JPH0133477B2 - - Google Patents

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JPH0133477B2
JPH0133477B2 JP60240137A JP24013785A JPH0133477B2 JP H0133477 B2 JPH0133477 B2 JP H0133477B2 JP 60240137 A JP60240137 A JP 60240137A JP 24013785 A JP24013785 A JP 24013785A JP H0133477 B2 JPH0133477 B2 JP H0133477B2
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Akira Matsuda
Toichi Azebiru
Haruhiko Machida
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Yamasa Shoyu KK
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
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    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規化合物２−アルキニルアデノシ
ンおよびそれを有効成分とする抗高血圧剤に関す
るものである。 〔従来の技術〕 従来、アデノシンは心不全、心筋梗塞、動脈硬
化症の治療に用いられていた。しかしながら、生
体内に吸収されると、一過性の強い薬理作用を示
すが、アデノシンデアミナーゼにより速やかに脱
アミノ化され、活性を失なうことが知られてい
る。また、心臓に対しても強い抑制作用を示すと
いう副作用も有している。 薬理活性の改善、アデノシンデアミナーゼ抵抗
性の付与、副作用の軽減などを目的として、アデ
ノシンの種々のアナローグが合成されている。２
−置換アデノシンについても種々の化合物が合成
され、たとえば２−アルキルチオアデノシン、２
−フエニルアミノアデノシンなどをはじめとして
アデノシンデアミナーゼ阻害作用、冠状血管拡張
作用、血小板凝集阻害作用、抗ウイルス作用など
の生理活性を示すものが得られている。 本発明者らは先にアデノシンの２位に炭素−炭
素結合で置換基を導入した２−置換アデノシン誘
導体として下記式で表わされる２−アルキニルア
デノシンを合成し、これらのものに抗PCA活性
があることを見い出した（Nucleic Acids
Research Symposium Series No.12、pp5−８
（1983）、Chem.Pherm.Bull.Vol.33、pp1766−
1769（1985））。 Ｒ＝Si（CH3）3、Ｈ、Ph、CH2OH CH2CH2OH、CH（OH）CH3、（CH2）2CH3 （CH2）3CH3、（CH2）4CH3、（CH2）5CH3 〔発明が解決しようとする問題点〕 抗高血圧剤としてこれまで多くの薬剤が開発さ
れてきたが、病気の性質上薬剤を長期間服用する
必要がある場合が多い。薬剤の長期間服用により
薬剤耐性や副作用が発現する場合もある。そのた
め、年齢、高血圧の重症度、合併症などを考慮し
て薬剤を選択し、さらに症状に応じて他の作用メ
カニズムを有する薬剤を併用していくという段階
的な薬物療法が一般に行われている。 現在、アデノシン骨格を有する薬剤は抗高血圧
剤として用いられているものはなく、アデノシン
誘導体の抗高血圧剤を提供することは、高血圧の
治療の場においてきわめて意義のあることであ
る。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、抗高血圧剤として有用な新規な
２−置換アデノシン誘導体を開発すべく研究を重
ねた結果、２位に長鎖のアルキニル基を有する２
−アルキニルアデノシンが抗高血圧剤としてすぐ
れた特性を示すことを見い出し、本発明を完成し
た。 すなわち、本発明は一般式〔〕 〔式中、ｎは11〜15の整数を示す。〕で表わされ
る２−アルキニルアデノシンを提供するものであ
る。 また、本発明は、前記一般式〔〕で表わされ
る２−アルキニルアデノシンを有効成分として含
有することを特徴とする抗高血圧剤を提供するも
のである。 本発明の２−アルキニルアデノシンは、一般式
〔〕 〔式中、Ｘはヨウ素または臭素を示す。〕で表わ
される２−ハロゲノアデノシンを落媒中ビス（ト
リフエニルホスフイン）パラジウムジクロライド
およびヨウ化第一銅の存在下で一般式〔〕 CH≡Ｃ〔CH2）oCH3 〔〕 〔式中、ｎは11〜15の整数を示す。〕で表わされ
るアルキンと反応させる方法により合成すること
ができる。 アルキンは、目的とする本発明化合物の種類に
応じて対応するｎ数を有するものを選択する。 反応溶媒としては、塩基性溶媒が用いられ、た
とえばトリエチルアミン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドの混合溶媒を用いることができる。トリ
エチルアミンの代りにトリブチルアミン、トリオ
クチルアミン、Ｎ、Ｎ、N′、N′−テトラメチル
−１，８−ナフタレンジアミン、ジメチルアニリ
ン、ジエチルアニリン、ピリジンなどの三級アミ
ンを、また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代
りにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリルなどの非プロトン性
極性溶媒を用いることができる。 反応は、室温〜溶媒還流温度条件下、数時間で
完結する。 本発明化合物の単離は、常法の分離精製法によ
つて行えばよく、たとえば吸着クロマトグラフイ
ー、イオン交換クロマトグラフイー、抽出、再結
晶などの手法が適用される。 本発明薬剤は、高血圧症の治療の場で用いられ
る。 本発明薬剤は、経口的、注射的、経直腸的また
は局所的な投与方法によつて患者に投与される。
投与にあたつては、各投与ルートに応じて好適な
剤型を常法により調製する。たとえば、経口投与
用には、錠剤、散剤、糖衣錠、顆粒剤、舌下錠
剤、カプセル剤などの固型剤、シロツプ剤、懸濁
剤、エリキシル剤などの液剤として調製され、注
射的投与用としては注射剤、経直腸的投与用とし
ては坐剤、軟膏剤、局所的投与用としては貼布剤
などとして調剤される。 製剤化に際し、各製剤に適当な添加剤、たとえ
ば結合剤、賦形剤、潤滑剤、崩壊剤、乳化剤、懸
濁化剤、防腐剤、安定剤、溶解剤、矯味剤、甘味
剤などを製剤学的配慮により適宜に選択使用する
ことができる。 本発明薬剤の投与量は、調剤形態、症状の程
度、年令、体重などに応じて最適量が決定される
が、たとえば経口投与の場合は一般に成人に対し
て１日0.1〜10mg／Kg程度である。 〔発明の効果〕 本発明の２−アルキニルアデノシンは、緩徐な
血圧降下作用を示し、持続性が長く、しかも毒性
が低く、副作用が少ないという特性を有してい
る。また、正常血圧ラツト（NR）および高血圧
自然発症ラツト（SHR）とを用いた動物実験の
結果では、SHRに対して選択的に作用し、正常
血圧に対する影響が少ない性質を有していること
が明らかとなつた。 なお、公知の短鎖の２−アルキニルアデノシン
についても血圧降下作用を有することが明らかと
なつたが、これらは急激な血圧降下作用を示し、
しかも正常血圧に対しても同等に作用し、毒性も
高い。したがつて、本発明の長鎖の２−アルキニ
ルアデノシンは、公知の短鎖のものにはないすぐ
れた特性を有するものである。 〔実施例〕 製造例 ６−クロロ−２−ヨード−９−（２，３，５−
トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
プリン6.0ｇをメタノール／アンモニア（０℃で
飽和）60mlに加え、封管中、60℃で17時間反応さ
せた。反応液を冷却後、ガスを除去し、減圧下濃
縮し、残渣を水から結晶化して２−ヨードアデノ
シン3.94ｇを得た（収率90％）。 融点 141〜144℃ ２−ヨードアデノシン393mg（１ｍmole）をジ
メチルホルムアミド（10ml）−トリエチルアミン
（３ml）に溶解させ、ビス（トリフエニルホスフ
イン）パラジウムジクロライド21mg、ヨウ化第１
銅12mgを加え、アルゴン気流下、各アルキン
（1.1当量）を加え、80℃で加温下撹拌した。反応
液を減圧下濃縮し、残渣をメタノールに溶解さ
せ、硫化水素を１分間通じ、析出した沈澱をろ去
した後、ろ液を減圧下濃縮乾固し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにより精製してメ
タノールまたはメタノール−水から再結晶し、２
−アルキニルアデノシンを得た。反応時間、収
率、融点、赤外線吸収スペクトルは第１表のとお
りである。
【表】
【表】 試験例 １ SHRの血圧に対する作用（非観血法） 12〜15週令の雄性SHRに、検体を0.5％CMC／
生理食塩水に懸濁させたものを２ml／Kgの割合で
経口投与した。SHRの血圧を尾動脈血圧測定装
置（ナルコ社製、PE−300）を用いて投与前、投
与２時間後、４時間後、６時間後、８時間後に測
定した。その測定値から血圧降下値を算出し、そ
の最大の値を与えたものを第２表にまとめた。な
お、各群の匹数は４匹である。
【表】 第２表から明らかなように、２−アルキニルア
デノシンはいずれも血圧降下作用を示し、短鎖の
ものほど急激な血圧降下作用を有し、長鎖になる
ほど緩徐な作用を有していた。また、化合物２〜
４投与群には、鎮静作用が認められた。 試験例 ２ SHRの血圧に対する作用（観血法） 32週令の雄性SHR（１群３匹）を用い、ウレタ
ン麻酔（1.1ｇ／Kg、ip）下、総頚動脈より血圧
を導出し、圧トランスデユーサー（MPU−0.5）
を介し、ポリグラフにより記録した。 薬剤の投与は、大腿静脈に挿入したカニユーレ
より0.5ml／Kgの割合で行い、血圧測定は投与前
より投与後30分まで連続的に行つた。最大の血圧
降下値は第３表のとおりであつた。
【表】 試験例 ３ 正常血圧ラツトの血圧に対する作用（観血法） 10〜12週令の雄性Wisterラツト（１群３匹）
を用いて試験例２と同様にして各薬剤（100μ／
Kg）の血圧降下作用を測定した。同時に心拍数の
変化も測定した。心拍数は血圧の収縮期圧をトリ
ガーとして心拍計により測定した。結果は第４表
のとおりであつた。
【表】 第４表の結果から、ｎ＝11以上の長鎖の２−ア
ルキニルアデノシンは正常血圧ラツトの血圧に対
する作用が、ｎ＝９以下の短鎖のものよりはるか
に少ないことが判明した。また長鎖のものは短鎖
のものよりも心拍数に対する影響が少ないことが
認められた。 第３表の結果を合わせると、化合物６（ｎ＝９）
はSHRおよび正常血圧ラツトの両者に対して同
程度の降圧作用を示す一方、化合物７（ｎ＝11）、
８（ｎ＝13）はSHRに対して選択的に作用してい
る。 試験例 ４ SHRと正常血圧ラツトの血圧に対する作用
（非観血法） SHR（〓、18〜20週令、１群４匹）とWisterラ
ツト（〓、18〜20週令、１群４匹）を用いて試験
例２と同様にして化合物８（ｎ＝13）を10mg／Kg
あて経口投与し、血圧を測定した。その結果は第
５表のとおりであつた。
【表】 第５表から明らかなように、化合物８（ｎ＝13）
のSHRに対する選択的作用の傾向は経口投与で
も認められた。 試験例 ５ 急性毒性 Jcl：ICRマウス（〓、７週令）を用いて化合
物８（ｎ＝13）の急性毒性試験を行つた。腹腔内
投与および経口投与における化合物８の物理的に
投与可能な量はそれぞれ800mg／Kgおよび1300
mg／Kgであつた。 これらの最大投与量において投与された１群５
匹のマウスには死亡例が認められず、LD50値は
腹腔内投与および経口投与においてそれぞれ800
mg／Kg以上、1300mg／Kg以上を推定された。 一方、化合物６（ｎ＝９）について同様の試験
を行つたところ、500mg／Kg腹腔内投与で１群５
匹全例が死亡した。 このように化合物８は有効量が３mg／Kgである
のに対し、LD50は1300mg／Kg以上であり、安全
係数は400倍以上ときわめて高い。化合物８など
の本発明の長鎖の２−アルキニルアデノシンは化
合物６などの短鎖のものに比べ毒性が低いという
利点を有することが明らかとなつた。 製剤例 １ 錠剤 本発明化合物20mg、乳糖90mg、トウモロコシデ
ンプン24mg、ヒドロキシプロピルセルロース10
mg、ステアリン酸マグネシウム６mg、計150mgの
混合物を水と練合し、常法により打錠用顆粒とし
た。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムと混合し
て打錠し、成型した。 製剤例 ２ 顆粒剤 本発明薬剤40mg、マンニツト200mg、乳糖50mg
を混合し、これをポリビニルアルコール10mgを含
む水溶液と錬合した後、造粒し、乾燥して顆粒剤
とした。 製剤例 ３ カプセル剤 製剤例１の打錠用顆粒をカプセル容器に入れ、
カプセル剤とした。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中、ｎは11〜15の整数を示す。〕で表わされ
    る２−アルキニルアデノシン。 ２ 一般式〔〕 〔式中、ｎは11〜15の整数を示す。〕で表わされ
    る２−アルキニルアデノシンを有効成分として含
    有することを特徴とする抗高血圧剤。
JP60240137A 1985-10-25 1985-10-25 ２−アルキニルアデノシンおよび抗高血圧剤 Granted JPS6299395A (ja)

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AT86114749T ATE72448T1 (de) 1985-10-25 1986-10-23 2-alkynyladenosine als aktive bestandteile enthaltende antihypertensive mittel.
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