JPH0132835B2 - - Google Patents
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- JPH0132835B2 JPH0132835B2 JP56076407A JP7640781A JPH0132835B2 JP H0132835 B2 JPH0132835 B2 JP H0132835B2 JP 56076407 A JP56076407 A JP 56076407A JP 7640781 A JP7640781 A JP 7640781A JP H0132835 B2 JPH0132835 B2 JP H0132835B2
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- nicotinic acid
- tetranicotinate
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- nicotinoyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/10—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Saccharide Compounds (AREA)
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Description
本発明はグルコサミンのニコチン酸誘導体、更
に詳しくは、式 式中R1はＨ又は式 を有するニコチン酸の基であり、R2はニコチン
酸の基を表わす、 を有するグルコサミンニコチネートに関する。 更に特定的には、本発明は異性体形態α及びβ
における式(1)を有するＮ−ニコチノイル−グルコ
サミンテトラニコチネートフマル酸、酒石酸、塩
酸、フタル酸及びテレフタル酸の如き、無毒性且
つ薬理学的に許容し得る酸とのそれらの塩に関す
る。 ニコチン酸は最も有効な低脂肪血症剤
（hypolipemizing agents）の一つであり、この
作用は低コレステロール血症作用
（hypcholesterolemizing effect）、従つて抗じゆ
く腫形成性（anti−aterogenic activity）により
補足される。しかしながら、ニコチン酸は治療学
的使用に関して関連した困難が生じた。何故なら
ば、それは血液循環から非常に容易に除去される
からでありそして許容し得る血漿含有率を保持す
るのに必要な高投与量では、たとえば血液中の遊
離脂肪酸（FFA）及び遊離グリセロールのいわ
ゆる“反撥”作用（rebound effect）の如き望ま
しくない且つ無視できない副作用が起こるからで
ある。 かかる作用は主として肝臓の脂質浸潤
（lipidicinfiltration）により肝水準で（hepatic
level）でトリグリセライドフラクシヨンの優勢
な蓄積を伴なう毒性効果を伴なう。最近の数年間
に、たとえばＤ−グルシトールヘキサニコチネー
トの如きニコチン酸のいくつかの誘導体が発見さ
れ、そして治療学的に使用されてきた。 この場合に、副作用は実質的に減少され得る
が、投与後の治療学的作用の期間の問題は本質的
に変わらず残つている。 もし、これらの医薬が長期間治療又は予防処置
のために使用されるという事実を考慮するなら
ば、治療学的作用が同じである場合には、頻繁で
ない投与の重要性は明かである。 ニコチン酸及び今日まで知られたその誘導体か
ら与えられる如き上述の問題は実質的に本発明の
新規なニコチン酸誘導体及び特にグルコサミンペ
ンタニコチネートに関しては排除される。 グルコサミンのニコチン酸誘導体という用語は
式(1)を有する異性形態α及びβのグルコサミンの
ペンタニコチン酸エステルを意味し、グルコサミ
ンペンタニコチネートのみ言及する場合ですら、
グルコサミンのテトラニコチン酸エステル及び無
毒性の且つ薬理学的に許容し得る酸との塩は本発
明の範囲内にあると考えられるべきである。 下記化合物は本発明の特定の主題である： (1) 構造式(1)及び粗式C30H28O10N6を有するα−
Ｎ−ニコチノイル−グルコサミンテトラニコチ
ネート。それは分子量704.6及び融点（分解を
伴なう）、〔α〕20 D＝＋119゜を有する白色アイボ
リー粉末である。 この化合物は共通の非極性有機溶媒中に可溶
であり、対応する塩は水に可溶性である。 薄層クロマトグラフイー分析はRf＝0.4を有
する唯一のスポツトを与える。 (2) 同じ式(1)を有するβ−Ｎ−ニコチノイル−グ
ルコサミンテトラニコチネートは固体の、結晶
性白色生成物であり、これはアセトン、エタノ
ール及びクロロホルム中に殆んど溶けず、しか
し希酸には可溶性であり、融点198〜202℃及び
〔α〕20 D＝−2.0゜（1NHCl中の５％溶液）を有す
る。 (3) 式 を有するグルコサミンテトラニコチネート： それは結晶性白色生成物であり、共通の有機
溶媒及び酸性溶液中に可溶性であり、融点98℃
（分解を伴なう）及び〔α〕20 D＝＋70゜（1NHCl中
５％溶液）を有する。 グルコサミンのペンタニコチン酸エステルの製
造のための本発明に従うプロセスは有機溶媒、特
にピリジン中での40℃乃至120℃の温度における
１〜20時間にわたるニコチノイルクロライド塩酸
塩及びグルコサミン塩酸塩の反応より成り、反応
生成物はその後分離され、そして精製される。 更に詳しくは、その本質的な点において上記の
定義された如きプロセスによつて二つの異性体の
混合物が得られることが見出され、得られる反応
混合物中のその関連した割合は反応条件に依存し
て特に反応温度及び時間に依存して変わる。 原則として、反応の温度及び時間が前記に示し
た限界内で増加されるときはベータ異性体の百分
率及びアルフア異性体の百分率は対応して減少す
る。 最後に、グルコサミンテトラニコチネートの製
造に関して、それはアルフア及びベータ異性体の
両方からペンタニコチネートの熱酸性加水分解に
より得られる。テトラニコチネートの異性形態が
検出されなかつたことが述べられるべきである。 本発明の方法の特定の特徴は下記実施例からよ
り明らかになるであろう。 実施例 １ 反応は下記の式に従つて起こる： 式中R1及びR2の両方ともニコチン酸の基を表
わす。 撹拌機を備えたフラスコにおいて、ピリジン
550mlを仕込み、75ｇのニコチノイルクロライド
塩酸塩を小分けして且つ激しい撹拌下に加える：
反応は発熱性であり、そして15℃の温度で水浴で
冷却することによつて行なう。 得られる混合物に下記の化学的性質及及物理的
性質、融点＝190〜194℃；分子量＝215.64；〔α〕
20 D＝＋82.4゜を有する結晶性形態のグルコサミン塩
酸塩17.6ｇ（0.082モル）を補給する。反応塊状
物は不均質であり（heterogeneous）そして約14
時間の間70℃の温度で水浴中でゆつくりと加熱さ
れる。終点においては、反応塊状物は均質であ
り、そしてレンガ赤色である。 反応混合物は室温に冷却され、かくして形成さ
れたピリジン塩酸塩から真空下に過され、液
を濃縮し、１の水を加え、300mlのクロロホル
ムで二回抽出する。この時点で、二つの相の分離
が行なわれ、有機相は回収され、硫酸ナトリウム
上で乾燥しそして真空下に濃縮する。 スポンジ状のタバコ色の生成物が得られ、これ
は水及び塩酸で採取される。 くもつた溶液が得られ、これは初めの沈殿まで
希釈されたアンモニアで緩衝される：脱色チヤコ
ールは加えられ、そして溶液は過される。 得られる透明な溶液は更に多くのチヤコールを
加えることによつて更に脱色される。その操作は
むぎわら色の溶液（500ml）が得られるまで数回
繰り返される。 水溶液は市販されたアンモニアによるアルカリ
化の後クロロホルム300ml共に激しく撹拌しなが
ら抽出される：二つの相は分離され、有機相は硫
酸ナトリウム上で乾燥され、そして真空下に濃縮
される。 白色アイボリー生成物がこのようにして回収さ
れ、これはアルコールとエステルの混合物から結
晶化され、80％収率をもたらし、分析組成物は、
アルフア異性体87〜93％及びベータ異性体７〜12
％より成り、融点は156〜160℃であり、22ｇの生
成物が得られる（理論値の38.1％の収率に対応す
る）。 この混合物から二つの異性体を分別結晶化によ
つて単離することができる。 実施例 ２ 撹拌機を備えたフラスコ中に、110ｇのニコチ
ノイルクロライド塩酸塩110ｇ、ピリジン100ml、
１，１，１−トリクロロエタン及びクロロホルム
の１：１混合物500mlを仕込み、混合物を独特な
相が得られるまで撹拌する。 グルコサン塩酸塩19ｇを室温で加え、反応混合
物を80℃の温度で４時間の間加熱する。 反応混合物を乾燥するまで真空下に蒸発させ、
塊状物を水中に分散させ、クロロホルムで抽出
し、次いで有機相を乾燥する。 かくして所望の生成物、β−Ｎ−ニコチノイル
−グルコサミンテトラニコチネートが得られ、こ
れはジメチルホルムアミド−水から結晶化すると
白色結晶性固体であり、収率は50〜55％である。 実施例 ３ 撹拌機を備えたフラスコ中で、β−ニコチノイ
ル−グルコサミンテトラニコチネート50ｇを0.5
％HCl2中に溶解し、そして４時間50℃の温度
に加熱する。 溶液を５％炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、
そしてクロロホルム400mlで抽出し、クロロホル
ム溶液を蒸発させることによつて残留物を得、こ
のものをアセトンから結晶化すると白色結晶性粉
末（60％収率）である。 同様な方法によつて、β−Ｎ−ニコチノイル−
グルコサミンテトラニコチネート50ｇと１％HCl
から出発し、そして60℃で４時間加熱することに
よつて同じグルコサミンテトラニコチネートが65
％収率で得られる。 無毒性且つ薬理学的に許容し得る酸との塩を製
造するためにかかる反応に対する標準方法が適用
され、アルコール類、ジオキサン及びケトン類の
如き有機溶媒が使用され、そして塩への転化率が
完全であることを考慮すると温度は40℃より高く
ない。 本発明の化合物は予備薬理学的試験の被検体と
し、それによつて前記した性質が示された。 毒性に関しては、ニコチン酸は生きているすべ
ての細胞の一部である他に、１ｇ乃至10ｇ／日の
投与量で望ましくない副作用の唯一の制限を伴な
つて、世界的に約25年使用され、結果としてその
安全性は広範な薬理学的実験により確かめる必要
はない。同様な考察はグルコサミンに関して引き
出すことができる。前記結論はいくつかの実際の
試験によつて確かめられ、その結果は異性体の混
合物に関してのみ表１に報告され、そして実施例
１に従つて得られる如く（異性体内の割合は75対
25であり）、わかりやすくするため略記号GLUN
で今後示される。
に詳しくは、式 式中R1はＨ又は式 を有するニコチン酸の基であり、R2はニコチン
酸の基を表わす、 を有するグルコサミンニコチネートに関する。 更に特定的には、本発明は異性体形態α及びβ
における式(1)を有するＮ−ニコチノイル−グルコ
サミンテトラニコチネートフマル酸、酒石酸、塩
酸、フタル酸及びテレフタル酸の如き、無毒性且
つ薬理学的に許容し得る酸とのそれらの塩に関す
る。 ニコチン酸は最も有効な低脂肪血症剤
（hypolipemizing agents）の一つであり、この
作用は低コレステロール血症作用
（hypcholesterolemizing effect）、従つて抗じゆ
く腫形成性（anti−aterogenic activity）により
補足される。しかしながら、ニコチン酸は治療学
的使用に関して関連した困難が生じた。何故なら
ば、それは血液循環から非常に容易に除去される
からでありそして許容し得る血漿含有率を保持す
るのに必要な高投与量では、たとえば血液中の遊
離脂肪酸（FFA）及び遊離グリセロールのいわ
ゆる“反撥”作用（rebound effect）の如き望ま
しくない且つ無視できない副作用が起こるからで
ある。 かかる作用は主として肝臓の脂質浸潤
（lipidicinfiltration）により肝水準で（hepatic
level）でトリグリセライドフラクシヨンの優勢
な蓄積を伴なう毒性効果を伴なう。最近の数年間
に、たとえばＤ−グルシトールヘキサニコチネー
トの如きニコチン酸のいくつかの誘導体が発見さ
れ、そして治療学的に使用されてきた。 この場合に、副作用は実質的に減少され得る
が、投与後の治療学的作用の期間の問題は本質的
に変わらず残つている。 もし、これらの医薬が長期間治療又は予防処置
のために使用されるという事実を考慮するなら
ば、治療学的作用が同じである場合には、頻繁で
ない投与の重要性は明かである。 ニコチン酸及び今日まで知られたその誘導体か
ら与えられる如き上述の問題は実質的に本発明の
新規なニコチン酸誘導体及び特にグルコサミンペ
ンタニコチネートに関しては排除される。 グルコサミンのニコチン酸誘導体という用語は
式(1)を有する異性形態α及びβのグルコサミンの
ペンタニコチン酸エステルを意味し、グルコサミ
ンペンタニコチネートのみ言及する場合ですら、
グルコサミンのテトラニコチン酸エステル及び無
毒性の且つ薬理学的に許容し得る酸との塩は本発
明の範囲内にあると考えられるべきである。 下記化合物は本発明の特定の主題である： (1) 構造式(1)及び粗式C30H28O10N6を有するα−
Ｎ−ニコチノイル−グルコサミンテトラニコチ
ネート。それは分子量704.6及び融点（分解を
伴なう）、〔α〕20 D＝＋119゜を有する白色アイボ
リー粉末である。 この化合物は共通の非極性有機溶媒中に可溶
であり、対応する塩は水に可溶性である。 薄層クロマトグラフイー分析はRf＝0.4を有
する唯一のスポツトを与える。 (2) 同じ式(1)を有するβ−Ｎ−ニコチノイル−グ
ルコサミンテトラニコチネートは固体の、結晶
性白色生成物であり、これはアセトン、エタノ
ール及びクロロホルム中に殆んど溶けず、しか
し希酸には可溶性であり、融点198〜202℃及び
〔α〕20 D＝−2.0゜（1NHCl中の５％溶液）を有す
る。 (3) 式 を有するグルコサミンテトラニコチネート： それは結晶性白色生成物であり、共通の有機
溶媒及び酸性溶液中に可溶性であり、融点98℃
（分解を伴なう）及び〔α〕20 D＝＋70゜（1NHCl中
５％溶液）を有する。 グルコサミンのペンタニコチン酸エステルの製
造のための本発明に従うプロセスは有機溶媒、特
にピリジン中での40℃乃至120℃の温度における
１〜20時間にわたるニコチノイルクロライド塩酸
塩及びグルコサミン塩酸塩の反応より成り、反応
生成物はその後分離され、そして精製される。 更に詳しくは、その本質的な点において上記の
定義された如きプロセスによつて二つの異性体の
混合物が得られることが見出され、得られる反応
混合物中のその関連した割合は反応条件に依存し
て特に反応温度及び時間に依存して変わる。 原則として、反応の温度及び時間が前記に示し
た限界内で増加されるときはベータ異性体の百分
率及びアルフア異性体の百分率は対応して減少す
る。 最後に、グルコサミンテトラニコチネートの製
造に関して、それはアルフア及びベータ異性体の
両方からペンタニコチネートの熱酸性加水分解に
より得られる。テトラニコチネートの異性形態が
検出されなかつたことが述べられるべきである。 本発明の方法の特定の特徴は下記実施例からよ
り明らかになるであろう。 実施例 １ 反応は下記の式に従つて起こる： 式中R1及びR2の両方ともニコチン酸の基を表
わす。 撹拌機を備えたフラスコにおいて、ピリジン
550mlを仕込み、75ｇのニコチノイルクロライド
塩酸塩を小分けして且つ激しい撹拌下に加える：
反応は発熱性であり、そして15℃の温度で水浴で
冷却することによつて行なう。 得られる混合物に下記の化学的性質及及物理的
性質、融点＝190〜194℃；分子量＝215.64；〔α〕
20 D＝＋82.4゜を有する結晶性形態のグルコサミン塩
酸塩17.6ｇ（0.082モル）を補給する。反応塊状
物は不均質であり（heterogeneous）そして約14
時間の間70℃の温度で水浴中でゆつくりと加熱さ
れる。終点においては、反応塊状物は均質であ
り、そしてレンガ赤色である。 反応混合物は室温に冷却され、かくして形成さ
れたピリジン塩酸塩から真空下に過され、液
を濃縮し、１の水を加え、300mlのクロロホル
ムで二回抽出する。この時点で、二つの相の分離
が行なわれ、有機相は回収され、硫酸ナトリウム
上で乾燥しそして真空下に濃縮する。 スポンジ状のタバコ色の生成物が得られ、これ
は水及び塩酸で採取される。 くもつた溶液が得られ、これは初めの沈殿まで
希釈されたアンモニアで緩衝される：脱色チヤコ
ールは加えられ、そして溶液は過される。 得られる透明な溶液は更に多くのチヤコールを
加えることによつて更に脱色される。その操作は
むぎわら色の溶液（500ml）が得られるまで数回
繰り返される。 水溶液は市販されたアンモニアによるアルカリ
化の後クロロホルム300ml共に激しく撹拌しなが
ら抽出される：二つの相は分離され、有機相は硫
酸ナトリウム上で乾燥され、そして真空下に濃縮
される。 白色アイボリー生成物がこのようにして回収さ
れ、これはアルコールとエステルの混合物から結
晶化され、80％収率をもたらし、分析組成物は、
アルフア異性体87〜93％及びベータ異性体７〜12
％より成り、融点は156〜160℃であり、22ｇの生
成物が得られる（理論値の38.1％の収率に対応す
る）。 この混合物から二つの異性体を分別結晶化によ
つて単離することができる。 実施例 ２ 撹拌機を備えたフラスコ中に、110ｇのニコチ
ノイルクロライド塩酸塩110ｇ、ピリジン100ml、
１，１，１−トリクロロエタン及びクロロホルム
の１：１混合物500mlを仕込み、混合物を独特な
相が得られるまで撹拌する。 グルコサン塩酸塩19ｇを室温で加え、反応混合
物を80℃の温度で４時間の間加熱する。 反応混合物を乾燥するまで真空下に蒸発させ、
塊状物を水中に分散させ、クロロホルムで抽出
し、次いで有機相を乾燥する。 かくして所望の生成物、β−Ｎ−ニコチノイル
−グルコサミンテトラニコチネートが得られ、こ
れはジメチルホルムアミド−水から結晶化すると
白色結晶性固体であり、収率は50〜55％である。 実施例 ３ 撹拌機を備えたフラスコ中で、β−ニコチノイ
ル−グルコサミンテトラニコチネート50ｇを0.5
％HCl2中に溶解し、そして４時間50℃の温度
に加熱する。 溶液を５％炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、
そしてクロロホルム400mlで抽出し、クロロホル
ム溶液を蒸発させることによつて残留物を得、こ
のものをアセトンから結晶化すると白色結晶性粉
末（60％収率）である。 同様な方法によつて、β−Ｎ−ニコチノイル−
グルコサミンテトラニコチネート50ｇと１％HCl
から出発し、そして60℃で４時間加熱することに
よつて同じグルコサミンテトラニコチネートが65
％収率で得られる。 無毒性且つ薬理学的に許容し得る酸との塩を製
造するためにかかる反応に対する標準方法が適用
され、アルコール類、ジオキサン及びケトン類の
如き有機溶媒が使用され、そして塩への転化率が
完全であることを考慮すると温度は40℃より高く
ない。 本発明の化合物は予備薬理学的試験の被検体と
し、それによつて前記した性質が示された。 毒性に関しては、ニコチン酸は生きているすべ
ての細胞の一部である他に、１ｇ乃至10ｇ／日の
投与量で望ましくない副作用の唯一の制限を伴な
つて、世界的に約25年使用され、結果としてその
安全性は広範な薬理学的実験により確かめる必要
はない。同様な考察はグルコサミンに関して引き
出すことができる。前記結論はいくつかの実際の
試験によつて確かめられ、その結果は異性体の混
合物に関してのみ表１に報告され、そして実施例
１に従つて得られる如く（異性体内の割合は75対
25であり）、わかりやすくするため略記号GLUN
で今後示される。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
表１からわかる通り、ラツトにおけるGLUN
の急性毒性は無視することができ、そしてニコチ
ン酸の急性毒性よりも経口経路では２倍近く、腹
腔経路より20倍近い。 ニコチン酸、ソルビニケート（Ｄ−グルシトー
ルヘキサニコチネート）及びナイセリトロール
（ペンタエリスリトール−テトラニコチネート）
の同様な投与と比較して空腹のラツトにおける遊
離脂肪酸、遊離グリセロール、トリグリセライド
及びコレステロールの血漿水準に対するグルコサ
ミンペンタニコチネート（GLUN）の経口投与
の効果も調べた。 血漿における遊離ニコチン酸の速度論は常にニ
コチン酸、ソルビニケート及びナイセリトロール
の同様な投与と比較してGLUNの経口投与後評
価した。 年齢41日乃至64日、体重180ｇ乃至345ｇの
636COBSCD（SD）BR雌ラツトが全体において
使用された。 結果は表２〔100mg／Kgの投与量での血漿脂質
（plasma lipids）に対する効果〕、３（30mg／Kgの
投与量での血漿脂質に対する効果）、及び４（100
mg／Kgの投与量における遊離ニコチン酸の速度
論）に報告されている。 表２、３及び４から下記の特徴は明らかであ
る： (1) FFA 100mg／Kgの投与量では、最大抗脂質分解作
用が試験下のすべての４種の物質に対する投与
から２時間以内に起こる。最大作用の強度は実
際には同じであるが、作用の期間はいくつかの
群において異なつている。 ソルビニケートの効果は４時間以内に消失
し、ニコチン酸及びナイセリトロールの作用は
６時間以内に、そしてGLUNの作用は16時間
以内に消失する。FFA反撥（FFA rebound）
はそれぞれ８時間及び６時間、ニコチン酸及び
ナイセリトロールにより誘発され、これに対し
てソルビニケート及びGLUNはこのような効
果から免れる。 30mg、Kgの投与では、試験下の四種の物質は
１時間後血漿FFAを落とすが、GLUNのみは
依然として２時間活性である。ニコチン酸のみ
は４時間でFFA反撥を起こすだけである。 (2) 遊離グリセロール 遊離グリセロールに対する試験された化合物
の効果は100mg／Kgの投与量でのFFAに対する
効果に略同一である。最大効果は２時間以内に
すべての物質に対して検出される。ソルビニケ
ート及びナイセリトロールの効果は４時間以内
に消失し、ニコチン酸の効果は６時間以内に消
失し、GLUNの効果は16時間以内に消失する。 30mg／Kgの投与量では、ニコチン酸、ソルビ
ニケート及びナイセリトロールは１時間後にの
み活性であり、これに対してGLUNは２時間
で活性である。 (3) トリグリセライド類 試験下のすべての４種の物質はトリグリセラ
イドが適当に減少することを引起こすが、この
場合に効果の期間はいくつかの群において異な
つている。 100mg／Kgの投与量では、ソルビニケート及
びナイセリトロールの効果は８時間以内に消失
し、ニコチン酸の効果は1/10時間以内に消失
し、GLUNの効果は24時間以内に消失する。
30mg／Kgの投与量では、効果はソルビニケート
に対して２時間以内に消失し、そしてナイセリ
トロールはニコチン酸に対して４時間以内に消
失し、GLUNに対して16時間以内に消失する。 (4) コレステロール 100mg／Kgの投与量では、ニコチン酸は８、
10及び24時間で、ソルビニケートは10時間のみ
コレステロレミイが低下することを引き起こ
し、これに対してナイセリトロールにより誘発
された減少は決して十分ではない（P24時間に
0.10のみ）。 GLUNは８時間目乃至48時間にコレステロ
レミイを低下させる。更に、後者の物質の効果
は参照標準の効果に関して定量的観点から常に
より適切であるように見える。 (5) 遊離ニコチン酸の血漿水準 表４はニコチン酸、ソルビニケート及びナイ
セリトロールが投与から30分以内に遊離ニコチ
ン酸の血漿濃度のピークを生じ、これに対し、
GLUNは２時間乃至12時間に水準のピークを
生じる。 最も高い濃度はニコチン酸によつて達成さ
れ、それはナイセリトロールピーク濃度より約
２倍高く、ソルビニケートのピーク濃度より15
倍高く、GLUNのピーク濃度より40倍も高い。
投与後６時間に、遊離ニコチン酸の血漿濃度は
ニコチン酸の投与のためのピークの濃度より約
140倍小さく、ナイセリトロールの場合には約
80倍小さく、ソルビニケートの場合には約９倍
小さく、これに対し、GLUNの場合に濃度は
ニコチン酸水準の高原相（plalean phase）内
に依然としてある。 二つの異性体アルフア及びベータ並びにグル
コサミンテトラニコチネートの活性の可能な差
を評価するために表２に報告された薬理学的試
験を繰返し、そして関連した結果を下表５に示
す。
の急性毒性は無視することができ、そしてニコチ
ン酸の急性毒性よりも経口経路では２倍近く、腹
腔経路より20倍近い。 ニコチン酸、ソルビニケート（Ｄ−グルシトー
ルヘキサニコチネート）及びナイセリトロール
（ペンタエリスリトール−テトラニコチネート）
の同様な投与と比較して空腹のラツトにおける遊
離脂肪酸、遊離グリセロール、トリグリセライド
及びコレステロールの血漿水準に対するグルコサ
ミンペンタニコチネート（GLUN）の経口投与
の効果も調べた。 血漿における遊離ニコチン酸の速度論は常にニ
コチン酸、ソルビニケート及びナイセリトロール
の同様な投与と比較してGLUNの経口投与後評
価した。 年齢41日乃至64日、体重180ｇ乃至345ｇの
636COBSCD（SD）BR雌ラツトが全体において
使用された。 結果は表２〔100mg／Kgの投与量での血漿脂質
（plasma lipids）に対する効果〕、３（30mg／Kgの
投与量での血漿脂質に対する効果）、及び４（100
mg／Kgの投与量における遊離ニコチン酸の速度
論）に報告されている。 表２、３及び４から下記の特徴は明らかであ
る： (1) FFA 100mg／Kgの投与量では、最大抗脂質分解作
用が試験下のすべての４種の物質に対する投与
から２時間以内に起こる。最大作用の強度は実
際には同じであるが、作用の期間はいくつかの
群において異なつている。 ソルビニケートの効果は４時間以内に消失
し、ニコチン酸及びナイセリトロールの作用は
６時間以内に、そしてGLUNの作用は16時間
以内に消失する。FFA反撥（FFA rebound）
はそれぞれ８時間及び６時間、ニコチン酸及び
ナイセリトロールにより誘発され、これに対し
てソルビニケート及びGLUNはこのような効
果から免れる。 30mg、Kgの投与では、試験下の四種の物質は
１時間後血漿FFAを落とすが、GLUNのみは
依然として２時間活性である。ニコチン酸のみ
は４時間でFFA反撥を起こすだけである。 (2) 遊離グリセロール 遊離グリセロールに対する試験された化合物
の効果は100mg／Kgの投与量でのFFAに対する
効果に略同一である。最大効果は２時間以内に
すべての物質に対して検出される。ソルビニケ
ート及びナイセリトロールの効果は４時間以内
に消失し、ニコチン酸の効果は６時間以内に消
失し、GLUNの効果は16時間以内に消失する。 30mg／Kgの投与量では、ニコチン酸、ソルビ
ニケート及びナイセリトロールは１時間後にの
み活性であり、これに対してGLUNは２時間
で活性である。 (3) トリグリセライド類 試験下のすべての４種の物質はトリグリセラ
イドが適当に減少することを引起こすが、この
場合に効果の期間はいくつかの群において異な
つている。 100mg／Kgの投与量では、ソルビニケート及
びナイセリトロールの効果は８時間以内に消失
し、ニコチン酸の効果は1/10時間以内に消失
し、GLUNの効果は24時間以内に消失する。
30mg／Kgの投与量では、効果はソルビニケート
に対して２時間以内に消失し、そしてナイセリ
トロールはニコチン酸に対して４時間以内に消
失し、GLUNに対して16時間以内に消失する。 (4) コレステロール 100mg／Kgの投与量では、ニコチン酸は８、
10及び24時間で、ソルビニケートは10時間のみ
コレステロレミイが低下することを引き起こ
し、これに対してナイセリトロールにより誘発
された減少は決して十分ではない（P24時間に
0.10のみ）。 GLUNは８時間目乃至48時間にコレステロ
レミイを低下させる。更に、後者の物質の効果
は参照標準の効果に関して定量的観点から常に
より適切であるように見える。 (5) 遊離ニコチン酸の血漿水準 表４はニコチン酸、ソルビニケート及びナイ
セリトロールが投与から30分以内に遊離ニコチ
ン酸の血漿濃度のピークを生じ、これに対し、
GLUNは２時間乃至12時間に水準のピークを
生じる。 最も高い濃度はニコチン酸によつて達成さ
れ、それはナイセリトロールピーク濃度より約
２倍高く、ソルビニケートのピーク濃度より15
倍高く、GLUNのピーク濃度より40倍も高い。
投与後６時間に、遊離ニコチン酸の血漿濃度は
ニコチン酸の投与のためのピークの濃度より約
140倍小さく、ナイセリトロールの場合には約
80倍小さく、ソルビニケートの場合には約９倍
小さく、これに対し、GLUNの場合に濃度は
ニコチン酸水準の高原相（plalean phase）内
に依然としてある。 二つの異性体アルフア及びベータ並びにグル
コサミンテトラニコチネートの活性の可能な差
を評価するために表２に報告された薬理学的試
験を繰返し、そして関連した結果を下表５に示
す。
【表】
【表】
前記の結果は本発明の化合物がニコチン酸及び
人間のハイパーデイスリピデミア
（hyperdislipidemiae）の制御のための医薬とし
て今日まで入手し得るその誘導体より少なくとも
強力にそれらをより有利にする薬物動力学
（pharmacokinetic）及び薬理学的
（pharmacodynamic）性質を備えている。 事実、本発明の化合物は低脂肪血症活性の点か
ら有用でないそして多くの副作用〔潮紅
（flushing）、胃腸障害（gastro−intestinal
disturbances）及び場合により肝障害
（hepatictroubles）、尿酸過剰血症
（hyperuricemia）、グルコース、筋フイブリル化
（strial fibrillations）及び他の不整脈
（aritmiae）に関する変動耐性（altered
tolerability）〕の有力な原因である初期の且つ余
りにも高い水準のニコチン酸の様相
（appearance）を生じず、そして薬理学的に活性
な濃度よりそんなに高くはない遊離ニコチン酸の
一定の血漿水準を長時間与える。 本発明の化合物の治療学的使用に関して、一日
の投与量は１〜６ｇと予想され、投与は一日に２
回又は３回起こる。 製薬学的組成物に関して、本発明の化合物は標
準の賦形剤及びビヒクルと共に活性化合物500〜
1000mgを含有する被覆された錠剤、丸薬及びカプ
セル剤の形態にある経口用途に処方されるべきで
ある。 下記は被覆された錠剤の製薬学的組成物の例で
ある： GLUN mg500 微粒状セルロース mg35 ヒドロキシエチルメチルセルロース mg６ ナトリウムジオクチルスルホスクシネート mg２ カルボキシメチルデンプン mg15 タルク mg８ ステアリン酸マグネシウム mg４ ラクトース mg20.6 二酸化チタン mg４ セルロースアセトフタレート mg4.4 ジエチルフタレート mg１
人間のハイパーデイスリピデミア
（hyperdislipidemiae）の制御のための医薬とし
て今日まで入手し得るその誘導体より少なくとも
強力にそれらをより有利にする薬物動力学
（pharmacokinetic）及び薬理学的
（pharmacodynamic）性質を備えている。 事実、本発明の化合物は低脂肪血症活性の点か
ら有用でないそして多くの副作用〔潮紅
（flushing）、胃腸障害（gastro−intestinal
disturbances）及び場合により肝障害
（hepatictroubles）、尿酸過剰血症
（hyperuricemia）、グルコース、筋フイブリル化
（strial fibrillations）及び他の不整脈
（aritmiae）に関する変動耐性（altered
tolerability）〕の有力な原因である初期の且つ余
りにも高い水準のニコチン酸の様相
（appearance）を生じず、そして薬理学的に活性
な濃度よりそんなに高くはない遊離ニコチン酸の
一定の血漿水準を長時間与える。 本発明の化合物の治療学的使用に関して、一日
の投与量は１〜６ｇと予想され、投与は一日に２
回又は３回起こる。 製薬学的組成物に関して、本発明の化合物は標
準の賦形剤及びビヒクルと共に活性化合物500〜
1000mgを含有する被覆された錠剤、丸薬及びカプ
セル剤の形態にある経口用途に処方されるべきで
ある。 下記は被覆された錠剤の製薬学的組成物の例で
ある： GLUN mg500 微粒状セルロース mg35 ヒドロキシエチルメチルセルロース mg６ ナトリウムジオクチルスルホスクシネート mg２ カルボキシメチルデンプン mg15 タルク mg８ ステアリン酸マグネシウム mg４ ラクトース mg20.6 二酸化チタン mg４ セルロースアセトフタレート mg4.4 ジエチルフタレート mg１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、R1はＨ又はニコチン酸の基を表わし、
R2はニコチン酸の基である、 を有するグルコサミンのニコチン酸誘導体並びに
無毒性の且つ製薬学的に許容し得る酸とのそれら
の塩。 ２ α−Ｎ−ニコチノイル−グルコサミンテトラ
ニコチネートである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ３ β−Ｎ−ニコチノイル−グルコサミンテトラ
ニコチネートである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ４ グルコサミンテトラニコチネートである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ニコチノイルクロライド塩酸塩及びグルコサ
ミン塩酸塩を40℃乃至120℃の温度で１〜２時間
の間有機溶媒中で反応させることを特徴とする下
記式(1) 式中、R1はＨ又はニコチン酸の基を表わし、
R2はニコチン酸の基である、 を有するグルコサミンのニコチン酸誘導体の製造
方法。 ６ 該有機溶媒がピリジンであり、反応混合物は
ニコチノイルクロライド塩酸塩及びピリジンから
製造され、グルコサミン塩酸塩は後に加えること
を特徴とする特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ Ｎ−ニコチノイル−グルコサミンテトラニコ
チネートの熱酸性加水分解を特徴とする特許請求
の範囲第５項記載のグルコサミンテトラニコチネ
ートの製造方法。 ８ 該加水分解は50〜60℃の温度で４時間塩化水
素により実施することを特徴とする特許請求の範
囲第７項記載の方法。 ９ 式 式中、R1はＨ又はニコチン酸の基を表わし、
R2はニコチン酸の基である、 を有するグルコサミンのニコチン酸誘導体又は無
毒性の且つ製薬学的に許容し得る酸とのそれらの
塩を、賦形剤又は不活性ビヒクルと共に活性成分
として含有することを特徴とする低脂肪血症用、
低コレステロール血症用、抗脂肪分解用又は抗ア
テロジエニツク用薬剤組成物。 １０ 錠剤、丸剤及びカプセル剤の形態にある特
許請求の範囲第９項記載の薬剤組成物。 １１ 活性化合物500〜1000mgを含有することを
特徴とする特許請求の範囲第１０項記載の薬剤組
成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22188/80A IT1140962B (it) | 1980-05-20 | 1980-05-20 | Derivati nicotinici di glucosamina, procedimento per la preparazione e relative composizioni |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5711994A JPS5711994A (en) | 1982-01-21 |
| JPH0132835B2 true JPH0132835B2 (ja) | 1989-07-10 |
Family
ID=11192786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7640781A Granted JPS5711994A (en) | 1980-05-20 | 1981-05-20 | Nicotinic acid derivative of glucosamine, manufacture and related drug composition |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0040433B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5711994A (ja) |
| AT (1) | ATE10195T1 (ja) |
| AU (1) | AU537946B2 (ja) |
| BE (1) | BE888890A (ja) |
| CA (1) | CA1192543A (ja) |
| DE (1) | DE3167045D1 (ja) |
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| NL2018781B1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-05 | Innovations4Flooring Holding N V | Panel and covering |
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-
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-
1981
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- 1981-05-19 EP EP81103854A patent/EP0040433B1/en not_active Expired
- 1981-05-19 AT AT81103854T patent/ATE10195T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-19 NO NO811699A patent/NO150682C/no unknown
- 1981-05-19 DK DK219781A patent/DK219781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-05-19 US US06/265,348 patent/US4358441A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1981-05-20 BE BE0/204855A patent/BE888890A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-05-20 CA CA000377882A patent/CA1192543A/en not_active Expired
- 1981-05-20 AU AU70855/81A patent/AU537946B2/en not_active Ceased
- 1981-05-20 FR FR8110034A patent/FR2482968A1/fr active Granted
- 1981-05-20 ES ES502904A patent/ES8203362A1/es not_active Expired
- 1981-05-20 JP JP7640781A patent/JPS5711994A/ja active Granted
- 1981-08-07 ZA ZA00813383A patent/ZA813383B/xx unknown
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| US4358441A (en) | 1982-11-09 |
| ZA813383B (en) | 1982-06-30 |
| ATE10195T1 (de) | 1984-11-15 |
| CA1192543A (en) | 1985-08-27 |
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| IL62919A0 (en) | 1981-07-31 |
| IT8022188A0 (it) | 1980-05-20 |
| DK219781A (da) | 1981-11-21 |
| NO150682C (no) | 1984-11-28 |
| IT1140962B (it) | 1986-10-10 |
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| JPS5711994A (en) | 1982-01-21 |
| EP0040433B1 (en) | 1984-11-07 |
| NO150682B (no) | 1984-08-20 |
| EP0040433A1 (en) | 1981-11-25 |
| ES8203362A1 (es) | 1982-04-01 |
| BE888890A (fr) | 1981-09-16 |
| FR2482968B1 (ja) | 1984-02-17 |
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