JPS587254A - 抗血液凝固性を有する選択性分離膜およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗血液凝固性を有する選択性分離膜およびそ
の製造方決ＫＷＩＡする。

近年、医療用器具に多くの高分子材料が使用されている
。人工腎臓のように、有機高分子膜の性能を有効に利用
している例もある。一方人工心肺のように、血液に関係
するものＦ！、、膜材料に抗血液凝固性を有するものが
必要とされるため、現在のところ十分な性能を有するも
のは見出されていない。例えば、血液関連器具である人
工血管や血液バッグ、補助血液循環装置等には、ポリ塩
化ビニル、ポリエチレン、ポリ弗化エチレン、ポリエス
テル−ポリエーテルブロック共重合体、ポリアミド、ポ
リウレタン等が使用されている。しかしこれらは、抗凝
血性および毒性の点からみて、ｉ足できるものではない
〇 本発明者らは抗凝血性が良好で、毒性がなく。

かつ成形性が容易で安価な高分子材料を得るべく研究を
重ねた結果、特定の組成物を見出しすでに提案している
。（特願昭５６−２３７６０．特願昭５６−２４５０４
） 特定の組成を有する高分子材料とけ、ポリニスデル・ポ
リエーテルブロック共重合体およヒ／又はセグメント化
ポリエーテルウレタンウレアとシリコーン樹脂とが相互
にミクロ相分離状台で均一に分散しているものである。

本発明は、上記高分子材料を用いて、より有用な製品を
製造することにある。具体的には１人工心肺に有用な酸
素供給膜を製造することＫある。

人工心肺は現在血液に空気を吹き込む方法が採用されて
いる。しかしながらこの方法では、血液の老化が問題と
なる。そのため、酸素富化膜を用いて、効率よく、短時
間で血液に酸素を付与し。

体内に戻す方法が検討されている。これら酸素富化膜と
しては、酢酸セルロースやポリスルホン膜等が知られて
いる。しかしながらこれらの膜材料は、前述した如く、
抗凝血性や毒性の点がらみて。

本発明者らは、上記酸素富化作用を有する高分子材料の
均質膜もしくは、非対称性多孔膜の表面Ｋ、ポリエステ
ル・ポリエーテルブロック共重合体および／又は、セグ
メント化ポリエーテルウレタンウレアとシリコーン樹脂
とが相互にミクロ相分離状台で均一に分散している材料
の均質薄膜を形成させることにより、抗凝血性が良好で
、毒性がなく、その上血液に効率よく酸素を付与できる
人工心肺用に有用な膜を得ることに成功したものである
。更ＫＧ−ｊ、該組成物は、ガス分離機能を有する故、
酸素富化機能の低い非対称性多孔膜釦応用することもで
きる。

本発明組成物で使用するポリエステル・ポリエーテルブ
ロック共重合体は線状ポリエステルセグメントとポリア
ルキレンエーテルセグメントとのブロック共重合体であ
り、これらＦｉ（イ）少なくとも１種の低分子量ジカル
ボン酸またはそのニスデル形成性誘導体および（ロ）少
なくとも１種の低分子量グリコールまたはそのエステル
形成性誘導体、および（ハ）少なくとも１種のポリ（ア
ルキレンオキサイド）グリコールまたはそのエステル形
成性誘導体の三者を反応させる（とＫよって作ることが
できる。

上記低分子量ジカルボン酸の例としては、テレフタル酸
、イソフタル酸、１，２−ビス（ｐ−カルボキンフェノ
キシ）メタンのｍ　ｓ　芳香族ジカルボン酸、またはア
ジピン酸、十パシン酸、アゼフィン酸、１，４−シクロ
ヘキサンジカルボン酸、ダイマー酸の如き脂肪族ジカル
ボン酸が挙げられる。

またこれらのエステル形成性誘導体も使用できる。

−ＲＫポリエステルセグメントを形成する上記低分子量
ジカルボン酸の中、芳香族ジカルボン酸が本発明組成物
から成形した成形品（人工臓器その他の医療用器具）と
しての機械的強度５弾性等においてすぐれているものが
得られるので好ましい。

なお所望によって脂肪族ジカルボン酸を併用してもよい
。

またポリエステルセグメントを形成する上記低分子量グ
リコールの例としては、炭素数２〜８のクリフール、具
体的Ｋｌ−ｔエチレングリコール、フロピレンゲリコー
ル、テトブメチレンクリコール。

ネオペンチルグリコール、Ｖクロヘキサンジメタツール
等が挙げられる。ま九これらのエステル形成性誘導体も
使用できる。なかでもエチレングリコール、テトフメチ
レングリコールが本発明組成物から成形した成形品の機
械的強度および耐熱性を向上させるので好ましい。

またポリエーテルセグメントを形成するポリ（アルキレ
ンオキサイド）グリコールとしては。

扱素対酸素の比が約２゜５〜４．３のものが好ましく、
この範囲外のものも使用しうるが２．５未満であると一
般に形成されるポリエステル・ポリエーテルブロック共
重合体、ひいては本発明組成物から成上記範囲のものが
好ましい。具体的にはポリ（テトラメチレンオキサイド
）グリコール、エチレンオキサイドと１，２−プロピレ
ンオキサイドのランダムまたはブロック共重合体等が挙
げられる。これらのポリ（アルキレンオキサイド）グリ
コールの数平均分子量け６００〜６０００が好ましく緑
。

８００〜３０００が更に好ましい。この範囲外のものも
使用できるが、この範囲より小さくなると。

弾性体としての性能がなくなり、大きくなるとポリエス
テル・ポリエーテルブロック共重合体を形成し難くなり
、また弾性回復のないものとなる傾向を有するので好ま
しくない。またポリエーテル・ポリエーテルブロック共
重合体中に占めるポリエーテルの含有率は５〜８５重量
ｔｌｂ、好ましくは２０〜８０重量−である。上記量を
越えるとポリエステル・ポリエーテルブロック共重合体
の融点が低下して実用性がなくなり、逆に少なくなりす
ぎると弾性がなくなり、硬く脆いものになってしまうの
で好ましくない。

本発明の組成物に使用するセグメント化ポリエーテルウ
レタンウレアは１分子量５００〜３０００（好ましくＨ
１０００〜２０００　）のポリテトラメチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコールおよび／またはポリエチ
レングリコール／ポリプロピレンクリコール（好ましく
はポリテトラメチレングリコールおよび／またはポリプ
ロピレングリコール）などのポリアルキレンジオール類
をジイソシアネート類と反応させて得られる末端イソシ
アネートプレポリマーをジアミン類で鎖延長して得られ
る。

上記ジイソシアネート類としてｉｊ２，４’−）すＶン
ジイソシアネート％４，４′−ジフェニルメタンジイソ
シアネー）、４．４’−ジフェニルプロパンジイソシア
ネート、キシリレンジイソシアネート、フェニレンジイ
ソシアネート、ナフタレンジイソシアネート、エチレン
ジイソシアネート、ブチレンジイソシアネート、ヘキサ
メチレンジイソシアネート、シクロヘキシレンジイソシ
アネート、および／ま九け４，４′−ジシクロヘキシル
メタンジイソシアネート等が挙げられるが、好ましく＃
ｉ４．４’−ジフェニルメタンジイソＶアネート、トリ
レンジイソシアネートなどの芳香族ジイソシアネートで
ある。

また上記ジアミン類としては、エチレンジアミン、　　
１．２−プロピレンジアミン、　　１．３−プロピレン
ジアミン、ブチレンジアミン、ベンチレンジアミン、シ
クロヘキンレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、　
　４．４’−ジアミノジＶクロヘキＶルメタンなどの脂
肪族ジアミンおよびフェニレンジアミン、　４．４’−
ジアミノジフェニルメタン、キノリデンジアミンなどの
芳香族ジアミン等が使用できる。しかしながら用いるジ
アミンの６０モルチ以上がエチレンジアミンおよび／ま
九は１，２−フロピレンジアミンであることが好ましい
。また場合によってはエチレングリコール、プロピレン
グリコール、ブタンジオール、ヘキサンジオールなどの
炭素数２〜１５の脂肪族ジオールを全鎖延長剤の４０モ
ルチ以下であれば上記ジアミンの一部の代わりに使用し
てもよい。

本発明の組成物の一成分であるセグメント化ポリエーテ
ルウレタンウレア＃ｉ、上記のポリオキシアルキレンジ
オールとジイソシアネートとを１／１．３〜１／３．０
（モル比）、好ましく　ｔ−ｊ：　１　／　１．５〜１
／２．５（モル比）の割合で反応さ１両末端にイソシア
ネート基を有するプレポリマーを合成し、これをジメチ
ルホルムアミドおよび／またはジメチルアセトアミドな
どのイソシアネート基と反応しない溶媒に溶解し、上記
のジアミン類で鎖延長し、必要Ｋｊ５じて第１級もしく
は第２級モノアミン、あるい＃−１１価の低分子量アル
コールを反応させ、末端停止することによって得られる
一本発明で使用するシリコーンポリマーは、木質的に一
般式 （式中Ｒ１およびＲ３はアルキル基、アリール基。

アルケニル基、ハロゲン化炭化水素基をそれぞれ示す。

）で表わされるジオルガノシロキサン単位からなる。Ｒ
１ｔＲｌで表わされるアルキル基には例えばメチル基、
エチル基、プロピル基があり、アリール基ＫＦｉ例えば
フェニル基があり、アルケニル基には例えばビニル基、
アリル基があす、ハロゲン化炭化水素基には例えば３，
３．３−　トリフルオロプロビル基がある。

上記一般式（Ｉ）で表わされる単位からなるジオルガノ
ポリシロキサン中量も一般的なものは、ジメチルポリシ
ロキサンであり、その他メチルフェニルポリシロキサン
、メチルビニルポリシロキサンなども用いられるが１本
発明組成物においてはジメチルシロキサン単位が７０モ
ルチ以上であることが好ましい。

本発明で使用するシリコーンポリマーは可溶性の高分子
量のシリコーンゴムの形で使用することができる。この
場合架橋させてゴム状に変化させる常温加硫型のものも
使用することができる。この場合末端シラノール基ジオ
ルガノポリシロキサンと架橋剤としてのＲ”５ｉＸｓ　
（ここで、Ｒｓは先のＲ１，Ｒ１と同様の基、あるい＃
′ｉｘを表わし、Ｘはアセトキシ基、メトキシ基、エト
キン基などのアルコキシ基、オキシム基などの加水分解
可能な基を表わす。）を反応させて作ることができる。

またビニル基含有のジオルガノポリシロキサンとメチル
ハイドロジエンポリシロキサンを白金触媒の存きる。更
には、メチルビニルポリシロキサンをベンゾイルパーオ
キサイド、ジクミルパーオキサイドなどの有機過酸化物
の存在下でラジカル架橋させることＫよって作ることも
可能である。

上記シリコーンポリマーの分子量は特に限定されるもの
ではないが１通常数１００ＣＳ【センチストークス）以
上のものを使用するのが好ましい。

本発明組成物においてはポリエステル・ポリエーテルブ
ロック共重合体および／又はセグメント化ポリエーテル
ウレタンウレア（Ａ）中４Ｃ５／リコーンポリマー（Ｂ
）がミクロ相分離状態で存在することが必要であるが、
一般に上記（Ａ）が７０〜９９重量ｑｂ１好ましくＶｉ
ｓｏ〜９７重量％、（Ｂ）が３０〜１重量ｑＩｂ％好ま
しくは２０〜３重量−の比率が最終製品の血液適合性お
よび物性面から見て好ましい。

また本発明の組成物は、ポリエステル・ポリエーテルブ
ロック共重合体および／又はセグメント化ポリエーテル
ウレタンウレア相にシリコーンポリマーが、＊質重平均
粒径０．０１〜２０ミクロン。

好ましくけ０．０５〜５ミクロンでミクロ相分離して均
一に分散するようＫする。このような分散状態を形成す
るためには、上述し７た周成分をそれぞれの溶液伏耕で
混合させ１丙辰分の完全な溶液または微分散液として使
用するとよい。周成分を相互に溶解または微分散するよ
うな溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホオキシド、および
ヘキサメチルホスホアミドなどから選択したものの一種
以上ト、塩化メチレン、クロロホルム、テトフハイドロ
フラン、およびジオキサン等から選択したものの一種以
上との混合溶媒等があげられる。

本発明に支持体として用いられる均質膜あるいけ、対称
性又は非対称性多孔質膜に関しては、その材料となる高
分子材料の種類、膜の形状、膜の厚さ等には、特に制限
はないが、酢酸セルロースやポリスルホン、ポリエステ
ル、ポリアミド等の表面が均質層からなる非対称性多孔
質膜が特に有効である。更にこれら支持体の形状が吠空
糸である方が、装置の小型化、血液への酸素の付与効率
等を考えると有効である。

該支持体に前記組成物の薄膜が複合化される。

方法としては、あらかじめ作成された該組成物の薄膜を
支持体上に熱圧着等の方法で接着することも可能である
が、該組成物の溶液を支持体上に塗布、乾燥する方法の
方が、容易Ｋｍ合化が・可能である。

この場合の溶液濃度としては％０．１重量−〜１０重量
−程度が好ましい。溶剤としては、１ＩｆＪ記の溶剤が
使用できるが、支持体の種類によっては、メタノール等
支持体となる高分子材料を溶解させない溶剤で、濁点近
くまで希釈して用いられる。

このようにして得られた複合膜は、特に人工心肺用選択
性分離膜として、非常に有用である。

以下に本発明における効果を実施例でもって説明するが
、これでもって本発明が限定されるものではない。

なお、抗凝血性および毒性のテストは以下に述べる方法
に従って評価した。

抗凝血性の評価は今井らの囲発した動力学的方法（Ｊ、
Ｂｉｏｍｅｄ、Ｍａｔｅｒ、Ｒｅ５−　Ｌ　１６５　（
１９７２））に基づき１次のように行なった。即ち、厚
さ１００μのフィルムを３国平方に切や取り、すり合せ
栓付き時計皿の表面に付着させ、犬より採血したＡＣＤ
血２５０声Ｉをこれに置き、０．１Ｍ塩化カルシウム水
溶液２５μｊを添加して、凝血反応を開始させた。３７
℃で１２分間接触後、水を添加して、凝血反応を停止せ
しめ、生じた血餅をホルマリンにて固定した。Ｆ紙にて
水分を除去した後、化学天秤にて重量を測定する。同様
の操作をガラス製時計皿のみで行ない、生じた血餅量を
１００とし、これに対する相対重量（凝血率）で抗凝血
性を評価する。

更に今井らによって〔人工臓器９　、２６０　（１９８
０））細胞培養テストにおける細胞初期付着率が血小板
粘着と関係してお９．小さい程抗血栓性が期待されるこ
とが述べられているが１本発明の材料についても同様の
試験を行った。即ち、　Ｌａｂ　−ＴｅＫの細胞培養チ
ェンバー／スフイド（８チェシバ−）に９Ｘ９ｃＩ１１
の厚さ１００μのフィルム試料を入れ。

殺菌灯で３時間はど照射後、２０％の仔牛血清を含む細
胞浮遊液（ヒト歯肉癌由来の株化細胞Ｃａ。

９．２２　）　０．３ｇ／を加え、３７℃の炭酸ガス培
養器中で１６〜１８時間培養した。培養後、リン酸緩衝
液で軽く２回洸浄した後％０．５チグリスタルバイオレ
ット（ＣＶ）で３分間染色し、７分間水洗した。

１％のドデシル硫酸ナトリウムを３８５１含むビンの中
に染色したシートを入れ、Ｃｖを抽出した。

分光光度計により＊　５９８ｎｉｎにおける吸光度を測
定し、ＣＶの濃度を定量した。Ｃｖの濃度と細胞数とは
比例することがわかっているので［Ｉｍａｉ。

Ｙ、　ｅｔ　ａｌ、Ｔｒａｎｓ、Ａｍｅｒ−５ｏｅ、Ａ
ｒｔｉｆ、　Ｉｎｔｅｒｎ。Ｑｒｇａｎｓ。

２５（１９７９））ＣＶの濃度から次式により初期付着
率を求めた。

なお、対照用試料としては細胞培養用プラスチックシー
ト（和光純薬）を用いた。

実施例１゜ ジメチルテレフタレート９７部、テトラメチレンクリコ
ール６８部およびテトラ−ｎ−プチルチタネー）０．３
５部をエステル交換反応缶に仕込み、攪拌下に加熱し、
１４０℃から２２５℃まで内温を６０分で昇温してエス
テル交換反応を行なった。

その後反応混合物に市販の酸化防止剤（商品名アイオノ
ツクス３３０　）　０．７部および平均分子量２０００
のポリ（テトラメチレンオキサイド）グリコール２５１
部を添加した後１重合反応缶へ移し。

反Ｆ）混合物の温度を２２５℃から２４５℃へ昇温しな
がら圧力を徐々に減圧ＫＬ、、３５分間で０．１１１１
１Ｈｆ以下ＫＬ、更にこの条件下で８０分間重合反応を
行なった。かくして得られた重合体の還元比粘度は２．
１５であった。この重合体１００ｔを３００ｇ／のクロ
ロホルムに溶解し、これに水酸基末端停止ボリジメチル
シロキづン（粘度１０００００センチストークス）２０
？、メチルトリアセトキシシフン０．６　ｆヲ１５　Ｃ
ａ５ｔのクロロホルムに溶解した溶液、および０．０６
Ｆのジオクチル−酸スズを加えよく攪拌した。更にクロ
ロホルムを２５０ｄ加えた後、メタノール１４００ｇ／
を徐々に２Ｉｌｌえ均一な溶液を得た。

あらかじめ調製しておいた。厚さ２００μの表面に緻密
薄膜層を有する三酢酸セルロース製非対称性多孔質膜に
、上述した溶液をスプレーを用いて、均一に塗布した後
、乾燥した。

塗布面を電子顕微鏡にて観察したところ、シリコーン樹
脂が、ポリエステル・ポリエーテルブロック共重合体中
に０．５〜５μの平均粒度の範囲で分散していた。該面
における凝血率は５６９６．細胞の付着率Ｖｉ５０％で
あった。又該複合膜の空気からの酸素の分離係数（ＰＯ
ｓ／ＰＮ　ｓ　）は５．０．酸素透過係数（ＰＯｇ　）
　Ｉｄ：８　Ｘ　１０　”ＣＩＡ−ｅｘ／ｚ　、ｃｊ　
−ｃｘｘＨｆであった。

特許出願人　東洋紡；★抹大会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　膜（Ａ）と膜（Ｂ）および／又は膜（Ｃ）か
   らなる抗血液凝固性を有する選択性分離膜。 （Ａ）有機高分子材料からなる対称性又は非対称性多孔
   膜 （Ｂ）ポリエステル・ポリエーテルブロック共重合体と
   シリコーン樹脂とが相互にミクロ相分離状態で均一に分
   離している薄膜（Ｃ）セグメント化ポリエーテルウレタ
   ンウレアとシリコーン樹脂が相互にミクロ相分離状態で
   均一に分散している薄膜
2. （２）　　有機高分子材料からなる対称性又は非対称性
   多孔膜の表面に、ポリエステル・ポリエーテルブロック
   共重合体および／又はセグメント化ポリエーテルウレタ
   ンウレアおよびシリコーン樹脂旨を含有する溶液を塗布
   、後、溶剤を除去均質膜を形成させることを特徴とする
   抗血液凝固性を有する選択性分離膜の製造方法。