としては、パラジウム、
パラジウム−炭素、プラチナ、ラネーニッケル等の金属
を例示でき、斯かる金属を通常の触媒量で用いるのがよ
い。また用いられる溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパツール、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチ
ル又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。該反
応は、常圧及び加圧下のいずれでも行ない得るが、通常
常圧〜２０ｋｑ／ｃｍ　２　、好ましくは常圧〜１０ｋ
ｇ／ｃｍ　２にて行なうのがよい。また反応温度として
は、通常Ｏ〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００’
Ｃとするのがよい。

前記反応式−４において、出発原料として使用される一
般式（１０）の化合物は、例えば下記反応式−１５に示
す方法に従い製造される。

反応式−１５ 〔式中×１は前記に同じ。×２はハロゲン原子を示す。

Ｄは低級アルキレン基を示す。Ｒ２Ｂはフェニル環上に
置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニト
ロ基なる群より選ばれた基を１〜３個有することのある
フェニル基を示す。〕 一般式（２８）の化合物と一般式（２９）の化合物との
反応は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行ない得
る。化合物（２９）の使用量は、化合物（２８）に対し
て通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル−１，５
倍モル量とするのがよい。該反応は、通常○〜１５０℃
、好ましくは室温〜１００℃付近にて好適に進行し、一
般に１〜２４時間程度で完了する。ここで使用される溶
媒としでは、例えば水、メタノール、エタノール、プロ
パツール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール
、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール
類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ピリジン、アセ
トニトリル等やこれらの混合溶媒等を挙げることができ
る。また塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ピペリジン、ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、ＤＢＮ。

ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ，酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等
の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水素化ナトリラム、水素化カリウム等の
無機塩基、炭酸銀、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート等のアルコラード等を挙げることができる。

該反応系内に、トリー〇−ブチルアンモニウムアイオダ
イド、テトラブチルアンモニウムブロマイド等のアルキ
ルアンモニウムハライド”類、１，４，７゜１０−テト
ラオキサシクロドデカン、１，４，７゜１０．１３−ペ
ンタオキサシクロペンタデカン、１．４，７，１０，１
３．１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン等のクラウ
ンエーテル類等の相関移動触媒等を加えることにより、
上記反応は有利に進行する。

更に一般式（１）で表わされる化合物のうちカルボスチ
リル骨格の３位と４位の炭素間結合が二重結合である化
合物は、下記反応式−１６に示すようにラクタムーラク
チム型の互変異性をとり得る。

反応式−１６ ト１ （１Ｇ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　（１Ｄ）〔式中Ｒは前記に同じ。〕 本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体のうち、塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容さ
れる酸を作用させることにより容易に酸付加塩とするこ
とができる。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸
、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有
機酸を挙げることができる。

また、本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリ
ル誘導体のうち、酸性基を有する化合物は、医薬的に許
容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩
を形成させることができる。

該塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム等を挙げることができる。

斯くして得られる各々の工程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイブ薄層クロ
マトグラフィー等を例示できる。

尚、本発明は、光学異性体及び立体異性体も当然に包含
するものである。

本発明化合物は、通常−膜内な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、潤沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、全開、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟
青剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プ
ロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼ
ラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、
メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリ
ドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム
、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステア
リン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４
級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収
促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の
吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリ
エチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに
錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フィルムコーティング
錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。乳剤の
形態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ糖
、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、
タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラカント末、ゼ
ラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン
等の崩壊剤等を使用できる。全開の形態に成形するに際
しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カ
カオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類
、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。カプ
セル剤は常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した
各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプ
セル等に充填して調整される。注射剤として調整される
場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等
張でおるのが好ましく、これらの形態に成形するに際し
ては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マク
ロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調整す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤
、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応
じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医
薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペースト、ク
リーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤と
して例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セ
ルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、
ベントナイト等を使用できる。

本発明医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量と
しては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常医薬製剤中に１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重
量％とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
肉、皮下もしくは腹腔内投与される。単剤は直腸内投与
される。

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（１）の化合物の量が１日当り体
ｔｌｋＱ当り約０．０１〜１０ｎｏ；＋程度とするのが
よい。また投与単位形態中に有効成分を０．１〜２００
ｍｇ含有せしめるのがよい。

実施例 以下に参考例、実施例、薬理試験結果及び製剤例を挙げ
る。

参考例１ ２−ニトロ−５−クロロベンズアルデヒドジメチルアセ
タール１２Ｃ］、４−アセチルアミノピペリジン・塩酸
塩１６．３ｇ、炭酸ナトリウム１３．７０及びトリエチ
ルアミン１３ｍＱのＮ−メチルピロリドン１５０ｍＱ溶
液を窒素気流中１２０℃にて１２時間加熱撹拌する。反
応終了後、溶媒を濃縮し、得られた残渣に水を加え、ジ
クロロメタンで抽出する。水−飽和食塩水にて洗浄後、
硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去して、得られ
た残渣にジエチルエーテルを加え、析出晶を＝　９３− 枦取して、２−ニトロ−５−（４−アセチルアミノ−１
−ピペリジル）ベンズアルデヒドジメチルアセタール１
１．２（７を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ９３）δｐｐｍ： １．２２ｉ、７０　（２Ｈ，ｍ）、 １．８６−２．１７　（５Ｈ，ｍ）、 １．９９　（３Ｈ，ｓ）、 ２．９２−３．２２　（２Ｈ，ｍ）、 ３．４７　（６Ｈ，ｓ）、 ３．７６−４．２０　（３Ｈ，ｍ）、 ５．３９　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、６．０６　（１
Ｈ，ｓ）、 ６．７８　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈｚ）、７．
１９　（ｌｔ−（、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞、８．０２　（１
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞ 参考例２ ２−ニトロ−５−（４−アセチルアミノ−１−ピペリジ
ル）ベンズアルデヒドジメチルアセタール０．３ｇ、ホ
ルマリン水溶液５ｍ１２．エタノール１　ｍＱ及び濃塩
酸２滴の混合物を２時間加熱速流する。反応終了後、溶
媒を留去して得られた残渣に水を加え、析出晶を計数し
て、２−ニトロ−５−（４−アセチルアミノ−１−ピペ
リジル）ベンズアルデヒド０．２２０を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ９３）δｐｐｍ： １．２１−１．７５　（２Ｈ，ｍ＞、 １．９２−２．２２　（２１−１，ｍ）、１．９９　（
３Ｈ，ｓ＞、 ２．９７−３．２８　（２Ｈ，ｍ）、 ３．８５−４．３１　（３Ｈ，ｍ）、 ５．３９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、６．９５　（１
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈｚ＞、７．１４　（１Ｈ，
ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞、８．１１　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
＞、１０．５２　（１Ｈ，ｓ＞ 参考例３ ２−ニトロ−５−（４−アセチルアミノ−１−ピペリジ
ル）ベンズアルデヒド０．２２ｇ、マロン酸０．１６ｇ
、ピリジン２１ＴＩＱ及びピペリジン２滴を８０’Ｃで
４時間、続いて９０’Ｃで１時間加熱撹拌する。反応終
了後、溶媒を留去して得られた残渣に０．５Ｈ塩Ｍ１０
ＩＴＩＱを加え、ジクロロメタンで抽出する。水、飽和
食塩水の順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を留去し、メタノール−クロロホルムより再結晶して、
２−二トロー５−（４−アセチルアミノ−１−ピペリジ
ル）］ハク酸０．１９ｇを得る。

融点２６５−２６８°Ｃ（分解）、黄色粉末状実施例１ ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル３ｇ
及び４−メチルアミノ−１−ベンジルピペリジン３．５
ｇをジメチルホルムアミド４０ｍＱに分散させ、水冷下
シアノリン酸ジエチル２．６１ｍＱ及びトリエチルアミ
ン２．３９ｎＢ２のジメチルホルムアミド１０ｎ＋Ｑ溶
液を滴下する。水冷下に１時間撹拌し、更に室温にて２
時間撹拌後、反応混合物を氷水に注ぎ込む。クロロホル
ムにて抽出し、炭酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、アセトニトリルより再結晶して６−
（Ｎ−メチルアミノ（１−ベンジル−４−ピペリジル）
アミン〕カルボニル−３，４−ジヒドロカルボスチリル
・１／２水和物３ｇを得る。

融点１８６ｉ８８℃（分解）、白色粉末状適当な出発原
料を用い、上記実施例１と同様にして下記第１表に示す
化合物を得る。

＝　９７− 第　　１　　　表 一　１００　− 一　１１３　− −１１５，− −１”１６　− −　１１７　　一 実施例５３ ３−（４−（Ｎ−メチルアセチルアミノ）−１−ごベリ
ジルクー６−二トロ桂皮酸メチルエステル１．２５ｇを
エタノール５０ｍＱに溶解し、１０％パラジウム−炭素
ｏ、４．ｃ＋を加え、常温、常圧上水素の吸収が止まる
まで撹拌する。触媒を留去後、溶媒を濃縮し、得られた
残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ニ
ジクロロメタン：メタノール−５０：　１　）にて精製
し、メタノール−ジエチルエーテルにて再結晶して６〜
（４−（Ｎ−メチルアセチルアミノ）−１−ピペリジル
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル０．８２０を得る
。

融点１９５−１９７℃、淡黄色針状 適当な出発原料を用い、上記実施例５３と同様にして前
記実施例１〜５２の化合物及び下記第２表に示す化合物
を得る。

第　　２　　表 Ｒ 実施例６５ ６−（４−アミノ−１−ピペリジル）カルボニル−３，
４−ジヒドロカルボスチリル１ｇ、９８％＠酸１　ｍＱ
及び３５％ホルマリン０．７ｎ＋Ｑの混合物を１００℃
にて３時間撹拌後、溶媒を減圧濃縮する。得られた残渣
を水に分散させ、炭酸ナトリウムを加えて塩基性にする
。クロロホルムで抽出し、炭酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去する。

得られた残渣を中圧液体クロマトグラフィー（溶出液；
クロロホルム：メタノール−１００：１）より精製し、
クエン酸とし、エタノールージエチルエーテルより再結
晶して６−（４−ジメチルアミノ−１−ピペリジル）カ
ルボニル−３，４−ジヒドロカルボスチリル・２クエン
酸塩０．８（ｊを得る。

融点１１５−１２０℃、白色粉末状 実施例６６ ６−（４−オキソ−１−ピペリジル）カルボニルー３，
４−ジヒドロカルボスチリル０．８Ω、ベンジルアミン
１．６ＩＱ及びモレキュラーシーブ３Ａ１ｇをクロロホ
ルム１５ｍＱに分散させ、６時間加熱還流する。モレキ
ュラーシーブ３Ａを枦人後、炉液を濃縮し、得られた残
渣を数回ジエチルエーテルで洗浄し、次いでシリカゲル
カラムクロマ１〜グラフイーにて精製して６−（４−ベ
ンジルイミノ−１−ピペリジル〉カルボニル−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 上記で得られる６−（４−ベンジルイミノ−１−ピペリ
ジル）カルボニル−３，４−ジヒドロカルボスチリルを
メタノール３０ｍＱに溶解し、水素化硼素ナトリウム１
ｇを徐々に加え、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を
氷−希塩酸に注ぎ込み、炭酸す［〜リウムを加えて塩基
性にする。クロロホルムにて抽出し、炭酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣を薄層クロマト
グラフィー（展開液；クロロホルム：メタノール−１０
ニ１）にて精製して６−（４−ベンジルアミノ−１−ピ
ペリジル）カルボニル−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・１／２水和物０．２ＣＩを得る。

ＮＭＲ　（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ（１７３　）δｐｐｍ
：１、１６−２．０３　（６Ｈ，ｍ）、 ２、５０−３．０８　（７ｆ−（、　ｍ）、３、６１　
（２Ｈ，ｓ＞、 ４、１　７−４．５８　（１Ｈ，ｂｒｓ）、８、８２　
（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７、　１４−７．３８
　（７Ｈ，ｍ）、９、３２　（１Ｈ，ｂｒｓ） 実施例６７ パラジウム−黒２００ｍｃ＋を４．４％＠酸のメタノー
ル１０１＋１１２溶液中に分散させ、これに６−（１−
ベンジル−４−ピペリジルアミド）−３．１−ジヒドロ
カルボスチリル２００ｍｃ＋を加え、アルゴン気流中室
温で３０分撹拌する。反応終了後、触媒を枦去し、炉液
を濃縮して得られた残渣をシリカグルカラムクロマトグ
ラフイー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール−１０
：１）にて精製し、エタノール−ジエチルエーテルにて
再結晶して６−（１−ホルミル−４−ピペリジルアミド
）−３。

４−ジヒドロカルボスチリル１５０ｍｇを得る。

融点２　４．　６　−　２　４．　８℃（分解）、白色
粉末状実施例６８ ６−（１−ベンジル−４−ピペリジルアミド）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル１．９０及び酸化白金１５０
ｍＣＩを酢酸４０ｍＱに分散させ、８０〜１００℃にて
水素添加する。反応終了後、触媒を濾去し、炉液を濃縮
する。得られた残渣を炭酸水素ナトリウムにより中性処
理したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ニ
ジクロロメタン：メタノール−５：１）にて精製し、メ
タノールより再結晶して６−（４−ピペリジルアミド）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１／２永和物０．
８Ｃ］を得る。

融点２６５−２６８°Ｃ（分解）、白色粉末状実施例６
９ ６−（４−ピペリジルアミド）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル ン１．１２ｍＧをアセトニトリル２０ｍＱに溶解し、こ
れにｐ−メ］〜キシベンジルクロリドｏ．ａｓｍｃを加
え、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を水に注ぎ込み
、クロロホルムにて抽出する。炭酸ナトリウムにて乾燥
し、次いで溶媒を濃縮して得られた残渣をメタノールに
て再結晶して６−（１−（４−メトキシベンジル）−４
−ピペリジルアミド）−３．４−ジヒドロカルボスチリ
ル・１／２水和物１．２ｇを得る。

融点２０９−２１０℃（分解）、白色粉末状適当な出発
原料を用い、実施例６９と同様にして前記実施例１〜３
、７〜１１、１４〜２１、２３〜２９、３１〜４６及び
５５の化合物を得る。

実施例７０ ６−（４−アミノ−１−ごベリジルカルボニル）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル２ｇ及びトリエチルアミン
３．０６ｍ１２を塩化メチレン４０ｍＧに分散させ、こ
れに水冷下アセチルクロリド０、７８ｎ＋Ｑを滴下し、
室温にて４時間撹拌する。

反応混合物を飽和食塩水に注ぎ込み、クロロホルムで抽
出する。炭酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ジクロロメタンニメタノール−１０：１）にて精
製し、メタノール−ジエチルエーテルにて再結晶して６
−（４−アセチルアミノ−１−ピペリジルカル小ニルＬ
ー３，４−ジじドロカルボスチリル・１／４水和物０．
　３９を得る。

融点２２８−２２９°Ｃ（分解）、白色粉末状適当な出
発原料を用い、実施例７０と同様にして前記実施例４〜
６、１２、５３〜５４及び５６〜６４の化合物を得る。

−　１２８　　＝ 実施例７１ （ａ）ｐ−Ｃ４−（Ｎ−メチルアセチルアミノ）＝１−
ピペリジルグアニリン１６Ｃ］をトルエン１５０ｍＧに
溶解し、トリエチルアミン９．１２ｍＱを加える。次に
β−ブロモプロピオニルクロリド１１ｇのトルエン３０
１１１ｉ２溶液を撹拌下８０℃で滴下する。続いて３０
分間反応させた後、着色ハルツ状物を除去し、水洗、乾
燥、溶媒留去して油状物としてＮ−（β−ブロモプロピ
オニル）−ｐ−　（４−（Ｎ−メチルアセチルアミノ）
−１−ピペリジルグアニリン１８ｇを得る。

（ｂ）Ｎ＝（β−ブロモプロピオニル）−ｐ−（４−（
Ｎ−メチルアセチルアミノ）−１−ピペリジルグアニリ
ン２．７ｇ及び粉砕した無水塩化アルミニウム２８Ｑを
二硫化炭素５０１１１０に懸濁し、４時間加熱還流する
。反応液を氷水中に投入し、析出物を計数、水洗、エー
テル洗浄の後、臭化水素酸塩とし、メタノール−ジエチ
ルニーチルより再結晶して６−　（４−　（Ｎ−メチル
アセチルアミノ）−１−ピペリジル）−３．４＝ジヒド
ロカルボスチリル０．８ｇを得る。

融点１９５−１９７℃、淡黄色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例７１と同様にして前記実
施例１〜９、１１〜５２及び５４〜６４の化合物を得る
。

実施例７２ （ａ）ｐ−　（４−　（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミ
ノ）−１−ピペリジルカルボニルシアニリン１０、４Ｃ
７をベンゼン１００ｍ１２に溶解し、トリエチルアミン
４．５６ｍ１２を加える。次に還流下βーメトキシアク
リル酸り曙ノド３．９４ＣＩのベンゼン２０ｍＱ溶液を
滴下する。滴下後１時間還流する。反応終了後、反応液
を水洗、乾燥、溶媒留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製してＮ−（β−メトキシア
クリロイル）　−ｐ−（４−　（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン
ジルアミノ）−１−ピペリジルカルボニルコアニリン８
Ωを得る。

（ｂ）Ｎ−（β−メトキシアクリロイル）−ｐ−（４，
ｉＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−１−ピペリジル
カルボニルコアニリン４．７９０を室温撹拌下６０％Ｗ
Ｌ酸５０ｍＱに徐々に加える。２時間反応を続ける。反
応液を１ＯＮ＝水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出
晶を計数、水洗後エタノールで再結晶して６−　（４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−１−ピペ１ヲジ
ルカルボニル〕カルボスチリル２００ｍｇを得る。

融点１９８−２００’Ｃ１白色粉末状 実施例７３ ６−ブロモ−３，４−ジヒドロカルボスチリル５．６ｑ
、４−（Ｎ−メチルアセチルアミノ）−１−ピペリジン
’１．８Ｑ、炭酸カリウム１．８０及び銅粉０．２Ｑを
３−メトキシブタノール６０ｍＱに混和し、５時間速流
する。反応液を濾過し、母液を減圧濃縮乾固し、残渣を
メタノール−クロロホルムで抽出する。クロロホルム層
を留去し、得られる残渣をプレパラテイブシリカゲル薄
層クロマトグラフィーにより精製する。メタノール−ジ
エチルエーテルで再結晶して６−　（４−（Ｎ＝メチル
アセチルアミノ）−１−ピペリジル］−３゜４−ジヒド
ロカルボスチリル４５０ｍｇを得る。

融点１９５−１９７°Ｃ，淡黄色針状晶適当な出発原料
を用い、実施例７３と同様にして前記実施例５４〜６４
の化合物を得る。

実施例７４ ０−　（Ｎ−（１−ベンゾイルメチル−４〜ピペリジル
Ｌ−Ｎ−メチルアミド）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル ルホルムアミド（１：１）１５０ｍＱに懸濁し、室温下
に水素化硼素ナトリウム０．２６Ｑを加えて１時間撹拌
する。２モル塩酸にて、過剰の水素化硼素ナトリウムを
分解し、溶媒を留去する。残渣を水−酢酸エチルにて分
配し、有機層を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残渣をエ
タノール−濃塩酸にて塩酸塩とし、エタノール−水より
再結晶して６−　（Ｎ−（１−　（２−フェニル−２−
ヒドロキシエチル）−４−ピペリジルコ−Ｎ−メチルア
ミド）−３．４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・
１／４水和物０．８ｇを得る。

融点２７５−２７８°Ｃ（分解）、無色針状実施例７５ ６−（１−ピペラジニルカルボニル１３．４−ジヒドロ
カルボスチリル４．２ｇ及び゛２ー７エ二ルエボキシド
１．７９ＣＩのＮ−メチルピロリドン３０ｍＱ溶液を１
００〜１１０℃にて１１時間加熱撹拌する。反応終了後
、減圧にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メ
タノール−２５：１）にて精製し、エタノール−濃塩酸
にて−　　、１３３　　− 塩酸塩とし、エタノール−水にて再結晶して６−（Ｎ−
　（１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−４
−ピペリジル＞Ｎ−メチルアミド）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル・１塩酸塩・１／４水和物２．９ｇを得
る。

融点２７５−２７８℃（分解）、無色針状実施例７６ ６−（４−オキソ−１−ピペリジルカルボニル−３，４
−ジヒドロカルボスチリル ロキシルアミン・塩酸塩３０．３ＣＩ及び酢酸ナトリウ
ム８３．５ｇをエタノール６　０　０　ｍＱ及び水３　
０　０　ｍＱに溶解し、室温にて一晩撹拌する。析出晶
を計数し、エタノールより再結晶して６−（４−じドロ
キシイミノ−１−ピペリジルカルボニル）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル１６ｇを得る。

ＮＭＲ　（９０ＭＨｚ．ＤＭＳＯ−ｄ６　）δｐｐｍ：
２、２０−２．６３　（６Ｈ，ｍ＞、 ２、７９−３．０２　（２Ｈ，ｍ＞、 ３．２０−３．６８　（５Ｈ，ｍ）、 ６．８８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞、７．１３−７．
３０　（２１−１，ｍ＞、１０．２２　（１Ｈ，ｂｒｓ
） 実施例７７ ６−（４−ヒドロキシイミノ−１−ピペリジルカルボニ
ル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル１５Ｑ、無水酢
酸１１．４ｍ２及び１〜リエチルアミン３１．８ｍ（２
の塩化メチレン３００ｍＱ溶液を室温にて一晩撹拌する
。反応混合物を氷水に注ぎ込み、クロロホルムにて抽出
する。炭酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して６−
（４−アセチルオキシイミノ−１−ピペリジルカルボニ
ル１３．４−ジヒドロカルボスチリル１６．５ＣＩを得
る。

ＮＭＲ（２００ＭＨ７，ＣＤＣ９３）δｐｐｍ：２．１
８　（３Ｈ，ｓ）、 ２．５０−２．８０　（６Ｈ，ｍ＞、 ３．０１　（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ＞、３，７７（
４Ｈ，ｍ）、 ６．８０　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２５−
７．３２　（２Ｈ，ｍ＞、 ８．１８　（１Ｈ，ｂｒｓ） 実施例７８ ６−（４−アセチルオキシイミノ−１−ピペリジルカル
ボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル１０ｇ及び
酸化白金０．５Ｑを酢酸１５０１ＴＩ１２に分散させ、
常温、常圧不接触還元を行なう。触媒を枦人後、炉液を
減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液ニジクロロメタン：メタノール−１
０：１）にて精製し６−（４−アミノ−１−ピペリジル
カルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル３ｑを
得る。

ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ　）δｐｐｍ：
１．２６　（２Ｈ，ｍ＞　、１．８２　（２Ｈ，ｍ）、
２．４３−２．５３　（２Ｈ，ｍ）、 ２，８９−３，１０（３Ｈ，ｍ＞、 ４．３７　（６Ｈ，ｍ）、 ６．９０　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０ｆ−１ｚ）、７．１
６−７．２２　（２Ｈ，ｍ＞、 １０．２７　（ＩＨ，ｂｒｓ） 実施例７９ ６−　（４，４’　−エチレンジオキシ−１−ピペリジ
ルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル４６
Ｑをジオキサン４００ｍｆ２及び水１５０ｍＱに分散さ
せ、製塩１１５ｍＧを加えて１００℃にて７時間加熱撹
拌する。反応混合物を放冷後、炭酸ナトリウムを加えて
アルカリ性とし、溶媒を留去する。得られた残渣をクロ
ロボルムにて抽出し、炭酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール−１
０：１）にて精製し６−（４−オキソ−１−ピペリジル
カルボニル）−３，４−ジヒドロカルポスチリ−”１３
７　− ル３７．６ｇを得る。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＱ３　）δｐｐｍ：２．
３７−２．４９　（４Ｈ，ｍ）、 ２．５５＋−２，６３（２Ｈ，ｍ＞、 ２．８９−２．９８　（２Ｈ，ｍ＞、 ３．７７−３．９２　（４Ｈ，ｍ＞、 ６．８７　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ＞、７．２１−
７．２９　（２Ｈ，ｍ＞、 ９．８７　（１Ｈ，ｂｒｓ） 血液潅流摘出乳頭前標本 体重８〜１３ｋｇの雌雄雑種成人にベンドパルビタール
・ナトリウム塩を３０ｍｇ／ｋｑの割合で静脈内投与し
麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を１０００Ｕ／
ｋｇの割合で静脈内投与後説面致死させ、心臓を摘出す
る。標本は主に乳頭筋及び心室中隔からなり、前中隔動
脈に挿入したカニユーレより、供血穴から導かれた血液
で１００ｍｍＨｇの定圧で潅流される。供血穴は体重１
８〜２７ｋｇで−’１３８　− 予めベンドパルビタール・ナトリウム塩３０ｍ（Ｉｆ／
ｋｑを静脈内投与して麻酔し、ヘパリン・ナトリウム塩
’１００ＯＵ／ｋｃ＋を静脈内投与しておく。双極Ｎ極
を用い、閾値の１．５倍の電圧（０，５〜３Ｖ）　、５
ｍ５ｅｃの刺激幅、毎分１２０回の刺激頻度の矩形波で
乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は１．５ｇで乳頭
筋の発生張力は力変位交換器を介して測定する。前中隔
動脈の血流量は電磁流量計を用いて測定する。発生張力
及び血流量はインク書き記録計により記録した。この方
法の詳細は、遠藤と橋本により既に報告されている （Ａｍ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、２１８．１４５９−１４
６３゜１９７０＞。

供試化合物は、１０〜３０μＱの容量で４秒間で動脈内
投与した。供試化合物の変力作用は、薬物投与前の発生
張力に対する％変化として表わした。冠血流量に対する
作用は、投与前からの絶対値の変化（ｍ０１分）として
表わした。結果を下記第３表に示す。

供試化合物 １．６１４−ベンジルアミノ−１−ピペリジル）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル・２塩酸塩・水和物 ２．６−（４−エトキシカルボニルアミノ−１−ピペリ
ジル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル ３．６−（４−アミノ−１−ピペリジル）−３゜４−ジ
じドロカルボスチリル・２塩酸塩・１／２水和物 ４．６−　（４−メチルアミノ−１−ピペリジル）−３
，４−ジじドロカルボスチリル・２塩酸塩・水和物 ５．６−（４−ジメチルアミノ−１−ピペリジルカルボ
ニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・２クエン酸
塩 ６．６−　（４−（Ｎ−（２−フェノキシエチル）−Ｎ
−メチルアミン〕−１−ピペリジルカルボニル１３．４
−ジヒドロカルボスチリル・塩ｒ！ｉ塩・３／２水和物 ７．６−　（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）
−１−ピペリジルカルボニル〕カルボスチリル ８．６−（１−（２−フェニルチオエチル）−４−ピペ
リジルアミド）−３，４−ジヒドロカルボスチリル ９．６−（１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）エ
チル〕−４−ピペリジルアミド）−３゜４−ジヒドロカ
ルボスチリル・１／２水和物１０．６−　（１−（４−
メトキシベンジル）−４−ピペリジルアミド）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル・１／２水和物 １１．６−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−４−
ピペリジルアミド）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
・１／２水和物 １２，６−（Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−
Ｎ−メチルアミドＬ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
・１／２水和物 １３、６−　（Ｎ−（１−（２−フェニルチオエチル）
−４−ピペリジル）−Ｎ−メチルアミド）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・塩酸塩１４．６−　（Ｎ−（１
−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）エチル）−４−
ごベリジル）−Ｎ−メチルアミド）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル・塩酸塩 １５．６−　（Ｎ−（１−ベンゾイルメチル−４−ピペ
リジル）−Ｎ−メチルアミド）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・塩酸塩 １６、６−（Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−］工二
ルエチル）−４−ピペリジル）−Ｎ−メチルアミド）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩・１／４水和
物 １７．６−　（Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）
−Ｎ−エチルアミド）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・塩酸塩 １８．６−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ）
−１−ピペリジルカルボニル）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル １９．６−　（Ｎ−（１−イソブチル−４−ピペリジル
ミＮ−メチルアミド）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・塩酸塩・１／４水和物２０．６−（４−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ピペリジルカルボニル −ジヒドロカルボスチリル ２１、６−　（Ｎ−（１−シンナミル−４−ピペリジル
）−Ｎ−エチルアミド）−３．４−ジヒドロカルボスチ
リル・塩酸塩 ２２、　６−（Ｎ−（１−（２−フェノキシエチル）＝
４−ピペリジルコ−Ｎ−エチルアミド）−３、４−ジヒ
ドロカルボスチリル・塩酸塩第３表 供試　　投与量　心室筋の　　冠動脈血流化合物　　　
　　収縮変化　　量変化 ＮＯ．（モル）　　（％）　　　（ｍ＋２／分）１　　
　１μ　　２１　　　　　１．４２　　　１μ　　２７
　　　　　１．３３　　　１μ　　６６　　　　　− ４　　　１μ　　５４　　　　　− ５　　　１μ　　２４．６　　　２．１６　　　１μ　
　２１　　　　　３．１７　　　１μ　　４３．５　　
　１．３８　　　１μ　　２７．０　　　１．０９　　
　１μ　　３８．７　　　２．５１０　　　　１μ　　
２９　　　　　−１１　　　１μ　　３１　　　　　２
．６１２　　　１μ　　５７　　　　　２．３１３　　
　１μ　　７３　　　　６ １４　　　１μ　　２８　　　　　４．３供試　　投与
量　心室筋の　　冠動脈血流化合物　　　　　収縮変化
　　量変化 Ｎｏ．　　　（モル）　　（％）　　　（ｍＱ／分）１
５　　　１μ　　３３　　　　　４．６１６　　　１μ
　　２１　　　　　５．４１７　　　１μ　　３７　　
　　　４．３１８　　　１μ　　４４　　　　　４．８
１９　　　１μ　　１６．５　　　２．１２０　　　　
１μ　　４０．７　　　２．３２１　　　１μ　　３５
　　　　　４．１２２　　　１μ　２０６．３　　　４
．１製剤例１ ６−（４−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−　　　　５＋＋＋ｃ
＋メチルアミン）−１−ピペリジルコ −３，４ージヒドロカルボスチリル デンプン　　　　　　　　　　　　１３２ｍＣＩマグネ
シウムステアレート　　　　　１８ｍＣＩ乳　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　　４５…Ｑ計　　　
　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ常法により１
錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ ６−（４−（Ｎ−ベンジル＝Ｎ−　　５００ｍＣＩメチ
ルアミメチルアミノペリジル カルボニル〕カルボスチリル ポリエチレングリコール　　　　　０．３ｇ（分子量：
４０００） 塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．９ｇポリオキシ
エチレンソルビタン　　０．４Ｑモノオレエート メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　０．１Ｃ］メチル−
パラベン　　　　　　　　０．１８Ｑプロピル−パラベ
ン　　　　　　　０．０２ｇ注射用蒸留水　　　　　　
　、　　　　１００ｍＱ上記パラベン類、メタ重亜硫酸
ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で
上記の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷
却し、本発明化合物、ポリエチレング１ノコール及びポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエートを順次溶解
させ、次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量
に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過
することにより滅菌して１ｍＱずつアンプルに分注し、
注射剤を調製する。

（以　上） 手続補正書（吐） 昭和６３年９月２０日 １　事件の表示 昭和６２年特許願第１５６８８７号 ２　発明の名称 事件との関係　　特許出願人 大塚製薬株式会社 ４代理人 大阪市東区平野町２の１０　沢の鶴ビル自発 ６　補正の対象 明細書中「発明の詳細な説明」の項 補正の内容 １　明細書第２２頁第１３行「炭素数１〜１２」とある
を１炭素数２〜１２」と訂正する。

２　明細書第５８頁第４行「（１）の化合物に対して」
とあるをｒ　（１２＞の化合物に対して」と訂正する。

３　明細書第１３３頁第７行及び第１３４頁第４行「ジ
ヒドロカルボスチリル」とあるをそれぞれ「ジヒドロカ
ルボスチリル」と訂正する。

４　明細書第１３３頁第１１〜１２行ｒ６−　（１−ピ
ペラジニル・・・・・・・・・カルボスチリル４．２ｇ
ゴとあるを下記の通り訂正する。

ｒ６−（Ｎ−（４−ピペリジル）−Ｎ−メチルアミド）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル４．７ｇＪ （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは基▲数式、化学式、表等があります▼又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼を示す。ここでＲ＾
   １は 低級アルキレンジオキシ基、オキソ基、ヒドロキシイミ
   ノ基、低級アルカノイルオキシイミノ基、基＝Ｎ−Ａ（
   Ａは低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級ア
   ルキルスルホニル基又はフェノキシ低級アルキル基を示
   す。）又は基−ＮＲ＾４Ｒ＾５（Ｒ＾４及びＲ＾５は、
   同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級ア
   ルカノイル基、フェニル低級アルキル基、低級アルコキ
   シカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、フェニル
   環上に置換基として低級アルコキシ基及びハロゲン原子
   なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるベン
   ゾイル基、フェニル低級アルカノイル基、フェニル環上
   に置換基として低級アルコキシ基を有することのあるフ
   ェニル低級アルケニルカルボニル基又はフェノキシ低級
   アルキル基を示す。）を示す。ｌは０又は１を示す。Ｒ
   ＾２は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ＾３は水
   素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、フェニ
   ル環上に置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子
   及びニトロ基なる群より選ばれた基を１〜３個有してい
   てもよく、またアルキル部分に置換基としてハロゲン原
   子、シアノ基もしくは水酸基が置換していてもよいフェ
   ニル低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基、フェ
   ニル低級アルケニル基、アルケニル基、フェノキシ低級
   アルキル基、フェニルチオ低級アルキル基又はアミン部
   分に置換基として低級アルキル基を有していてもよいア
   ニリノ低級アルキル基を示す。またカルボスチリル骨格
   の３位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を
   示す。但しｌが０であり且つＲ＾４が水素原子、低級ア
   ルキル基又はフェニル低級アルキル基を示す場合、Ｒ＾
   ５は水素原子、低級アルキル基又はフェニル低級アルキ
   ル基であつてはならない。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩。