JPH0131906B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗血液凝固性を有する選択性分離膜
およびその製造方法に関する。

近年、医療用器具に多くの高分子材料が使用さ
れている。人工腎臓のように、有機高分子膜の性
能を有効に利用している例もある。一方人工心肺
のように、血液に関係するものは、膜材料に抗血
液凝固性を有するものが必要とされるため、現在
のところ十分な性能を有するものは見出されてい
ない。例えば、血液関連器具である人工血管や血
液バツグ、補助血液循環装置等には、ポリ塩化ビ
ニル、ポリエチレン、ポリ弗化エチレン、ポリエ
ステル・ポリエーテルブロツク共重合体、ポリア
ミド、ポリウレタン等が使用されている。しかし
これらは、抗凝血性および毒性の点からみて、満
足できるものではない。

本発明者らは抗凝血性が良好で、毒性がなく、
かつ成形性が容易で安価な高分子材料を得るべく
研究を重ねた結果、特定の組成物を見出しすでに
提案している。（特願昭56−23760、特願昭56―
24504） 特定の組成を有する高分子材料とは、ポリエス
テル・ポリエーテルブロツク共重合体および／又
はセグメント化ポリエーテルウレタンウレアとシ
リコーン樹脂とが相互にミクロ相分離状態で均一
に分散しているものである。

本発明は、上記高分子材料を用いて、より有用
な製品を製造することにある。具体的には、人工
心肺に有用な酸素供給膜を製造することにある。

人工心肺は現在血液に空気を吹き込む方法が採
用されている。しかしながらこの方法では、血液
の老化が問題となる。そのため、酸素富化膜を用
いて、効率よく、短時間で血液に酸素を付与し、
体内に戻す方法が検討されている。これら酸素富
化膜としては、酢酸セルロースやポリスルホン膜
等が知られている。しかしながらこれらの膜材料
は、前述した如く、抗凝血性や毒性の点からみ
て、満足できるものではない。

本発明者らは、上記酸素富化作用を有する高分
子材料の均質膜もしくは、非対称性多孔膜の表面
に、ポリエステル・ポリエーテルブロツク共重合
体および／又は、セグメント化ポリエーテルウレ
タンウレアとシリコーン樹脂とが相互にミクロ相
分離状態で均一に分散している材料の均質薄膜を
形成させることにより、抗凝血性が良好で、毒性
がなく、その上血液に効率よく酸素を付与できる
人工心肺用に有用な膜を得ることに成功したもの
である。更には、該組成物は、ガス分離機能を有
する故、酸素富化機能の低い非対称性多孔膜に応
用することもできる。

本発明組成物で使用するポリエステル・ポリエ
ーテルブロツク共重合体は線状ポリエステルセグ
メントとポリアルキレンエーテルセグメントとの
ブロツク共重合体であり、これらは(イ)少なくとも
１種の低分子量ジカルボン酸またはそのエステル
形成性誘導体および(ロ)少なくとも１種の低分子量
グリコールまたはそのエステル形成性誘導体、お
よび(ハ)少なくとも１種のポリ（アルキレンオキサ
イド）グリコールまたはそのエステル形成性誘導
体の三者を反応させることによつて作ることがで
きる。

上記低分子量ジカルボン酸の例としては、テレ
フタル酸、イソフタル酸、１，２―ビス（ｐ―カ
ルボキシフエノキシ）メタンの如き芳香族ジカル
ボン酸、またはアジピン酸、セバシン酸、アゼラ
イン酸、１，４―シクロヘキサンジカルボン酸、
ダイマー酸の如き脂肪族ジカルボン酸が挙げられ
る。またこれらのエステル形成性誘導体も使用で
きる。一般にポリエステルセグメントを形成する
上記低分子量ジカルボン酸の中、芳香族ジカルボ
ン酸が本発明組成物から成形した成形品（人工臓
器その他の医療用器具）としての機械的強度、弾
性等においてすぐれているものが得られるので好
ましい。なお所望によつて脂肪族ジカルボン酸を
併用してもよい。

またポリエステルセグメントを形成する上記低
分子量グリコールの例としては、炭素数２〜８の
グリコール、具体的にはエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、テトラメチレングリコー
ル、ネオペンチルグリコール、シクロヘキサンジ
メタノール等が挙げられる。またこれらのエステ
ル形成性誘導体も使用できる。なかでもエチレン
グリコール、テトラメチレングリコールが本発明
組成物から成形した成形品の機械的強度および耐
熱性を向上させるので好ましい。

またポリエーテルセグメントを形成するポリ
（アルキレンオキサイド）グリコールとしては、
炭素対酸素の比が約2.5〜4.3のものが好ましく、
この範囲外のものも使用しうるが2.5未満である
と一般に形成されるポリエステル・ポリエーテル
ブロツク共重合体、ひいては本発明組成物から成
形した成形品の親水性が大きくなり加水分解し易
くなるのみならず弾性が低下する傾向があるので
上記範囲のものが好ましい。具体的にはポリ（テ
トラメチレンオキサイド）グリコール、エチレン
オキサイドと１，２―プロピレンオキサイドのラ
ンダムまたはブロツク共重合体等が挙げられる。
これらのポリ（アルキレンオキサイド）グリコー
ルの数平均分子量は600〜6000が好ましく800〜
3000が更に好ましい。この範囲外のものも使用で
きるが、この範囲より小さくなると、弾性体とし
ての性能がなくなり、大きくなるとポリエステ
ル・ポリエーテルブロツク共重合体を形成し難く
なり、また弾性回復のないものとなる傾向を有す
るので好ましくない。またポリエーテル・ポリエ
ーテルブロツク共重合体中に占めるポリエーテル
の含有率は５〜85重量％、好ましくは20〜80重量
％である。上記量を越えるとポリエステル・ポリ
エーテルブロツク共重合体の融点が低下して実用
性がなくなり、逆に少なくなりすぎると弾性がな
くなり、硬く脆いものになつてしまうので好まし
くない。

本発明の組成物に使用するセグメント化ポリエ
ーテルウレタンウレアは、分子量500〜3000（好ま
しくは1000〜2000）のポリテトラメチレングリコ
ール、ポリプロピレングリコールおよび／または
ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコ
ール（好ましくはポリテトラメチレングリコール
および／またはポリプロピレングリコール）など
のポリアルキレンジオール類をジイソシアネート
類と反応させて得られる末端イソシアネートプレ
ポリマーをジアミン類で鎖延長して得られる。

上記ジイソシアネート類としては２，４―トリ
レンジイソシアネート、４，4′―ジフエニルメタ
ンジイソシアネート、４，4′―ジフエニルプロパ
ンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネー
ト、フエニレンジイソシアネート、ナフタレンジ
イソシアネート、エチレンジイソシアネート、ブ
チレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソ
シアネート、シクロヘキシレンジイソシアネー
ト、および／または４，4′―ジシクロヘキシルメ
タンジイソシアネート等が挙げられるが、好まし
くは４，4′―ジフエニルメタンジイソシアネー
ト、トリレンジイソシアネートなどの芳香族ジイ
ソシアネートである。

また上記ジアミン類としては、エチレンジアミ
ン、１，２―プロピレンジアミン、１，３―プロ
ピレンジアミン、ブチレンジアミン、ベンチレン
ジアミン、シクロヘキシレンジアミン、ヘキサメ
チレンジアミン、４，4′―ジアミノジシクロヘキ
シルメタンなどの脂肪族ジアミンおよびフエニレ
ンジアミン、４，4′―ジアミノジフエニルメタ
ン、キシリデンジアミンなどの芳香族ジアミン等
が使用できる。しかしながら用いるジアミンの60
モル％以上がエチレンジアミンおよび／または
１，２―プロピレンジアミンであることが好まし
い。また場合によつてはエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ブタンジオール、ヘキサン
ジオールなどの炭素数２〜15の脂肪族ジオールを
全鎖延長剤の40モル％以下であれば上記ジアミン
の一部の代わりに使用してもよい。

本発明の組成物の一成分であるセグメント化ポ
リエーテルウレタンウレアは、上記のポリオキシ
アルキレンジオールとジイソシアネートとを１／
1.3〜１／3.0（モル比）、好ましくは１／1.5〜１／
2.5（モル比）の割合で反応させ両末端にイソシア
ネート基を有するプレポリマーを合成し、これを
ジメチルホルムアミドおよび／またはジメチルア
セトアミドなどのイソシアネート基と反応しない
溶媒に溶解し、上記のジアミン類で鎖延長し、必
要に応じて第１級もしくは第２級モノアミン、あ
るいは１価の低分子量アルコールを反応させ、末
端停止することによつて得られる。

本発明で使用するシリコーンポリマーは、本質
的に一般式 （式中R¹およびR²はアルキル基、アリール基、
アルケニル基、ハロゲン化炭化水素基をそれぞれ
示す。）で表わされるジオルガノシロキサン単位
からなる。R¹，R²で表わされるアルキル基には
例えばメチル基、エチル基、プロピル基があり、
アリール基には例えばフエニル基があり、アルケ
ニル基には例えばビニル基、アリル基があり、ハ
ロゲン化炭化水素基には例えば３，３，３―トリ
フルオロプロピル基がある。

上記一般式（）で表わされる単位からなるジ
オルガノポリシロキサン中最も一般的なものは、
ジメチルポリシロキサンであり、その他メチルフ
エニルポリシロキサン、メチルビニルポリシロキ
サンなども用いられるが、本発明組成物において
はジメチルシロキサン単位が70モル％以上である
ことが好ましい。

本発明で使用するシリコーンポリマーは可溶性
の高分子量のシリコーンゴムの形で使用すること
ができる、この場合架橋させてゴム状に変化させ
る常温加硫型のものも使用することができる。こ
の場合末端シラノール基ジオルガノポリシロキサ
ンと架橋剤としてのR³SiX₃（ここで、R³は先の
R¹，R²と同様の基、あるいはＸを表わし、Ｘは
アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基などのア
ルコキシ基、オキシム基などの加水分解可能な基
を表わす。）を反応させて作ることができる。ま
たビニル基含有のジオルガノポリシロキサンとメ
チルハイドロジエンポリシロキサンを白金触媒の
存在下に付加反応させることによつて作ることが
できる。更には、メチルビニルポリシロキサンを
ベンゾイルパーオキサイド、ジクミルパーオキサ
イドなどの有機過酸化物の存在下でラジカル架橋
させることによつて作ることも可能である。

上記シリコーンポリマーの分子量は特に限定さ
れるものではないが、通常数100CS（センチスト
ークス）以上のものを使用するのが好ましい。

本発明組成物においてはポリエステル・ポリエ
ーテルブロツク共重合体および／又はセグメント
化ポリエーテルウレタンウレア(A)中にシリコーン
ポリマー(B)がミクロ相分離状態で存在することが
必要であるが、一般に上記(A)が70〜99重量％、好
ましくは80〜97重量％、(B)が30〜１重量％、好ま
しくは20〜３重量％の比率が最終製品の血液適合
性および物性面から見て好ましい。

また本発明の組成物は、ポリエステル・ポリエ
ーテルブロツク共重合体および／又はセグメント
化ポリエーテルウレタンウレア相にシリコーンポ
リマーが、実質上平均粒径0.01〜20ミクロン、好
ましくは0.05〜５ミクロンでミクロ相分離して均
一に分散するようにする。このような分散状態を
形成するためには、上述した両成分をそれぞれの
溶液状態で混合させ、両成分の完全な溶液または
微分散液として使用するとよい。両成分を相互に
溶解または微分散するような溶媒としては、例え
ば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホオキシド、およびヘキサメチ
ルホスホアミドなどから選択したものの一種以上
と、塩化メチレン、クロロホルム、テトラハイド
ロフラン、およびジオキサン等から選択したもの
の一種以上との混合溶媒等があげられる。

本発明に支持体として用いられる均質膜あるい
は、対称性又は非対称性多孔質膜に関しては、そ
の材料となる高分子材料の種類、膜の形成、膜の
厚さ等には、特に制限はないが、酢酸セルロース
がポリスルホン、ポリエステル、ポリアミド等の
表面が均質層からなる非対称性多孔質膜が特に有
効である。更にこれら支持体の形状が中空糸であ
る方が、装置の小型化、血液への酸素の付与効率
等を考えると有効である。

該支持体に前記組成物の薄膜が複合化される。
方法としては、あらかじめ作成された該組成物の
薄膜を支持体上に熱圧着等の方法で接着すること
も可能であるが、該組成物の溶液を支持体上に塗
布、乾燥する方法の方が、容易に複合化が可能で
ある。

この場合の溶液濃度としては、0.1重量％〜10
重量％程度が好ましい。溶剤としては、前記の溶
剤が使用できるが、支持体の種類によつては、メ
タノール等支持体となる高分子材料を溶解させな
い溶剤で、濁点近くまで希釈して用いられる。

このようにして得られた複合膜は、特に人工心
肺用選択性分離膜として、非常に有用である。

以下に本発明における効果を実施例でもつて説
明するが、これでもつて本発明が限定されるもの
ではない。

なお、抗凝血性および毒性のテストは以下に述
べる方法に従つて評価した。

抗凝血性の評価は今井らの開発した動力学的方
法〔J.Biomed.Mater.Res.6，165（1972）〕に基づ
き、次のように行なつた。即ち、厚さ100μのフ
イルムを３cm平方に切り取り、すり合せ栓付き時
計皿の表面に付着させ、犬より採血したACD血
250μをこれに置き、0.1M塩化カルシウム水溶
液25μを添加して、凝血反応を開始させた。37
℃で12分間接触後、水を添加して、凝血反応を停
止せしめ、生じた血餅をホルマリンにて固定し
た。紙にて水分を除去した後、化学天秤にて重
量を測定する。同様の操作をガラス製時計皿のみ
で行ない、生じた血餅量を100とし、これに対す
る相対重量（凝血率）で抗凝血性を評価する。

更に今井らによつて〔人工臓器９，260（1980）〕
細胞培養テストにおける細胞初期付着率が血小板
粘着と関係しており、小さい程抗血栓性が期待さ
れることが述べられているが、本発明の材料につ
いても同様の試験を行つた。即ち、Lab―TeKの
細胞培養チエンバー／スライド（８チエンバー）
に９×９cmの厚さ100μのフイルム試料を入れ、
殺菌灯で３時間ほど照射後、20％の仔牛血清を含
む細胞浮遊液（ヒト歯肉癌由来の株化細胞
Ca.9.22）0.3mlを加え、37℃の炭酸ガス培養器中
で16〜18時間培養した。培養後、リン酸緩衝液で
軽く２回洗浄した後、0.5％クリスタルバイオレ
ツト（CV）で３分間染色し、７分間水洗した。
１％のドデシル硫酸ナトリウムを3.5ml含むビン
の中に染色したシートを入れ、CVを抽出した。
分光光度計により、598nmにおける吸光度を測定
し、CVの濃度を定量した。CVの濃度と細胞数と
は比例することがわかつているので〔Imai.Y.et
al.Trans.Amer.Soc.Artif.Intern.Crgans.25
（1979）〕CVの濃度から次式により初期付着率を
求めた。

初期付着率＝ （試料からのCV溶液吸光度）／（対照試料からのCV溶
液の吸光度）×100 なお、対照用試料としては細胞培養用プラスチ
ツクシート（和光純薬）を用いた。

実施例 １ ジメチルテレフタレート97部、テトラメチレン
グリコール68部およびテトラ―ｎ―ブチルチタネ
ート0.35部をエステル交換反応缶に仕込み、撹拌
下に加熱し、140℃から225℃まで内温を60分で昇
温してエステル交換反応を行なつた。その後反応
混合物に市販の酸化防止剤（商品名アイオノツク
ス330）0.7部および平均分子量2000のポリ（テト
ラメチレンオキサイド）グリコール251部を添加
した後、重合反応缶へ移し、反応混合物の温度を
225℃から245℃で昇温しながら圧力を徐々に減圧
にし、35分間で0.1mmHg以下にし、更にこの条件
下で80分間重合反応を行なつた。かくして得られ
た重合体の還元比粘度は2.15であつた。この重合
体100ｇを300mlのクロロホルムに溶解し、これに
水酸基末端停止ポリジメチルシロキサン（粘度
100000センチストークス）20ｇ、メチルトリアセ
トキシシラン0.6ｇを150mlのクロロホルムに溶解
した溶液、および0.06ｇのジオクチル酸スズを加
えよく撹拌した。更にクロロホルムを250ml加え
た後、メタノール1400mlを徐々に加え均一な溶液
を得た。

あらかじめ調製しておいた、厚さ200μの表面
に緻密薄膜層を有する三酢酸セルロース製非対称
性多孔質膜に、上述した溶液をスプレーを用い
て、均一に塗布した後、乾燥した。

塗布面を電子顕微鏡にて観察したところ、シリ
コーン樹脂が、ポリエステル・ポリエーテルブロ
ツク共重合体中に0.5〜5μの平均粘度の範囲で分
散していた。該面における凝血率は56％、細胞の
付着率は50％であつた。又該複合膜の空気からの
酸素の分離係数（PO₂／PN₂）は5.0、酸素透過
係数（PO²）は８×10^-9cm³・cm／sec，cm²・cmHg
であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 膜(A)と膜(B)および／又は膜(C)からなる抗血液
   凝固性を有する選択性分離膜。 (A) 有機高分子材料からなる対称性又は非対称性
   多孔膜 (B) ポリエステル・ポリエーテルブロツク共重合
   体とシリコーン樹脂とが相互にミクロ相分離状
   態で均一に分散している薄膜 (C) セグメント化ポリエーテルウレタンウレアと
   シリコーン樹脂が相互にミクロ相分離状態で均
   一に分散している薄膜 ２ 有機高分子材料からなる対称性又は非対称性
   多孔膜の表面に、ポリエステル・ポリエーテルブ
   ロツク共重合体および／又はセグメント化ポリエ
   ーテルウレタンウレアおよびシリコーン樹脂を含
   有する溶液を塗布、後、溶剤を除去均質膜を形成
   させることを特徴とする抗血液凝固性を有する選
   択性分離膜の製造方法。